一种高透过率的透皮给药系统及其制备方法和用途与流程

本发明属于药物制剂，具体涉及一种高透过率的透皮给药系统及其制备方法和用途。

背景技术：

1、透皮给药是一种使药物经由皮肤吸收进入人体血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一种给药新途径。一般而言，透皮给药相较于经口服给药途径具有能更连续地维持血中药物浓度且避免肝脏首过效应的优势。另外，透皮吸收途径还具有不受饮食影响的特点。基于上述特点，透皮给药成为了继口服给药、注射给药之后的第三大给药系统。

2、透皮给药制剂需要确保有足量的药物能够渗透进入皮肤，否则难以发挥药物活性。因此，在开发透皮给药制剂必须考虑药物本身的渗透性，或者考虑添加可促进药物渗透皮肤的促渗剂。但是，药物种类的不同，添加剂起到的效果可能完全不同，因此，开发透皮给药制剂的难度非常大。

3、氨溴索是目前最常用的祛痰剂，目前，国内上市的关于氨溴索的制剂主要包括有口服溶液剂、片剂、胶囊剂、吸入制剂、注射液和注射用冻干粉针制剂等。口服给药会伴随恶心、呕吐、消化不良等胃肠道不良反应。注射给药起效快、但临床使用不方便，注射也给患者带来一定的痛苦。肺部给药能绕过肝脏首过效应而增加其生物利用度，但由于呼吸系统解剖结构复杂，吸入制剂给药属于药械组合给药，方式较为复杂，而且吸入给药还存在药物高暴露和持续滞留的安全性风险和顺应性不佳等问题。鉴于以上各种剂型的不足，开发一种新的给药剂型，是非常必要的。

4、专利cn1950076a公开了一种可直接涂敷或施加至皮肤及/或粘膜上的氨溴索及其药理上可接受的盐的药物组合物，其中实施例5和6公开了一种粘膜粘附性药膏组方，但该专利中并没有公布其具体效果，通过对其组方的研究，发现其经皮透过率较差，难以发挥药效。

5、综上所述，鉴于目前没有关于氨溴索及其盐的相关透皮制剂开发，因此，开发一种透皮效果好的氨溴索透皮制剂是十分有必要的。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种活性成分为氨溴索或其药学上可接受的盐的透皮给药系统；该透皮给药系统具有经皮透过效果好的优势，可以达到与口服制剂生物等效的效果，从而提高用药的顺应性。

2、本发明的一个目的是提供一种基质类型的透皮给药系统，其可以以治疗有效量的血药浓度在延长的时间段内持续递送氨溴索或其药学上可接受的盐。

3、第一个方面，本发明提供了一种高透过率的透皮给药系统，其包括：

4、1)背衬层；

5、2)含药基质层，其包含以非晶态分散在基质层中的活性成分、压敏胶和高分子化合物，其中，所述活性成分为氨溴索或其药学上可接受的盐；

6、和3)剥离层。

7、在进一步的实施方案中，相对于含药基质层的总重量，所述活性成分的用量为3～15％。

8、本发明中采用了压敏胶作为载药基质，所述压敏胶选自有机硅压敏胶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sis)热熔压敏胶中的一种或多种组合。有机硅压敏胶或苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sis)热熔压敏胶与活性成分氨溴索的相容性较高，不仅可以保证活性成分的经皮透过率，而且可以促进活性成分的释放。

9、在进一步的实施方案中，所述压敏胶为含有机硅压敏胶和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sis)热熔压敏胶的混合物。

10、在进一步的实施方案中，相对于含药基质层的总重量，所述压敏胶的用量为55～94％；优选70～85％。

11、在进一步的实施方案中，所述有机硅压敏胶是聚二甲基硅氧烷(pdms)与mq树脂经硅羟基缩合反应而成；优选有机硅压敏胶中聚合物与树脂的重量比约为35：65(w/w)～45：55(w/w)；进一步优选liveotmbio-psa类有机硅压敏胶。

12、在进一步的实施方案中，所述压敏胶选自有机硅压敏胶，所述有机硅压敏胶是聚二甲基硅氧烷(pdms)与mq树脂经硅羟基缩合反应而成。

13、在进一步的实施方案中，所述有机硅压敏胶中聚二甲基硅氧烷(pdms)与mq树脂的重量比约为35：65(w/w)～45：55(w/w)。

14、在进一步的实施方案中，所述有机硅压敏胶为liveotmbio-psa类有机硅压敏胶。

15、在进一步的实施方案中，所述liveotmbio-psa类有机硅压敏胶型号为7-4302、7-4301、7-4101、7-4102、7-4201、7-4202、7-4401、7-4402、7-4501、7-4502、7-4601、7-4602中的一种或多种。

16、在本发明中在透皮给药系统中加入高分子化合物，其与压敏胶和活性成分的相容性更佳，使活性成分均匀分散在压敏胶基质中防止活性成分析晶的同时，基本不影响其经皮透过率，从而保证药物制剂的生物利用度；而且加入高分子化合物，可以进一步协同提升透皮给药系统的粘附性能。

17、在进一步的实施方案中，所述高分子化合物选自以下一种或多种：

18、1)树脂类，优选氢化松香树脂或甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物e100；

19、2)聚乙烯吡咯烷酮或含聚乙烯吡咯烷酮的共聚物；

20、3)纤维素类，优选羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素及乙基纤维素。

21、在进一步的实施方案中，所述高分子化合物优选为聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮的分子量为2000～1500000。

