用于使用FCRN拮抗剂治疗原发性干燥综合征的方法与流程

本公开涉及使用艾加莫德(efgartigimod)及其变体治疗原发性干燥综合征(pss)并缓解pss症状的方法。

背景技术：

1、pss是一种病因不明的慢性进行性自身免疫性疾病，通常表现为外分泌腺病。除了广泛干燥的症状外，表现还包括严重疲劳、慢性疼痛、腺外器官系统受累以及淋巴瘤风险增加。pss的特征是b细胞过度活跃，通过细胞因子产生、抗原呈递和自体抗体分泌引起免疫活化的恶性循环，潜在地引起组织损伤。目前，没有免疫调节治疗可用于pss。

2、目前，pss的潜在病理生理学和有效治疗尚不清楚。药物治疗主要针对症状，目标是减轻与眼干和口干和/或刺激泪液和唾液产生相关的不适。

3、因此，本领域需要改进的pss治疗选择，其产生针对pss症状的可靠功效信号。

4、已研究fcrn的治疗性拮抗作用作为治疗igg介导的自体免疫疾病，诸如全身型重症肌无力(gmg)、免疫性血小板减少症(itp)和天疱疮（寻常性天疱疮(pv)和落叶型天疱疮(pf)）的策略，fcrn是参与免疫球蛋白g (igg)的再循环且因此引起较长igg半衰期的i类主要组织相容性复合体样分子。fcrn拮抗作用的显著临床功效似乎与早期自循环中移除致病性igg自体抗体直接相关。对于患者来说不幸的是，仅仅去除致病性igg自体抗体并不一定等同于达到临床终点或试验结果，再次凸显临床试验的不可预测性。艾加莫德已示出针对gmg的临床成功，但观察到试验未能达到使用皮下调配物用于治疗pv和itp的终点。

5、致病性自体抗体和免疫复合物参与pss的发展和/或进展。通过减少致病性自体抗体和免疫复合物，fcrn拮抗剂可以为pss患者提供更安全、更有效的治疗选择。本公开中所示出的临床试验数据为艾加莫德作为pss的有效治疗建立支持。

技术实现思路

1、本公开大体上涉及用于用fcrn拮抗剂治疗pss及相关症状的方法。

2、本公开提供了一种治疗有此需要的受试者的pss的方法，该方法包括向受试者施用有效量的人新生儿fc受体(fcrn)拮抗剂，以及实现经临床确认的结果。在一些实施例中，fcrn拮抗剂包含以下项或由以下项组成：变体fc区或其fcrn结合片段。在一些实施例中，与对应的野生型fc区相比，变体fc区或其fcrn结合片段在ph 6.0下以更高的亲和力结合至fcrn。在一些实施例中，与对应的野生型fc区相比，变体fc区或其fcrn结合片段在ph 7.4下以更高的亲和力与fcrn结合。

3、在一些实施例中，变体fc区包含形成同源二聚体或异源二聚体的第一fc结构域和第二fc结构域或由其组成。在一些实施例中，第一fc结构域和/或第二fc结构域包含分别位于eu位置252、254、256、433和434处的氨基酸y、t、e、k和f。在一些实施例中，第一fc结构域和/或第二fc结构域包含分别位于eu位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸y、t、e、k、f和y。

4、在一些实施例中，第一fc结构域和/或第二fc结构域包含独立地选自由以下项组成的组的氨基酸序列：seq id no: 1、seq id no: 2、seq id no: 3和seq id no: 4。在一些实施例中，第一fc结构域和第二fc结构域包含独立地选自由以下项组成的组的氨基酸序列：seq id no: 1、seq id no: 2、seq id no: 3和seq id no: 4。

5、在一些实施例中，第一fc结构域和第二fc结构域包含seq id no: 1中所示的氨基酸序列或由其组成。在一些实施例中，第一fc结构域和第二fc结构域包含seq id no: 2中所示的氨基酸序列或由其组成。在一些实施例中，第一fc结构域和第二fc结构域包含seqid no: 3中所示的氨基酸序列或由其组成。在一些实施例中，第一fc结构域和第二fc结构域包含seq id no: 4中所示的氨基酸序列或由其组成。

