用于治疗TRPM3介导的病症的杂环衍生物

用于治疗trpm3介导的病症的杂环衍生物
技术领域
1.本发明涉及用于预防或治疗trpm3介导的病症，更具体地是选自疼痛和炎性超敏反应的病症的化合物。本发明还涉及一种用于预防或治疗所述trpm3介导的病症的方法。


背景技术：

2.trp超家族由具有六个跨膜结构域(6tm)的蛋白质组成，这些蛋白质以同源或异源四聚体的形式组装形成阳离子可渗透的离子通道。trp这个名称源自果蝇trp(瞬时受体电位)突变体，其特征在于果蝇光感受器在对持续光的反应中具有瞬时受体电位。在过去的15年中，已经在酵母、蠕虫、昆虫、鱼类和哺乳动物中鉴定了trp相关通道，包括人类中的27个trp。基于序列同源性，trp通道可以分为七个亚家族：trpc、trpv、trpm、trpa、trpp、trpml和trpn。
3.trp超家族的成员可能在所有哺乳动物器官和细胞类型中表达，并且近年来在理解它们的生理作用方面取得了很大进展。某些trp通道的特制选择性使得它们能够在ca
2
、mg
2
和痕量金属离子的细胞摄取和/或经上皮转运中起关键作用。此外，trp通道对广泛的化学和物理刺激的敏感性允许它们能够作为专用的生物传感器，参与从视觉到味觉和触觉的过程。特别地，trp超家族的几个成员对温度表现出非常高的敏感性。这些所谓的热trp在感觉神经元和/或皮肤角质形成细胞中高度表达，其中它们充当用于检测无害和有害(疼痛)温度的初级热传感器。
4.越来越清楚的是，trp通道功能障碍直接涉及各种遗传性和获得性疾病的病因。实际上，trp通道基因中的功能丧失和功能获得突变已被鉴定为遗传性疾病的直接原因，包括短血症、伴有继发性低钙血症的低镁血症、多囊肾病、iv型粘多糖症和家族性局灶节段性肾小球硬化症。此外，trp通道功能/功能障碍已直接与广泛范围的病理学病状关联，包括慢性疼痛、高血压、癌症和神经退行性病症。
5.trpm3(瞬时受体电位m型3)代表有前景的药理学靶点。trpm3在来自背根和三叉神经节的小直径感觉神经元的大亚集中表达，并且参与热传感。神经类固醇孕烯醇酮硫酸盐是已知的trpm3有效活化剂(wagner等人，2008)。神经类固醇孕烯醇酮硫酸盐在野生型小鼠中引起疼痛，但在敲除trpm3小鼠中不引起疼痛。最近还表明，在trpm3敲除小鼠中消除了cfa诱导的炎症和炎性疼痛。因此，trpm3拮抗剂可用作镇痛药物以对抗疼痛，例如炎性疼痛(vriens j.等人《神经元(neuron)》，2011年5月)。
6.一些trpm3拮抗剂是已知的，但它们中没有一个指向本发明的化合物(straub i等人《分子药理学(mol pharmacol)》，2013年11月)。例如，甘草素(liquiritigenin)，一种假定的trpm3阻断剂，已经被描述为在大鼠疼痛模型中减少机械性痛觉过敏和冷性痛觉过敏(chen l等人，《科学报告(scientific reports)》，2014年7月)。对于用于预防或治疗trpm3介导的病症，更具体地用于疼痛(如炎性疼痛)的新的、替代的和/或更好的治疗药物，仍然存在巨大的医学需求。迫切需要对某种类型的疼痛具有良好效力、低水平或没有副作用(例如不可能像阿片类药物那样上瘾、没有毒性)和/或良好或更好的药代动力学或动力学性质
的治疗药物。
7.本发明提供了一类新颖化合物，其为trpm3的拮抗剂且可用作trpm3介导的病症的调节剂。


技术实现要素：

8.本发明提供了苯并呋喃衍生物和包含这种苯并呋喃衍生物的药物组合物。本发明还提供了用作药物的苯并呋喃衍生物，更具体地用于预防和/或治疗trpm3介导的病症，特别是用于预防和/或治疗疼痛和/或炎性超敏反应；和/或用于对抗疼痛和/或炎性超敏反应。
9.本发明还提供了苯并呋喃衍生物在制备用于预防和/或治疗trpm3介导的病症，特别是用于预防和/或治疗疼痛和/或炎性超敏反应；和/或用于对抗疼痛和/或炎性超敏反应的药物组合物或药物中的用途。
10.本发明还提供了一种用于预防或治疗trpm3介导的病症的方法，其通过向有需要的受试者施用根据本发明的苯并呋喃衍生物。更具体地，本发明涉及用于预防和/或治疗疼痛和/或炎性超敏反应；和/或用于对抗疼痛和/或炎性超敏反应的方法。
11.本发明进一步提供了一种用于制备本发明的苯并呋喃衍生物的方法，该方法包含以下步骤：
[0012]-使苯醌与合适的β-酮酯或烯胺衍生物反应，以获得5-羟基苯并呋喃-3-羧酸酯衍生物，
[0013]-在光延条件(mistunobu condition)下用带有离去基团的合适衍生物或醇衍生物取代先前获得的5-羟基苯并呋喃-3-羧酸酯衍生物，以获得5-o-取代的-苯并呋喃-3-羧酸酯衍生物
[0014]-将先前获得的5-o-取代的-苯并呋喃-3-羧酸酯衍生物转化为羧酸，以获得所需的本发明的苯并呋喃衍生物，以及
[0015]-将先前获得的5-o-取代的-苯并呋喃-3-羧酸衍生物与合适的胺偶联，以获得所需的本发明的酰胺衍生物。
具体实施方式
[0016]
将进一步描述本发明，并且在一些情况下关于特定实施例进行描述，但是本发明不限于此。
[0017]
本发明的第一方面提供了式(i)化合物、其立体异构形式、生理上可接受的盐、溶剂化物和/或多晶型物
[0018][0019]
优选地用于治疗疼痛；
[0020]
其中
[0021]
r1表示-f、-cl、-br、-i、-cn、-rw、-orw、-oc(＝o)rw、-nr
wrx
、-nrwc(＝o)r
x
、-srw、-s(＝o)rw、-s(＝o)2rw、-c(＝o)rw、-c(＝o)orw或-c(＝o)nr
wrx
；
[0022]
q表示-or2或-nr3r4；
[0023]
r2表示-ry；
[0024]
r3表示-oh或-ry；
[0025]
r4表示-ry或-s(＝o)2ry；
[0026]
或r3和r4一起形成含有1至3个选自n、o和s的杂原子的饱和或不饱和的、未取代的或单取代或多取代的4、5、6、7或8元杂环；
[0027]
t表示-o-且u表示-cr5r5'-；或t表示-cr5r5'-且u表示-o-；
[0028]
r5和r5'彼此独立地表示-ry；
[0029]
r6、r7和r8彼此独立地表示-f、-cl、-br、-i、-cn、-no2、-sf5、-rw、-orw、-oc(＝o)rw、-nr
wrx
、-nrwc(＝o)r
x
、-srw、-s(＝o)rw、-s(＝o)2rw、-c(＝o)rw、-c(＝o)orw或-c(＝o)nr
wrx
；
[0030]
v表示饱和或不饱和的3至14元杂环烷基；或5至14元杂芳基；在每种情况下是未取代、被取代基单取代或多取代，这些取代基彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-no、-no2、＝o、＝s、-sf5、-ry、-ory、-oc(＝o)ry、-nr
yrz
、-nryc(＝o)rz、-sry、-s(＝o)ry、-s(＝o)2ry、-c(＝o)ry、-c(＝o)ory或-c(＝o)nr
yrz
；
[0031]
其中
[0032]rw
和r
x
彼此独立地在每种情况下独立地表示
[0033]-h；
[0034]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6烷基；
[0035]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6杂烷基；
[0036]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
[0037]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
[0038]ry
和rz彼此独立地在每种情况下独立地表示
[0039]-h；
[0040]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6烷基；
[0041]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6杂烷基；
[0042]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
[0043]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
[0044]
未取代的、单取代或多取代的6至14元芳基；其中所述6至14元芳基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
[0045]
未取代的、单取代或多取代的5至14元杂芳基；其中所述5至14元杂芳基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
[0046]
或ry和rz一起形成含有1至3个选自n、o和s的杂原子的饱和或不饱和的、未取代的或单取代或多取代的4、5、6、7或8元杂环；
[0047]
并且其中“单取代或多取代”在每种情况下独立地表示被一个或多个，例如1、2、3、4或更多个取代基取代，这些取代基彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-c
1-6
烷基、-cf3、-cf2h、-cfh2、-cf2cl、-cfcl2、-c
1-6
亚烷基-cf3、-c
1-6
亚烷基-cf2h、-c
1-6
亚烷基-cfh2、-c
1-6
亚烷基-o-cf3、-c
1-6
亚烷基-o-cf2h、-c
1-6
亚烷基-o-cfh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
亚烷基-cf3、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)-c
1-6
烷基、-c(＝o)oh、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)-oh、-c(＝o)-oc
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)-oc
1-6
烷基、-c(＝o)o-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)-nh2、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)-nh2、-c(＝o)-nh(c
1-6
烷基)、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)-nh(c
1-6
烷基)、-c(＝o)-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)-n(c
1-6
烷基)2、-c(＝o)-nh(oh)、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)-nh(oh)、-oh、-c
1-6
亚烷基-oh、＝o、-ocf3、-ocf2h、-ocfh2、-ocf2cl、-ocfcl2、-o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
亚烷基-nh2、-o-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-o-c(＝o)-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-o-c(＝o)-c
1-6
烷基、-o-c(＝o)-o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-o-c(＝o)-o-c
1-6
烷基、-o-c(＝o)-nh(c
1-6
烷基)、-c
1-6
亚烷基-o-c(＝o)-nh(c
1-6
烷基)、-o-c(＝o)-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-o-c(＝o)-n(c
1-6
烷基)2、-o-s(＝o)
2-nh2、-c
1-6
亚烷基-o-s(＝o)
2-nh2、-o-s(＝o)
2-nh(c
1-6
烷基)、-c
1-6
亚烷基-o-s(＝o)
2-nh(c
1-6
烷基)、-o-s(＝o)
2-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-o-s(＝o)
2-n(c
1-6
烷基)2、-nh2、-no、-no2、-c
1-6
亚烷基-nh2、-nh(c
1-6
烷基)、-n(3至14元环烷基)(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)-c
1-6
亚烷基-oh、-n(h)-c
1-6
亚烷基-oh、-c
1-6
亚烷基-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-nh-c(＝o)-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh-c(＝o)-c
1-6
烷基、-nh-c(＝o)-o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh-c(＝o)-o-c
1-6
烷基、-nh-c(＝o)-nh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c(＝o)-nh2、-nh-c(＝o)-nh(c
1-6
烷基)、-c
1-6
亚烷基-nh-c(＝o)-nh(c
1-6
烷基)、-nh-c(＝o)-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-nh-c(＝o)-n
(c
1-6
烷基)2、-n(c
1-6
烷基)-c(＝o)-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-c(＝o)-c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)-c(＝o)-o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-c(＝o)-o-c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)-c(＝o)-nh2、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-c(＝o)-nh2、-n(c
1-6
烷基)-c(＝o)-nh(c
1-6
烷基)、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-c(＝o)-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)-c(＝o)-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-c(＝o)-n(c
1-6
烷基)2、-nh-s(＝o)2oh、-c
1-6
亚烷基-nh-s(＝o)2oh、-nh-s(＝o)
2-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh-s(＝o)
