舒拉明钠在制备治疗和/或预防多重耐药菌感染的药物中的应用

本发明涉及舒拉明钠（suramin sodium）的新医药用途，尤其涉及舒拉明钠在制备用于抑制多重耐药菌感染、降低细菌致病性及提高感染宿主生存率的药物中的应用。本发明属于生物医药。

背景技术：

1、多重耐药菌感染是当前全球公共卫生面临的重大严峻挑战，其中耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌、耐碳青霉烯大肠杆菌、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌等临床常见耐药菌，因具有极强的耐药性和广泛的传播能力，易引发重症感染，导致患者病死率大幅升高，临床治疗面临极大困境。目前临床使用的抗菌药物多集中于细菌细胞壁合成、核酸复制、蛋白质合成等经典靶点，长期广泛使用易诱导细菌产生耐药性，且新型抗菌药物的研发速度远滞后于耐药菌的进化速度。因此，发掘全新的抗感染药物作用靶点及新型治疗药物，成为解决抗菌耐药危机的关键核心。

2、舒拉明钠（suramin sodium，分子式c51h34n6na6o23s6，分子量约1429 da）是一种多磺酸萘脲类化合物，临床上长期用于治疗非洲锥虫病和盘尾丝虫病。近年来研究发现舒拉明钠还具有抗肿瘤、抗病毒等多种生物活性。然而，舒拉明钠通过抑制细菌dcache型趋化受体蛋白家族的功能从而抗多重耐药菌感染的新用途，迄今为止未见报道。

3、本发明人在前期研究中首次揭示了细菌dcache型趋化受体蛋白家族（假结核耶尔森氏菌ycra及其同源蛋白）是介导细菌向巨噬细胞趋化的关键受体，其保守配体结合界面（包含如seq id no:1所示的保守基序及r120、w122、y138、d140、d167五个关键氨基酸残基）可作为抗多重耐药菌药物靶点（参见公开号为cn122277682a的中国专利申请）。在此基础上，本发明人进一步筛选发现，舒拉明钠能够以高亲和力结合该保守界面，有效阻断细菌趋化运动，降低细菌致病性，并在多种耐药菌感染模型中表现出显著疗效。

技术实现思路

1、本发明目的在于提供舒拉明钠（suramin sodium）或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的新医药用途，特别是其在制备用于抑制多重耐药菌感染、降低细菌致病性及提高感染宿主生存率的药物中的应用。

2、本发明的另一目的在于提供舒拉明钠在治疗多重耐药菌感染时不易诱导耐药性产生的医药新用途，舒拉明钠通过靶向细菌保守的趋化受体蛋白界面而不影响细菌生长，从根本上降低了耐药性产生的风险，经实验验证，多种多重耐药菌在药物压力下连续传代超过200代，仍未产生可检测到的耐药性。

3、为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

4、本发明首先提出了舒拉明钠（suramin sodium）或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备用于治疗和/或预防多重耐药菌感染的药物中的应用。

5、其中，优选的，所述药物不诱导所述多重耐药菌对其产生可检测到的获得性耐药性；优选的，所述获得性耐药性是针对其抗毒力活性的获得性耐药性；更为优选地，所述多重耐药菌在含有所述药物的环境中连续传代培养超过200代后，使用所述药物进行治疗仍能显著提高感染宿主的生存率。

6、其中，优选的，所述治疗包括在感染早期（如感染后2小时）或延迟至感染后8小时给药，均能显著提高多重耐药菌感染宿主生存率。

7、其中，优选的，所述的多重耐药菌为携带dcache型趋化受体蛋白的细菌。

8、其中，优选的，所述的dcache型趋化受体蛋白满足以下条件中的至少一项：

9、（a）包含与seq id no:1所示保守基序具有至少70%序列同一性的氨基酸序列；

10、（b）包含保守的配体结合界面，所述保守的配体结合界面至少包含位于结合口袋入口处的正电荷氨基酸残基、位于疏水核心的芳香族氨基酸残基以及位于结合界面底部的负电荷氨基酸残基；所述正电荷氨基酸残基在结构和功能上等价于假结核耶尔森氏菌细菌膜dcache型趋化受体蛋白ycra第120位精氨酸（r120），所述芳香族氨基酸残基在结构和功能上等价于第122位色氨酸（w122）和第138位酪氨酸（y138），所述负电荷氨基酸残基在结构和功能上等价于第140位天冬氨酸（d140）和第167位天冬氨酸（d167）；所述“功能等价”是指该残基能够与宿主配体形成相同类型的相互作用，且将其突变为所述特定残基后不显著降低配体结合亲和力，降低不超过10倍。