6、在一些实施例中，fcrn拮抗剂是fcrn拮抗剂分子群体，其中该群体中的每个fcrn拮抗剂分子由第一fc结构域和第二fc结构域的二聚体组成，并且其中该群体包括：

7、(a) fcrn拮抗剂分子的第一亚群，其中第一亚群中的fcrn拮抗剂分子的第一fc结构域和第二fc结构域两者的氨基酸序列由seq id no: 3中所示的氨基酸序列组成；以及

8、(b) 以下项中的至少一者：

9、(i) fcrn拮抗剂分子的第二亚群，其中第二亚群中的fcrn拮抗剂分子的第一fc结构域和第二fc结构域的氨基酸序列分别由seq id no: 3和seq id no: 12中所示的氨基酸序列组成；

10、(ii) fcrn拮抗剂分子的第三亚群，其中第三亚群中的fcrn拮抗剂分子的第一fc结构域和第二fc结构域的氨基酸序列分别由seq id no: 3和seq id no: 9中所示的氨基酸序列组成；

11、(iii) fcrn拮抗剂分子的第四亚群，其中第四亚群中的fcrn拮抗剂分子的第一fc结构域和第二fc结构域两者的氨基酸序列由seq id no: 3中所示的氨基酸序列组成，并且其中第四亚群中的每个fcrn拮抗剂分子中的两个天冬酰胺残基被脱去氨基；

12、(iv) fcrn拮抗剂分子的第五亚群，其中第五亚群中的fcrn拮抗剂分子的第一fc结构域和第二fc结构域的氨基酸序列分别由seq id no: 3和seq id no: 9中所示的氨基酸序列组成，并且其中第五亚群中的每个fcrn拮抗剂分子中的一个天冬酰胺残基被脱去氨基；

13、(v) fcrn拮抗剂分子的第六亚群，其中第六亚群中的fcrn拮抗剂分子的第一fc结构域和第二fc结构域的氨基酸序列分别由seq id no: 2和seq id no: 3中所示的氨基酸序列组成；

14、(vi) fcrn拮抗剂分子的第七亚群，其中第七亚群中的fcrn拮抗剂分子的第一fc结构域和第二fc结构域的氨基酸序列分别由seq id no: 2和seq id no: 3中所示的氨基酸序列组成，并且其中第七亚群中的每个fcrn拮抗剂分子中的一个甲硫氨酸残基或一个色氨酸残基被氧化；

15、(vii) fcrn拮抗剂分子的第八亚群，其中第八亚群中的fcrn拮抗剂分子的第一fc结构域和第二fc结构域两者的氨基酸序列由seq id no: 2中所示的氨基酸序列组成；

16、(viii) fcrn拮抗剂分子的第九亚群，其中第九亚群中的fcrn拮抗剂分子的第一fc结构域和第二fc结构域的氨基酸序列分别由seq id no: 2和seq id no: 3中所示的氨基酸序列组成，并且其中第九亚群中的每个fcrn拮抗剂分子中的一个甲硫氨酸残基或一个色氨酸残基被氧化；

17、(ix) fcrn拮抗剂分子的第十亚群，其中第十亚群中的fcrn拮抗剂分子的第一fc结构域和第二fc结构域两者的氨基酸序列由seq id no: 3中所示的氨基酸序列组成，并且其中第十亚群中的每个fcrn拮抗剂分子中独立地选自甲硫氨酸残基和色氨酸残基的两个氨基酸残基被氧化；以及

18、(x) fcrn拮抗剂分子的第十一亚群，其中第十一亚群中的fcrn拮抗剂分子的第一fc结构域和第二fc结构域的氨基酸序列分别由seq id no: 3和seq id no: 6中所示的氨基酸序列组成。