2-c
1-6
烷基、-nh-s(＝o)
2-o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh-s(＝o)
2-o-c
1-6
烷基、-nh-s(＝o)
2-nh2、-c
1-6
亚烷基-nh-s(＝o)
2-nh2、-nh-s(＝o)
2-nh(c
1-6
烷基)、-c
1-6
亚烷基-nh-s(＝o)
2-nh(c
1-6
烷基)、-nh-s(＝o)2n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-nh-s(＝o)2n(c
1-6
烷基)2、-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-oh、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-oh、-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-o-c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-nh2、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-nh2、-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-nh(c
1-6
烷基)、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-n(c
1-6
烷基)2、-sh、＝s、-sf5、-scf3、-scf2h、-scfh2、-s-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-s-c
1-6
烷基、-s(＝o)-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-s(＝o)-c
1-6
烷基、-s(＝o)
2-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-s(＝o)
2-c
1-6
烷基、-s(＝o)
2-oh、-c
1-6
亚烷基-s(＝o)
2-oh、-s(＝o)
2-o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-s(＝o)
2-o-c
1-6
烷基、-s(＝o)
2-nh2、-c
1-6
亚烷基-s(＝o)
2-nh2、-s(＝o)
2-nh(c
1-6
烷基)、-c
1-6
亚烷基-s(＝o)
2-nh(c
1-6
烷基)、-s(＝o)
2-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-s(＝o)
2-n(c
1-6
烷基)2、3至14元环烷基、-c
1-6
亚烷基-(3至14元环烷基)、3至14元杂环烷基、-c
1-6
亚烷基-(3至14元杂环烷基)、-苯基、-c
1-6
亚烷基-苯基、5至14元杂芳基、-c
1-6
亚烷基-(5至14元杂芳基)、-o-(3至14元环烷基)、-o-(3至14元杂环烷基)、-o-苯基、-o-(5至14元杂芳基)、-c(＝o)-(3至14元环烷基)、-c(＝o)-(3至14元杂环烷基)、-c(＝o)-苯基、-c(＝o)-(5至14元杂芳基)、-s(＝o)
2-(3至14元环烷基)、-s(＝o)
2-(3至14元杂环烷基)、-s(＝o)
2-苯基、-s(＝o)
2-(5至14元杂芳基)。
[0048]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，
[0049]
(a-1)q表示-or2；且r1表示-ch2f、-chf2或-cf3；和/或
[0050]
(a-2)q表示-or2；且r5和r5'中的至少一个不表示-h；和/或
[0051]
(a-3)q表示-or2；且r6不表示-h；和/或
[0052]
(a-4)q表示-or2；且r8不表示-h；
[0053]
或
[0054]
(b-1)q表示-nr3r4；条件是排除以下化合物及其盐
[0055][0056]
和/或
[0057]
(b-2)q表示-nr3r4；且r1表示-ch2f、-chf2、-cf3、-cn、-丙基或-环丙基；和/或
[0058]
(b-3)q表示-nr3r4；且r5和r5'中的至少一个不表示-h；和/或
[0059]
(b-4)q表示-nr3r4；且r3表示-h。
[0060]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，t表示-o-且u表示-cr5r5'-。根据该实施例，根据本发明的苯并呋喃衍生物是式(ii)化合物、其立体异构形式、生理上可接受的盐、溶剂化物和/或多晶型物
[0061][0062]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的另一优选实施例中，t表示-cr5r5'-且u表示-o-。
[0063]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，q表示-nr3r4。
[0064]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的另一优选实施例中，q表示-or2。
[0065]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，v表示5至14元杂芳基，其是未取代的、被取代基单取代或多取代，这些取代基彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-no、-no2、＝o、＝s、-sf5、-ry、-ory、-oc(＝o)ry、-nr
yrz
、-nryc(＝o)rz、-sry、-s(＝o)ry、-s(＝o)2ry、-c(＝o)ry、-c(＝o)ory或-c(＝o)nr
yrz
。
[0066]
优选地，v定义内的5至14元杂芳基不是未取代的、单取代或多取代的苯并呋喃。
[0067]
优选地，v定义内的5至14元杂芳基选自苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、苯并间二氧杂环戊烯、苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并噻吩、咔唑、噌啉、二苯并呋喃、呋喃、呋咱、咪唑、咪唑并吡啶、吲唑、吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、羟吲哚、酞嗪、嘌呤、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑和[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶；在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，这些取代基彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-no、-no2、＝o、＝s、-sf5、-ry、-ory、-oc(＝o)ry、-nr
yrz
、-nryc(＝o)rz、-sry、-s(＝o)ry、-s(＝o)2ry、-c(＝o)ry、-c(＝o)ory或-c(＝o)nr
yrz
。
[0068]
优选地，v定义内的5至14元杂芳基选自由以下组成的组：呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、三唑、吡啶、异喹啉、苯并噻唑、哒嗪、嘧啶、咪唑并吡啶；在每种情况下是未取代、被取代基单取代或多取代，这些取代基彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-no、-no2、＝o、＝s、-sf5、-ry、-ory、-oc(＝o)ry、-nr
yrz
、-nryc(＝o)rz、-sry、-s(＝o)ry、-s(＝o)2ry、-c(＝o)ry、-c(＝o)ory或-c(＝o)nr
yrz
。
[0069]
优选地，v定义内的5至14元杂芳基选自由以下组成的组：呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡唑-5-基、噁唑-5-基、异噁唑-4-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、异喹啉-1-基、异喹啉-5-基、苯并[d]噻唑-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-5-基和咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基；在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，这些取代基彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-no、-no2、＝o、＝s、-sf5、-ry、-ory、-oc(＝o)ry、-nr
yrz
、-nryc(＝o)rz、-sry、-s(＝o)ry、-s(＝o)2ry、-c(＝o)ry、-c(＝o)ory或-c(＝o)nr
yrz
。
[0070]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的另一优选实施例中，v表示饱和或不饱和的、未取代的、被取代基单取代或多取代的3至14元杂环烷基，这些取代基彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-no、-no2、＝o、＝s、-sf5、-ry、-ory、-oc(＝o)ry、-nr
yrz
、-nryc(＝o)rz、-sry、-s(＝o)ry、-s(＝o)2ry、-c(＝o)ry、-c(＝o)ory或-c(＝o)nr
yrz
。
[0071]
优选地，v定义内的3至14元杂环烷基选自氮杂环庚烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮杂环辛烷、二氮杂环庚烷、二氧杂环已烷、二氧戊环、二噻烷、二硫戊环、咪唑烷、异噻唑烷、异噁唑烷、吗啉、噁唑烷、环氧己烷、氧杂环丁烷、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、噻唑烷、硫杂环丁烷、硫杂环丙烷、硫杂环戊烷、硫代吗啉、吲哚啉、苯并二氢呋喃、二氢苯并噻吩、1,1-二氧代硫代环己烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、六氢-1h-吡咯嗪、六氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢环戊二烯并[c]吡咯和八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，这些取代基彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-no、-no2、＝o、＝s、-sf5、-ry、-ory、-oc(＝o)ry、-nr
yrz
、-nryc(＝o)rz、-sry、-s(＝o)ry、-s(＝o)2ry、-c(＝o)ry、-c(＝o)ory或-c(＝o)nr
yrz
。
[0072]
优选地，v定义内的3至14元杂环烷基是四氢吡喃或吡咯烷；在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，这些取代基彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-no、-no2、＝o、＝s、-sf5、-ry、-ory、-oc(＝o)ry、-nr
yrz
、-nryc(＝o)rz、-sry、-s(＝o)ry、-s(＝o)2ry、-c(＝o)ry、-c(＝o)ory或-c(＝o)nr
yrz
。
[0073]
优选地，v定义内的3至14元杂环烷基是四氢吡喃-4-基或吡咯烷-3-基；在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，这些取代基彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-no、-no2、＝o、＝s、-sf5、-ry、-ory、-oc(＝o)ry、-nr
yrz
、-nryc(＝o)rz、-sry、-s(＝o)ry、-s(＝o)2ry、-c(＝o)ry、-c(＝o)ory或-c(＝o)nr
yrz
。
[0074]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，v是未取代的、被彼此独立地选自以下的取代基单取代或多取代：
[0075]-f、-cl、-br、-i、-cn、-c(＝o)oh、-nh2、-no2、-oh、＝o、-sf5；
[0076]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-6
烷基；
[0077]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c(＝o)o-c
1-6
烷基；
[0078]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-nhc
1-6
烷基；
[0079]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-n(c
1-6
烷基)2；
[0080]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-o-c
1-6
烷基；
[0081]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-s(＝o)
2-c
1-6
烷基；
[0082]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
[0083]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和、未取代的、单取代或多取代的。
[0084]
优选地，v是未取代的、被彼此独立地选自以下的取代基单取代或多取代：
f、-cl、-cn、-oh、＝o、-c
1-6
烷基、-chf2、-cf3、-c
1-6
亚烷基-nh2、-c
1-6
亚烷基-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-oh、-c
1-6
亚烷基-nhc(＝o)-o-c
1-6
烷基、-c(＝o)o-c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)2、-oc
1-6
烷基、-ocf3、-o-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-s(＝o)
