一种基于石墨炔的多重响应性药物递送系统、制备方法及其应用与流程

本发明涉及医药递送系统领域，尤其是涉及一种基于石墨炔的多重响应性药物递送系统、制备方法及其应用。

背景技术：

1、癌症是二十一世纪严重威胁人类健康的主要疾病之一。传统治疗方法如手术、化疗和放疗，常存在治疗效果有限、对正常细胞损伤大、复发风险高等问题。其中，化疗虽为临床常用的治疗策略，但面临药物水溶性差、生物利用度低、缺乏肿瘤靶向性、非特异性分布导致的全身毒副作用等显著缺陷。光热治疗作为一种微创或无创的治疗手段，具有成本低、疗效显著、可靶向治疗肿瘤、对健康细胞副作用小等优点。光热治疗的核心在于高效的光热剂；现有光热剂如贵金属纳米颗粒、二维纳米材料（石墨烯、mxene、过渡金属硫化物等）仍存在光稳定性差、光热转换效率不足、以及部分材料的生物相容性不佳等问题。

2、公开号为cn103976950a的中国专利文件，公开了一种阿霉素纳米载药系统、制备方法及其应用，该制备方法首先将含阿霉素的活性成分、固体脂质、液体脂质及脂溶性乳化剂均匀分散于有机溶剂，蒸干有机溶剂获得油相,再将其他乳化剂及等渗调节剂均匀分散于水中获得水相，再将水相逐滴添加到油相中乳化，最后进行高压均质和冷却除菌。但是由于该专利载药系统设计与材料的限制，仅依靠物理包裹的低效方式，其实际载药量低（仅为0.02-1.5%）；且不具备ph、温度等响应机制；同时，其脂质体稳定性欠佳，容易在体内循环时发生药物提前渗漏。

3、石墨炔（gdy）作为一种新型的碳基二维纳米材料，由sp和sp2杂化碳原子构成其独特的共轭网络结构，具备优异的光热转换效率、良好的化学与光稳定性、出色的生物相容性以及较高的药物负载能力。然而，单一石墨炔体系在药物的可控释放、肿瘤主动靶向以及协同治疗功能整合方面仍有提升空间；具体的：

4、（1）现有单一石墨炔体系的载药量偏低，主要依赖其大π共轭结构通过π-π堆积作用负载芳香族药物（如dox），其层间作用力较强但活性位点相对有限，且层间距固定，导致药物分子主要负载于表面或边缘，且物理吸附的药物在血液循环中易发生突释。

5、（2）现有单一石墨炔体系的光热转换性能偏低，石墨炔的本征光吸收带较宽但强度相对平均，在近红外生物窗口（如808nm或1064nm）的摩尔消光系数较低，导致其光热转换效率（pce）普遍处于30-40%区间，难以实现低功率密度下的高效热疗。

6、（3）现有单一石墨炔体系的光热稳定性不佳，在多次脉冲激光照射下，石墨炔的sp²杂化碳骨架易发生部分氧化或结构塌陷，导致其紫外-可见吸收光谱发生漂移，光热转换性能随循环次数增加而明显衰减（通常5次循环后衰减超过15%）。

7、（4）现有单一石墨炔体系的响应机制有待优化及主动靶向不足，单一石墨炔缺乏丰富的表面官能团，通常仅依赖肿瘤微酸（ph 6.5-6.8）环境触发药物释放，属于单一响应释放机制，且完全不具备主动靶向肿瘤细胞的能力（属于被动epr效应靶向），导致脱靶毒性较高。

技术实现思路

1、为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种基于石墨炔的多重响应性药物递送系统的制备方法，克服现有药物递送体系存在的载药量偏低、光热转换效率不足、光热稳定性差、载药稳定性不佳以及药物释放响应机制单一的缺陷，制备获得兼具高载药量、高光热转换效率、高光热稳定性及高载药稳定性，且同时具备多重响应可控释放与主动肿瘤靶向能力的药物递送系统，实现化学治疗与光热治疗的协同抗肿瘤效果。

2、本发明还提供采用前述制备方法制备的基于石墨炔的多重响应性药物递送系统。

3、本发明还提供所述基于石墨炔的多重响应性药物递送系统的应用。

4、为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：

5、一种基于石墨炔的多重响应性药物递送系统的制备方法，包括以下步骤：

6、s01、将四硫代钼酸铵与聚乙烯吡咯烷酮k30溶解于无水甲醇中，加入水合肼溶液，分散均匀后，置于密闭反应器内进行水热反应；然后经透析、冷冻干燥，得到二硫化钼纳米点；

