一种基于人工智能空间病理学框架的食管癌免疫治疗预测方法及系统

本发明属于计算机辅助诊断、生物医药信息学及人工智能深度学习，具体涉及一种基于人工智能空间病理学框架的食管癌新辅助免疫治疗应答预测方法及系统。

背景技术：

1、以pd-1/pd-l1阻断为基础的新辅助免疫治疗已成为食管鳞状细胞癌（escc）等实体瘤的重要围手术期治疗手段。然而，患者对免疫治疗的响应存在显著异质性。为了避免无应答患者承受不必要的治疗毒性及延误最佳手术时机，在治疗前准确评估和识别潜在的无应答者是当前临床肿瘤学和计算病理学交叉领域亟待突破的关键问题。

2、在常规临床实践中，术前内镜活检是获取肿瘤组织的标准程序。基于该类常规苏木精-伊红（h&e）染色切片进行人工智能预测，具有较高的临床转化潜力。然而，现有的临床检测手段与计算病理学技术在实际应用中存在以下显著的技术瓶颈与缺陷：

3、传统单特征生物标志物的预测维度存在固有缺陷：现有的免疫治疗预测策略（如pd-l1表达、肿瘤突变负荷及免疫细胞浸润评分等）主要依赖单维度的分子或细胞特征。由于肿瘤微环境（tme）是一个高度复杂的空间生态系统，抗肿瘤免疫不仅仅由单一特征决定，而是由跨空间组织的多细胞群体交互（如癌相关成纤维细胞-上皮细胞的交互）所驱动。传统方法未能捕获这种多细胞空间生态位（spatial niche）的架构信息，导致预测效能有限且在不同队列中结果不一致。

4、空间转录组学技术无法满足大规模临床常规应用的需求：近年来，空间转录组学（如xenium等平台）能够以单细胞分辨率解析组织内的细胞状态与空间组织形式，成功鉴定出与免疫耐药相关的特定空间生态位（如caf-epi生态位）。然而，该类技术依赖昂贵的特殊仪器设备，检测通量极低，且高度依赖专家的先验知识与手动标注。这种技术壁垒使其仅停留于基础科学发现阶段，无法直接下沉并集成至临床常规的大样本病理诊断工作流中。

5、现有ai病理模型面临严重的“空间尺度错配”与“生态位结构丢失”问题：目前常规的计算病理学模型在处理内镜活检样本时，面临极大的技术挑战。第一，活检样本的碎片化与空间不连续性。高质量的空间转录组图谱通常依赖大视野、结构完整的手术切片构建，而内镜活检样本面积微小（通常仅为手术切片的十分之一）、组织结构极度碎片化。现有的ai模型直接将大样本中学习到的空间关系直接迁移至活检小样本时，往往遭遇“尺度错配（scale mismatch）”而导致特征提取失效。第二，缺乏分子级真值引导与大图视野（wsi/大patch）的全局拓扑对齐。传统的深度学习多示例学习（mil）算法大多在孤立的图像块（patch）级别提取视觉纹理，缺乏明确的生物学空间生态位先验，未能有效利用全切片级别的大patch样本量所蕴含的全局生态上下文信息。这导致模型容易产生脱离生物学常识的虚假激活（假阳性），在多中心、真实世界数据中的泛化能力与鲁棒性较差。

6、综上所述，现有技术中缺乏一种能够桥接大尺度空间分子图谱与微小碎片化活检样本的有效手段。本领域迫切需要一种新型的人工智能空间病理学框架，其能够在临床推理阶段直接从常规h&e全切片图像中，通过深度学习模型自动推断并重建与空间转录组参考标签相对应的特定免疫耐药空间生态位，从而在不增加临床检测成本的前提下，实现具有较高准确性和可解释性的免疫治疗应答预测。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种基于人工智能空间病理学框架的免疫治疗应答预测方法及系统。本发明旨在克服术前内镜活检样本的体积微小和结构碎片化局限，通过跨尺度空间迁移与大视野深度学习技术，在常规h&e全切片图像上实现免疫耐药空间生态位（caf-epi）的识别与重建，从而在临床推理阶段无需额外进行昂贵空间分子组学检测的前提下，为实体瘤（尤其是食管鳞状细胞癌）的新辅助免疫治疗提供个体化疗效预测及预后风险分层分析工具。

2、本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

3、第一方面，本发明提供了一种基于人工智能空间病理学框架预测食管癌新辅助免疫治疗应答的方法，其特征在于，包括以下步骤：

4、1)数据获取与预处理：获取患者治疗前内镜活检组织的常规苏木精-伊红（h&e）染色全切片图像（wsi），对所述wsi进行质量控制、染色归一化、分辨率统一及图像块切分；

5、2)生态位特征检测：将预处理后的图像块输入已训练的shine双粒度transformer模型，输出每个图像块的caf-epi生态位概率、空间生态位嵌入特征及局部caf-epi概率图，并经空间拼接形成全切片caf-epi生态位空间热图；

6、3)患者级应答预测：将全切片范围内的空间生态位嵌入特征、caf-epi概率及空间位置信息输入shine-predict动态集合预测网络，捕获全切片内生态位空间分布及跨区域上下文关系，输出患者对免疫治疗的无应答概率、二分类响应分类及辅助解释性热图。