2-c
1-6
烷基、-氮杂环丁烷、-c
1-6
亚烷基-o-四氢吡喃或-c
1-6
烷基取代的-哌嗪。
[0094]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，v是
[0095]
(i)未取代的；
[0096]
(ii)单取代的；
[0097]
(iii)二取代的；
[0098]
(iv)三取代的；或
[0099]
(v)四取代的。
[0100]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，v是
[0101]
(i)未取代的；
[0102]
(ii)单取代的；或
[0103]
(iii)二取代的。
[0104]
在优选的实施例中，v表示饱和或不饱和的3至14元杂环烷基(优选地5元杂环烷基)；或5至14元杂芳基(优选地5元杂芳基)；在每种情况下是未取代的、单取代或多取代的；优选地选自由以下组成的组的残基：
[0105][0106][0107]
在一个优选的实施例中，v表示未取代的、单取代的或多取代的-氧杂环丁烷基；优
选地
[0108]
在优选的实施例中，v表示根据通式(e)的残基
[0109][0110]
其中
[0111]ye1
表示-n＝、-nr
e2-、s、o或-cr
e3
＝；y
e2
表示-n＝、-nr
e3-、s、o或-cr
e4
＝；且y
e3
表示-n＝、-nr
e4-、s、o或-cr
e5
＝；条件是y
e1
、y
e2
和y
e3
中的至少一个分别不是-cr
e3
＝、-cr
e4
＝和-cr
e5
＝。在另一优选的实施例中，v表示根据通式(e)的残基
[0112]
其中ye1表示-n＝、-nre2-、s或-cre3＝；ye2表示-n＝、-nre3-、s或-cre4＝；且ye3表示-n＝、-nre4-、s或-cre5＝；条件是ye1、ye2和ye3中的至少一个分别不是-cre3＝、-cre4＝和-cre5＝。
[0113]re1
、r
e2
、r
e3
和r
e4
彼此独立地表示-h、-ch3、-ch
2-环丙基、-ch2cf3、-ch2chf2或-cf3；更具体地，r
e1
、r
e2
、r
e3
和r
e4
彼此独立地表示-h、-ch3或-cf3；优选地，条件是r
e1
、r
e2
、r
e3
和r
e4
中仅一个表示不为-h的残基。
[0114]
在优选的实施例中，v表示未取代的、单取代的或多取代的2-吡啶。在优选的实施例中，v表示选自由以下组成的组的残基：
[0115][0116]
在优选的实施例中，v表示未取代的、单取代的或多取代的3-吡啶。在优选的实施例中，v表示选自由以下组成的组的残基：
[0117]
[0118]
在优选的实施例中，v表示未取代的、单取代的或多取代的4-吡啶。在优选的实施例中，v表示选自由以下组成的组的残基：
[0119][0120]
在优选的实施例中，v表示选自由以下组成的组的残基：
[0121][0122]
在优选的实施例中，v表示未取代的、单取代的或多取代的双环杂芳基，优选地选自由以下组成的组：
[0123][0124]
在优选的实施例中，v表示根据通式(f')的残基
[0125][0126]
其中
[0127]yf1
表示-n＝或-cr
f4
＝；且y
f2
表示-n＝或-cr
f5
＝；且y
f3
表示-n＝或-cr
f3
＝；条件是y
f1
和y
f2
中的至少一个分别不是-cr
f4
＝和-cr
f5
＝；
[0128]rf1
、r
f2
、r
f3
、r
f4
和r
f5
彼此独立地表示-h、-ch3、-cf3、-oh、-och3、-och2ch3、-cl或-氮杂环丁烷基；优选地，条件是r
f1
、r
f2
、r
f3
、r
f4
和r
f5
中仅一个表示不为-h的残基。
[0129]
在另一优选的实施例中，v表示根据通式(f)的残基
[0130][0131]
其中
[0132]yf1
表示-n＝或-cr
f4
＝；且y
f2
表示-n＝或-cr
f5
＝；条件是y
f1
和y
f2
中的至少一个分别不是-cr
f4
＝和-cr
f5
＝；
[0133]rf1
、r
f2
、r
f3
、r
f4
和r
f5
彼此独立地表示-h、-ch3、-cf3、-oh、-och3、-och2ch3、-cl或-氮
杂环丁烷基；优选地，条件是r
f1
、r
f2
、r
f3
、r
f4
和r
f5
中仅一个表示不为-h的残基。
[0134]
在优选的实施例中，v表示根据通式(g)或(h)的残基
[0135][0136]
其中r
g1
和r
h1
选自由以下组成的组：-h、-ch3、-cf3、-oh、-och3、-och2ch3、-cl、氮杂环丁烷基、-环丙基、-o-环丙基和-chf2；或其中r
g1
和r
h1
选自由以下组成的组：-h、-ch3、-cf3、-oh、-och3、-och2ch3、-cl和氮杂环丁烷基。
[0137]
在其它优选的实施例中，v表示根据通式(g')或(h')的残基
[0138][0139]
其中r
g1
和r
h1
选自由以下组成的组：-h、-ch3、-cf3、-oh、-och3、-och2ch3、-cl、氮杂环丁烷基、-环丙基、-o-环丙基和-chf2；或其中r
g1
和r
h1
选自由以下组成的组：-h、-ch3、-cf3、-oh、-och3、-och2ch3、-cl和氮杂环丁烷基；
[0140]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的一个优选实施例中，r1表示
[0141]-h、-f、-cl、-br、-i、-cn；
[0142]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-6
烷基；饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-o-c
1-6
烷基；
[0143]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c(＝o)c
1-6
烷基；
[0144]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c(＝o)oc
1-6
烷基；
[0145]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c(＝o)nhc
1-6
烷基；
[0146]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c(＝o)n(c
1-6
烷基)2；
[0147]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-s(＝o)c
1-6
烷基；
[0148]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-s(＝o)
2-c
1-6
烷基；
[0149]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6杂烷基；或
[0150]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的。
[0151]
优选地，r1表示-h、-f、-cl、-br、-i、-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh(c
1-6
烷基)、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-cf3、-cf2h、-cfh2、-cf2cl、-cfcl2、-c
1-6
亚烷基-cf3、-c
1-6
亚烷基-cf2h、-c
1-6
亚烷基-cfh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
亚烷基-cf3、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)c
1-6
烷基、-c(＝o)oc
1-6
烷基、-c(＝o)
nh2、-c(＝o)nhc
1-6
烷基、-c(＝o)n(c
1-6
烷基)2、-s(＝o)-c
1-6
烷基、-s(＝o)
2-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、未取代的-环丙基、未取代的环丁基、未取代的环戊基或未取代的环己基。
[0152]
优选地，r1表示-h、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-ch2f、-chf2、-cf3、未取代的-环戊基或-环丙基。优选地，r1表示-h、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-ch2f、-chf2、-cf3或未取代的-环戊基。优选地，r1表示-ch3。
[0153]
优选地，r1表示-ch2f、-chf2、-ch3或-环丙基。优选地，r1表示-ch2f、-chf2或-ch3。优选地，r1表示-c(＝o)nh2或-chf2。
[0154]
优选地，r1表示-h、-c
1-3
烷基、-cf3、-cf2h、-cfh2、-cf2cl、-cfcl2、-c
1-3
亚烷基-cf3、-c
1-3
亚烷基-cf2h、-c
1-3
亚烷基-cfh2或-环丙基；优选地，r1表示-h、-c
1-3
烷基、-cf3、-cf2h、-cfh2、-cf2cl、-cfcl2、-c
1-3
亚烷基-cf3、-c
1-3
亚烷基-cf2h或-c
1-3
亚烷基-cfh2；更优选地-ch3。
[0155]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的一个优选实施例中，r2表示
[0156]-h；
[0157]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6烷基；
[0158]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6杂烷基；
[0159]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
[0160]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和、未取代的、单取代或多取代的。
[0161]
优选地，r2表示-h、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh(c
1-6
烷基)、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-cf3、-cf2h、-cfh2、-cf2cl、-cfcl2、-c
1-6
亚烷基-cf3、-c
1-6
亚烷基-cf2h、-c
1-6
亚烷基-cfh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
亚烷基-cf3或-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-c
1-6
亚烷基-cf3。
[0162]
优选地，r2表示-h或-c
1-6
烷基。
[0163]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的一个优选实施例中，r3表示
[0164]-h；
[0165]-oh；
[0166]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6烷基；或
[0167]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6杂烷基。
[0168]
优选地，r3表示-h、-oh、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-oh、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh2、-c
1-6
亚烷基-nh(c
1-6
烷基)、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-cf3、-cf2h、-cfh2、-cf2cl、-cfcl2、-c
1-6
亚烷基-cf3、-c
1-6
亚烷基-cf2h、-c
1-6
亚烷基-cfh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
亚烷基-cf3或-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-c
1-6
亚烷基-cf3。
[0169]
优选地，r3表示-h、-oh或饱和的、未取代的或被-oh单取代的-c
1-6
烷基。优选地，r3表示-h。
[0170]
优选地，r3表示-h且r4表示除-h以外的残基。
[0171]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的一个优选实施例中，r4表示
[0172]-h；
[0173]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-s(＝o)c
1-6
烷基；
[0174]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-s(＝o)
2-c
1-6
烷基；
[0175]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6烷基；
[0176]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6杂烷基；
[0177]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
[0178]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
[0179]
未取代的、单取代或多取代的6至14元芳基；其中所述6至14元芳基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
[0180]
未取代的、单取代或多取代的5至14元杂芳基；其中所述5至14元杂芳基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的。
[0181]
优选地，r4表示
[0182]-s(＝o)2c
1-6
烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的、被取代基单取代或多取代的，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-f、-cl、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-cf3、-oh、＝o、-oc
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-oh、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-nh2、-nhc
