包含成纤维细胞活化蛋白配体的化合物及其用途的制作方法

技术特征：
1.一种化合物，其包含式(i)的环肽及连接至xaa1的n末端修饰基团a，其中：所述肽序列是以n末端至c末端方向从左到右绘制，xaa1是式(ii)的氨基酸残基，其中：r
1a
是-nh-，r
1b
是h或ch3，n＝0或1，所述n末端修饰基团a共价连接于xaa1的氮原子，xaa1的羰基共价连接于xaa2的氮原子，且xaa1的硫原子作为硫醚共价连接于yc；xaa2是式(iii)、(iv)或(xx)的氨基酸残基，其中：r
2a
、r
2b
和r
2c
各自且独立地选自(c
1-c2)烷基和h，其中所述(c
1-c2)烷基可以被选自oh、nh2、卤素、(c
5-c7)环烷基的取代基取代，p＝0、1或2，v＝1或2，w＝1、2或3，及式(iv)的氨基酸可以在指定的环位置3和4处被一个或两个选自甲基、oh、nh2和f的取代基取代；xaa3是式(v)或(xx)的氨基酸残基，其中：
x3选自ch2、cf2、ch-r
3b
、s、o和nh，p＝1或2，v＝1或2，w＝1、2或3，r
3a
是h、甲基、oh、nh2或f，r
3b
是甲基、oh、nh2或f；xaa4是式(vi)的氨基酸残基，其中：r
4a
选自h、oh、cooh、conh2、x4和-nh-co-x4，其中x4选自(c
1-c6)烷基、(c
5-c6)芳基和(c
5-c6)杂芳基，并且x4可以被一个或两个选自甲基、conh2、卤素、nh2和oh的取代基取代；q＝1、2或3，其中所述一个、两个或三个ch
2-基团中的一个或两个氢任选地各自且独立地被甲基、乙基、(c
5-c6)芳基或(c
5-c6)杂芳基取代，r
4b
是甲基或h；xaa5是结构(vii)的氨基酸残基，其中：r5选自oh和nh2，及r＝1、2或3；xaa6是选自芳族l-α-氨基酸和杂芳族l-α-氨基酸的氨基酸；xaa7是式(ix)的氨基硫醇或氨基酸残基，其中：r
7a
是-co-、-cooh、-conh2、-ch
2-oh、-(co)-nh-r
7b
、-(co)-(nr
7c
)-r
7b
或h、其中r
7b
和r
7c
各自且独立地是(c
1-c4)烷基，及t是1或2；yc是式(x)的结构，
该式(x)的结构在形成两个硫醚键的情况下连接xaa1的s原子和xaa7的s原子，从而形成式(xxi)的环状结构，其中：式(x)中芳族基团的取代模式为邻位、间位或对位，n＝0或1，t＝1或2，y1是c-h或n，y2是n或c-r
c1
，r
c1
是h或ch
2-r
c2
，及r
c2
是式(xi)、(xii)或(xxii)的结构：其中：r
c3
和r
c4
各自且独立地选自h和(c
1-c4)烷基，及u＝1、2、3、4、5或6，x和y各自且独立地是1、2或3，及x＝o或s，其中在式(xi)和(xxii)中，氮原子之一连接于r
c1
的-ch
2-，并且在式(xii)中，-x-连接于r
c1
的-ch
2-；以及其中所述n末端修饰基团a是保护基团abl，其中该保护基团abl是r
a1-nh-c(o)-；其中r
a1
选自c3烷基、c4烷基或c5烷基，各自且独立地任选被至多两个取代基取代，所述取代基各自且独立地选自oh、f、cooh、(c
3-c8)环烷基、芳基、杂芳基和(c
3-c8)杂环，并且其中在(c
1-c8)烷基中，-ch
2-基团之一任选被-s-或-o-置换。2.根据权利要求1所述的化合物，其中r
a1
是c4烷基，优选r
a1
是正丁基。3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中xaa1是选自cys、hcy和pen的d-氨基
酸残基，或xaa1是选自cys、hcy和pen的l-氨基酸残基，优选xaa1是cys。4.根据权利要求1、2和3中任一项所述的化合物，其中xaa2是选自pro、gly、nmg及其衍生物的氨基酸残基，优选xaa2是选自pro和nmg的氨基酸残基，更优选xaa2是pro的氨基酸残基。5.根据权利要求1、2、3和4中任一项所述的化合物，其中xaa3是选自pro、hyp、tfp、cfp、dmp、aze和pip及其衍生物的氨基酸残基，优选xaa3是pro的氨基酸残基。6.根据权利要求1、2、3、4和5中任一项所述的化合物，其中xaa4是选自thr、hse、asn、gln和ser及其衍生物的氨基酸残基，优选xaa4是thr。7.根据权利要求1、2、3、4、5和6中任一项所述的化合物，其中xaa5是选自gln和glu及其衍生物的氨基酸残基。8.根据权利要求1、2、3、4、5、6和7中任一项所述的化合物，其中xaa6是式(viiia)、(viiib)、(viiic)和(viiid)中任一式的氨基酸残基：其中：r
