一种基于通路感知与对比对齐的药物响应预测方法及系统

本发明属于药物响应预测，具体涉及一种基于通路感知与对比对齐的药物响应预测方法及系统。

背景技术：

1、精准预测患者药物响应是精准医疗中的关键问题，对于指导临床用药、提高治疗效果具有重要意义。然而，临床上获取患者药物响应标签数据面临样本量有限、成本高昂以及伦理限制等挑战，难以直接基于患者数据训练高精度预测模型。细胞系作为体外药物筛选的重要模型，积累了大规模的药物响应数据（如gdsc、ccle等数据库），为药物响应预测提供了丰富的训练资源。因此，利用细胞系数据构建预测模型并将其迁移至患者样本，成为当前精准医疗研究中的重要范式。

2、现有技术中，利用细胞系数据预测患者药物响应的方法主要分为以下几类：

3、第一类方法基于域对齐（domain alignment）策略。这类方法通过最小化细胞系和患者样本在特征空间中的分布差异，学习域不变的共享表征。例如，code-ae通过分离共享和私有特征来保留不同域中的共同生物学信息。然而，这类方法通常对所有样本进行全局对齐，忽略了不同癌症类别之间的生物学差异，导致过度对齐反而损失了有价值的组织特异性信息。

4、第二类方法基于迁移学习（transfer learning）策略。这类方法首先在细胞系数据上预训练模型，然后通过微调或特征迁移应用于患者样本。然而，这类方法在迁移过程中未能有效利用细胞系和患者在通路活性层面的生物学共性，导致跨域预测时性能下降明显。

5、第三类方法基于生物学知识引导（knowledge-guided）策略。这类方法在模型中引入先验生物学知识以增强模型的生物学可解释性。然而，现有方法通常将通路特征直接注入共享表征中，导致药物特异性信号与共享表征混杂，影响了共享表征质量，也限制了模型对不同药物的个性化预测能力。

6、此外，现有方法在训练过程中多采用逐样本分类损失（如二元交叉熵），而患者药物响应的临床评估指标（如auroc和aupr）更关注预测分数的排序关系而非绝对值。这种训练目标与评估指标之间的不一致，使得模型在患者评估中的表现难以进一步提升。

7、综上所述，现有技术在药物响应预测任务中仍存在明显不足，主要表现为：（1）域对齐方法缺乏生物学关系引导，难以在保持癌症类别区分性的同时实现有效跨域对齐；（2）药物特异性通路信号的注入位置不合理，影响了共享表征质量；（3）训练目标与临床评估指标不一致，模型优化方向偏离实际评估需求。这些不足在很大程度上限制了现有方法在临床药物响应预测中的应用效果。

技术实现思路

1、本发明旨在解决现有技术的不足，提供了如下方案：

2、一种基于通路感知与对比对齐的药物响应预测方法，包括以下步骤：

3、获取细胞系的基因表达谱、药物响应数据和癌症类别，以及患者肿瘤样本的基因表达谱和癌症类别，将基因表达谱投影至通路基因集，获取通路活性向量；

4、获取待预测药物的分子结构信息，提取药物分子指纹作为药物特征，并根据细胞系药物响应标签之间的共现关系构建药物图结构；

5、根据基因表达谱，通过共享编码器进行编码，获取跨域共享特征；

6、根据通路活性向量和癌症类别构建语义-通路图结构，根据图权重构建局部对比对齐损失并优化共享编码器，获取对齐后共享表征；

7、根据对齐后共享表征和药物图结构生成各药物的基础得分，根据通路活性向量获取通路残差调整量并叠加至基础得分，获取药物响应预测得分；

8、根据细胞系的药物响应标签和药物响应预测得分计算分类损失、成对排序损失和稀疏正则化损失，根据跨域共享特征构建域判别器，并通过域对抗损失降低细胞系样本与患者肿瘤样本之间的域分布差异，获取训练后模型；

9、将待预测患者肿瘤样本的基因表达谱输入训练后模型，输出对应于各药物的药物响应预测分数。

10、优选的，得到通路活性向量的方法包括：将细胞系的基因表达谱和患者肿瘤样本的基因表达谱通过基因集富集分析投影至msigdb hallmark通路空间，计算各样本在各生物学通路的平均活性水平，获取通路活性向量。

11、优选的，得到对齐后共享表征的方法包括：

12、对每个癌症类别计算通路活性质心，并计算任意两个癌症类别的通路活性质心之间的余弦相似度，得到通路视图权重；

13、对各癌症类别的肿瘤学描述文本进行tf-idf编码，得到语义表征，并计算癌症类别之间的语义相似度，获取语义视图权重；

14、将通路视图权重和语义视图权重进行加权融合，构建语义-通路图结构；

15、根据语义-通路图结构中的图权重构建局部对比对齐损失，对于源域样本和目标域样本，根据其所属癌症类别在语义-通路图中的图权重确定正样本权重和负样本权重；

16、对图权重高于预设阈值的跨域样本对最小化表征距离，对图权重低于预设阈值的跨域样本对最大化间隔距离，形成局部对比对齐损失；利用所述损失优化共享编码器，得到对齐后共享表征。