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)2、-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)-c
1-6
烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c(＝o)o-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(c
1-6
烷基)、-c(＝o)n(c
1-6
烷基)2、-s(＝o)2c
1-6
烷基、-苯基、-c
1-6
亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基；
[0183]-s(＝o)2(3至14元环烷基)，其中所述3至14元环烷基选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，所述基团在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、被取代基单取代或多取代的，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-f、-cl、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-cf3、-oh、＝o、-oc
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-oh、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-nh2、-nhc
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)2、-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)-c
1-6
烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c(＝o)o-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(c
1-6
烷基)、-c(＝o)n(c
1-6
烷基)2、-s(＝o)2c
1-6
烷基、-苯基、-c
1-6
亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基；
[0184]-c
1-6
烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的、被取代基单取代或多取代的，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-f、-cl、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-cf3、-oh、＝o、-oc
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-oh、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-nh2、-nhc
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)2、-nhc(＝o)
o-c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)-c
1-6
烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c(＝o)o-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(c
1-6
烷基)、-c(＝o)n(c
1-6
烷基)2、-s(＝o)2c
1-6
烷基、-苯基、-c
1-6
亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基；
[0185]
3至14元环烷基或-c
1-6
亚烷基-(3至14元环烷基)，其中-c
1-6
亚烷基-是未取代的或被-oh单取代，其中所述3至14元环烷基选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，所述基团在每种情况下是饱和的或不饱和的，所述基团在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代的，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-f、-cl、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-cf3、-oh、＝o、-oc
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-oh、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-nh2、-nhc
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)2、-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)-c
1-6
烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c(＝o)o-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(c
1-6
烷基)、-c(＝o)n(c
1-6
烷基)2、-s(＝o)2c
1-6
烷基、-苯基、-c
1-6
亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基；
[0186]
3至14元杂环烷基或-c
1-6
亚烷基-(3至14元杂环烷基)，其中-c
1-6
亚烷基-是未取代的或被-oh单取代，其中所述3至14元杂环烷基在每种情况下选自由以下组成的组：氮杂环庚烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮杂环辛烷、二氮杂环庚烷、二氧杂环已烷、二氧戊环、二噻烷、二硫戊环、咪唑烷、异噻唑烷、异噁唑烷、吗啉、噁唑烷、环氧己烷、氧杂环丁烷、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、噻唑烷、硫杂环丁烷、硫杂环丙烷、硫杂环戊烷、硫代吗啉、吲哚啉、苯并二氢呋喃、二氢苯并噻吩、1,1-二氧代硫代环己烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、六氢-1h-吡咯嗪、六氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢环戊二烯并[c]吡咯和八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-f、-cl、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-cf3、-oh、＝o、-oc
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-oh、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-nh2、-nhc
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)2、-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)-c
1-6
烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c(＝o)o-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(c
1-6
烷基)、-c(＝o)n(c
1-6
烷基)2、-s(＝o)2c
1-6
烷基、-苯基、-c
1-6
亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基；
[0187]
未取代的、被取代基单取代或多取代的-苯基，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-f、-cl、-cn、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-cf3、-oh、＝o、-oc
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-oh、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-nh2、-nhc
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)2、-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)-c
1-6
烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c(＝o)o-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(c
1-6
烷
基)、-c(＝o)n(c
1-6
烷基)2、-s(＝o)2c
1-6
烷基、-苯基、-c
1-6
亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基；
[0188]
5至14元杂芳基或-c
1-6
亚烷基-(5至14元杂芳基)，其中-c
1-6
亚烷基-是未取代的或被-oh单取代，其中所述5至14元杂芳基在每种情况下选自由以下组成的组：苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、苯并间二氧杂环戊烯、苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并噻吩、咔唑、噌啉、二苯并呋喃、呋喃、呋咱、咪唑、咪唑并吡啶、吲唑、吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、羟吲哚、酞嗪、嘌呤、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑和[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶；在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-f、-cl、-cn、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-cf3、-oh、＝o、-oc
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-oh、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-nh2、-nhc
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)2、-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)-c
1-6
烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c(＝o)o-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(c
1-6
烷基)、-c(＝o)n(c
1-6
烷基)2、-s(＝o)2c
1-6
烷基、-苯基、-c
1-6
亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基。
[0189]
优选地，r4表示
[0190]-h；
[0191]
饱和的、未取代的、被-f单取代或多取代的-s(＝o)2c
1-6
烷基；
[0192]
饱和的、未取代的-s(＝o)2(3至14元环烷基)；
[0193]-c
1-6
烷基，其是饱和的、未取代的、被取代基单取代或二取代，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-oh、＝o、-nh2、-nhc
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)2、-oc
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
烷基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)-nh-c
1-3
烷基、-c(＝o)-n(c
1-3
烷基)2、未取代的-苯基；
[0194]
3至14元环烷基或-c
1-6
亚烷基-(3至14元环烷基)，其中-c
1-6
亚烷基-是未取代的或被-oh单取代，其中所述3至14元环烷基是饱和的、未取代的、被取代基单取代或二取代，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
亚烷基-cf3、-c
1-6
亚烷基-oh、-c
1-6
亚烷基-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-oh、-oc
1-6
烷基、-nh2、-n(c
1-6
烷基)2、-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基；
[0195]
3至14元杂环烷基或-c
1-6
亚烷基-(3至14元杂环烷基)，其中-c
1-6
亚烷基-是未取代的或被-oh单取代，其中所述3至14元杂环烷基在每种情况下选自氮杂环丁烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环丁烷、吗啉、哌嗪、六氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、奎宁环、六氢-1h-吡咯嗪、2-氧杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、1,1-二氧硫杂环己烷，所述基团在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-f、-oh、＝o、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-cf3、-c
1-6
