一种瞬态水凝胶微粒支架体系及其在促进组织再生修复中的应用

本发明属于生物医用材料，具体涉及一种瞬态水凝胶微粒支架体系及其在促进组织再生修复中的应用。

背景技术：

1、子宫内膜损伤后，由于基底层破坏，往往导致宫腔粘连（intrauterineadhesions, iua）的形成，严重影响胚胎着床与妊娠结局，是导致不孕及复发性流产的重要原因之一。

2、水凝胶微粒支架因其可注射性、高比表面积及可调控的理化性质，在组织再生修复领域展现出广阔的应用前景。然而，宫腔是一个通过宫颈与外界相通的动态开放环境，植入材料可被子宫自然蠕动排出，这与多数研究所采用的闭合缺损模型（如皮下或皮肤伤口）截然不同。在宫腔动态排挤下，持久支架难以实现均匀降解，不同区域的材料存留差异进一步放大免疫激活和再生的空间不均，不利于全层内膜功能恢复。持久性材料在宫腔这一狭小动态空间中持续占据体积，可能干扰子宫正常蠕动及内膜周期性剥脱再生，增加异物相关并发症风险。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种瞬态水凝胶微粒支架体系及其在促进组织再生修复中的应用，提高组织，尤其是子宫内膜再生修复效果。

2、本发明提供了一种瞬态水凝胶微粒支架体系，由若干个水凝胶微粒组成，任意两个水凝胶微粒间不交联；

3、所述水凝胶微粒的粒径为50~100μm；

4、所述非交联的水凝胶微粒的制备原料包括光引发剂、光敏凝胶基质、可降解交联剂和细胞粘附肽；

5、所述可降解交联剂为基质金属蛋白酶可降解肽；

6、所述光敏凝胶基质为下述任意一项：（1）聚乙二醇、透明质酸、明胶和海藻酸盐中的一种或多种；（2）（1）中所述化合物的衍生物或共聚物。

7、优选的，所述基质金属蛋白酶可降解肽为seq id no:1所示的多肽或其功能等效变体；

8、所述细胞粘附肽含有rgd序列；

9、所述光引发剂为光引发剂lap；

10、所述聚乙二醇为八臂聚乙二醇降冰片烯。

11、本发明提供了上述技术方案所述的瞬态水凝胶微粒支架体系的制备方法，包括如下步骤：

12、将水相和油相混合进行光聚合反应，得到原位固化的水凝胶微粒；

13、去除所述原位固化的水凝胶微粒中的油相成分，得到瞬态水凝胶微粒支架体系；

14、所述水相包括光引发剂、光敏凝胶基质、可降解交联剂、细胞粘附肽和pbs缓冲液；

15、所述油相包括山梨醇酐单油酸酯和矿物油。

16、优选的，所述光敏凝胶基质为八臂聚乙二醇降冰片烯时，所述mmp可降解肽交联剂中巯基和所述八臂聚乙二醇降冰片烯中降冰片烯的摩尔比为0.6：1；

17、所述水相中八臂聚乙二醇降冰片烯的浓度为5~10wt%。

18、优选的，所述水相中细胞粘附肽的浓度为1~5mm；

19、所述水相中光引发剂的浓度为1~10mm；

20、所述油相中山梨醇酐单油酸酯的浓度为10~20%。

21、优选的，所述光聚合反应的步骤包括：将水相与油相共流形成微液滴，并对微液滴施加紫外光照射；

22、所述紫外光照射的波长为365~405 nm、光强为10~40 mw/cm2。

23、本发明提供了上述技术方案所述的瞬态水凝胶微粒支架体系在制备医用产品中的应用。

24、优选的，所述医用产品为促进组织再生修复的医用产品。

25、优选的，所述组织包括子宫内膜。

26、优选的，所述医用产品还包括间充质干细胞。

27、有益效果：

28、本发明提供了一种瞬态水凝胶微粒支架体系，由若干个水凝胶微粒组成，任意两个水凝胶微粒间不交联；所述水凝胶微粒的粒径为50~100μm；所述非交联的水凝胶微粒的制备原料包括光引发剂、光敏凝胶基质、可降解交联剂和细胞粘附肽；所述可降解交联剂为基质金属蛋白酶可降解肽；所述光敏凝胶基质为下述任意一项：（1）聚乙二醇、透明质酸、明胶和海藻酸盐中的一种或多种；（2）（1）中所述化合物的衍生物或共聚物。本发明瞬态水凝胶微粒支架体系在体内植入后不经颗粒间共价或细胞介导的持久交联，以分散状态存在于组织缺损部位，能够在生理性组织运动（如蠕动、收缩）作用下被逐出和清除，实现支架的受控瞬态存留。本发明实施例结果表明，本发明提供的瞬态水凝胶微粒支架体系在有效清除后，淋巴结b细胞活化已完成并向浆细胞分化过渡，随后细胞迁移至组织修复区域；而持久水凝胶微粒支架因无法被有效清除，导致淋巴结中生发中心持续激活但无法有效转化为局部修复性免疫。相比久水凝胶微粒支架，本发明瞬态水凝胶微粒支架体系具有显著更优的子宫内膜结构重建、纤维化抑制和生育力恢复。

1.一种瞬态水凝胶微粒支架体系，其特征在于，由若干个水凝胶微粒组成，任意两个水凝胶微粒间不交联；

2.根据权利要求1所述的瞬态水凝胶微粒支架体系，其特征在于，所述基质金属蛋白酶可降解肽为seq id no:1所示的多肽或其功能等效变体；

3.权利要求1或2所述的瞬态水凝胶微粒支架体系的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述光敏凝胶基质为八臂聚乙二醇降冰片烯时，所述mmp可降解肽交联剂中巯基和所述八臂聚乙二醇降冰片烯中降冰片烯的摩尔比为0.6：1；

5.根据权利要求3所述的瞬态水凝胶微粒支架体系，其特征在于，所述水相中细胞粘附肽的浓度为1~5mm；

6.根据权利要求3所述的瞬态水凝胶微粒支架体系，其特征在于，所述光聚合反应的步骤包括：将水相与油相共流形成微液滴，并对微液滴施加紫外光照射；

7.权利要求1或2所述的瞬态水凝胶微粒支架体系或权利要求3~6任一项所述的制备方法得到的瞬态水凝胶微粒支架体系在制备医用产品中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述医用产品为促进组织再生修复的医用产品。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述组织为子宫内膜。

10.根据权利要求7~9任一项所述的应用，其特征在于，所述医用产品还包括间充质干细胞。