11、其中，优选的，所述的多重耐药菌选自以下细菌的一种或多种：耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌、耐碳青霉烯大肠杆菌、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌、假结核耶尔森氏菌。

12、其中，优选的，所述的舒拉明钠通过抑制细菌dcache型趋化受体蛋白家族的功能，阻断细菌向宿主巨噬细胞的趋化运动，从而降低多重耐药菌致病性，降低多重耐药菌在感染宿主体内的细菌负荷，抑制多重耐药菌的扩散和多重耐药菌定植。

13、其中，优选的，所述药物的剂型为胃肠外给药剂型，优选的，所述胃肠外给药剂型为注射剂。

14、其中，优选的，所述的药物可进一步含有至少一种其他活性剂；优选的，所述其他活性剂为抗生素。

15、相较于现有技术，本发明的有益效果是：

16、1、本发明首次揭示了舒拉明钠的全新作用机制，即通过靶向细菌dcache趋化受体保守界面，阻断细菌趋化运动，从而抑制多重耐药菌感染，为老药新用提供了全新方向。

17、2、基于靶点蛋白保守配体结合界面在多种临床耐药菌中的高度保守性，舒拉明钠对携带该靶点的多重耐药菌具有广谱抗菌潜力。本发明已验证舒拉明钠对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌、耐碳青霉烯大肠杆菌、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌等多种临床高危耐药菌均有显著抑制作用。

18、3、传统抗生素通过抑制细菌生长关键途径发挥作用，易诱导耐药突变。而舒拉明靶向高度保守的dcache趋化受体界面，该界面非生长必需，但为致病性所关键，因此耐药突变压力极小。经200代连续培养测试，细菌未产生针对其抗毒力活性的获得性耐药性，显示出卓越的长期疗效潜力与商业生命周期。

19、4、本发明首次证实，舒拉明钠在感染发生后延迟至8小时给药，仍能显著提高多重耐药菌感染宿主的生存率。这一特性表明，本发明药物不局限于感染即刻的预防或治疗，在感染已经发生并进展一段时间后仍能有效干预，为临床诊断和治疗争取了宝贵的时间窗口，极大地提升了临床转化的可行性与应用价值。

1.舒拉明钠（suramin sodium）或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备用于治疗和/或预防多重耐药菌感染的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物不诱导所述多重耐药菌对其产生可检测到的获得性耐药性，所述药物不诱导所述多重耐药菌产生针对其抗毒力活性的获得性耐药性。

3.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述多重耐药菌在含有所述药物的环境中连续传代培养超过200代后，使用所述药物进行治疗仍能显著提高感染宿主的生存率。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗包括在感染早期或延迟至感染后8小时给药，均能显著提高多重耐药菌感染宿主生存率。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的多重耐药菌为携带dcache型趋化受体蛋白的细菌。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的dcache型趋化受体蛋白满足以下条件中的至少一项：

7.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于，所述的多重耐药菌选自以下细菌的一种或多种：耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant acinetobacter baumannii,crab）、耐碳青霉烯大肠杆菌（carbapenem-resistant escherichiacoli, crec）、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（carbapenem-resistant pseudomonas aeruginosa, crpa）、假结核耶尔森氏菌（yersinia pseudotuberculosis）。

8.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于，所述的舒拉明钠通过抑制细菌dcache型趋化受体蛋白家族的功能，阻断细菌向宿主巨噬细胞的趋化运动，从而降低多重耐药菌致病性，降低多重耐药菌在感染宿主体内的细菌负荷，抑制多重耐药菌的扩散和定植，提高多重耐药菌感染宿主生存率。

9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为胃肠外给药剂型，优选的，所述胃肠外给药剂型为注射剂。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的应用，其特征在于，所述的药物可进一步含有至少一种其他活性剂；优选的，所述其他活性剂为抗生素。