亚烷基-oh、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-nh2、-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-nh2、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-c(＝o)-c
1-6
烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c(＝o)o-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(c
1-6
烷基)、-s(＝
o)2c
1-6
烷基、氧杂环丁烷基、嘧啶基、-c
1-6
亚烷基-苯基；
[0196]
未取代的-苯基；
[0197]
5至14元杂芳基或-c
1-6
亚烷基-(5至14元杂芳基)，其中-c
1-6
亚烷基-是未取代的或被-oh单取代，其中所述5至14元杂芳基在每种情况下选自由以下组成的组：吡啶、哒嗪、吡嗪、吡唑、异噁唑、三唑和[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶，所述基团在每种情况下是未取代的、被彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-c
1-6
烷基、-oh。
[0198]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，r3和r4一起形成含有1或2个选自n、o和s的杂原子的饱和或不饱和的、未取代的或单取代或多取代的的5或6元杂环。
[0199]
优选地，r3和r4一起形成选自由吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪组成的组的杂环，所述杂环在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代的，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-f、-c
1-6
烷基、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)nh-c
1-6
烷基、-c(＝o)n(c
1-6
烷基)2、-c(＝o)o-c
1-6
烷基、-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、未取代的-吡啶基和未取代或被-c
1-6
烷基单取代的1,2,4-噁二唑。在一个优选的实施例中，r3和r4一起不形成未取代的、单取代的或多取代的吗啉。
[0200]
优选地，r3和r4一起形成
[0201]
吡咯烷环，其是未取代的或被-n(ch3)2单取代；
[0202]
哌啶环，其是未取代的或被选自由以下组成的组的取代基单取代：-c
1-6
烷基、-nh2、-n(ch3)2、-c(＝o)nh-c
1-6
烷基、-c(＝o)o-c
1-6
烷基、-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基和未取代的或被-c
1-6
烷基单取代的1,2,4-噁二唑；
[0203]
吗啉环，其是未取代的；或
[0204]
哌嗪环，其是未取代的或被选自由以下组成的组的取代基n-取代：-c
1-6
烷基和未取代的-吡啶基。
[0205]
在一个优选的实施例中，r3和r4均不表示-h。在优选的实施例中，r3和r4与它们所附接的氮原子一起形成选自由以下组成的组的残基：
[0206][0207]
在其它优选的实施例中，r3表示-h且r4不表示-h。
[0208]
在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6烷基。在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示选自由以下组成的组的残基：
[0209][0210]
在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示残基-cr'r
”‑
(ch2)
m-oh，其中m为1至6，优选地1至3的整数；且其中r'和r”彼此独立地表示-h、-c
1-3
烷基、-cf3、-cf2h、-cfh2、-c
1-3
亚烷基-cf3、-c
1-3
亚烷基-cf2h、-c
1-3
亚烷基-cfh2、-c
1-3
亚烷基-o-c
1-3
烷基、-c
1-3
亚烷基-oh、-c(＝o)-nh2或c(＝o)-nh-c
1-3
烷基；优选地-h、-ch3、-c
1-3
亚烷基-oh、-c(＝o)-nh2或c(＝o)-nh-c
1-3
烷基。在一个优选的实施例中，至少r'或r”不表示-h。在优选的实施例中，r'和r”均不表示-h。
[0211]
在其它优选的实施例中，r3表示-h且r4表示饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；或饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基。
[0212]
在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3元环烷基；或饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3元杂环烷基。在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示选自由以下组成的组的残基：
[0213][0214]
在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基(优选地4元环烷基)；或饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基(优选地4元杂环烷基)。在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示选自由以下组成的组的残基：
[0215]
[0216]
在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示根据通式(a)的残基，
[0217][0218]
其中
[0219]
ma是0或1；
[0220]
ya选自-o-、-nr
a6-和-cr
a7ra8-；以及
[0221]ra1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
、r
a5
、r
a6
、r
a7
和r
a8
彼此独立地表示-h、f、-c
1-3
烷基、-c
1-3
亚烷基-oh、-c
1-3
亚烷基-nh2、-c
1-3
亚烷基-nh(c
1-3
烷基)、-c
1-3
亚烷基-n(c
1-3
烷基)2、-c
1-3
亚烷基-nh(c
1-3
亚烷基-cf3)、-c
1-3
亚烷基-c(＝o)nh2、-c
1-3
亚烷基-nh-c(＝o)oc
1-4
烷基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)-nh-c
1-3
烷基、-c(＝o)-n(c
1-3
烷基)2、-3-氧杂环丁烷基或-chf2；优选地，r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
、r
a5
、r
a6
、r
a7
和r
a8
彼此独立地表示-h、f、-c
1-3
烷基、-c
1-3
亚烷基-oh、-c
1-3
亚烷基-nh2、-c
1-3
亚烷基-nh(c
1-3
烷基)、-c
1-3
亚烷基-n(c
1-3
烷基)2、-c
1-3
亚烷基-nh(c
1-3
亚烷基-cf3)、-c
1-3
亚烷基-c(＝o)nh2、-c
1-3
亚烷基-nh-c(＝o)oc
1-4
烷基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)-nh-c
1-3
烷基、-c(＝o)-n(c
1-3
烷基)2或-3-氧杂环丁烷基；或r
a7
和r
a8
与它们所附接的碳原子一起形成环并表示-ch2och
2-、-ch2och2ch
2-或-ch2ch2och2ch
2-、-ch2nhch
2-、-ch2nhch2ch
2-或-ch2ch2nhch2ch
2-。
[0222]
在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示如上定义的根据通式(a)的残基，其中
[0223]
ma是0或1；
[0224]
ya选自-o-和-cr
a7ra8-；以及
[0225]ra1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
、r
a5
、r
a7
和r
a8
彼此独立地表示-h、-c
1-3
亚烷基-oh、-c
1-3
亚烷基-n(c
1-3
烷基)2、-c(＝o)nh2或-chf2；优选地，r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
、r
a5
、r
a7
和r
a8
彼此独立地表示-h、-c
1-3
亚烷基-oh、-c
1-3
亚烷基-n(c
1-3
烷基)2或-c(＝o)nh2；优选地，条件是r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
、r
a5
、r
a7
和r
a8
中仅一个表示不为-h的残基。
[0226]
在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示如上定义的根据通式(a)的残基，其中
[0227]
ma是0或1；
[0228]
ya选自-o-和-cr
a7ra8-；以及
[0229]ra1
表示-c
1-3
亚烷基-oh、-c
1-3
亚烷基-n(c
1-3
烷基)2、-c(＝o)nh2或-chf2；优选地，r
a1
表示-c
1-3
亚烷基-oh、-c
1-3
亚烷基-n(c
1-3
烷基)2或-c(＝o)nh2；以及
[0230]ra2
、r
a3
、r
a4
、r
a5
、r
a7
和r
a8
表示-h。
[0231]
在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基(优选地5元环烷基)；或饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基(优选地5元杂环烷基)；或未取代的、单取代或多取代的5至14元杂芳基(优选地5元杂芳基)。在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示选自由以下组成的组的残基：
[0232][0233][0234]
在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示根据通式(b)的残基，
[0235][0236]
其中
[0237]
yb选自-o-、-nr
b8-和-cr
b9rb10-；以及
[0238]rb1
、r
b2
、r
b3
、r
b4
、r
b5
、r
b6
、r
b7
、r
b8
、r
b9
和r
b10
彼此独立地表示-h、-f、-oh、-c
1-3
烷基、-c
1-3
亚烷基-oh、-c
1-3
亚烷基-o-c
1-3
烷基、-c
1-3
亚烷基-cf3、-c
1-3
亚烷基-co2h、-c
1-3
亚烷基-c(＝o)o-c
1-3
烷基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh-c
1-3
烷基或-c(＝o)n(c
1-3
烷基)2；或r
b2
和r
b3
一起
表示＝o；或r
b4
和r
b5
一起表示＝o。
[0239]
在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示如上定义的根据通式(b)的残基，其中
[0240]
yb选自-o-和-nr
b8-；以及
[0241]rb1
、r
b2
、r
b3
、r
b4
、r
b5
、r
b6
、r
b7
、r
b8
彼此独立地表示-h、-f、-c
1-3
烷基、-c
1-3
亚烷基-oh、-c
1-3
亚烷基-cf3或-c(＝o)nh2；或r
b2
和r
b3
一起表示＝o；或r
b4
和r
b5
一起表示＝o；优选地，条件是r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
、r
a5
、r
a7
和r
a8
中仅1、2或3个表示不为-h的残基；优选地，条件是r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
、r
a5
、r
a7
和r
a8
中的至少一个表示不为-h的残基。
[0242]
在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基(优选地6元环烷基)；或饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基(优选地6元杂环烷基)；或未取代、单取代或多取代的6至14元芳基(优选地6元芳基)；或未取代的、单取代或多取代的5至14元杂芳基(优选地6元杂芳基)。在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示选自由以下组成的组的残基：
[0243]
[0244]
在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示根据通式(c)的残基，
[0245][0246][0247]
其中
[0248]yc1
选自-o-、-s(＝o)
2-、-nr
c8-和-cr
c9rc10-且y
c2
表示-cr
c11rc12-；或y
c1
表示-cr
c9rc10-且y
c2
选自-o-、-s(＝o)
2-和-nr
c8-；
[0249]rc1
、r
c2
、r
c3
、r
c4
、r
c5
、r
c6
、r
c7
、r
c8
、r
c9
、r
c10
、r
c11
和r
c12
彼此独立地表示
[0250]-h、-f、-oh、-c(＝o)oc
1-3
烷基、-nh2、-nh(c
1-3
烷基)、-n(c
1-3
烷基)2、-c
1-3
烷基、-c
1-3
亚烷基-oh、-c
1-3
亚烷基-、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh-c
1-3
烷基或-c(＝o)n(c
1-3
烷基)2：或r
c2
和r
c3
一起表示＝o；或r
c4
和r
c5
一起表示＝o；或r
c9
和r
c10
一起表示＝o；或r
c11
和r
c12
一起表示＝o。
[0251]
在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示如上定义的根据通式(c)的残基，其中
[0252]yc1
选自-o-或-nr
c8-且y
c2
表示-cr
c11rc12-；或y
c1
表示-cr
c9rc10-且y
c2
选自-o-和-nr
c8-；
[0253]rc1
、r
c2
、r
c3
、r
c4
、r
c5
、r
c6
、r
c7
、r
c8
、r
c9
、r
c10
、r
c11
和r
c12
彼此独立地表示-h、-f、-c
