一种基于神经网络的血液肿瘤靶向药物筛选方法及系统与流程

本发明属于医疗信息处理、神经网络计算及药物筛选数据处理，具体公开一种基于神经网络的血液肿瘤靶向药物筛选方法及系统。

背景技术：

1、血液肿瘤靶向药物筛选通常以患者样本的分子检测结果为输入，结合已知药物靶点关系、基因突变注释、融合基因解释、拷贝数改变判断和转录表达差异分析，形成候选靶向药物排序结果。常规技术方案多采用规则匹配或表格化知识库检索方式，将检测到的异常基因与已有药物适应靶点进行对应；在算法处理层面，也有方案将基因突变、表达量、拷贝数和融合基因等特征转换为向量后输入分类模型或回归模型，输出药物敏感性分值。此类方案的实现路径较为直接，即将每类分子异常作为相互独立的输入变量，再依据训练样本中的药物反应标签学习异常特征与药物之间的统计关联。对于分子异常较为单一、药物靶点路径明确的样本，上述方案可以给出基本的候选药物范围，但其处理逻辑仍主要停留在异常基因与药物靶点之间的点对点关联。

2、在进一步改进的技术中，多组学融合模型被用于血液肿瘤药物筛选。此类模型通常将基因突变矩阵、融合基因状态、拷贝数片段、转录表达谱和通路富集结果进行拼接，形成统一特征矩阵，再通过深度神经网络、注意力网络或集成学习模型预测药物反应。为了增强模型解释性，部分方案会在训练后提取特征重要性，或者将输入特征映射至已知信号通路，以判断候选药物与异常通路之间的关联程度。该类方法较单一基因匹配具有更高的数据覆盖范围，但多源特征在模型内部通常以平行变量形式参与计算，特征之间的克隆来源、通路归属和药物靶点方向缺少统一约束。不同异常信号在同一样本中的生物学关系被弱化为数值相关性，模型输出的药物评分容易受高维特征噪声和样本批次差异影响。

3、血液肿瘤样本还具有明显的克隆异质性。一个患者样本中可能同时存在主要克隆、低丰度亚克隆以及伴随突变细胞群，不同克隆携带的突变、融合基因、拷贝数改变和表达异常对药物反应的贡献并不相同。现有筛选模型在处理克隆信息时，多采用变异等位基因频率阈值筛选、突变负荷统计或聚类后标注的方式，将克隆信息作为独立附加特征输入模型。该处理方式难以描述克隆异常如何沿分子异常节点、信号通路节点、药物靶点节点传递至候选药物节点，也难以判断某一候选药物的评分是否来源于主要克隆中的关键异常通路。对于低丰度噪声突变、伴随突变和表达波动共存的样本，单纯依赖特征拼接或阈值筛选容易放大非主导异常的影响，导致候选药物排序与血液肿瘤实际驱动机制不一致。

4、现有技术的主要技术问题在于，血液肿瘤靶向药物筛选过程中，分子异常、肿瘤克隆、信号通路、药物靶点和候选药物之间缺少可传递、可约束的结构化计算关系，导致模型难以区分主要克隆驱动异常与低相关异常对候选药物评分的真实贡献。其技术原因在于，常规规则匹配方法只关注异常基因与药物靶点的直接对应关系，多组学神经网络方法又倾向于将多类分子检测数据作为普通特征输入，缺少克隆权重沿通路层级传播的机制，也缺少药物靶点与异常信号通路之间的一致性约束。由此，模型可能将低丰度亚克隆突变、伴随突变或无关表达偏离误判为药物筛选依据，或者遗漏多个弱异常在同一信号通路上汇聚形成的可干预靶点，造成靶向药物筛选结果稳定性不足。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种基于神经网络的血液肿瘤靶向药物筛选方法及系统，可以解决上述背景技术中的问题。

2、为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

3、一种基于神经网络的血液肿瘤靶向药物筛选方法，包括：获取血液肿瘤样本的分子检测数据，所述分子检测数据包括基因突变数据、融合基因数据、拷贝数改变数据和转录表达数据；

4、依据所述分子检测数据构建异构图，所述异构图包括肿瘤克隆节点、分子异常节点、信号通路节点、药物靶点节点和候选药物节点，并在不同类型节点之间建立携带克隆贡献信息和通路关联信息的边；

