羟基积雪草苷在制备治疗酒精性肝病的保肝药物中的应用

本发明属于医药，具体涉及羟基积雪草苷在制备治疗酒精性肝病的保肝药物中的应用。

背景技术：

1、酒精性肝病（alcoholic liver disease, ald）是指因长期过量饮酒所致的酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化乃至肝癌等一系列肝脏疾病的总称，已成为全球范围内慢性肝病的主要病因之一。近年来，随着我国居民人均酒精消费量的持续上升，ald的发病率和病死率亦逐年攀升，给公共卫生体系带来沉重负担。目前，临床治疗ald的主要手段包括严格戒酒、营养支持及糖皮质激素等对症药物治疗，但这些方案存在疗效有限、副作用显著或患者依从性差等问题，亟需开发安全高效的新型治疗药物。

2、酒精性肝损伤的病理机制极为复杂，涉及酒精及其代谢产物乙醛的直接肝细胞毒性、氧化应激损伤、脂质代谢紊乱及肝脏炎症反应的级联放大等多个环节。其中，炎症反应在ald的起始与进展中发挥核心作用。研究表明，酒精代谢产生的活性氧自由基可激活肝内kupffer细胞，进而活化pi3k/akt等炎症相关信号通路，促进肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β和白细胞介素-6等促炎因子的释放，诱发并加剧肝脏持续性炎症损伤。因此，抑制肝脏炎症反应和阻断pi3k/akt信号通路的异常激活，已成为抗ald药物研发的重要策略之一。

3、近年来，“肠-肝轴”理论的深入研究揭示了肠道菌群在ald发生发展中的关键调控作用。长期酒精摄入可破坏肠道黏膜机械屏障，降低紧密连接蛋白occludin和claudin1的表达，增加肠道通透性，导致肠源性内毒素（如脂多糖）大量进入门静脉循环并到达肝脏，激活肝脏免疫细胞，从而加剧炎症反应和肝细胞损伤。同时，ald患者及模型动物的肠道菌群结构普遍表现为厚壁菌门丰度下降、变形菌门及条件致病菌（如埃希氏菌属、克雷伯菌属）丰度升高的生态失衡状态。靶向调控肠道菌群平衡、修复肠道屏障功能，已逐渐成为ald治疗研究的新方向。

4、羟基积雪草苷（madecassoside, ma）是从传统药用植物积雪草中提取的一种五环三萜类活性成分，现有文献报道其具有抗炎、促进创面愈合及减轻高脂饮食诱导的肝脏脂肪蓄积等药理活性。然而，目前国内外尚无关于羟基积雪草苷通过抑制pi3k/akt信号通路、减轻炎症反应及调节肠道菌群紊乱进而发挥抗酒精性肝病作用的任何报道，其在制备治疗ald保肝药物中的应用亦未见公开。基于上述现有技术的不足，本发明首次提出羟基积雪草苷用于制备治疗酒精性肝病的保肝药物，并为该新适应症提供了充分的实验依据。

技术实现思路

1、本发明公开了羟基积雪草苷在制备治疗酒精性肝病的保肝药物中的应用。经酒精性肝病小鼠模型验证，该化合物能显著降低血清转氨酶、胆红素及炎症因子水平，减轻肝细胞脂肪变性与水肿，修复肠道屏障并上调紧密连接蛋白，同时增加有益菌

