一种基于离心制粒的纯酒石酸微丸制备方法及纯酒石酸微丸与流程

本发明涉及药物领域，尤其涉及一种基于离心制粒的纯酒石酸微丸制备方法及纯酒石酸微丸。

背景技术：

1、酒石酸微丸在制药工业中可用作关键和功能性赋形剂，可作为药物载体确保剂量的均匀性，此外还能够增加弱碱性药物的生物利用度。

2、离心制粒的核心是粉末在离心力与润湿作用下聚集成均匀、圆整的微丸。而酒石酸结晶粉末自身的内聚力不足，但同时酒石酸又是高水溶性酸性物质，吸湿性强，遇水易自粘团聚，以上特性造成酒石酸在离心制粒时极易出现“低含水量不成粒，高含水量直接成团”的极端情况，导致成丸可控性较差，难以形成高圆整度和高粒径均一性的微丸。

3、现有技术中试图通过添加诸如粘合剂之类的辅料来调控酒石酸微丸的成型过程，例如专利cn118178346a在酒石酸丸芯中添加了3~7%的粘合剂（低取代羟丙纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、蔗糖或预交化淀粉中一种或多种），但对于提高成丸圆整度和粒径均一性的效果不佳，且辅料的引入将有可能影响酒石酸微丸与药物之间的相容性--辅料中的官能团以及辅料中所带有的杂质可能会与药物发生物理化学反应，如晶型转变、降解、络合，影响药物活性（例如，文献“walter r. wasylaschuk, paul a. harmon, gabriellawagner, et al. evaluation of hydroperoxides in common pharmaceuticalexcipients[j]. journal of pharmaceutical sciences, 2007, 96(1). doi:10.1002/jps.20726”提到药物辅料羟丙纤维素中容易带有过氧化物杂质，这些过氧化物会介导氧化敏感性药物的降解；文献“王琳,李德霞,王小芹,等.二甲双胍亚硝胺杂质研究及亲水凝胶骨架材料的筛选[j].中国现代应用药学,2023,40(7):909-916.doi:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.20220416.”中提到羟丙甲纤维素是引起盐酸二甲双胍降解产生肝毒性杂质n-二甲基亚硝胺的主要原因）。

技术实现思路

1、为了解决上述技术问题，即现有的离心制粒工艺无法使纯酒石酸微丸具有较高的圆整度和粒径均一性，本发明提供了一种基于离心制粒的纯酒石酸微丸制备方法及纯酒石酸微丸。采用本发明的方法，能够在不引入辅料的情况下，使制得的纯酒石酸微丸具有较高的圆整度、粒径均一性和结构强度。

2、本发明的具体技术方案为：

3、第一方面，本发明提供了一种基于离心制粒的纯酒石酸微丸制备方法，步骤包括：

4、s1：将60~80目酒石酸粉末置于离心制粒装置内，以20~40rpm的主机转速进行离心制粒，期间持续喷入水；

5、s2：继续离心制粒，期间持续喷入水和80~100目酒石酸粉末，同时主机转速逐步提升至100~200rpm；

6、s3：以300~500rpm的主机转速继续离心制粒，期间持续喷入水和粒径目数>120目的酒石酸粉末。

7、本发明针对酒石酸的特性，将整个离心制粒过程分为三个阶段，采用特定的主机转速和酒石酸粉末粒径设计，能够在不引入辅料（本发明中述及的“不引入辅料”是指不外加在成丸后无法被去除的物质；离心制粒过程中喷入的水在成丸后易于通过干燥去除，不属于本发明中所述“辅料”的范畴）的情况下，使制成的纯酒石酸微丸具有较高的圆整度、粒径均一性和结构强度：

8、（1）在离心制粒的初期（步骤s1）：20~40rpm的低转速离心力场可降低颗粒碰撞频次与接触应力，减缓酒石酸粉末表层饱和液膜的桥联动力学速率及分子间氢键结合速率，避免粉体遇水后瞬时自粘成团形成大小不均的团块，保障成核过程可控。同时，由于采用的酒石酸粉末粒径为60~80目，颗粒较大，比表面积相对较小，单位质量润湿面积与微溶量有限，仅在颗粒表层形成薄而稳定的饱和液膜，可严格限制液膜厚度与溶解程度，杜绝过量溶解引发的过度桥联与团聚。本阶段较低的主机转速与较大的粉体粒径协同作用能够使润湿、微溶和成膜三步同步受控，实现粉体温和均匀润湿和表层可控微溶，抑制酒石酸快速自粘团聚与并丸，从而获得粒径均一的初始母核，为后续形成圆整度良好且粒径均一的纯酒石酸微丸提供基础。

