载ClO2口腔缓释水凝胶在制备治疗牙周炎的药物中的应用

本发明属于载药水凝胶领域，具体涉及载clo2口腔缓释水凝胶在制备治疗牙周炎的药物中的应用。

背景技术：

1、牙周炎是一种由病原微生物介导的，引起牙周组织破坏的免疫炎症性疾病，临床表现为牙龈出血，牙周袋形成，牙槽骨吸收，牙齿松动，并且与多种全身疾病密切相关，如心血管疾病、糖尿病、类风湿性关节炎、骨质疏松症、阿尔兹海默病等，严重影响人们的身心健康。

2、牙菌斑是牙周病的始动因素，牙龈卟啉单胞菌(porphyromonas gingivalis,p.gingivalis)是重要的牙周致病菌，它是革兰氏阴性专性厌氧菌，除了直接攻击牙周组织，还能刺激宿主免疫应答，造成牙周组织损伤。p.gingivalis能诱导免疫细胞、成纤维细胞及牙周干细胞表达多种细胞因子和趋化因子，促炎细胞因子如il-1β，tnf-α，il-6水平的增加不仅能够促进炎症引起的牙周组织破坏、干扰牙周组织再生，还能引起全身炎症状态，介导系统性疾病的发生。

3、牙周病的治疗主要包括牙周基础治疗、手术治疗、修复治疗和支持治疗，牙周基础治疗属于非手术治疗，它是指采用机械清创和药物治疗相结合的方法，消除牙结石和龈下菌斑生物膜，达到控制菌斑的目的。

4、局部抗菌治疗作为牙周病的辅助治疗方式能提高临床疗效，规避全身用药造成的不良反应，在平衡治疗益处与副作用的前提下，选择恰当的药物种类及给药途径是牙周炎治疗成功的基础。

5、牙周临床常用药可分为抗生素类和消毒剂类。抗生素类包括米诺环素、多西环素、甲硝唑等。米诺环素是临床上使用最多的抗生素类缓释药物，缓释周期可达7天，体内外实验探究了搭载米诺环素-壳聚糖纳米粒(mcn)的甲基丙烯酸化明胶(gelma)水凝胶在牙周炎治疗中的效果，结果表明，gelma/mcn复合水凝胶能稳定、缓慢地释放米诺环素，抑制p.gingivalis的生长，在有效抗菌浓度下具有良好的生物相容性，并促进牙周炎骨缺损的修复。

6、然而，随着抗生素的广泛应用，体内的抗生素耐药菌株日益增加，我们已经进入了抗药性时代。一项研究从慢性牙周炎患者的菌斑中分离出耐药的p.gingivalis，另一项研究发现，牙周炎患者维护期间使用米诺环素微球后唾液及龈下菌斑样本中米诺环素耐药菌株百分比在1个月时出现上升。抗生素耐药性感染的数量在上升，但新抗生素的数量正在下降，寻找能够替代抗生素的治疗方案对维护机体健康有深远意义。

7、clo2被用于口腔疾病治疗取得了良好的效果。它能够减少牙菌斑及口腔中的细菌数量，降低牙龈指数，与其他含漱液相比，clo2含漱液杀灭口腔致病菌的效果明显，它能改善口腔环境，具有一定的开发应用价值。但是由于气体的挥发性，clo2在水溶液中停留的时间非常短，导致有效杀菌时间不足，而口腔温度较高，clo2挥发加快，这也成为其在口腔局部应用中的一个重要限制。

8、一项研究表明，负载clo2的聚丙烯酸凝胶能够延长抗菌时间，它将clo2纯溶液直接注入凝胶中，利用凝胶扩散阻挡层及内部聚合物链与水合clo2的超分子作用阻挡clo2分子向凝胶外扩散，达到缓释目的，但由于聚丙烯酸在世界卫生组织公布的第3类致癌物清单中，无法进行临床应用。因此，亟需寻找新的、且安全的替代产品。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明提供了载clo2口腔缓释水凝胶在制备治疗牙周炎的药物中的应用，所述载clo2口腔缓释水凝胶的制备包括：

2、利用壳聚糖季铵盐与海藻酸钠的静电作用成胶，得到空载凝胶；

3、将所述空载凝胶置于clo2溶液中静置，得到所述载clo2口腔缓释水凝胶。

4、作为本发明所述应用的优选，所述空载凝胶的制备包括以下步骤：

5、将壳聚糖季铵盐溶液加入海藻酸钠溶液，反应10-12min，然后离心收集沉淀，获得qcs/alg聚电解质复合物；

6、将所述qcs/alg聚电解质复合物置于模具中，待其成形，得到所述空载凝胶。

7、作为本发明所述应用的进一步优选，所述壳聚糖季铵盐与海藻酸钠的质量比为1-1.5:1。

8、作为本发明所述应用的进一步优选，所述clo2溶液的浓度为100-250ppm。

9、作为本发明所述应用的进一步优选，静置的时间为20-24h。

10、又一方面，本发明提供所述载clo2口腔缓释水凝胶在制备炎症性疾病的治疗药物中的应用。

11、进一步的，所述炎症性疾病表现为炎性因子tnf-α和il-1β升高。

12、又一方面，本发明提供所述载clo2口腔缓释水凝胶在制备抑菌制剂中的应用，所述制剂用于抑制牙龈卟啉单胞菌生长、抑制牙龈卟啉单胞菌生物膜形成、抑制牙龈素水解活性或抑制牙龈成纤维细胞分泌基质金属蛋白酶

13、进一步的，所述牙龈素为赖氨酸牙龈素。

14、进一步的，所述基质金属蛋白酶为mmp-1和mmp-2。

15、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

16、本发明制备的载clo2口腔缓释水凝胶生物安全性良好，能够减轻大鼠实验性牙周炎。

17、与clo2溶液袋内冲洗给药相比，袋内放置载clo2口腔缓释水凝胶具有原位缓释的特征，能够延长给药间隔、减少给药剂量，有一定的临床应用优势。

1.载clo2口腔缓释水凝胶在制备缓解和/或治疗牙周炎的药物中的应用，其特征在于，所述载clo2口腔缓释水凝胶的制备包括：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述空载凝胶的制备包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述壳聚糖季铵盐与海藻酸钠的质量比为1-1.5:1。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述clo2溶液的浓度为100-250ppm。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，静置的时间为20-24h。

6.权利要求1中所述载clo2口腔缓释水凝胶在制备炎症性疾病的治疗药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述炎症性疾病表现为炎性因子tnf-α和il-1β升高。

8.权利要求1中所述载clo2口腔缓释水凝胶在制备抑菌制剂中的应用，其特征在于，所述制剂用于抑制牙龈卟啉单胞菌生长、抑制牙龈卟啉单胞菌生物膜形成、抑制牙龈素水解活性或抑制牙龈成纤维细胞分泌基质金属蛋白酶。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述牙龈素为赖氨酸牙龈素。

10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述基质金属蛋白酶为mmp-1和mmp-2。