一种靶向SLC11A1的抗视网膜新生血管药物组合物、筛选方法及应用与流程

本发明涉及眼科疾病治疗靶点、核酸药物、药物筛选及抗血管生成药物开发，具体涉及一种靶向slc11a1（solute carrier family 11 member 1，溶质载体家族11成员1）的抗视网膜新生血管药物组合物、筛选方法及其应用。

背景技术：

1、视网膜新生血管是早产儿视网膜病变、糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞及年龄相关性黄斑变性等多种缺血性视网膜疾病的核心病理特征；异常新生血管可导致视网膜出血、渗出、纤维血管增殖乃至牵拉性视网膜脱离，是工作年龄人群及儿童不可逆视力损害的主要原因之一。

2、目前临床主要采用抗血管内皮生长因子药物玻璃体腔内注射、激光光凝及手术治疗；然而，抗vegf疗法存在应答率有限、需反复注射、长期疗效不稳定等问题，且部分患者出现耐药或纤维化加重等不良反应；因此，亟需开发基于全新靶点和机制的抗视网膜新生血管治疗策略。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术的上述缺陷，提供一种靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物组合物、一种靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物筛选方法以及一种靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物组合物的应用。

2、本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

3、构造一种靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物组合物，其中，所述药物组合物包括：

4、靶向slc11a1的表达抑制剂或功能抑制剂，所述表达抑制剂和所述功能抑制剂分别用于抑制小胶质细胞中slc11a1的表达或功能；

5、递送载体，用于装载和递送所述表达抑制剂或功能抑制剂。

6、本发明所述的靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物组合物，其中，所述表达抑制剂包括sirna、shrna、反义寡核苷酸、mirna模拟物、crispr/cas系统和crispri系统中的一种或多种。

7、本发明所述的靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物组合物，其中，所述功能抑制剂包括能够抑制slc11a1介导的铁稳态紊乱、游离铁积累、氧化应激、脂质过氧化或糖酵解代谢重编程的小分子化合物、多肽、抗体、抗体片段或其药学上可接受的盐。

8、本发明所述的靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物组合物，其中，所述递送载体包括脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、阳离子脂质体、外泌体、工程化细胞外囊泡、腺相关病毒载体、水凝胶、微球或眼用缓释载体中的一种或多种。

9、一种靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物筛选方法，用于获得如上述的靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物组合物中的靶向slc11a1的表达抑制剂或功能抑制剂，其特征在于，所述方法包括步骤：

10、建立低氧或缺血应激诱导的小胶质细胞模型；

11、向小胶质细胞模型中给予候选药物；

12、检测小胶质细胞模型中slc11a1表达或功能的变化；

13、检测小胶质细胞模型中铁稳态、氧化应激、脂质过氧化或糖酵解代谢相关指标；

14、收集小胶质细胞条件培养基，并作用于视网膜内皮细胞；

15、检测视网膜内皮细胞增殖、迁移或管腔形成能力；

16、若药物降低了slc11a1表达或功能，并能抑制内皮细胞血管生成，则判断其具有抗视网膜新生血管作用，可作为靶向slc11a1的表达抑制剂或功能抑制剂，反之则判断其不具有抗视网膜新生血管作用。

17、本发明所述的靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物筛选方法，其中，slc11a1表达的检测包括qpcr、western blot、免疫荧光、流式细胞术、原位杂交或单细胞转录组分析中的一种或多种。

18、本发明所述的靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物筛选方法，其中，铁稳态的相关指标包括游离铁水平、fth1、ftl、tfrc、slc40a1或铁离子荧光探针信号中的一种或多种。

19、本发明所述的靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物筛选方法，其中，氧化应激或脂质过氧化相关指标包括ros、4-hne、mda、c11-bodipy信号、gpx4、slc7a11或acsl4中的一种或多种。

20、本发明所述的靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物筛选方法，其中，糖酵解代谢相关指标包括乳酸释放、葡萄糖消耗、atp水平、ecar、hk2、pfkfb3、ldha或glut1中的一种或多种。

21、一种靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物组合物在制作抑制视网膜新生血管形成药物的应用。

22、本发明的有益效果在于：本发明药物组合物通过表达抑制剂或功能抑制剂靶向slc11a1，能够有效抑制小胶质细胞中slc11a1的表达或功能，从而降低小胶质细胞的促血管表型；通过递送载体装载和递送表达抑制剂或功能抑制剂，能够提高药物的靶向性和治疗效果；通过抑制小胶质细胞slc11a1的表达或功能，能够抑制视网膜内皮细胞的异常增殖、迁移和管腔形成，从而有效抑制视网膜新生血管形成。

1.一种靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：

2.根据权利要求1所述的靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物组合物，其特征在于，所述表达抑制剂包括sirna、shrna、反义寡核苷酸、mirna模拟物、crispr/cas系统和crispri系统中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物组合物，其特征在于，所述功能抑制剂包括能够抑制slc11a1介导的铁稳态紊乱、游离铁积累、氧化应激、脂质过氧化或糖酵解代谢重编程的小分子化合物、多肽、抗体、抗体片段或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1所述的靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物组合物，其特征在于，所述递送载体包括脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、阳离子脂质体、外泌体、工程化细胞外囊泡、腺相关病毒载体、水凝胶、微球或眼用缓释载体中的一种或多种。

5.一种靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物筛选方法，用于获得如权利要求1-4任一所述的靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物组合物中的靶向slc11a1的表达抑制剂或功能抑制剂，其特征在于，所述方法包括步骤：

6.根据权利要求5所述的靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物筛选方法，其特征在于，slc11a1表达的检测包括qpcr、western blot、免疫荧光、流式细胞术、原位杂交或单细胞转录组分析中的一种或多种。

7.根据权利要求5所述的靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物筛选方法，其特征在于，铁稳态的相关指标包括游离铁水平、fth1、ftl、tfrc、slc40a1或铁离子荧光探针信号中的一种或多种。

8.根据权利要求5所述的靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物筛选方法，其特征在于，氧化应激或脂质过氧化相关指标包括ros、4-hne、mda、c11-bodipy信号、gpx4、slc7a11或acsl4中的一种或多种。

9.根据权利要求5所述的靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物筛选方法，其特征在于，糖酵解代谢相关指标包括乳酸释放、葡萄糖消耗、atp水平、ecar、hk2、pfkfb3、ldha或glut1中的一种或多种。

10.一种靶向slc11a1的抗视网膜新生血管药物组合物在制作抑制视网膜新生血管形成药物的应用。