9、（2）在离心制粒的中期（步骤s2）：通过由20~40rpm至100~200rpm逐步提升转速的方式，可构建温和递增的离心力与搓圆作用力，使母核在床层内均匀翻滚压实，挤出表层多余水分，实现松散团聚体的滚圆整形，避免母核结构缺陷；并且，上述转速区间与成膜-团聚-初步成桥动力学匹配，既能保障母核持续吸附粉体、均匀长大，又不会因剪切力过高导致母核破碎，能够较好地契合酒石酸液膜桥联和层积团聚的速率特征。同时，配合上述转速区间，80~100目的粒径有利于维持可控桥联速率，避免过快粘联与并丸问题，确保母核稳定团聚和均匀长大。本阶段对初始母核进行滚圆整形和压实致密化，同时随着液膜水分的挤出和挥发，溶解态酒石酸过饱和重结晶，在颗粒接触位点形成晶桥结构，显著提升母核结构稳定性，而由20~40rpm至100~200rpm逐级提升转速的方式以及80~100目的酒石酸粉末粒径设计能够较好地适配于这一过程，有助于提升母核机械强度和圆整度，消除空心和变形缺陷，为后续高速层积奠定稳定基础。

10、（3）在离心制粒的后期（步骤s3）：粒径较小（目数>120目）的酒石酸粉末比表面积大，可在母核表面薄层均匀附着并逐层堆积，实现微丸粒径精准放大，提升微丸表面光洁度与结构致密度，从而提高成丸圆整度。与上述粒径设计相适应，采用高转速（300~500rpm）产生强离心力与快速剪切力，使离心制粒装置内的颗粒高速环流，颗粒间接触时间极短，表层液膜来不及形成过度桥联，有助于克服细粉易自粘团聚的问题。本阶段采用较高的主机转速与较小的粉体粒径相配合，有利于微丸匀速层积放大，防止出现并丸和并丸，使成丸表面光滑致密，具有较高的圆整度和粒径均一性。

11、作为一种可选的实施方式，步骤s1和s2的产物粒径d10分别为纯酒石酸微丸目标粒径的15~25%和60~80%；步骤s3的产物粒径d10为纯酒石酸微丸目标粒径的90~100%。

12、作为一种可选的实施方式，步骤s2中，所述主机转速逐步提升至100~200rpm的具体过程包括：主机转速由20~40rpm开始匀速提升，至产物粒径d10为纯酒石酸微丸目标粒径的30~40%时达到50~60rpm，维持至产物粒径d10为纯酒石酸微丸目标粒径的45~50%；而后再开始匀速提升，至产物粒径d10为纯酒石酸微丸目标粒径的55~60%时达到100~200rpm。

13、采用上述方式，按照特定的节点设计逐级提升主机转速，将更有利于母核的翻滚压实，在更大程度上优化其圆整度并减少其中的结构缺陷，进而提高最终形成的纯酒石酸微丸的圆整度和结构强度。

14、作为一种可选的实施方式，步骤s3中，所述酒石酸粉末为120~150目。

15、作为一种可选的实施方式，步骤s1中，所述离心制粒的过程中：风量为10~30%；水经蠕动泵输送至喷枪后，经由喷枪雾化再喷入，蠕动泵转速为20~35r/min，雾化压力为0.05~0.4mpa。

16、作为一种可选的实施方式，步骤s2中，所述离心制粒的过程中：风量为10~30%；喷入酒石酸粉末的速率为0.4~0.8kg/min；水经蠕动泵输送至喷枪后，经由喷枪雾化再喷入，蠕动泵转速为35~40r/min，雾化压力为0.2~0.5mpa。

17、作为一种可选的实施方式，步骤s3中，所述离心制粒的过程中：风量为10~30%；喷入酒石酸粉末的速率为0.4~0.8kg/min；水经蠕动泵输送至喷枪后，经由喷枪雾化再喷入，蠕动泵转速为45~75r/min，雾化压力为0.3~0.5mpa。

18、作为一种可选的实施方式，步骤s1中，所述酒石酸粉末与水的质量比为4.5~5.5:1。

19、作为一种可选的实施方式，所述纯酒石酸微丸目标粒径为355~1200μm。

20、作为一种可选的实施方式，在完成步骤s3后进行干燥；所述干燥的过程中，进风温度为110~120℃，干燥时间为45~60min。

21、第二方面，本发明提供了一种纯酒石酸微丸，所述纯酒石酸微丸采用前文所述的制备方法制得。

22、与现有技术相比，本发明具有以下优点：

23、（1）本发明通过在离心制粒初期采用较低的主机转速和较大的酒石酸粉末粒径，中期采用逐步提升转速的方式和适中的粉末粒径，后期采用较高的主机转速和较小的粉末粒径，并将各阶段的主机转速和粉末粒径控制在特定区间内，能够更好地适应于酒石酸的特性，在不引入辅料的情况下，使形成的纯酒石酸微丸具有较高的圆整度、粒径均一性和结构强度。

24、（2）本发明通过在离心制粒中期按照特定的节点设计逐级提升主机转速，可进一步提高纯酒石酸微丸的圆整度和结构强度。