1-3
烷基、-c
1-3
亚烷基-oh或-c(＝o)nh2；优选地，条件是r
c1
、r
c2
、r
c3
、r
c4
、r
c5
、r
c6
、r
c7
、r
c8
、r
c9
、r
c10
、r
c11
和r
c12
中仅1、2或3个表示不为-h的残基；优选地，条件是r
c1
、r
c2
、r
c3
、r
c4
、r
c5
、r
c6
、r
c7
、r
c8
、r
c9
、r
c10
、r
c11
和r
c12
中的至少一个表示不为-h的残基。
[0254]
在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的7元环烷基；或饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的7元杂环烷基。在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示残基：
[0255][0256]
在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基(优选地4、5或6元环烷基)；其中所述3至14元环烷基通过饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6亚烷基-连接；或饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基(优选地4、5或6元杂环烷基)；其中所述3至14元杂环烷基通过饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6亚烷基-连接；或未取代、单取代或多取代的6至14元芳基(优选地6元芳基)；其中所述36至14元芳基通过饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6亚烷基-连接；或未取代的、单取代或多取代的5至14元杂芳基(优选地5或6元杂芳基)；其中所述5至14元杂芳基通过饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6亚烷基-连接。在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示选自由以下组成的组的残基：
[0257][0258][0259]
在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的5元杂环烷基；其中所述5元杂环烷基通过饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6亚烷基-连接；或未取代的、单取代或多取代的5元杂芳基；其中所述5元杂芳基通过饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6亚烷基-连接。
[0260]
在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示选自由以下组成的组的残基：
[0261][0262]
在优选的实施例中，r3表示-h且r4表示
[0263]
(i)残基-cr'r
”‑
(ch2)
m-oh，其中m为1至6，优选地1至3的整数；且其中r'和r”彼此独立地表示-h、-c
1-3
烷基、-cf3、-cf2h、-cfh2、-c
1-3
亚烷基-cf3、-c
1-3
亚烷基-cf2h、-c
1-3
亚烷基-cfh2、-c
1-3
亚烷基-o-c
1-3
烷基或-c
1-3
亚烷基-oh；优选地-h、-ch3或-c
1-3
亚烷基-oh。在一个优选的实施例中，至少r'或r”不表示-h。在一个优选的实施例中，r'和r”均不表示-h；或
[0264]
(ii)根据通式(d)的残基，
[0265][0266]
其中
[0267]
md和nd彼此独立地为0、1、2或3；优选地，条件是md nd≤3；
[0268]yd1
选自-o-、-s(＝o)
2-、-s(＝o)(＝nh)-、-nr
d8-和-cr
d9rd10-且y
d2
表示-cr
d11rd12-；或y
d1
选自-o-、-s(＝o)
2-、-nr
d8-和-cr
d9rd10-且y
d2
表示-cr
d11rd12-；或y
d1
表示-cr
d9rd10-且y
d2
选自-o-、-s(＝o)
2-和-nr
d8-；
[0269]rd1
、r
d2
、r
d3
、r
d4
、r
d5
、r
d6
、r
d7
、r
d8
、r
d9
、r
d10
、r
d11
和r
d12
彼此独立地表示-h、-f、-oh、-c
1-3
亚烷基-oh、-c(＝o)nh2、-c
1-3
亚烷基-c(o)nh2、-c(＝o)o-c
1-3
烷基、-nh2、-c
1-3
亚烷基-nh2、-nh(c
1-3
烷基)、-n(c
1-3
烷基)2、-nh(c
1-3
亚烷基-cf3)、-c
1-3
亚烷基-och3、-c
1-3
烷基、-c
1-3
亚烷基-cf3：或r
d2
和r
d3
一起表示＝o；或r
d4
和r
d5
一起表示＝o；或r
d9
和r
d10
一起表示＝o；或r
d11
和r
d12
一起表示＝o；
[0270]
优选地，其中
[0271]
md和nd彼此独立地为0、1、2或3；优选地，条件是md nd≤3；
[0272]yd1
选自-o-、-nr
d8-和-cr
d9rd10-且y
d2
表示-cr
d11rd12-；或y
d1
表示-cr
d9rd10-且y
d2
选自-o-和-nr
d8-；
[0273]rd1
、r
d2
、r
d3
、r
d4
、r
d5
、r
d6
、r
d7
、r
d8
、r
d9
、r
d10
、r
d11
和r
d12
彼此独立地表示-h、-f、-oh、-c
1-3
亚烷基-oh、-c(＝o)nh2、-ch2nh2、-ch2n(ch3)2、-nhch2cf3、-ch3或-ch2cf3；或r
d2
和r
d3
一起表示＝o；或r
d4
和r
d5
一起表示＝o；或r
d9
和r
d10
一起表示＝o；或r
d11
和r
d12
一起表示＝o；优选地，条件是r
d1
、r
d2
、r
d3
、r
d4
、r
d5
、r
d6
、r
d7
、r
d8
、r
d9
、r
d10
、r
d11
和r
d12
中仅1、2或3个表示不为-h的残基；优选地，条件是r
d1
、r
d2
、r
d3
、r
d4
、r
d5
、r
d6
、r
d7
、r
d8
、r
d9
、r
d10
、r
d11
和r
d12
中的至少一个表示不为-h的残基。
[0274]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的一个优选实施例中，r5和r5'彼此独立地表示
[0275]-h；
[0276]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6烷基；
[0277]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6杂烷基；
[0278]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的。
[0279]
优选地，r5和r5'彼此独立地表示-h、-c
1-c6烷基或-c
1-c6亚烷基-n(c
1-c6烷基)2。
[0280]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，r5和r5'中的至少一个不是-h。
[0281]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，r5和r5'均为-h。
[0282]
在优选的实施例中，t表示-o-且u表示-cr5r5'-且所得部分-o-cr5r5'-表示选自由以下组成的组的残基：
[0283][0284]
在优选的实施例中，t表示-cr5r5'-且u表示-o-且所得部分-cr5r5'-o-表示残基：
[0285][0286]
在优选的实施例中，r5表示-h且r5'表示选自由以下组成的组的残基：-h、-c
1-3
烷基、-cf3、-cf2h、-cfh2、-c
1-3
亚烷基-cf3、-c
1-3
亚烷基-cf2h、-c
1-3
亚烷基-cfh2和-c
1-3
亚烷基-oh；优选地-h或c
1-3
烷基。
[0287]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的一个优选实施例中，r6、r7和r8彼此独立地表示
[0288]-h；
[0289]-f、-cl、-br、-i、-oh、-sh、-sf5、-cn、-no2、-c(＝o)oh、-nh2；
[0290]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-6
烷基；
[0291]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-o-c
1-6
烷基；
[0292]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-nhc
1-6
烷基；
[0293]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-n(c
1-6
烷基)2；
[0294]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c(＝o)oc
1-6
烷基；
[0295]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-oc(＝o)c
1-6
烷基；
[0296]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-6
杂烷基。
[0297]
优选地，r6、r7和r8彼此独立地表示
[0298]-h、-f、-cl、-br、-i、-oh、-sh、-sf5、-cn、-no2、-c(＝o)oh、-nh2、
[0299]-c
1-6
烷基、-cf3、-chf2、-ch2f、
[0300]-o-c
1-6
烷基、-ocf3、-ochf2、-och2f、
[0301]-nhc
1-6
烷基，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-oh、＝o、-f、-cl、-br、-i、-sh、＝s、-cn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ocf3、-ochf2、-och2f、sf5、-no2、-c(＝o)oh、-nh2和-c(＝o)nh2；
[0302]-n(c
1-6
烷基)2，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-oh、＝o、-f、-cl、-br、-i、-sh、＝s、-cn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ocf3、-ochf2、-och2f、sf5、-no2、-c(＝o)oh、-nh2和-c(＝o)nh2；
[0303]-c(＝o)oc
1-6
烷基，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-oh、＝o、-f、-cl、-br、-i、-sh、＝s、-cn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ocf3、-ochf2、-och2f、sf5、-no2、-c(＝o)oh、-nh2和-c(＝o)nh2；
[0304]-oc(＝o)c
1-6
烷基，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-oh、＝o、-f、-cl、-br、-i、-sh、＝s、-cn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ocf3、-ochf2、-och2f、sf5、-no2、-c(＝o)oh、-nh2和-c(＝o)nh2；或
[0305]-c
1-6
杂烷基，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-oh、＝o、-f、-cl、-br、-i、-sh、＝s、-cn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ocf3、-ochf2、-och2f、sf5、-no2、-c(＝o)oh、-nh2和-c(＝o)nh2。
[0306]
在优选的实施例中，r6、r7和r8彼此独立地表示选自由以下组成的组的残基：-h、-f、-cl、-br、-i、-cn、c
1-3
烷基、-cf3、-cf2h和-cfh2；优选地-h或-f。
[0307]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，r6表示-h、-f、-cl、-cn或-c
1-c6烷基。
[0308]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，r6不表示-h。
[0309]
在优选的实施例中，r6表示选自由以下组成的组的残基：-h、-f、-cl、-cn或-ch3；优选地-h、-f、-cn或-ch3。
[0310]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，r7表示-h、-f、-cl、-cn或-c
1-c6烷基。
[0311]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，r7不表示-h。
[0312]
在优选的实施例中，特别是当q表示-nr3r4时，r7表示选自由以下组成的组的残基：-h、-f、-cl、-cn或ch3；优选地-h、-f、-cl或-ch3。
[0313]
在优选的实施例中，特别是当q表示-or2时，r7表示选自由以下组成的组的残基：-h或
[0314][0315]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，r8表示-h、-f、-cl、-cn或-c
1-c6烷基。
[0316]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，r8不表示-h。
[0317]
在优选的实施例中，r8表示选自由以下组成的组的残基：-h、-f、-cl、-cn或ch3；优选地-f。
[0318]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物的优选实施例中，
[0319]
(i)r6、r7和r8各自表示-h；或
[0320]
(ii)r6、r7和r8中的两个表示-h且r6、r7和r8中的另一个表示-f、-cl、-cn或-ch3；或
[0321]
(iii)r6、r7和r8中的一个表示-h且r6、r7和r8中的另一个彼此独立地表示-f、-cl、-cn或-ch3。
[0322]
在一个特别优选的实施例中，该化合物根据通式(i)，其中
[0323]-r1表示-ch3；和/或
[0324]-r6、r7和r8各自表示-h；和/或