7、进一步地，所述shine双粒度transformer模型的训练监督标签通过跨尺度空间生态位迁移方法制备；该制备过程按照数据处理顺序包括：

8、1)在具有完整结构的空间转录组学手术切片上定义多细胞参考生态位，并获得各细胞或细胞邻域对应的参考生态位标签；

9、2)以单个细胞或细胞邻域为分析单元，构建包含局部细胞组成、邻域丰度分布、局部细胞密度、绝对空间坐标及邻域异质性描述符的多维输入特征向量；

10、3)以上述多维输入特征向量作为模型输入、以参考生态位标签作为模型输出标签，训练nichealign分类器；将训练好的分类器应用于训练阶段用于标签制备的治疗前内镜活检空间转录组学数据，输出各细胞或细胞邻域的参考生态位后验概率和预测标签，并通过同切片图像配准映射至h&e图像，生成caf-epi生态位像素级二值监督掩膜，作为后续shine模型训练的监督标签。

11、进一步地，所述双粒度transformer深度学习模型在训练时引入了空间一致性学习损失（spatial consistency learning loss）；所述一致性损失通过以下机制实现拓扑对齐与误报抑制：

12、1)当组织级先验标签为正样本时，若所述图像块中最高的局部区域级预测概率未达到预设局部激活阈值，则对该预测偏差进行惩罚，促使模型聚焦与caf-epi生态位相对应的局部形态学改变；

13、2)当组织级先验标签为负样本时，对该区域内所有细胞级激活概率进行严格抑制，从而在源头上消除由于组织异质性导致的病理学假阳性（false positive）预测。

14、进一步地，所述预测网络采用深层患者-生态位注意力层次结构（patient-to-niche attention），具体实现包括：

15、1)提取双粒度transformer输出的类标记特征（[cls]）、全局平均池化特征与全局最大池化特征，拼接构建为多阶上下文嵌入向量；

16、2)区别于传统多示例学习（mil）的简单池化操作，利用全局患者状态标记作为主动查询向量（query），计算其与各图像块生态位嵌入特征（key）之间的生态亲和力；

17、3)在未固定且未填充的变长全切片序列上对所述亲和力进行自适应归一化。该过程使注意力权重受到全切片范围内生态位数量、空间分布及相对丰度的共同影响，从而增强模型对稀疏但临床相关的间质交互区（如caf-epi簇）的感知能力，并支持免疫治疗应答预测及预后风险分层分析。

18、第二方面，本发明提供了一种基于人工智能空间病理学框架的免疫治疗应答预测系统，包括：

19、1)图像获取模块：用于获取患者治疗前内镜活检组织的常规h&e染色全切片图像（wsi）；

20、2)生态位特征检测模块：内置受空间一致性学习机制约束的双粒度transformer模型，用于对wsi进行分块处理，并提取高维生态位嵌入特征；

21、3)患者级风险预测模块：内置动态集合预测网络，用于对shine输出的空间生态位嵌入特征、caf-epi概率及空间位置信息执行患者-生态位全局生态关联注意力计算，并输出该患者针对特定新辅助免疫治疗方案的无应答概率、二分类响应分类及可视化caf-epi生态位空间热图。

22、具体应用时，在获取患者常规治疗前内镜活检h&e切片后，将该切片数字化输入至已部署本发明系统的终端设备或云端服务器中；系统在后台依次执行图像质量控制与预处理、shine生态位特征检测以及shine-predict患者级风险预测步骤，并在预设时间内向临床医师工作站输出包含无应答概率评分、二分类响应标签、风险分层建议以及caf-epi生态位空间热图的结构化辅助决策报告。该应用方法在临床推理阶段无需对患者进行额外空间分子测序，可接入现有常规病理诊断工作流。

23、与现有技术相比，本发明具有以下显著的有益效果：

24、1)突破活检“尺度错配”瓶颈，实现空间微环境跨尺度迁移：本发明构建了nichealign跨尺度对齐算法作为模型训练的数据底座，将大尺度空间转录组定义的分子生态位架构迁移至训练用碎片化活检切片中，并生成可用于h&e模型训练的caf-epi生态位监督标签。这一过程使得空间分子组学定义的生态位特征得以在常规病理学切片上被计算重建。

25、2)算法结构深度融合生物学先验，显著提升了泛化能力：本发明的shine模型并未简单套用通用图像识别算法，而是创新性地引入了“双粒度空间建模”与“空间一致性学习损失”。这种机制将临床组织的宏观上下文与微观细胞状态进行了严格的数学绑定，有效消除了组织异质性带来的干扰，使得模型在独立的多中心验证集中保持较高的准确度与鲁棒性。

26、3)保留全局空间拓扑依赖，提升免疫治疗应答预测能力：本发明的shine-predict预测模块区别于传统mil框架中简单池化导致空间分布信息丢失的问题，采用专为非定长wsi设计的“患者-生态位注意力”架构。该机制用于捕获肿瘤内部生态位空间分布及跨区域上下文关系。临床验证结果显示，本系统在多中心回顾性队列及前瞻性试验中具有较高的预测效能，且在前瞻性队列中的判别能力优于pd-l1免疫组化检测，并支持对患者无事件生存期（efs）及总生存期（os）进行风险分层分析。

27、4)极具临床转化价值与经济效益：本系统在临床推理阶段仅需常规h&e染色活检切片作为单一输入，不依赖高成本单细胞空间分子平台或人工生态位标注。其高度的自动化和可解释性降低了临床部署门槛，能够作为临床医生制定食管癌等实体瘤精准治疗方案的辅助决策工具，帮助减少无效治疗及其相关毒副反应。

28、下面通过附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。