5、将所述异构图输入图神经网络进行分层消息传递，使所述肿瘤克隆节点的克隆权重经所述分子异常节点传递至所述信号通路节点，并由所述信号通路节点传递至所述药物靶点节点和所述候选药物节点；

6、在所述信号通路节点处依据异常一致性和克隆覆盖状态生成通路门控值；

7、依据所述通路门控值以及所述药物靶点节点与所述信号通路节点之间的一致性约束，对所述候选药物节点进行评分并输出靶向药物筛选结果。

8、优选的，构建所述异构图时，对所述基因突变数据中的变异等位基因频率、突变功能影响等级和突变共现关系进行联合编码，形成所述分子异常节点的突变特征；

9、对所述融合基因数据中的融合断点位置、融合片段保留状态和融合基因表达状态进行联合编码，形成所述分子异常节点的融合特征；

10、对所述拷贝数改变数据和所述转录表达数据进行表达偏离编码，形成所述分子异常节点的表达扰动特征；

11、将所述突变特征、所述融合特征和所述表达扰动特征按照对应克隆来源映射至所述肿瘤克隆节点，使所述异构图中同一分子异常节点同时具有分子异常属性和克隆归属属性。

12、优选的，进行所述分层消息传递时，先依据所述肿瘤克隆节点对应的克隆丰度对相邻的所述分子异常节点分配初始克隆权重，再依据所述分子异常节点与所述信号通路节点之间的异常类型匹配关系、表达方向关系和通路从属关系生成通路传播权重；

13、将所述初始克隆权重与所述通路传播权重融合为分层传播权重，并采用所述分层传播权重更新所述信号通路节点的通路表征；

14、所述药物靶点节点的靶点表征由相邻的所述信号通路节点的通路表征以及所述药物靶点节点自身的靶点属性共同更新。

15、优选的，生成所述通路门控值时，从同一所述信号通路节点相邻的多个所述分子异常节点中提取异常方向一致性特征、克隆覆盖比例特征和表达响应方向特征，并将所述异常方向一致性特征、所述克隆覆盖比例特征和所述表达响应方向特征输入门控网络；

16、所述门控网络输出与所述信号通路节点对应的所述通路门控值；

17、依据所述通路门控值对所述信号通路节点向所述药物靶点节点传递的信息量进行加权，并将加权后的信息量作为所述药物靶点节点参与候选药物评分的输入特征。

18、优选的，形成所述肿瘤克隆节点时，依据所述变异等位基因频率、所述拷贝数改变数据和所述融合基因表达状态对多个分子异常进行克隆分组，并为每一克隆分组建立对应的所述肿瘤克隆节点；

19、在建立所述肿瘤克隆节点与所述分子异常节点之间的边时，将克隆丰度、异常检出置信度和异常功能影响等级编码为克隆贡献边特征；

20、在建立所述分子异常节点与所述信号通路节点之间的边时，将异常类型、异常方向和通路从属置信度编码为通路关联边特征；

21、所述克隆贡献边特征和所述通路关联边特征共同作为所述图神经网络的边输入。

22、优选的，更新所述信号通路节点的通路表征时，分别计算来自主要克隆对应的所述分子异常节点的第一聚合表征、来自低丰度克隆对应的所述分子异常节点的第二聚合表征以及来自融合基因异常对应的所述分子异常节点的第三聚合表征；

23、依据所述第一聚合表征、所述第二聚合表征和所述第三聚合表征之间的相似度与方向一致性生成通路聚合表征；

24、在所述通路聚合表征与所述信号通路节点的原始通路属性之间设置残差连接，使所述信号通路节点在图神经网络迭代过程中保留通路先验属性并接收克隆加权后的异常输入。

25、优选的，依据所述通路门控值进行候选药物评分时，对所述药物靶点节点建立靶点一致性约束，所述靶点一致性约束包括靶点所属信号通路与异常增强方向的一致性约束、靶点所在信号通路与克隆覆盖比例的一致性约束以及靶点下游表达扰动方向与候选药物抑制方向的一致性约束；