[0325]-t表示-o-；和/或
[0326]-u表示-ch
2-；和/或
[0327]-v表示噻唑基、吡啶基或吡唑基；其中所述噻唑基、吡啶基和吡唑基各自彼此独立地可以是未取代的、被选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代的：-ch3；-f；-ch2chf2；和-cf3；和/或
[0328]-q表示nr3r4；和/或
[0329]-r3表示h；和/或
[0330]-r4表示表示
[0331]
在本发明的优选实施例中，苯并呋喃衍生物选自由以下组成的组：
[0332]
cpd 001 5-(呋喃-3-基甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
[0333]
cpd 002 2-甲基-5-(噁唑-5-基甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[0334]
cpd 003 2-甲基-5-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[0335]
cpd 004 2-甲基-5-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[0336]
cpd 005 2-甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[0337]
cpd 006 2-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[0338]
cpd 007 2-甲基-5-(哒嗪-3-基甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[0339]
cpd 008 2-甲基-5-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[0340]
cpd 009 2-甲基-5-((1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[0341]
cpd 010 2-甲基-5-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[0342]
cpd 011 2-甲基-5-(噻吩-3-基甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[0343]
cpd 012 2-甲基-5-(噻吩-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[0344]
cpd 013 2-甲基-5-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[0345]
cpd 014 2-甲基-5-(噻唑-5-基甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[0346]
cpd 015 2-甲基-5-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[0347]
cpd 016 5-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
[0348]
cpd 017 5-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
[0349]
cpd 018 2-甲基-5-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[0350]
cpd 019 5-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
[0351]
cpd 020(s)-2-甲基-5-(噁唑-5-基甲氧基)-n-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0352]
cpd 021(s)-2-甲基-5-(吡啶-4-基甲氧基)-n-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0353]
cpd 022(s)-2-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)-n-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0354]
cpd 023(s)-2-甲基-5-((1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲氧基)-n-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0355]
cpd 024 (s)-2-甲基-n-(吡咯烷-3-基)-5-(噻唑-5-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0356]
cpd 025 (s)-2-甲基-n-(吡咯烷-3-基)-5-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0357]
cpd 026 2-甲基-n-(2-氧代吡咯烷-3-基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0358]
cpd 027 2-甲基-n-(2-氧代吡咯烷-3-基)-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0359]
cpd 028 (s)-2-甲基-5-((5-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-n-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0360]
cpd 029 (s)-2-甲基-5-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-n-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0361]
cpd 030 2-甲基-n-(2-氧代吡咯烷-3-基)-5-(哒嗪-3-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0362]
cpd 031 2-甲基-n-(2-氧代吡咯烷-3-基)-5-(吡嗪-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0363]
cpd 032 2-甲基-n-(2-氧代吡咯烷-3-基)-5-(嘧啶-5-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲
酰胺
[0364]
cpd 033 2-甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-n-(四氢呋喃-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0365]
cpd 034 2-甲基-5-((4-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-n-(四氢呋喃-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0366]
cpd 035 2-甲基-n-(2-氧代吡咯烷-3-基)-5-(噻吩-3-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0367]
cpd 036 2-甲基-n-(2-氧代吡咯烷-3-基)-5-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0368]
cpd 037 2-甲基-5-((4-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-n-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0369]
cpd 038 2-甲基-5-((5-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-n-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0370]
cpd 039 2-甲基-n-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0371]
cpd 040 5-((4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-n-(四氢呋喃-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0372]
cpd 041 2-甲基-n-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(噻吩-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0373]
cpd 042 2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)-n-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0374]
cpd 043 2-甲基-5-((4-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-n-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0375]
cpd 044 5-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-n-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0376]
cpd 045 2-甲基-n-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(1-(吡啶-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0377]
cpd 046 5-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-n-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0378]
cpd 047 n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0379]
cpd 048 n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0380]
cpd 049 n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0381]
cpd 050 n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基-5-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0382]
cpd 051 5-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-n-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
[0403]
cpd 072 n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0404]
cpd 073(s)-3-(2-甲基-5-((5-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0405]
cpd 074 n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0406]
cpd 075 n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0407]
cpd 076 n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基-5-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0408]
cpd 077(s)-3-(2-甲基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0409]
cpd 078 4-(5-((6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0410]
cpd 079 3-(((3-(乙氧基羰基)-2-甲基苯并呋喃-5-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0411]
cpd 080(r)-3-(2-甲基-5-(噁唑-5-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0412]
cpd 081(r)-3-(2-甲基-5-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0413]
cpd 082(r)-3-(2-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0414]
cpd 083(r)-3-(2-甲基-5-((1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0415]
cpd 084(r)-3-(2-甲基-5-(噻唑-5-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0416]
cpd 085(r)-3-(2-甲基-5-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0417]
cpd 086(r)-3-(2-甲基-5-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0418]
cpd 087 3,3-二氟-4-(2-甲基-5-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0419]