7、s02、将石墨炔纳米片和二硫化钼纳米点置于去离子水中，室温搅拌；分离收集固体物后，将固体物重新分散于去离子水中，得到石墨炔/二硫化钼纳米点复合物溶液；

8、s03、将巯基-聚乙二醇-醛基溶液加入至石墨炔/二硫化钼纳米点复合物溶液中，搅拌反应；经离心洗涤后，冷冻干燥，得到功能化复合物；

9、s04、将功能化复合物分散于乙醇水溶液中，加入三乙胺、阿霉素，避光反应；经离心洗涤后，得到基于石墨炔的多重响应性药物递送系统。

10、优选的，所述步骤s01中，四硫代钼酸铵与聚乙烯吡咯烷酮k30的质量比为1:2-6；四硫代钼酸铵与无水甲醇的质量体积比为2-4mg:6-10ml；

11、水合肼溶液的浓度为40-55wt%，水合肼溶液与无水甲醇的体积比为1:60-167。

12、优选的，所述步骤s01中，水热反应的温度为100-140℃，水热反应的时间为2-5h。

13、优选的，所述步骤s02中，石墨炔纳米片，二硫化钼纳米点和去离子水的质量体积比为1-5mg:5-15mg:4-6ml；

14、石墨炔/二硫化钼纳米点复合物溶液的浓度为0.63-1.78mg/ml。

15、优选的，所述步骤s03中，巯基-聚乙二醇-醛基溶液的浓度为2-5mg/ml；

16、巯基-聚乙二醇-醛基溶液与石墨炔/二硫化钼纳米点复合物溶液的体积比为0.4-1.2:1。

17、优选的，所述步骤s03中，搅拌反应的温度为室温，搅拌反应的时间为8-16h。

18、优选的，所述步骤s04中，功能化复合物、三乙胺、阿霉素和乙醇水溶液的质量体积比为10-30mg:2-5mg:8-15mg:8-12ml；

19、乙醇水溶液中去离子水和乙醇的体积比为3-4:1-2。

20、优选的，所述步骤s04中，避光反应的温度为室温，避光反应的时间为12-24h。

21、一种基于石墨炔的多重响应性药物递送系统，采用前述的制备方法制得。

22、一种前述的基于石墨炔的多重响应性药物递送系统在制备肿瘤治疗药物中应用。

23、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

24、（1）本发明的基于石墨炔的多重响应性药物递送系统，通过将石墨烯纳米片与二硫化钼纳米点复合，进一步修饰聚乙二醇链后连接阿霉素，能够克服现有药物递送体系存在的载药量偏低、光热转换效率不足、光热稳定性差、载药稳定性不佳以及药物释放响应机制单一的缺陷，制备获得兼具高载药量、高光热转换效率、高光热稳定性及高载药稳定性，且同时具备ph/温度/谷胱甘肽多重响应可控释放与主动肿瘤靶向能力的药物递送系统，实现化学治疗与光热治疗的协同抗肿瘤效果。

25、（2）本发明的基于石墨炔的多重响应性药物递送系统，通过化学键合（席夫碱）与载体结构优化（mos2nds/gdy高活性位点+peg空间调控）的协同策略，突破了物理吸附的平衡极限，使药物递送系统中阿霉素的负载率和负载含量同步显著提高，经优化后阿霉素负载率可达41.3%，负载含量达15.4wt%，显著优于传统载药体系，特别是物理吸附载药体系。

26、（3）本发明的基于石墨炔的多重响应性药物递送系统，具备优异的光热转换性能。其中，二硫化钼纳米点作为过渡金属硫化物半导体，具有强的近红外区吸收和较高的光热转换效率，与石墨炔复合后形成异质结结构，促进光生载流子的非辐射弛豫，进一步增强光热转换。经试验，在808nm激光（2.0w/cm2）照射下，300µg/ml浓度的分散液可在5min内升温约15.3℃，且光热稳定性良好，经5次循环照射性能无明显下降，证明其具有优异的光热稳定性，能够满足长期或重复光热治疗的需求。

27、（4）本发明的基于石墨炔的多重响应性药物递送系统具有ph、温度及谷胱甘肽三重响应性药物释放行为。具体来说，席夫碱键在酸性条件（如肿瘤微环境，ph 5.7）下水解断裂；peg链在高温（如光热产生的局部高温，50℃）下运动加剧加速药物扩散；同时，二硫化钼纳米点可被高浓度谷胱甘肽（10mm，肿瘤细胞内特征）还原降解，进一步促进药物释放。在上述三重刺激协同条件下，本发明的药物递送系统的48h累积释放率可达76.23%。

28、（5）本发明的基于石墨炔的多重响应性药物递送系统，在近红外激光照射下，同时配合于肿瘤微环境，能够持续释放药物，实现化学治疗与光热治疗的协同作用，进而能够抑制肿瘤生长；同时，由于肿瘤靶向性和多重响应性控制释放，对正常组织的毒性低，具有良好的生物安全性。