26、将满足所述靶点一致性约束的所述药物靶点节点表征传递至相邻的所述候选药物节点；

27、将未满足所述靶点一致性约束的所述药物靶点节点表征按照约束偏离程度进行衰减后再传递至相邻的所述候选药物节点。

28、优选的，对所述候选药物节点进行评分后，针对每一所述候选药物节点执行反事实节点屏蔽处理，所述反事实节点屏蔽处理包括依次屏蔽与所述候选药物节点评分相关的所述肿瘤克隆节点、所述分子异常节点和所述信号通路节点，并在每次屏蔽后重新执行从所述信号通路节点至所述候选药物节点的消息传递；

29、依据屏蔽前后的候选药物评分差异生成节点贡献权重；

30、将所述节点贡献权重与所述候选药物节点的评分共同用于确定所述靶向药物筛选结果中的支持性克隆、支持性异常和支持性信号通路。

31、优选的，在输出所述靶向药物筛选结果之前，对所述节点贡献权重进行一致性校验，所述一致性校验包括判断贡献最高的所述肿瘤克隆节点是否通过至少一个所述分子异常节点连接至贡献最高的所述信号通路节点，判断贡献最高的所述信号通路节点是否通过满足所述靶点一致性约束的所述药物靶点节点连接至所述候选药物节点，以及判断所述候选药物节点的评分是否来源于同一克隆传播链路内的多个支持性分子异常；

32、仅将满足所述一致性校验的候选药物排序结果写入所述靶向药物筛选结果。

33、一种基于神经网络的血液肿瘤靶向药物筛选系统，包括：数据获取模块，用于获取血液肿瘤样本的分子检测数据，所述分子检测数据包括基因突变数据、融合基因数据、拷贝数改变数据和转录表达数据；

34、异构图构建模块，用于依据所述分子检测数据构建异构图，所述异构图包括肿瘤克隆节点、分子异常节点、信号通路节点、药物靶点节点和候选药物节点，并在不同类型节点之间建立携带克隆贡献信息和通路关联信息的边；

35、图神经网络处理模块，用于对所述异构图进行分层消息传递，使所述肿瘤克隆节点的克隆权重经所述分子异常节点和所述信号通路节点传递至所述药物靶点节点及所述候选药物节点；

36、通路门控处理模块，用于依据异常一致性和克隆覆盖状态生成通路门控值；

37、药物评分模块，用于依据所述通路门控值以及所述药物靶点节点与所述信号通路节点之间的一致性约束，对所述候选药物节点进行评分并输出靶向药物筛选结果。

38、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

39、1.通过将血液肿瘤样本的基因突变数据、融合基因数据、拷贝数改变数据和转录表达数据构建为包含肿瘤克隆节点、分子异常节点、信号通路节点、药物靶点节点和候选药物节点的异构图，克隆来源、异常类型、通路归属和药物作用关系被纳入同一图结构中计算。克隆权重经分子异常节点向信号通路节点传递，使不同分子异常对通路表征的影响受克隆丰度和异常归属约束；通路门控值依据异常方向一致性、克隆覆盖状态和表达响应方向生成，使同一信号通路内相互支持的异常特征能够参与后续药物评分；药物靶点节点与信号通路节点之间的一致性约束，使候选药物评分需要同时满足靶点归属、异常方向和克隆覆盖条件。上述处理链条使药物筛选结果不再仅由单个异常基因或普通拼接特征决定，能够减少低丰度噪声异常、伴随突变和无关表达偏离对候选药物评分的干扰，并使多个弱异常在通路层面汇聚形成的药物靶点能够被纳入筛选过程。

40、2.通过对肿瘤克隆节点与分子异常节点之间的克隆贡献边特征、分子异常节点与信号通路节点之间的通路关联边特征进行编码，图神经网络在更新通路表征和靶点表征时能够保留克隆丰度、异常检出置信度、异常功能影响等级、异常方向和通路从属置信度等限定信息。对主要克隆、低丰度克隆和融合基因异常分别形成聚合表征后再进行通路表征更新，可以避免不同来源异常在同一计算层中被直接混合。通过反事实节点屏蔽处理，候选药物评分能够与支持性克隆、支持性分子异常和支持性信号通路建立对应关系；通过一致性校验，候选药物排序结果需要沿同一克隆传播链路经过分子异常、信号通路和药物靶点形成闭合关联。上述处理使输出结果具有更清楚的计算依据，便于排除由孤立节点贡献形成的异常高分结果，并提高血液肿瘤靶向药物筛选结果在不同样本分子复杂度下的一致性。