一种异补骨脂黄酮在制备治疗食管鳞癌或胰腺癌药物中的用途的制作方法

本发明属于药物领域，具体涉及一种异补骨脂黄酮在制备治疗消化道肿瘤药物中的用途。

背景技术：

1、胃肠道肿瘤是我国高发的实体肿瘤类型，具有极强的转移潜能，且这类肿瘤对传统化疗和新兴免疫治疗的响应性均较差，导致临床预后不佳，五年总生存率极低。胃肠道肿瘤的恶性进展常由关键信号通路的异常调控驱动，包括磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶b（pi3k/akt）、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物/丝裂原活化蛋白激酶激酶（raf/mek）以及janus激酶/信号转导和转录激活因子（jak/stat）信号通路，但目前仍缺乏能够有效抑制该类肿瘤进展的治疗靶点。

2、腺苷受体（adoras）属于g蛋白偶联受体家族，包含adora1、adora2a、adora2b和adora3四个亚型。该类受体对细胞生理活动具有多效性调控作用，已成为疼痛相关疾病、糖尿病肾病、缺血性疾病、自身免疫性疾病、炎症相关疾病及肿瘤等多种疾病的潜在治疗靶点。肿瘤研究领域的大量证据表明，腺苷受体可通过激活下游信号通路促进肿瘤进展：其中，adora2a通过激活pi3k/akt/雷帕霉素靶蛋白（mtor）通路诱导胃癌细胞转移，adora2b则通过白细胞介素-6-stat3（il-6-stat3）轴促进卵巢癌细胞的增殖和迁移；抑制adora1的活性可通过靶向pi3k/akt通路，阻断鼻咽癌、肝癌和乳腺癌细胞的恶性进展，且adora1可作为甲状腺乳头状癌的潜在诊断标志物，与肿瘤浸润性免疫标志物密切相关。目前，靶向腺苷受体的拮抗剂，尤其是adora2拮抗剂，已进入临床研发阶段，例如pbf-509、cpi-444和azd4635等adora2拮抗剂的抗肿瘤疗效已在多种实体肿瘤中得到验证，但这类腺苷受体靶向治疗的临床疗效仍存在争议。

3、尽管已有研究证实adora3在多种肿瘤中高表达，但其在肿瘤组织中的表达特征及驱动肿瘤恶性进展的具体分子机制仍未明确，而adora3能否成为肿瘤治疗的有效靶点也亟待验证。

4、黄酮类化合物是广泛存在于植物、蔬菜和部分药用植物中的天然多酚类物质，可通过抑制关键信号蛋白的激活，抑制肿瘤细胞多种恶性表型的形成，同时还具有强效的抗氧化和抗炎活性。天然产物作为靶向治疗药物的研发潜力，已成为肿瘤药理学和抗肿瘤药物发现的研究前沿。

5、本课题组前期研究证实，天然产物万寿菊苷可直接与醛缩酶a（aldoa）结合，抑制该蛋白的酪氨酸磷酸化，进而抑制食管鳞状细胞癌细胞的转移潜能；白杨素作为一种黄酮类化合物，可与二酰甘油激酶α（dgkα）结合，破坏dgkα/fak复合物的形成，从而抑制食管鳞状细胞癌的恶性进展；此外，另一种黄酮类化合物银杏双黄酮可通过抑制g蛋白偶联受体血小板活化因子受体（pafr）及其下游jak2/stat3信号通路的激活，发挥强效抗肿瘤作用。本研究通过功能实验和adora3活性的检测方法，从黄酮类化合物中筛选出靶向adora3的抗肿瘤药物，并结合异补骨脂查尔酮（ibc）已被广泛证实的抗肿瘤活性，选取其开展后续深入的机制研究。

6、本发明系统检测了adora3在多种胃肠道肿瘤中的表达水平，筛选出靶向抑制adora3的黄酮类抗肿瘤化合物，并深入探究了ibc通过靶向adora3在食管鳞状细胞癌中发挥抗肿瘤作用的药理作用。

技术实现思路

1、本发明的目的是为了提供一种adora3受体拮抗剂及其抗食管鳞癌和胰腺癌中的应用。

2、本发明提供一种异补骨脂黄酮在制备预防/治疗食管鳞癌和胰腺癌中药物中的用途。

3、在另一个方面还提供了所述治疗食管鳞癌和/或胰腺癌，包括抑制食管鳞癌细胞和/或胰腺癌细胞的生长、抑制食管鳞癌细胞和/或胰腺癌细胞的侵袭、抑制食管鳞癌细胞系和/或胰腺癌细胞系的糖代谢、抑制食管鳞癌细胞系和/或胰腺癌细胞系的氨基酸代谢。