22、在进一步的实施方案中，相对于含药基质层的总重量，所述高分子化合物的用量为3～30％。

23、在进一步的实施方案中，本发明提供一种含氨溴索或其药学上可接受的盐的透皮给药系统，相对于含药基质层的总重量，包含以下组分：

24、1)活性成分3～15％；

25、2)压敏胶 55～94％；

26、3)高分子化合物 3～30％。

27、在进一步的实施方案中，所述透皮给药系统，相对于含药基质层的总重量，包含以下组分：

28、1)活性成分3～15％；

29、2)压敏胶 55～94％；

30、3)高分子化合物 3～30％；

31、其中，所述压敏胶选自有机硅压敏胶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sis)热熔压敏胶中的一种或多种组合。

32、在进一步的实施方案中，所述压敏胶为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sis)热熔压敏胶时，其包括苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sis)、增粘剂和软化剂，其中增粘剂包括但不限于聚丁烯、聚异丁烯、石油树脂、氢化松香甘油酯、松香树脂、脂环族饱或烃树脂；软化剂包括但不限于液状石蜡，橄榄油，花生油或聚乙二醇。

33、在进一步的实施方案中，作为压敏胶为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sis)热熔压敏胶时，相对于sis热熔压敏胶的总重量，所述苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sis)的含量为10～60％，优选为15～40％，增粘剂的含量为5～50％，优选为10～40％，软化剂的含量为15～60％，优选为20～50％。

34、作为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sis)热熔压敏胶，例如，可列举：相对于sis热熔压敏胶的总重量，其中，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sis)35％，氢化松香甘油酯30％，液状石蜡35％。

35、在进一步的实施方案中，其中所述透皮给药系统包装在包装容器中，包装容器中的空气被惰性气体置换，惰性气体优选为氮气。

36、在进一步的实施方案中，所述的透皮给药系统，所述含药基质层的涂层重量为30.0g/m2至150.0g/m2，优选50.0g/m2至100.0g/m2。

37、在进一步的实施方案中，所述活性成分每天递送约10mg至约100mg的活性成分至所述受试者的血液循环系统，优选为约10mg至约50mg的活性成分至所述受试者的血液循环系统。

38、另一个方面，提供一种所述的透皮给药系统的制备方法，包括：

39、s1：将活性成分、溶剂搅拌溶解均匀，得到api溶液；将高分子化合物、溶剂搅拌均匀，得高分子化合物溶液，合并，搅拌均匀；

40、s2：将步骤s1中的混合溶液加入压敏胶中，混合均匀，得到混合物；

41、s3：将步骤s2所得混合物涂布在离型膜上，干燥，然后压制背衬层；完成背衬膜压制后裁切成设定形状和尺寸，即得。

42、在进一步的实施方案中，所述步骤s1中，溶剂为吡咯酮类、醇类及多元醇类、醚类、胺或酰胺类；优选乙醇、n、n-二甲基乙酰胺、n、n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮和二乙二醇单乙醚中的一种或多种。

43、再一个方面，提供一种治疗有效量的所述的透皮给药系统在制备用于治疗呼吸道疾病药物中的用途。

44、在进一步的实施方案中，所述的呼吸道疾病包括急慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、尘肺、手术后咳痰困难、术间肺部并发症、对肺瘤化疗、放疗引起的肺纤维化、矽肺以及其他病因引起的肺损害。

45、在进一步的实施方案中，所述氨溴索或其药学上可接受的盐透皮给药系统每12h、24h施用一次。

46、在进一步的实施方案中，所述透皮给药系统每天递送10mg至约100mg的活性成分至所述受试者的血液循环系统，优选为约10mg至约50mg的活性成分至所述受试者的血液循环系统。

47、本发明的有益效果：

48、1)本发明活性药物(氨溴索或其药学上可接受的盐)与压敏胶相容性较高，不仅可以提高活性成分的透过率，而且促进了活性成分的释放。

49、2)本发明中加入了高分子化合物，在保证活性成分的透过率的情况下，使活性成分不会析晶，从而进一步提高活性成分的稳定性和生物利用度；而且本发明加入高分子化合物后可以进一步提升产品的粘附力性能。

50、3)本发明中提供的一种含氨溴索的透皮给药系统，弥补了目前氨溴索制剂在贴剂领域的技术空白，有助于进一步推广氨溴索药物的应用。

51、4)本发明中氨溴索或其药学上可接受的盐的透皮给药系统与对应的口服溶液的药代动力学参数比较证明，透皮贴剂比口服溶液具有更高的系统暴露量，说明将氨溴索制备成透皮给药制剂可以代替传统的口服和注射制剂。因此将氨溴索开发成透皮贴剂，将解决口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活等问题，注射给药引起的血药浓度峰谷现象，毒副作用大的问题，肺部给药使用不方便，患者顺应性不好，可能刺激咳嗽反射等问题。而且贴剂剂型还可持续控制给药速度，灵活给药(可随时中断)，特别适合于婴幼儿、老人和不易服药的病人。因此本发明中开发氨溴索或其药学上可接受的盐的透皮贴剂具有明显的临床价值，有广阔的应用前景。