duncaniella和

bifidobacterium丰度，减少致病菌

escherichia和

klebsiella丰度，并通过抑制肝脏pi3k/akt信号通路磷酸化，实现多靶点保肝作用。

2、本发明提供的一种羟基积雪草苷在制备治疗酒精性肝病的保肝药物中的应用，采用如下技术方案：

3、羟基积雪草苷在制备治疗酒精性肝病的保肝药物中的应用，药物以羟基积雪草苷为唯一活性成分或包含羟基积雪草苷作为活性成分之一。

4、优选的，药物为口服制剂或注射制剂，所述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或丸剂。

5、优选的，药物的给药剂量为10～40 mg/kg。

6、优选的，药物通过抑制肝脏pi3k/akt信号通路的磷酸化激活发挥保肝作用。

7、优选的，药物通过降低血清中谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素的水平改善肝功能。

8、优选的，药物通过降低血清中炎症因子白细胞介素-1β和白细胞介素-6的水平减轻肝脏炎症反应。

9、优选的，药物通过调节肠道菌群平衡发挥保肝作用，具体为：增加厚壁菌门丰度并降低变形菌门丰度；增加有益菌属

duncaniella、

muribaculum、

kineothrix、

bifidobacterium的丰度，降低条件致病菌属

escherichia、

klebsiella、

prevotella的丰度。

10、优选的，药物通过上调结肠紧密连接蛋白occludin和claudin1的表达修复肠道黏膜屏障。

11、优选的，酒精性肝病为酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化或酒精性肝硬化。

12、优选的，药物同时通过抑制pi3k/akt信号通路、降低炎症因子水平、调节肠道菌群平衡和修复肠道屏障的多靶点协同机制发挥保肝作用。

13、综上所述，本发明的有益效果如下：

14、本发明首次发现羟基积雪草苷对酒精性肝病具有明确的保护作用，经动物实验验证，其可显著降低酒精性肝病模型小鼠血清中谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶及总胆红素水平，同时有效抑制促炎因子白细胞介素-1β和白细胞介素-6的释放，减轻肝细胞水肿与脂肪空泡变性，改善肝脏表观形态和病理结构。与现有临床治疗药物相比，羟基积雪草苷源于天然植物提取物，毒副作用低、安全性好，且能多指标同步改善肝功能损伤和炎症状态，为酒精性肝病患者提供了一种更为安全、有效的药物新选择。

15、进一步地，本发明深入揭示了羟基积雪草苷发挥保肝作用的多重机制：其能够上调结肠紧密连接蛋白occludin和claudin1的表达，修复酒精所致的肠道黏膜屏障损伤；同时通过调节肠道菌群结构，增加厚壁菌门及有益菌属

duncaniella、

bifidobacterium的相对丰度，降低变形菌门及致病菌

escherichia、

klebsiella的丰度，恢复肠道微生态平衡；此外，还可显著抑制肝脏pi3k/akt信号通路的磷酸化激活，阻断炎症级联反应。本发明首次证实羟基积雪草苷通过“肠-肝轴”调节、肠道屏障修复、菌群平衡重建及抗炎信号通路抑制等多靶点协同作用，实现对酒精性肝病的综合干预，具有突出的创新性和临床应用推广价值。

1.羟基积雪草苷在制备治疗酒精性肝病的保肝药物中的应用，其特征在于，所述药物以羟基积雪草苷为唯一活性成分或包含羟基积雪草苷作为活性成分之一。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为口服制剂或注射制剂，所述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或丸剂。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的给药剂量为10～40 mg/kg。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物通过抑制肝脏pi3k/akt信号通路的磷酸化激活发挥保肝作用。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物通过降低血清中谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素的水平改善肝功能。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物通过降低血清中炎症因子白细胞介素-1β和白细胞介素-6的水平减轻肝脏炎症反应。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物通过调节肠道菌群平衡发挥保肝作用，具体为：增加厚壁菌门丰度并降低变形菌门丰度；增加有益菌属duncaniella、muribaculum、kineothrix、bifidobacterium的丰度，降低条件致病菌属escherichia、klebsiella、prevotella的丰度。

8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物通过上调结肠紧密连接蛋白occludin和claudin1的表达修复肠道黏膜屏障。

9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述酒精性肝病为酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化或酒精性肝硬化。

10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物同时通过抑制pi3k/akt信号通路、降低炎症因子水平、调节肠道菌群平衡和修复肠道屏障的多靶点协同机制发挥保肝作用。