白术内酯II在多重耐药菌感染性疾病中的应用

本发明涉及医药，具体地说，是关于白术内酯ii在多重耐药菌感染性疾病中的应用。

背景技术：

1、多重耐药菌(multidrug-resistant organism,mdro)，主要是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。常见多重耐药菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,mrsa)、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌、多重耐药结核分枝杆菌(mtb)和非结核分枝杆菌(ntm)等。ntm肺部感染常由脓肿分枝杆菌(mab)和鸟-胞内分枝杆菌(mac)引起。由多重耐药菌引起的感染呈现复杂性、难治性等特点，叠加病原菌免疫逃逸、抗菌药物胞内清除效力不足、抗菌治疗周期长、毒副反应大、易于复燃等，mdro慢性感染是临床亟待解决的难题。

2、病原微生物在感染宿主后，巨噬细胞作为主要的免疫哨兵细胞首先识别并吞噬入侵的病原体，而入侵的病原体可发展多种策略逃避巨噬细胞杀伤，并适应宿主细胞内环境，在胞内复制和存活[1]。金黄色葡萄球菌/mrsa作为革兰氏阳性菌的代表细菌，传统认为其是典型的胞外感染细菌，致病以外毒素等引起不同程度炎症反应为主，有效抗菌药物杀灭病原菌后感染疾病迅速能够得到控制。2015年11月nature发表lehar sm团队新发现——传统胞外菌mrsa能够在组织细胞/吞噬细胞内存活而产生逃逸/定植，万古霉素清除胞内mrsa菌的mic(>100μg/ml)是其清除胞外菌(1μg/ml)的100倍以上[2]。结核分枝杆菌(mtb)和非结核分枝杆菌(ntm)，是兼性胞内寄生菌，通过阻止吞噬体酸化和成熟或从吞噬体逃逸到营养丰富的细胞质基质，从而在宿主细胞内长期存活[3]。胞内复制和存活促进mdro反复感染发作或病情加重。

3、白术(atractylodes macrocephala)属扶正益气类中药，是菊科植物白术的干燥根茎，气清香，性温，味苦甘，归脾、胃经，具有健脾益气、燥湿利水、止汗和安胎等功效[4]。白术内酯(atractylenolides,at)是一种倍半萜类化合物，包括at-i、at-ii和at-iii，作为白术的主要生物活性成分，具有多种生物学效应。at-i和at-iii体外研究显示对金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)具有抑制效应，但是尚未有研究报道at-ii的抗菌活性[5]。at-ii抗肿瘤效应被广泛研究，at-ii给药可以提高结直肠癌、黑色素瘤的化学治疗疗效[6,7]，可能是子宫内膜癌临床治疗的潜在策略[8]。at-ii抑制m2型肿瘤相关巨噬细胞，减少肿瘤转移[9]。另外，研究显示，at-ii降低肝脏sn-1,2-dag水平，抑制pkcε活性，改善了肥胖诱导的高脂血症，肝脂肪变性和胰岛素抵抗[10]。at-ii通过调控mapkp38/nrf2信号通路来抑制放射性肺损伤[11]。at-ii可能抑制心肌纤维化和自发性高血压中的氧化应激[12]。at-ii抑制血小板活化，可能是预防血栓形成的潜在候选治疗药物[13]。尽管at-ii的药理作用研究广泛，但其在抑制mdro慢性感染中的效应尚未得到阐释，探索其新用途具有重要意义。

4、中国专利文献cn110585435a公开了一种具有抗癌效果的组合物及其应用。所述组合物的活性成分包含有白术内酯ii和chk1抑制剂。本发明的具有抗癌效果的组合物，将白术内酯ii和chk1抑制剂组合在一起，通过二者相互配合，发挥显著协同增效作用，比单独施用白术内酯或chk1抑制剂的抗癌效果好得多。

