用于血管瘤的治疗的制作方法

本发明涉及使用特定比例的福辛普利和普萘洛尔的用于血管瘤的治疗，包括但不限于婴儿血管瘤。

背景技术：

1、血管瘤是复杂的生长物，它是由于充满血液的腔周围的内皮细胞增殖而形成的。它们可以发生在身体的任何部位，但最常见的是出现在面部、头皮、胸部或背部。血管瘤通常会随着时间的推移而消退，并且大多数不需要治疗。然而，它们可能会影响美观，造成心理困扰，并根据病变的位置导致功能残疾。例如，如果眼睛周围的组织发生病变，它们会导致失明。特别地，婴儿血管瘤影响高达10%的儿童。这是最常见的血管瘤类型，其特征在于最初的快速增殖期，随后是5至10年的缓慢自发消退，这可能导致纤维脂肪残留（itinteang等人, plast. reconstr. surg. 2011; 128, 499-507.）。

2、专利公开wo 2021/154102（davis, mackay, patterson, tan和tan, 5 aug2021.）公开了某些ace抑制剂(acei)和β阻断剂用于治疗婴儿血管瘤的用途。在wo文件中，发明人关注的是acei的摩尔比显著高于β阻断剂的摩尔比的情况。该文件未提供福辛普利+普萘洛尔或单独福辛普利的特定比率、剂量或应用率数据。

3、本发明的发明人已经发现，对于用于治疗血管瘤的acei +普萘洛尔组合，acei应该以比普萘洛尔低得多的摩尔量存在。这是出乎意料的，并且使得能够制定用相对较低量的acei进行的治疗，因此有助于降低不期望的其全身吸收的风险。

4、定义

5、术语“包含”或“具有”，如果/当在本文件中与一个或多个特征相关地使用时，不应被视为排除附加的未提及特征的选择。这同样适用于衍生术语，如“包含(comprising)”和“具有(having)”。

6、提及普萘洛尔和福辛普利时，应包括这些分子本身及其所有药学上可接受的盐。如果给定了普萘洛尔和福辛普利的重量，则当考虑盐时，所引用的重量应视为按比例增加，以计入盐组分的额外质量，即给出相同量的碱。

7、例如，1 mol普萘洛尔重259.3 g，并且可以认为基本上等同于重295.8 g的1 mol盐酸普萘洛尔。因此，关于1% wt的“普萘洛尔”的权利要求应该被认为足够宽泛，以涵盖1.14% wt的盐酸普萘洛尔等。

8、作为另一个实例，1 mol福辛普利重563.7 g，并且可以认为基本上等同于重585.6g的1 mol福辛普利钠。因此，关于1% wt的“福辛普利”的权利要求应该被认为足够宽泛，以涵盖1.04% wt的福辛普利钠等。

9、除非上下文另有要求，否则本说明书中提及的血管瘤是指所有形式的病况。该术语包括但不限于婴儿血管瘤、皮肤血管瘤、毛细血管瘤、小叶毛细血管瘤、化脓性肉芽肿、海绵状血管瘤、视网膜血管瘤（包括例如视网膜海绵状血管瘤、视网膜毛细血管瘤、脉络膜血管瘤、眼眶海绵状血管瘤）和/或眼周血管瘤。

10、本文中使用的术语局部治疗优选表示应用于皮肤，但也可以任选地表示应用于眼睛，例如作为软膏或滴眼剂。

11、术语“大约”或“约”当用于限定“ 技术实现要素： ”或“权利要求”中的数值时，是指所述数值的± 0%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%。