6a
和r
6b
各自且独立地选自h、甲基、乙基、丙基和异丙基，r
6c
代表0至3个取代基，每个这样的取代基各自且独立地选自cl、f、br、no2、nh2、cn、cf3、oh、or
6d
和c
1-c4烷基，r
6d
选自甲基、乙基、丙基和异丙基，以及s是0或1，优选xaa6是选自phe、ocf、ppa、thi、1ni、otf和mpa及其衍生物的氨基酸残基，更优选xaa6是phe的氨基酸残基。9.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7和8中任一项所述的化合物，其中xaa7是选自cys、cys-oh、cys-nh2、cysol、aet、hcy、cys、cys-oh、cys-nh2和hcy的氨基硫醇残基，优选xaa7是选自cys、cys-oh、cys-nh2、cysol和aet的氨基硫醇残基，更优选xaa7是cys、cys-oh或cys-nh2的氨基硫醇残基，最优选xaa7是cys-oh的氨基硫醇残基。10.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8和9中任一项所述的化合物，其中yc是以下结构：其中：r
c1
是ch
2-r
c2
或h，ch
2-r
c2
是式(xiid)或式(xxiib)的结构：
其中：z是任选包含接头的螯合剂，r
c4
是h或甲基，及u＝1、2、3、4或5。11.根据权利要求10所述的化合物，其中r
c2
是式(xiid)的结构：其中：u＝1，及r
c4
是h。12.根据权利要求10和11中任一项所述的化合物，其中所述接头选自ttds和o2oc。13.根据权利要求10、11和12中任一项所述的化合物，其中所述螯合剂z选自
99m
tc(co)
3-螯合剂、cb-te2a、chx-a"-dtpa、dtpa、data、dfo、hbed、crown、dotaga、dotam(也称作tcmc)、fsc、h4octapa、macropa、heha、hopo、hynic、pcta、psc、neta、dota、noda-mpaa、nodaga、notp、n
x
s
4-x
(n4、n2s2、n3s)、nopo、nota、pycup、resca、sarcophagine、teta、thp、和trap。14.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12和13中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自以下组：下式的化合物nbu-cayl-[cys(tmebn(dota-aet))-pro-pro-thr-gln-phe-cys]-oh(3bp-3940)：下式的化合物nbu-cayl-[cys(tmebn(dota-aet))-pro-pro-thr-gln-phe-cys]-nh2(3bp-4560)：
下式的化合物nbu-cayl-[cys(tmebn(nopo-aet))-pro-pro-thr-gln-phe-cys]-oh(3bp-4768)：15.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14，优选10、11、12、13和14中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含诊断活性核素或治疗活性核素。16.一种化合物，其包含式(i)的环肽及连接于xaa1的n末端修饰基团a，其中：所述肽序列是以n末端至c末端方向从左到右绘制，xaa1是式(ii)的氨基酸残基：其中：r
1a
是
–
nh-，r
1b
是h或ch3，n＝0或1，所述n末端修饰基团a共价连接至xaa1的氮原子，xaa1的羰基与xaa2的氮共价连接，且
xaa1的硫原子作为硫醚共价连接至yc；xaa2是式(iii)、(iv)或(xx)的氨基酸残基：其中：r
2a
、r
2b
和r
2c
各自且独立地选自(c
1-c2)烷基和h，其中所述(c
1-c2)烷基可以被选自oh、nh2、卤素、(c
5-c7)环烷基的取代基取代，p＝0、1或2，v＝1或2，w＝1、2或3，及式(iv)的氨基酸可以在指定的环位置3和4处被一个或两个选自甲基、oh、nh2和f的取代基取代；xaa3是式(v)或(xx)的氨基酸残基：其中：x3选自ch2、cf2、ch-r