4、在一个实施方案中，所述食管鳞癌细胞包括食管鳞癌细胞kyse410、食管鳞癌细胞kyse450、食管鳞癌细胞kyse510，更优选为食管鳞癌细胞kyse450，所述胰腺癌细胞包括panc-1。

5、在另一个实施方案中，所述的抗食管鳞癌或胰腺癌药物还含有药学上可接受的载体和赋形剂。

6、在另一个实施方案中，所述的抗食管癌药物为片剂、胶囊、滴丸、冲剂或口服液

7、本发明中，术语“药学上可接受的盐”包括但不限于：可药用的酸加成盐，所述可药用的酸如：无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，以及有机酸例如乙酸、乙磺酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、萄糖酸、羟乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸的盐。

8、在一个实施方案中，本发明所述药物组合物或药物还包含以及药学上可接受的辅料。

9、所述药学上可接受的辅料包括载体、赋形剂、稀释剂、润滑剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、悬浮液稳定剂或香料中的至少一种。

10、本发明的药物组合物或药物可以口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、向颊、阴道或经植入体贮存器给药，优选通过口服给药或通过注射给药。在此使用的术语胃肠外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、伤口内和颅内注射或输液技术。

11、根据本发明的用途，上述药物组合物或药物可以配制成口服给药的剂型。例如，可以通过将活性化合物和本领域人员所熟知的可药用载体组合在一起来配制。这种载体使得所述药物组合物或药物配制成片剂、胶囊、粉末、颗粒、晶体、溶液、悬液、汤、糖浆、酏剂和咀嚼剂等。适当的载体包括赋形剂，如糖之类的填充物，包括乳糖、蔗糖、甘露糖和/或山梨糖醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。如果需要，可以加入促崩解剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，如藻酸钠盐。

12、作为替代方案，本发明中的药物组合物或药物还优选配制成适于吸入或吹入、鼻内、透皮或局部给药剂型，所述剂型选自鼻腔喷雾剂、滴鼻剂、悬液、凝胶、软膏、乳霜、乳液和粉末。

13、对于吸入给药来说，可以使用适当的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，方便地将根据本发明使用的药物组合物或药物通过加压包装或喷雾器以气雾方式施用。使用加压气体的情况下，可以通过提供一个阀门来确定剂量单位，以便按规定量施用。吸入器具内胶囊和明胶软片的配方包含化合物的粉末混合物和适当的粉末主剂，如乳糖或淀粉。

14、可用于本发明的鼻部递送体系可采取包括含水制剂、非含水制剂及其组合的多种形式。含水制剂包括例如水凝胶、水悬浮液、脂质体水分散液、含水乳液、含水微乳液及其组合。非含水制剂包括例如非水凝胶、非水悬浮液、脂质体非水分散液、非含水乳液、非含水微乳液及其组合。各种形式的鼻腔递送体系可以包括用以保持ph的缓冲剂、药学上可接受的增稠剂和润湿剂。可以选择缓冲剂的ph以最优化治疗药经鼻腔粘膜的吸收。

15、可注射的制剂(例如，无菌的可注射的水性或油性悬浮液)可以根据已知的技术使用适当的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌的可注射制剂也可以是无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射的溶液、悬浮液或乳剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液。另外，通常将无菌的不挥发性油类用作溶剂或悬浮介质。用于这一目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。

16、局部或经皮给予本发明药物组合物或药物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾、吸入剂或贴片。在无菌条件下，活性组分与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或所需的缓冲液混合。眼用制剂、滴耳剂、眼膏、粉剂和溶液也包括在本发明的范围内。

17、所述药物组合物或药物可以方便地以单位剂量形式存在，可以通过药学领域所熟知的任何方法制备。这些方法都包括使治疗药剂与构成一种或多种辅助成分的载体相组合的步骤。通常，通过使治疗药剂与液体载体、微细固体载体或二者均匀、紧密结合而制备组合物。然后，根据需要使产品成型。

18、本发明药物组合物的有效剂量可以根据年龄、体重、性别、给药方法、健康状况和病症严重程度来确定。

19、在本文所述的医药用途中，对于本发明药物组合物或药物的给药时间、给药次数和给药频率等等，需要根据病情的具体诊断结果而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。

20、本发明的药物组合物或药物可以以本领域技术人员已知的方式生产，例如通过溶解、混合、粒化、制备糖衣、磨细、乳化、形成胶囊、包埋或冻干过程。