技术实现思路

1、第一方面——药物

2、根据本发明的第一方面，提供了一种用于局部治疗血管瘤的药物，其包含摩尔比分别为2比0.9-1.3的普萘洛尔和福辛普利。

3、任选地，普萘洛尔比福辛普利的摩尔比分别为2比1-1.2。

4、任选地，普萘洛尔比福辛普利的摩尔比分别为2比大约1。

5、任选地，普萘洛尔比福辛普利的摩尔比分别为2比1。

6、任选地，所述药物包含大约0.1%至大约5%重量的普萘洛尔和大约0.1%至大约5%重量的福辛普利。

7、任选地，所述药物包含大约0.5%至大约5%重量的普萘洛尔和大约0.5%至大约5%重量的福辛普利。

8、任选地，所述药物包含大约1%至大约5%重量的普萘洛尔和大约1%至大约5%重量的福辛普利。

9、任选地，所述药物包含大约1%重量的普萘洛尔和大约1.1%重量的福辛普利。

10、任选地，所述药物包含大约1.5%至大约4.5%重量的普萘洛尔和大约1.5%至大约4.5%重量的福辛普利。

11、任选地，所述药物包含大约2%至大约4%重量的普萘洛尔和大约2%至大约4%重量的福辛普利。

12、任选地，所述药物包含大约2.5%至大约3.5%重量的普萘洛尔和大约2.5%至大约3.5%重量的福辛普利。

13、任选地，所述药物包含大约3%重量的普萘洛尔和大约3%重量的福辛普利。

14、任选地，所述药物包含大约0.9%重量的普萘洛尔和大约1%重量的福辛普利。

15、任选地，所述药物包含大约1%重量的盐酸普萘洛尔和大约1%重量的福辛普利钠。

16、任选地，所述药物是局部洗液、乳膏、软膏或凝胶的形式。

17、任选地，所述药物包含载体、乳化剂和防腐剂。

18、任选地，所述药物包含具有以下成分的乳膏：

19、a)盐酸普萘洛尔；

20、b)福辛普利钠；

21、c)润肤剂；

22、d)乳化剂；

23、e)缓冲剂；

24、f)保湿剂；

25、g)防腐剂；

26、h)螯合剂；和

27、i)水。

28、任选地，所述药物包含具有以下成分的乳膏：

29、a)盐酸普萘洛尔

30、b)福辛普利钠

31、c)液体石蜡

32、d)十六醇

33、e)肉豆蔻酸异丙酯

34、f)山梨醇(70%)

35、g)硬脂酸甘油酯

36、h) peg-40硬脂酸酯

37、i)柠檬酸

38、j)山梨酸钾

39、k)氢氧化钠

40、l) edta二钠

41、m)水

42、任选地，所述药物包含具有以下成分和量的乳膏——

43、

44、任选地，所述药物包含以下成分：

45、a)盐酸普萘洛尔；

46、b)福辛普利钠；

47、c)维生素e；

48、d)异丙基棕榈酸酯；

49、e)液体石蜡；

50、f)白蜂蜡；

51、g)白凡士林；

52、任选地，所述药物由以下三组成分中的任一组组成：

53、

54、任选地，所述药物对于局部治疗不是必需的和/或对于治疗血管瘤不是必需的。

55、上述第一方面的选项可以单独实施或以其任意组合实施。

56、第二方面——在制造中的用途

57、根据第二方面，本发明包括普萘洛尔和福辛普利在制备根据上述第一方面的药物说明中任一项的药物中的用途，所述药物用于对人类患者局部施用以治疗血管瘤。

58、任选地，所述血管瘤包含婴儿血管瘤。

59、任选地，所述药物以每次给药事件150 mg至1,500 mg的普萘洛尔和150 mg至1,500 mg的福辛普利的比率应用于血管瘤。

60、任选地，所述药物以以下的一种或多种的速率或等同于于以下的一种或多种的速率应用于血管瘤：

61、a) 1 ftu用于面部和颈部；

62、b) 1 ftu用于手臂和手；

63、c) 1.5 ftu用于腿和脚；

64、d) 1 ftu用于胸部和胃部；和

65、e) 1.5 ftu用于背部和臀部。

66、上述第二方面的选项可以单独实施或以其任意组合实施。

67、第三方面——治疗方法

68、根据第三方面，本发明是一种治疗人类受试者中血管瘤的方法，其包括向血管瘤局部应用根据上述第一方面的任一药物说明的药物。

69、任选地，所述血管瘤包含婴儿血管瘤。

70、任选地，所述药物以每次给药事件150 mg至1,500 mg的普萘洛尔和150 mg至1,500 mg的福辛普利的比率应用于血管瘤。

71、任选地，所述药物以以下的一种或多种的速率或等同于以下的一种或多种的速率应用于血管瘤：

72、a) 1 ftu用于面部和颈部；

73、b) 1 ftu用于手臂和手；

74、c) 1.5 ftu用于腿和脚；

75、d) 1 ftu用于胸部和胃部；和

76、e) 1.5 ftu用于背部和臀部。

77、上述第一方面的选项可以单独实施或以其任意组合实施。

78、第四方面

79、根据第四方面，本发明是一种用于局部使用的药物组合物，其包含如第一方面所述的摩尔比或重量的普萘洛尔和福辛普利。