3b
、s、o和nh，p＝1或2，v＝1或2，w＝1、2或3，r
3a
是h、甲基、oh、nh2或f，r
3b
是甲基、oh、nh2或f；xaa4是式(vi)的氨基酸残基：其中：r
4a
选自h、oh、cooh、conh2、x4和-nh-co-x4，其中x4选自(c
1-c6)烷基、(c
5-c6)芳基和(c
5-c6)杂芳基，并且x4可以被一个或两个选自甲基、conh2、卤素、nh2和oh的取代基取代；q＝1、2或3，其中所述一个、两个或三个ch
2-基团中的一个或两个氢任选地各自且独立地被甲基、乙基、(c
5-c6)芳基或(c
5-c6)杂芳基取代，r
4b
是甲基或h；xaa5是结构(vii)的氨基酸残基：
其中：r5选自oh和nh2，及r＝1、2或3；xaa6是选自芳族l-α-氨基酸和杂芳族l-α-氨基酸的氨基酸；xaa7是式(ix)的氨基硫醇或氨基酸残基，其中：r
7a
是-co-、-cooh、-conh2、-ch
2-oh、-(co)-nh-r
7b
、-(co)-(nr
7c
)-r
7b
或h、其中r
7b
和r
7c
各自且独立地是(c
1-c4)烷基，及t是1或2；yc是式(x)的结构：该式(x)的结构在形成两个硫醚键的情况下连接xaa1的s原子和xaa7的s原子，从而形成式(xxi)的环状结构：其中：式(x)中芳族基团的取代模式是邻位、间位或对位，优选间位，n＝0或1，t＝1或2，y1是c-h，y2是c-r
c1
，r
c1
是ch
2-r
c2
或h，及r
c2
是式(xiid)或(xxiic)的结构：
其中：u＝1，r
c4
是h，z是任选包含接头的螯合剂；以及其中所述n末端修饰基团a是保护基团abl，其中所述保护基团abl是r
a1-nh-c(o)-；其中r
a1
是被至多两个各自且独立地选自oh、f、cooh、(c
3-c8)环烷基、芳基、杂芳基和(c
3-c8)杂环的取代基取代的(c
1-c8)烷基，并且其中在(c
1-c8)烷基中，-ch
2-基团之一任选被-s-或-o-置换。17.根据权利要求16所述的化合物，其中r
c2
是式(xiid)的结构：其中：u＝1，r
c4
是h，及z是任选包含接头的螯合剂。18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述接头选自ttds、o2oc和peg6，优选ttds和o2oc。19.根据权利要求16、17和18中任一项所述的化合物，其中r
a1
选自c3烷基、c4烷基或c5烷基，其各自且独立地任选被至多两个取代基取代，所述取代基各自且独立地选自oh、f、cooh、(c
3-c8)环烷基、芳基、杂芳基和(c
3-c8)杂环，并且其中在(c
1-c8)烷基中，-ch
2-基团之一任选被-s-或-o-置换。20.根据权利要求19所述的化合物，其中r
a1
选自c3烷基、c4烷基或c5烷基，优选r
a1
为c4烷基，更优选r
a1
为正丁基。21.根据权利要求16、17、18、19和20中任一项所述的化合物，其中xaa1是选自cys、hcy和pen的d-氨基酸残基，或xaa1是选自cys、hcy和pen的l-氨基酸残基，优选xaa1是cys。22.根据权利要求16、17、18、19、20和21中任一项所述的化合物，其中xaa2是选自pro、gly、nmg及其衍生物的氨基酸残基，优选xaa2是选自pro和nmg的氨基酸残基，更优选xaa2是pro的氨基酸残基。23.根据权利要求16、17、18、19、20、21和22中任一项所述的化合物，其中xaa3是选自pro、hyp、tfp、cfp、dmp、aze和pip及其衍生物的氨基酸残基，优选xaa3是pro的氨基酸残基。24.根据权利要求16、17、18、19、20、21、22和23中任一项所述的化合物，其中xaa4是选自thr、hse、asn、gln和ser及其衍生物的氨基酸残基，优选xaa4是thr。25.根据权利要求16、17、18、19、20、21、22、23和24中任一项所述的化合物，其中xaa5是
选自gln和glu及其衍生物的氨基酸残基，优选xaa5是选自gln和glu的氨基酸残基。26.根据权利要求16、17、18、19、20、21、22、23、24、25中任一项所述的化合物，其中xaa6是式(viiia)、(viiib)、(viiic)和(viiid)中任一式的氨基酸残基：其中：r
6a
和r
6b
各自且独立地选自h、甲基、乙基、丙基和异丙基，r
6c