19、在一些实施例中，fcrn拮抗剂是艾加莫德或其生物类似物型式。

20、在一些实施例中，fcrn拮抗剂每周一次或每两周一次静脉内施用。在一些实施例中，fcrn拮抗剂以2 mg/kg至200 mg/kg的剂量每周一次或每两周一次静脉内施用。在一些实施例中，fcrn拮抗剂以3 mg/kg至60 mg/kg的剂量每周一次或每两周一次静脉内施用。在一些实施例中，fcrn拮抗剂以10 mg/kg至30 mg/kg的剂量每周一次或每两周一次静脉内施用。在一些实施例中，fcrn拮抗剂以10 mg/kg的剂量每周一次或每两周一次静脉内施用。在一些实施例中，fcrn拮抗剂以10 mg/kg的剂量每周一次静脉内施用。

21、在一些实施例中，fcrn拮抗剂施用24周或更短时间。在一些实施例中，fcrn拮抗剂施用24周。

22、在一些实施例中，该方法进一步包括向受试者施用有效量的皮质类固醇、改善病情抗风湿药(dmard)、非类固醇抗炎剂或非类固醇抗风湿剂中的一种或多种。在一些实施例中，皮质类固醇是口服皮质类固醇，其以≤10 mg/天的剂量向受试者施用。在一些实施例中，皮质类固醇是局部皮质类固醇。在一些实施例中，dmard选自由羟氯喹、磷酸氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和霉酚酸酯组成的组。

23、在一些实施例中，受试者在施用fcrn拮抗剂前≤7年满足acr-eular分类。

24、在一些实施例中，受试者在施用fcrn拮抗剂前具有至少中等水平的全身性疾病活动度。在一些实施例中，受试者在施用fcrn拮抗剂前具有≥5的eular干燥综合征疾病活动度指数(essdai)评分。

25、在一些实施例中，受试者在施用fcrn拮抗剂前具有可检测的pss相关自体抗体血清水平。在一些实施例中，受试者在施用fcrn拮抗剂前具有可检测的抗ro/ss-a抗体和/或抗la/ss-b抗体血清水平。

26、在一些实施例中，受试者在施用fcrn拮抗剂前具有>0的未刺激性全唾液流(uwsf)率和/或>0.10的刺激性全唾液流(swsf)率。

27、在一些实施例中，受试者在施用fcrn拮抗剂后表现出三种或更多种经临床确认的结果，其中经临床确认的结果选自由以下项组成的组：a) clinessdai评分<5分；b)与基线值相比，esspri评分降低≥1分或≥15%；c)泪腺功能增加；d)唾液腺功能增加；以及e)与基线值相比，血清rf降低至少25%，或者与基线值相比，血清igg降低至少10%。在一些实施例中，反应是在施用fcrn拮抗剂后16周或24周测量的。在一些实施例中，反应是在每周一次施用fcrn拮抗剂持续16周或24周后测量的。

28、在一些实施例中，受试者在施用fcrn拮抗剂后表现出：a) clinessdai评分<5分；b)泪腺功能增加；c)唾液腺功能增加；以及d)与基线值相比，血清rf降低至少25%，或者与基线值相比，血清igg降低至少10%。在一些实施例中，反应是在施用fcrn拮抗剂后16周或24周测量的。在一些实施例中，反应是在每周一次施用fcrn拮抗剂持续16周或24周后测量的。

29、在一些实施例中，泪腺功能增加是通过泪液分泌试验和/或眼部染色评分(oss)测量的，其中如果受试者表现出如通过泪液分泌试验所测量的≤5 mm的基线值，则反应定义为较基线值增加至少5 mm；或者如果该受试者表现出如通过oss所测量的≥3分的基线值，则反应定义为较基线值降低至少2分；或者如果受试者表现出如通过泪液分泌试验所测量的> 5 mm的基线值并且表现出如通过oss所测量的< 3分的基线值，则反应定义为没有导致oss或泪液分泌评分异常的变化。在一些实施例中，反应是在施用fcrn拮抗剂后16周或24周测量的。在一些实施例中，反应是在每周一次施用fcrn拮抗剂持续16周或24周后测量的。