5、中国专利文献cn110548025a公开了白术内酯ii用于制备改善肥胖引起的胰岛素抵抗及糖脂代谢紊乱的药物的用途。高脂喂养后，小鼠体重增加，呼吸熵，能量消耗明显降低，表明肥胖小鼠由糖代谢为主变为脂代谢为主，脂肪组织病变，脂滴增加，同时血浆及肝脏的一些指标检测也证实了小鼠的肝损伤及胰岛素抵抗的病症。本发明发现，在给予白术内酯ii治疗后，肥胖小鼠的体重、糖脂代谢均得到改善，肝脏脂滴减少，胰岛素抵抗恢复。因此，白术内酯ii可以有效改善肥胖引起的胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱。

6、而目前关于白术内酯ii在多重耐药菌感染性疾病中的应用还未见报道。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供白术内酯ii在多重耐药菌感染性疾病中的应用。

2、第一方面，本发明提供了白术内酯ii在制备治疗多重耐药菌感染性疾病药物中的应用，所述多重耐药菌是脓肿分枝杆菌、结核分枝杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

3、作为一个优选例，所述白术内酯ii添加药剂学可接受的辅料和载体，制备成药物制剂，所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、甜味剂和着色剂中的至少一种。

4、第二方面，本发明提供了白术内酯ii在制备治疗多重耐药菌感染性疾病药物中的应用，所述耐药菌选自脓肿分枝杆菌、结核分枝杆菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌中的一种、两种或三种。

5、作为一个优选例，所述白术内酯ii添加药剂学可接受的辅料和载体，制备成药物制剂，所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、甜味剂和着色剂中的至少一种。

6、第三方面，本发明提供了白术内酯ii在制备治疗脓肿分枝杆菌肺部感染疾病药物中的应用。

7、作为一个优选例，所述白术内酯ii添加药剂学可接受的辅料和载体，制备成药物制剂，所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、甜味剂和着色剂中的至少一种。

8、第四方面，本发明提供了白术内酯ii在制备治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌慢性感染疾病药物中的应用。

9、作为一个优选例，所述的慢性感染是指肺脏、肝脏、肾脏或腹腔中的一种或多种。

10、作为一个优选例，所述白术内酯ii添加药剂学可接受的辅料和载体，制备成药物制剂，所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、甜味剂和着色剂中的至少一种。

11、本发明优点在于：本发明实验发现：白术内酯ii显著降低mab、h37rv和mrsa在巨噬细胞内的胞内存活。白术内酯ii在体内能够显著降低mab感染肺脏载菌量。白术内酯ii显著降低mrsa感染小鼠肺脏、肝脏、肾脏载菌量；同时60mg/kg和120mg/kg的白术内酯ii能够显著降低小鼠腹腔灌洗液的总、胞外、胞内载菌量；白术内酯ii在体内能够显著降低mrsa慢性感染的载菌量。综上，白术内酯ii治疗非结核分枝杆菌、结核分枝杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌慢性感染疾病具有可观的临床应用前景。为多重耐药菌感染性疾病提供科学依据和支持。

1.白术内酯ii在制备治疗多重耐药菌感染性疾病药物中的应用，其特征在于，所述多重耐药菌是脓肿分枝杆菌、结核分枝杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

2.白术内酯ii在制备治疗多重耐药菌感染性疾病药物中的应用，其特征在于，所述耐药菌选自脓肿分枝杆菌、结核分枝杆菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌中的一种或多种。

3.白术内酯ii在制备治疗多重耐药菌感染性疾病药物中的应用，其特征在于，所述多重耐药菌是非结核分枝杆菌、结核分枝杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

4.白术内酯ii在制备治疗脓肿分枝杆菌肺部感染疾病药物中的应用。

5.白术内酯ii在制备治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌慢性感染疾病药物中的应用。

6.根据权利要求5所述应用，其特征在于，所述的慢性感染是指肺脏、肝脏、肾脏或腹腔中的一种或多种。

7.根据权利要求1-4任一所述的应用，其特征在于，所述白术内酯ii添加药剂学可接受的辅料和载体，制备成药物制剂，所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、甜味剂和着色剂中的至少一种。