代表0至3个取代基，每个这样的取代基各自且独立地选自cl、f、br、no2、nh2、cn、cf3、oh、or
6d
和c
1-c4烷基，r
6d
选自甲基、乙基、丙基和异丙基，并且s是0或1，优选xaa6是选自phe、ocf、ppa、thi、1ni、otf和mpa及其衍生物的氨基酸残基，更优选xaa6是phe的氨基酸残基。27.根据权利要求16、17、18、19、20、21、22、23、24、25和26中任一项所述的化合物，其中xaa7是选自cys、cys-oh、cys-nh2、cysol、aet、hcy、cys、cys-oh、cys-nh2和hcy的氨基硫醇残基，优选xaa7是选自cys、cys-oh、cys-nh2、cysol和aet的氨基硫醇残基，更优选xaa7是cys、cys-oh或cys-nh2的氨基硫醇残基，最优选是cys-oh的氨基硫醇残基。28.根据权利要求16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26和27中任一项所述的化合物，其中所述螯合剂z选自
99m
tc(co)
3-螯合剂、cb-te2a、chx-a"-dtpa、dtpa、data、dfo、hbed、crown、dotaga、dotam(也称作tcmc)、fsc、h4octapa、macropa、heha、hopo、hynic、pcta、psc、neta、dota、noda-mpaa、nodaga、notp、n
x
s
4-x
(n4、n2s2、n3s)、nopo、nota、pycup、resca、sarcophagine、teta、thp、和trap。29.根据权利要求16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27和28中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自以下组：下式的化合物nbu-cayl-[cys(tmebn(dota-aet))-pro-pro-thr-gln-phe-cys]-oh(3bp-3940)下式的化合物nbu-cayl-[cys(tmebn(dota-aet))-pro-pro-thr-gln-phe-cys]-nh2(3bp-4560)
及下式的化合物nbu-cayl-[cys(tmebn(nopo-aet))-pro-pro-thr-gln-phe-cys]-oh(3bp-4768)30.根据权利要求16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28和29中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含诊断活性核素或治疗活性核素。31.一种化合物，其包含式(i)的环肽和连接于xaa1的n末端修饰基团a：其中：所述肽序列是以n末端至c末端方向从左到右绘制，xaa1是式(ii)的氨基酸残基：其中：r
1a
是
–
nh-，r
1b
是h或ch3，n＝0或1，所述n末端修饰基团a共价连接至xaa1的氮原子，xaa1的羰基与xaa2的氮共价连接，且
xaa1的硫原子作为硫醚共价连接至yc；xaa2是式(iii)、(iv)或(xx)的氨基酸残基：其中：r
2a
、r
2b
和r
2c
各自且独立地选自(c
1-c2)烷基和h，其中所述(c
1-c2)烷基可以被选自oh、nh2、卤素、(c
5-c7)环烷基的取代基取代，p＝0、1或2，v＝1或2，w＝1、2或3，及式(iv)的氨基酸可以在指定的环位置3和4处被一个或两个选自甲基、oh、nh2和f的取代基取代；xaa3是式(v)或(xx)的氨基酸残基：其中：x3选自ch2、cf2、ch-r
3b
、s、o和nh，p＝1或2，v＝1或2，w＝1、2或3，r
3a
是h、甲基、oh、nh2或f，r
3b
是甲基、oh、nh2或f；xaa4是式(vi)的氨基酸残基：其中：r
4a
选自h、oh、cooh、conh2、x4和-nh-co-x4，其中x4选自(c
1-c6)烷基、(c
5-c6)芳基和(c
5-c6)杂芳基，并且x4可以被一个或两个选自甲基、conh2、卤素、nh2和oh的取代基取代，q＝1、2或3，其中所述一个、两个或三个ch
2-基团中的一个或两个氢任选地各自且独立地被甲基、乙基、(c
5-c6)芳基或(c
5-c6)杂芳基取代，r
4b
是甲基或h；xaa5是结构(vii)的氨基酸残基：
