一种多孔铜载药复合材料及其制备方法与应用

本发明属于生物医用金属基功能材料，涉及一种多孔铜载药复合材料及其制备方法与应用。

背景技术：

1、慢性难愈合创面尤其是糖尿病足溃疡、烧伤创面、压疮及术后感染性创面，其病理特征主要表现为：局部高糖微环境、持续细菌尤其是耐药菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌即mrsa定植与生物膜形成、过度炎症反应、血管新生障碍及肉芽组织成熟受阻。其中，细菌生物膜的形成使传统抗生素渗透受阻且易诱发耐药性，导致感染迁延不愈，组织修复进程停滞。

2、现有的抗感染敷料主要分为两类：一类为银离子或铜离子缓释型敷料，如中国专利申请cn121668382a公开了一种水胶体敷料，其通过添加含铜微球使得敷料虽具有弱类抗菌能力，但存在金属离子初期突释导致的细胞毒性以及抗菌功能与促修复功能割裂的问题。

3、另外一类为负载生长因子或药物的水凝胶或海绵敷料，如中国专利申请cn118121751a公开了一种含生长因子水凝胶伤口敷料，通过添加生长因子协同促进伤口愈合，并使敷料具有良好的抗氧化性。但是其缺乏对创面渗液的靶向能力和对成熟生物膜的破坏能力，且负载的药物易因与渗出液接触而流失，难以维持有效治疗。

4、而铜作为人体必需微量元素，具有广谱接触杀菌与离子释放杀菌的双重抗菌机制。然而，目前直接将铜材料应用于制备治疗创面的药物仍然存在难以调控铜离子的释放速率，难以解决初期突释和后期释放不足的问题；同时铜材料缺乏主动促进组织修复的生物活性，并且粉末态或致密态铜材料与创面的治疗性作用方式单一。

5、因此需开发一种能够实现小分子药物稳定负载与创面渗液触发释放的新型复合敷料材料。

技术实现思路

1、针对现有的铜载药复合材料中存在的上述问题，本发明的第一个目的是在于提供一种多孔铜载药复合材料，利用多孔铜骨架具有的层级贯通孔结构，不仅可以实现更多的药物活性分子负载，且层级连通孔隙使得药物活性小分子具有多种释放途径，同时快速吸收创面渗液，可提供持续精准高效的抗菌和创面修复功能。

2、本发明的第二个目的是在于提供一种多孔铜载药复合材料的制备方法，该方法通过选用特殊形貌的铜粉原料协同特殊的毛细力驱动熔融负载工艺，可实现水溶性药物分子在多孔铜骨架内部的均匀负载。

3、本发明的第三个目的是在于提供一种多孔铜载药复合材料在制备用于慢性感染创面的敷料中的应用，在与创面渗液接触后，能够同步实现渗液吸收、铜离子缓释抗生物膜和药物溶出促修复的优异效果。

4、为了实现上述技术目的，本发明提供了一种多孔铜载药复合材料，包括多孔铜骨架和以结晶形式负载在多孔铜骨架表面和孔隙中的水溶性药物；所述多孔铜骨架具有无序排布的大孔、中孔和微孔结构，且各级孔隙之间相互连通；所述大孔的孔径为10~25μm，中孔的孔径为1~5μm，微孔的孔径小于1μm。

5、本发明的复合材料中所采用的多孔铜骨架不仅本身具有良好的生物相容性、可以产生抑制细菌生长和破坏生物膜的作用；且其内部无序排布的大孔、中孔和微孔结构可为水溶性药物提供容量充足且各种容量的载药空间，配合所负载的水溶性药物以及连通的孔隙结构，可为活性药物以及铜离子的释放提供多种途径。具体来说，复合材料中的层级孔通过不同尺度孔隙的协同作用显著提高流体传输效率和物质扩散能力，其中大孔提供快速进入通道并控制液体进入材料的体系渗透速率，中孔和微孔结构则决定了毛细驱动力和延长流体在孔道内的传输路径，以保障渗液的持续输运和交换。多孔铜骨架内部形成的高迂曲孔道结构能够强化药物与骨架之间的界面作用并延长传质路径，从而减缓药物的瞬时溶出，有利于形成相对稳定的释放过程。同时，在药物的持续释放下，铜离子同步实现破坏生物膜的作用，可显著提升创面组织修复的速率。更重要的是，本发明的载药复合材料通过将药物负载在内部孔隙结构的方式，有效避免了现有的负载的药物易因与渗出液接触而流失的问题。