17、优选的，得到药物响应预测得分的方法包括：

18、针对每种药物，根据细胞系的药物响应标签将细胞系划分为敏感组和耐药组，分别计算敏感组和耐药组在所有通路上的平均活性向量；

19、将敏感组平均活性向量与耐药组平均活性向量逐维度相减，获取各通路的签名得分，选取签名得分最高的top-k个通路作为该药物的通路签名；

20、根据样本在通路签名所包含的各通路上的活性值及其对应的可学习残差权重，计算加权和作为通路残差调整量；

21、将通路残差调整量乘以残差系数后叠加至对应药物的基础得分，得到药物响应预测得分；

22、通过top-k通路掩码限定参与残差计算的通路，并对残差权重施加l1正则化以提高稀疏性。

23、优选的，成对排序约束为：

24、对同一药物，将敏感细胞系的药物响应预测得分与耐药细胞系的药物响应预测得分构成样本对，计算对数损失，以约束敏感细胞系的预测得分高于耐药细胞系的预测得分；

25、将各药物的成对排序损失取平均并乘以预设权重后，将各药物的成对排序损失取平均并乘以预设权重后，与二元交叉熵损失和 l1 正则化损失相加，得到源域分类阶段的损失函数；缺少敏感样本或耐药样本的药物不参与成对排序损失计算。

26、本发明还提供了一种基于通路感知与对比对齐的药物响应预测系统，所述系统应用上述的方法，包括：第一数据获取模块、第二数据获取模块、编码模块、特征对齐模块、得分预测模块、模型训练模块和分数预测模块；

27、第一数据获取模块用于获取细胞系的基因表达谱、药物响应数据和癌症类别，以及患者肿瘤样本的基因表达谱和癌症类别，将基因表达谱投影至通路基因集，获取通路活性向量；

28、第二数据获取模块用于获取待预测药物的分子结构信息，提取药物分子指纹作为药物特征，并根据细胞系药物响应标签之间的共现关系构建药物图结构；

29、编码模块根据基因表达谱，通过共享编码器进行编码，获取跨域共享特征；

30、特征对齐模块根据通路活性向量和癌症类别构建语义-通路图结构，根据图权重构建局部对比对齐损失并优化共享编码器，获取对齐后共享表征；

31、得分预测模块根据对齐后共享表征和药物图结构生成各药物的基础得分，根据通路活性向量获取通路残差调整量并叠加至基础得分，获取药物响应预测得分；

32、模型训练模块根据细胞系的药物响应标签和药物响应预测得分计算分类损失、成对排序损失和稀疏正则化损失，根据跨域共享特征构建域判别器，并通过域对抗损失降低细胞系样本与患者肿瘤样本之间的域分布差异，获取训练后模型；

33、分数预测模块将待预测患者肿瘤样本的基因表达谱输入训练后模型，输出对应于各药物的药物响应预测分数。

34、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

35、（1）本发明提出的spg-la机制不同于传统方法对所有样本进行全局对齐的策略。spg-la通过通路活性和癌症类别关系构建类别级别的图结构，引导生物相关的样本靠近，同时保持不同癌症类别的区分性。实验表明，具有生物学相关性的癌症类别对（如头颈部和胰腺癌）在对齐后表征距离显著减小22.8个单位，而无相关性的类别对（如乳腺癌和结肠癌）距离反而增大18.9个单位，验证了spg-la选择性对齐的有效性。

36、（2）本发明创新性地将通路特征仅用于调整对应预测得分，实现“得分级注入”而非“表征级注入”。实验表明，得分残差注入方式在五组独立实验中均排名第一（5/5），平均auc达0.6467±0.0160，明显优于特征注入（0.6334±0.0214）和特征重构（0.6258±0.0268）等替代方案。

37、（3）本发明引入成对排序约束确保敏感样本的预测分数高于耐药样本，使模型优化方向与临床评估指标一致。消融实验显示，去除此约束后auc从0.6849降至0.6684，aupr从0.7278降至0.7098。该约束与spg-la和通路专家残差模块协同使用时性能增益最显著。

38、（4）本发明设计了三阶段训练框架：第一阶段共享-私有自编码器无监督预训练；第二阶段多药物分类器训练（集成通路专家残差和成对排序约束）；第三阶段域自适应与患者预测。在tcga患者药物响应预测中，在9种药物中的7种上取得最高auc和aupr，综合auc达0.6849、aupr达0.7278，显著优于现有方法。

39、（5）本发明通过通路专家残差模块的学习权重，量化每个通路对特定药物响应预测的贡献。标签置换检验显示，全部9种药物的top-10通路签名中，88/90在fdr<0.05水平上显著，90/90在fdr<0.10水平上显著。这为识别与特定药物响应相关的生物学通路、揭示药物作用机制提供了有价值的参考信息。