其中：r5选自oh和nh2，且r＝1、2或3；xaa6是选自芳族l-α-氨基酸和杂芳族l-α-氨基酸的氨基酸；xaa7是式(ix)的氨基硫醇或氨基酸残基，其中：r
7a
是-co-、-cooh、-conh2、-ch
2-oh、-(co)-nh-r
7b
、-(co)-(nr
7c
)-r
7b
或h、其中r
7b
和r
7c
各自且独立地是(c
1-c4)烷基，及t是1或2；yc是式(x)的结构：该式(x)的结构在形成两个硫醚键的情况下连接xaa1的s原子和xaa7的s原子，从而形成式(xxi)的环状结构：其中：式(x)中芳族基团的取代模式是间位，n＝0或1，t＝1或2，y1是c-h或n，y2是c-r
c1
，r
c1
是h；其中所述n末端修饰基团a是氨基酸aaa，
其中：所述氨基酸aaa是结构(xiv)的l-氨基酸残基：其中：r
a2
选自(c
1-c6)烷基和修饰的(c
1-c6)烷基，其中在修饰的(c
1-c6)烷基中，一个-ch
2-基团被-s-或-o-置换，所述氨基酸aaa与接头共价连接，其中所述接头与螯合剂z共价连接，其中所述接头(a)由第一接头组成或(b)由第一接头和第二接头组成，其中：如果所述接头由第一接头组成，则该第一接头与所述螯合剂和所述氨基酸aaa共价连接，及如果所述第一接头由第一接头和第二接头组成，则所述第一接头共价连接至所述氨基酸aaa和所述第二接头，并且所述第二接头共价连接至所述螯合剂，所述第一接头选自ttds和peg6，优选地所述第一接头是ttds，所述第二接头选自ppac和peg6，优选所述第二接头是ppac。32.根据权利要求31所述的化合物，其中r
a2
是c4烷基，优选r
a2
是正丁基。33.根据权利要求31和32中任一项所述的化合物，其中所述氨基酸aaa是nle的残基。34.根据权利要求31至33中任一项所述的化合物，其中y1是c-h。35.根据权利要求31、32、33和34中任一项所述的化合物，其中所述接头由第一接头组成，其中所述第一接头选自ttds和peg6。36.根据权利要求31、32、33、34和35中任一项所述的化合物，其中所述接头由第一接头和第二接头组成，其中所述第一接头选自ttds和peg6，并且所述第二接头选自ppac和peg6，优选ppac。37.根据权利要求36所述的化合物，其中所述第一接头是ttds并且所述第二接头是ppac，优选所述氨基酸aaa是nle的残基。38.根据权利要求31、32、33、34、35、36和37中任一项所述的化合物，其中xaa1是选自cys、hcy和pen的d-氨基酸残基，或xaa1是选自cys、hcy和pen的l-氨基酸残基，优选xaa1是cys。39.根据权利要求31、32、33、34、35、36、37和38中任一项所述的化合物，其中xaa2是选自pro、gly、nmg及其衍生物的氨基酸残基，优选xaa2是选自pro和nmg的氨基酸残基，更优选xaa2是pro的氨基酸残基。40.根据权利要求31、32、33、34、35、36、37、38和39中任一项所述的化合物，其中xaa3是选自pro、hyp、tfp、cfp、dmp、aze和pip及其衍生物的氨基酸残基，优选xaa3是pro的氨基酸残基。41.根据权利要求31、32、33、34、35、36、37、38、39和40中任一项所述的化合物，其中xaa4是选自thr、hse、asn、gln和ser及其衍生物的氨基酸残基，优选xaa4是thr。42.根据权利要求31、32、33、34、35、36、37、38、39、40和41中任一项所述的化合物，其中xaa5是选自gln和glu及其衍生物的氨基酸残基，优选xaa5是选自gln和glu的氨基酸残基。
43.根据权利要求31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41和42中任一项所述的化合物，其中xaa6是式(viiia)、(viiib)、(viiic)和(viiid)中任一式的氨基酸残基：其中：r
6a
和r
6b
各自且独立地选自h、甲基、乙基、丙基和异丙基，r
6c
代表0至3个取代基，每个这样的取代基各自且独立地选自cl、f、br、no2、nh2、cn、cf3、oh、or
6d
和c
1-c4烷基，r
6d