6、作为一种优选的方案，所述多孔铜骨架的孔隙率为45~56%。在进一步优选的多孔铜骨架孔隙率范围内可以平衡最佳的药物释放效果和药物内部存储量。

7、在本发明中，大孔、中孔和微孔结构的孔径是通过压汞法按照gb/t21650.1-2026测定。作为一种优选的方案，所述多孔铜骨架的压汞法微分孔径分布呈现三模态分布特征；其累计进汞曲线在10~30psia压力区间呈现陡升；分形维数在背骨形成区为2.80~2.95。本发明中的主导尺寸孔控制区间的骨架分形维数说明材料孔道网络具有明显的迂曲特征，高压区维数则表明极细尺寸孔同孔网络整体仍保持高连通。

8、作为一种优选的方案，所述水溶性药物的负载量为多孔铜骨架质量的1~30%。在本发明中水溶性药物的负载量可以根据应对不同创面时敷料中所需的药物有效浓度指征进行动态调整。进一步优选，所述水溶性药物的负载量为多孔铜骨架质量的5~30%。

9、作为一种优选的方案，所述水溶性药物在惰性气氛中的熔点低于250℃。在进一步优选的水溶性药物的条件下，既有效保证了药物在熔融负载工艺上的可操作性，同时也保证了药物在接触创面渗液时溶解释放。可负载代表性药物类别包括但不限于：酚酸类如3-(3-羟基苯基)丙酸（3-hppa）；抗炎/抗氧化小分子如没食子酸；促细胞迁移小分子如二甲双胍；氨基酸如l-精氨酸；肽类如肌肽。

10、再进一步优选，所述负载的水溶性药物为3-(3-羟基苯基)丙酸（3-hppa）、l-精氨酸或阿魏酸。

11、本发明还提供了一种多孔铜载药复合材料的制备方法，该方法的步骤包括：

12、s1将具有不规则枝晶状形貌的铜粉原料经压制后，获得生坯；所述生坯经三阶段烧结后，得到多孔铜骨架；

13、s2将水溶性药物粉末铺设于密闭容器的底部，再放置多孔铜骨架，控制密闭容器内的温度高于水溶性药物粉末熔点15~30℃，使水溶性药物进行熔融负载，完成后真空冷却结晶，即得多孔铜载药复合材料。

14、本发明的方法可得到特殊孔隙结构多孔铜载药复合材料关键在于原料的选择和负载药物的方式。具体来说，本发明通过采用不规则枝晶状形貌的铜粉原料（也即树枝状形貌），利用其具有较高的表面粗糙度和复杂的空间结构，在压制过程中更容易形成多点接触及颗粒间机械嵌锁。其中，宏孔是通过枝晶铜粉颗粒通过堆积形成的，而中孔是由二次细小枝晶产生的间隙而形成的，微孔则是由枝晶表面微结构或烧结颈边缘形成。这些通过压制后形成的层级孔结构在经过烧结后得以保留并进一步可以通过形成烧结颈丰富孔结构，同时也可使骨架结构呈现高度连通的层级孔结构。其次，本发明在不采用溶剂的情况下，利用真空环境下使药物熔融并通过铜骨架多孔结构中的毛细驱动作用，使药物进入内部孔隙并形成内储药结构，经冷却后以结晶形式存在。

15、实验发现，通过设置密闭容器内的温度高于水溶性药物粉末熔点15~30℃，既可以使药物熔融以液态形式通过铜骨架多孔结构中的毛细驱动作用自发进入内部孔道结构，同时可以避免温度过高造成药物热分解或变质。

16、作为一种优选的方案，s1中，所述铜粉原料粒径为30~45μm（325~500目），枝晶主轴长度与分支间距的比值为（3~5）:1。在本发明中，铜粉原料粒径对多孔骨架的结构与性能具有直接影响。当铜粉原料粒径过大时，颗粒间接触点少使烧结颈形成不充分，从而导致骨架强度和毛细力低，弱化创面渗液的主动吸收能力。而铜粉原料粒径过小时，颗粒堆积过于致密，孔隙率和孔径显著下降导致渗透率降低，药物释放溶液和创面渗液在骨架内部的流通受阻，影响药物的负载均匀性和释放效率。而通过控制主轴长度与分支间距比值在本发明的范围内，可以保证颗粒间的充分嵌锁和高连通骨架的形成。

17、本发明所使用的具有不规则枝晶状形貌的铜粉原料主要为电解铜粉，可以采用自制的方式，也可以直接购买商用电解铜粉。

18、作为一种优选的方案，s1中，所述压制采用单轴双向压制，压制压力为40~45mpa，加压速率为2~5mpa/s，保压30~60s。本发明采用单轴双向压制可减小压制密度梯度并提高坯体均匀性。