30、在一些实施例中，唾液腺功能增加是通过uwsf和/或唾液腺超声检查(sgus)测量的，其中反应定义为：如果基线值> 0 ml/min，与基线值相比，uwsf增加至少25%；或者如果基线值为0 ml/min，uwsf有任何增加；或者与基线值相比，如通过sgus所测量的hocevar评分降低至少25%。在一些实施例中，反应是在施用fcrn拮抗剂后16周或24周测量的。在一些实施例中，反应是在每周一次施用fcrn拮抗剂持续16周或24周后测量的。

31、在一些实施例中，与基线值相比，受试者在施用fcrn拮抗剂后表现出essdai评分和/或clinessdai评分的降低。在一些实施例中，essdai评分和/或clinessdai评分是在施用fcrn拮抗剂后16周或24周测量的。在一些实施例中，essdai评分和/或clinessdai评分是在每周一次施用fcrn拮抗剂持续16周或24周后测量的。在一些实施例中，受试者在施用fcrn拮抗剂后表现出essdai评分和/或clinessdai评分降低至少5分。在一些实施例中，受试者在施用fcrn拮抗剂后具有<5的essdai评分和/或<5的clinessdai评分。

32、在一些实施例中，与基线值相比，受试者在施用fcrn拮抗剂后表现出干燥综合征反应评定工具(star)评分的增加。在一些实施例中，star评分是在施用fcrn拮抗剂后24周测量的。在一些实施例中，star评分是在每周一次施用fcrn拮抗剂持续24周后测量的。在一些实施例中，受试者在施用fcrn拮抗剂后具有≥5的star评分。

33、在一些实施例中，与基线值相比，受试者在施用fcrn拮抗剂后表现出swsf率、uwsf率、hocevar评分、泪液分泌试验评分和/或oss的变化。在一些实施例中，swsf率、uwsf率、hocevar评分、泪液分泌试验评分和/或oss是在施用fcrn拮抗剂后16周或24周测量的。在一些实施例中，swsf率、uwsf率、hocevar评分、泪液分泌试验评分和/或oss是在每周一次施用fcrn拮抗剂持续16周或24周后测量的。

34、在一些实施例中，与基线值相比，受试者在施用fcrn拮抗剂后表现出总igg、rf、自体抗体或免疫复合物的血清水平的降低。在一些实施例中，总igg、rf、自体抗体或免疫复合物的血清水平是在施用fcrn拮抗剂后4周、16周或24周测量的。在一些实施例中，总igg、rf、自体抗体或免疫复合物的血清水平是在施用fcrn拮抗剂持续4周、16周或24周后测量的。

35、在一些实施例中，受试者在施用fcrn拮抗剂后表现出自体抗体的血清水平的降低。在一些实施例中，自体抗体是抗ro52/ss-a抗体、抗ro60/ss-a或抗la/ss-b抗体。

36、在一些实施例中，受试者在施用fcrn拮抗剂后表现出免疫复合物的降低。在一些实施例中，免疫复合物是c1q免疫复合物。

37、在一些实施例中，受试者在用艾加莫德治疗时，当在用艾加莫德初始治疗后24周进行测试时，具有至少45%的cress反应。

38、本公开还提供了一种使用于治疗pss的fcrn拮抗剂，其中该治疗根据上述和本文所述的方法进行，并且其中该治疗引起受试者的cress反应为至少45%。

39、本公开还提供了一种使用于制造用于治疗pss的药剂的fcrn拮抗剂，其中该治疗根据上述和本文所述的方法进行。

40、本公开还提供了fcrn拮抗剂用于根据上述和本文所述的方法来治疗pss的用途。

41、本公开还提供了fcrn拮抗剂用于制造用于治疗pss的药剂的用途，其中该治疗根据上述和本文所述的方法进行。