选自甲基、乙基、丙基和异丙基，并且s是0或1，优选xaa6是选自phe、ocf、ppa、thi、1ni、otf和mpa及其衍生物的氨基酸残基，更优选xaa6是phe的氨基酸残基。44.根据权利要求31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42和43中任一项所述的化合物，其中xaa7是选自cys、cys-oh、cys-nh2、cysol、aet、hcy、cys、cys-oh、cys-nh2和hcy的氨基硫醇残基，优选xaa7是选自cys、cys-oh、cys-nh2、cysol和aet的氨基硫醇残基，更优选xaa7是cys、cys-oh或cys-nh2的氨基硫醇残基，最优选xaa7是cys-oh的氨基硫醇残基。45.根据权利要求31、32、33、34、35、36、37、38、39和40中任一项所述的化合物，其中有氨基酸连接至xaa7，优选该连接至xaa7的氨基酸选自asp、asp、bal、gly、gab、ser、nmg、bhf、lys、ape、ttds和bhk，更优选该连接至xaa7的氨基酸是bal或asp。46.根据权利要求31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44和45中任一项所述的化合物，其中所述螯合剂z选自以下组：
99m
tc(co)
3-螯合剂，cb-te2a，chx-a"-dtpa，dtpa，data，dfo，hbed，crown，dotaga，dotam(也称作tcmc)，fsc，h4octapa，macropa，heha，hopo，hynic，pcta，psc，neta，dota，noda-mpaa，nodaga，notp，n
x
s
4-x
(n4，n2s2，n3s)，nopo，nota，pycup，resca，sarcophagine，teta，thp，和trap。47.根据权利要求31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45和46中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自以下组：下式的化合物n4ac-ppac-ttds-nle-[cys(3mebn)-pro-pro-thr-gln-phe-cys]-oh(3bp-4541)：
下式的化合物nodaga-ttds-nle-[cys(3mebn)-pro-pro-thr-gln-phe-cys]-oh(3bp-4713)：下式的化合物n4ac-ppac-ttds-nle-[cys(3lut)-pro-pro-thr-gln-phe-cys]-bal-oh(3bp-4961)：下式的化合物nota-ttds-nle-[cys(3mebn)-pro-pro-thr-gln-phe-cys]-oh(3bp-5201)
48.根据权利要求31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47和48中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含诊断活性核素或治疗活性核素。49.一种化合物，其包含式(i)的环肽和连接于xaa1的n末端修饰基团a：其中：所述肽序列是以n末端至c末端方向从左到右绘制，xaa1是式(ii)的氨基酸残基：其中：r
1a
是-nh-，r
1b
是h或ch3，n＝0或1，所述n末端修饰基团a共价连接至xaa1的氮原子，xaa1的羰基与xaa2的氮共价连接，且xaa1的硫原子作为硫醚共价连接至yc；xaa2是式(iii)、(iv)或(xx)的氨基酸残基：其中：r
2a
、r
2b
和r
2c
各自且独立地选自(c
1-c2)烷基和h，其中所述(c
1-c2)烷基可以被选自oh、
nh2、卤素、(c
5-c7)环烷基的取代基取代，p＝0、1或2v＝1或2w＝1、2或3，以及式(iv)的氨基酸可以在指定的环位置3和4处被一个或两个选自甲基、oh、nh2和f的取代基取代；xaa3是式(v)或(xx)的氨基酸残基：其中：x3选自ch2、cf2、ch-r
3b
、s、o和nh，p＝1或2，v＝1或2，w＝1、2或3，r
3a
是h、甲基、oh、nh2或f，r
3b
是甲基、oh、nh2或f；xaa4是式(vi)的氨基酸残基；其中：r
4a
选自h、oh、cooh、conh2、x4和-nh-co-x4，其中x4选自(c
1-c6)烷基、(c
5-c6)芳基和(c
5-c6)杂芳基，并且x4可以被一个或两个选自甲基、conh2、卤素、nh2和oh的取代基取代；q＝1、2或3，其中所述一个、两个或三个ch
2-基团中的一个或两个氢任选地各自且独立地被甲基、乙基、(c
5-c6)芳基或(c
5-c6)杂芳基取代，r
4b