19、作为一种优选的方案，s1中，所述三阶段烧结的升温的过程为：以3~5℃/min升温至200~300℃保温20~30min，再以3~5℃/min升温至400~500℃保温20~30min，再以3~5℃/min升至550~650℃保温100~120min，最后以3~5℃/min降至250~350℃后随炉冷却。其中，第一阶段的烧结主要是为了脱除坯体中残留的挥发组分和气体并使温度均匀化，第二阶段的烧结则是释放压制应力并逐渐形成颗粒间冶金结合，而第三阶段的烧结是通过较高温度下充分原子扩散形成烧结颈，在保留大孔、枝晶分支间的孔喉结构时，进一步通过烧结颈丰富微孔结构，最终固定三维连通骨架，并获得层级贯通孔网络结构。

20、作为一种优选的方案，所述三阶段烧结在惰性气氛保护下进行。本发明在惰性气氛下进行烧结可以避免铜在高温条件下发生氧化，从而保证复合材料的性能。

21、作为一种优选的方案，所述熔融负载的时间为1~10min。在本发明所优选的熔融负载时间范围内，可以保证药物充分进入孔道结构。在实际操作中，通常对密闭容器设置可视观察窗，通过可视观察窗实时观察药物熔融状态及浸润进程；以药物全部熔融为均一液相、液面无气泡逸出、多孔铜骨架表面被完全浸润且液面不变化作为浸润终点的判定依据。

22、作为一种优选的方案，所述密闭容器控制绝对压力不超过1kpa。本发明在高真空条件下有利于排出孔道内的空气，实现近100%的孔道利用率。进一步优选绝对压力为0.1~1pa。

23、本发明最后还提供了一种多孔铜载药复合材料在制备用于慢性感染创面的敷料中的应用。

24、本发明的多孔铜载药复合材料在应用过程中具有独特优势，其原理在于：本发明所使用多孔铜骨架在感染性慢性创面中的作用不只是单纯性抗菌，还作为药物释放载体平台。保持生物安全性的前提下，多孔铜骨架能够利用其粗糙、多孔及枝晶状结构显著增大了与细菌的有效接触界面，并形成局部高反应活性区域，促进电子转移与ros生成，使细菌在与铜表面直接接触时发生膜结构损伤并诱导氧化应激累积，从而迅速失活（尤其是针对mrsa）。此外，这种接触灭菌并不仅限于降低细菌数量，而是改变了成熟生物膜的空间组织形式，使其生物膜由致密屏障状态向开放结构转变，胞外聚合物基质（eps）的完整性被削弱，减弱物理防护作用，使抗菌分子及宿主免疫成分更易向生物膜内部扩散。这种以结构干预的作用方式，有别于传统抗生素依赖特定代谢靶点的抑菌机制。在此基础上，铜材料还能有效降低局部细菌负荷，减轻持续性炎症，从而促进血管生成及成纤维细胞功能恢复。而协同负载药物则加强了炎症控制，提高了组织重建的协调性，最终表现为创面闭合速度加快，炎症减轻更早，肉芽组织成熟更均衡以及再上皮化过程更加连续。

25、作为一种优选的方案，所述慢性感染创面的敷料包括糖尿病足溃疡敷料、烧伤感染创面敷料、术后感染创面敷料、压疮敷料或下肢静脉溃疡创口敷料。所述敷料适用于贴敷于慢性感染创面，多孔铜骨架通过毛细作用吸收渗液，铜离子逐步释放抑制细菌生长并破坏生物膜，负载的药物在渗液浸润下缓慢溶解并沿连通孔隙释放，发挥促进组织修复的作用。

26、与现有技术相比，本发明至少具有以下突出的有益效果：

27、（1）本发明提供的多孔铜载药复合材料利用了多孔铜骨架具有的层级贯通孔结构，不仅实现了更多药物活性分子负载，且利用连通孔隙使得药物活性分子具有多种释放途径，可提供持续精准高效的抗菌和创面修复功能。且通过将药物负载在孔隙结构的方式，有效避免了现有材料负载的药物易因与渗出液接触而流失的问题。

28、（2）本发明在不采用溶剂的情况下，利用真空环境下使药物熔融并通过铜骨架多孔结构的毛细驱动作用，使药物进入内部孔隙并形成高载量内储药结构，药物冷却后以结晶形式存在。

29、（3）本发明通过采用不规则枝晶状形貌的铜粉原料，利用其具有较高的表面粗糙度和复杂的空间结构，在压制过程中易形成多点接触及颗粒间机械嵌锁，协同三阶段烧结产生烧结颈，并进一步得到具有层级贯通孔结构的多孔铜骨架。该多孔铜骨架在感染性慢性创面中的作用不只是单纯抗菌，还作为药物释放载体平台。

30、（4）本发明的多孔铜载药复合材料通过多孔铜骨架、所负载的药物协同层级贯通孔结构，具有良好的生物安全性，将其应用于制备治疗慢性感染创面的敷料具有独特的优势，最终表现为创面闭合速度加快，炎症减轻更早，肉芽组织成熟更均衡以及再上皮化过程更加连续。

31、（5）本发明所负载的药物可选范围广，有效扩展了该复合材料的应用领域。