是甲基或h；xaa5是结构(vii)的氨基酸残基：其中：r5选自oh和nh2，及r＝1、2或3；xaa6是选自芳族l-α-氨基酸和杂芳族l-α-氨基酸的氨基酸；xaa7是式(ix)的氨基硫醇或氨基酸残基，
其中：r
7a
是
–
co-、-cooh、-conh2、-ch
2-oh、-(co)-nh-r
7b
、-(co)-(nr
7c
)-r
7b
或h，其中r
7b
和r
7c
各自且独立地是(c
1-c4)烷基，并且t是1或2；yc是式(x)的结构：该式(x)的结构在形成两个硫醚键的情况下连接xaa1的s原子和xaa7的s原子，从而形成式(xxi)的环状结构：其中：式(x)中芳族基团的取代模式是间位，n＝0或1，t＝1或2，y1是c-h，y2是c-r
c1
，r
c1
是ch
2-r
c2
，及r
c2
是式(xiid)的结构：其中：u＝1、2、3、4、5或6，优选u＝1，r
c4
是h或甲基，z是任选包含接头的螯合剂，以及其中所述n末端修饰基团a是保护基团abl，其中所述保护基团abl选自r
a11-c(o)-，其中
r
a11
是c4烷基或c5烷基，其中各自且独立地，c4烷基和c5烷基之每个和任一个之中，-ch
2-基团之一任选被-o-或-s-置换。50.根据权利要求49所述的化合物，其中r
a11
是c5烷基，优选地r
a11
是正戊基，或结构(xxx)：51.根据权利要求49所述的化合物，其中r
a11
是c4烷基，优选r
a11
是正丁基。52.根据权利要求49所述的化合物，其中r
11a
是结构(xxxi)：53.根据权利要求49所述的化合物，其中r
11a
是结构(xxxii)：54.根据权利要求49所述的化合物，其中r
11a
是结构(xxxiii)：55.根据权利要求49、50、51、52、53和54中任一项的化合物，其中所述螯合剂z与式(xiid)结构的n原子共价连接：其中：u＝1，及r
c4
是h。56.根据权利要求49、50、51、52、53、54和55中任一项所述的化合物，其中所述螯合剂z包含接头，其中所述接头与所述螯合剂共价连接并且与式(xiid)结构的n原子共价连接：57.根据权利要求56所述的化合物，其中所述接头选自ttds和o2oc。58.根据权利要求49、50、51、52、53、54、55、56和57中任一项所述的化合物，其中xaa1是选自cys、hcy和pen的d-氨基酸残基，或xaa1是选自cys、hcy和pen的l-氨基酸残基，优选xaa1是cys。59.根据权利要求49、50、51、52、53、54、55、56、57和58中任一项所述的化合物，其中xaa2是选自pro、gly、nmg及其衍生物的氨基酸残基，优选xaa2是选自pro和nmg的氨基酸残基，更优选xaa2是pro的氨基酸残基。60.根据权利要求49、50、51、52、53、54、55、56、57、58和59中任一项所述的化合物，其中xaa3是选自pro、hyp、tfp、cfp、dmp、aze和pip及其衍生物的氨基酸残基，优选xaa3是pro的
氨基酸残基。61.根据权利要求49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59和60中任一项所述的化合物，其中xaa4是选自thr、hse、asn、gln和ser及其衍生物的氨基酸残基，优选xaa4是thr。62.根据权利要求49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60和61中任一项所述的化合物，其中xaa5是选自gln和glu及其衍生物的氨基酸残基，优选xaa5是选自gln和glu的氨基酸残基。63.根据权利要求49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61和62中任一项所述的化合物，其中xaa6是式(viiia)、(viiib)、(viiic)和(viiid)中任一式的氨基酸残基：其中：r
6a
和r
6b
各自且独立地选自h、甲基、乙基、丙基和异丙基，r
6c
代表0至3个取代基，每个这样的取代基各自且独立地选自cl、f、br、no2、nh2、cn、cf3、oh、or
6d
和c
1-c4烷基，r
6d
选自甲基、乙基、丙基和异丙基，并且s是0或1，优选xaa6是选自phe、ocf、ppa、thi、1ni、otf和mpa及其衍生物的氨基酸残基，更优选xaa6是phe的氨基酸残基。64.根据权利要求49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62和63中任一项所述的化合物，其中xaa7是选自cys、cys-oh、cys-nh2、cysol、aet、hcy、cys、cys-oh、cys-nh2和hcy的氨基硫醇残基，优选xaa7是选自cys、cys-oh、cys-nh2、cysol和aet的氨基硫醇残基，更优选xaa7是cys或cys-nh2的氨基硫醇残基，最优选是cys-oh的氨基硫醇残基。65.根据权利要求49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63和64中任一项所述的化合物，其中所述螯合剂选自以下组：
99m
tc(co)
3-螯合剂，cb-te2a，chx-a"-dtpa，dtpa，data，dfo，hbed，crown，dotaga，dotam(也称作tcmc)，fsc，h4octapa，macropa，heha，hopo，hynic，pcta，psc，neta，dota，noda-mpaa，nodaga，notp，n
x
s
4-x
(n4，n2s2，n3s)，nopo，nota，pycup，resca，sarcophagine，teta，thp，和trap。66.根据权利要求49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64和65中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自以下组：下式的化合物ihex-[cys(tmebn(dota-aet))-pro-pro-thr-gln-phe-cys]-oh(3bp-3907)：
3938)：下式的化合物nbu-coyl-[cys(tmebn(dota-aet))-pro-pro-thr-gln-phe-cys]-oh(3bp-3941)：下式的化合物hex-[cys(tmebn(data-ttds-aet))-pro-pro-thr-gln-phe-cys]-oh(3bp-4384)：下式的化合物hex-[cys(tmebn(nodaga-aet))-pro-pro-thr-glu-phe-cys]-oh(3bp-4695)：
4818)：下式的化合物hex-[cys(tmebn(acpcta-aet))-pro-pro-thr-gln-phe-cys]-oh(3bp-5273)：下式的化合物hex-[cys(tmebn(lsc-aet))-pro-pro-thr-gln-phe-cys]-oh(3bp-5288)：及下式的化合物hex-[cys(tmebn(dotam-aet))-pro-pro-thr-gln-phe-cys]-oh(3bp-5323)：
67.根据权利要求49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65和66中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含诊断活性核素或治疗活性核素。68.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66和67中任一项所述的化合物，其中所述化合物与成纤维细胞活化蛋白(fap)相互作用，优选与具有seq id no:1的氨基酸序列或其同系物的人fap相互作用，其中所述同系物的氨基酸序列与seq id no:1氨基酸序列具有至少85％的相同性。69.根据权利要求68所述的化合物，其中所述化合物是成纤维细胞活化蛋白(fap)的抑制剂。70.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69和70中任一项所述的化合物，其是用于诊断疾病的方法中。71.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69和70中任一项所述的化合物，其是用于治疗疾病的方法中。

技术总结
本发明涉及包含式(I)的环肽及连接至Xaa1的N末端修饰基团A的化合物，其中Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6和Xaa7中的每一个及任意一个是氨基酸残基，并且Yc是式(X)结构。并且Yc是式(X)结构。并且Yc是式(X)结构。并且Yc是式(X)结构。


技术研发人员：F
受保护的技术使用者：3B制药有限公司
技术研发日：2022.01.07
技术公布日：2023/10/26