cpd 088 3,3-二氟-4-(2-甲基-5-((3-甲基吡啶-2基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0420]
cpd 089 3,3-二氟-4-(5-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0421]
cpd 090 3,3-二氟-4-(2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0422]
cpd 091 3,3-二氟-4-(5-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0423]
cpd 092 4-(5-((2-氯吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0424]
cpd 093 4-(5-((4-氯吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0425]
cpd 094 3,3-二氟-4-(5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0426]
cpd 095 3,3-二氟-4-(2-甲基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0427]
cpd 096 3,3-二氟-4-(2-甲基-5-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0428]
cpd 097 3,3-二氟-4-(2-甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0429]
cpd 098 3,3-二氟-4-(2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0430]
cpd 099 2-甲基-5-((4-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[0431]
cpd 100 5-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
[0432]
cpd 101 2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[0433]
cpd 102 2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[0434]
cpd 103 n-(4,4-二氟哌啶-3-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0435]
cpd 104 n-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0436]
cpd 105 n-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0437]
cpd 106 n-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0438]
cpd 107 n-(1-(羟甲基)环丁基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0439]
cpd 108 n-(1-((二甲基氨基)甲基)环丁基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0440]
cpd 109 n-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0441]
cpd 110 n-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0442]
cpd 111 n-(4,4-二氟哌啶-3-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0443]
cpd 112 n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-4-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)
甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0444]
cpd 113 n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0445]
cpd 114 n-(1-(2-羟乙基)环丁基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0446]
cpd 115 n-(5,5-二氟哌啶-3-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0447]
cpd 116 2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)-n-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0448]
cpd 117 n-(1-(羟甲基)环丁基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0449]
cpd 118 n-(4,4-二氟-1-甲基哌啶-3-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0450]
cpd 119 n-(3-氨基甲酰基氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0451]
cpd 120 n-(1-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0452]
cpd 121 n-(3-(2-羟乙基)四氢呋喃-3-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0453]
cpd 122 7-氟-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0454]
cpd 123 n-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0455]
cpd 124 n-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0456]
cpd 125 n-(5,5-二氟哌啶-3-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0457]
cpd 126 n-(3-(2-羟乙基)四氢呋喃-3-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0458]
cpd 127 n-(1-(2-羟乙基)环丁基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0459]
cpd 128 n-(3-(2-羟乙基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0460]
cpd 129 n-(3-(2-羟乙基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0461]
cpd 130 n-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0462]
cpd 131 n-(4,4-二氟-1-甲基哌啶-3-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0483]
cpd 152 2-甲基-n-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0484]
cpd 153 2-甲基-n-(1-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)环丁基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0485]
cpd 154 2-甲基-n-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0486]
cpd 155 n-(4,4-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0487]
cpd 156 2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)-n-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0488]
cpd 157 n-(4,4-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0489]
cpd 158 2-甲基-n-(1h-吡唑-4-基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0490]
cpd 159 2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)-n-(四氢呋喃-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0491]
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cpd 180 n-(1-(2-羟乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
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cpd 181(4-氨基-1h-吡唑-1-基)(2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲酮
[0513]
cpd 182 6-氟-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0514]
cpd 183 n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2,7-二甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0515]
cpd 184 7-氯-n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0516]
cpd 185 n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2,6-二甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0517]
cpd 186 n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2,7-二甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0518]
cpd 187 7-氯-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0519]
cpd 188 7-氰基-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0520]
cpd 189 n-((3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0521]
cpd 190 2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)-n-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯
并呋喃-3-甲酰胺
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cpd 191 4-氰基-n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0523]
cpd 192(3-氨基-1h-吡唑-1-基)(2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲酮
[0524]
cpd 193 4-氰基-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0525]
cpd 194 6-氰基-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
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cpd 195 6-氰基-n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0527]
cpd 196 7-氰基-n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
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cpd 197 2-(二氟甲基)-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
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cpd 198 2-(二氟甲基)-n-(1-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
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cpd 199 2-(二氟甲基)-n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
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cpd 202 n-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
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cpd 262 2-甲基-5-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[0593]
cpd 263 2-甲基-5-((6-甲基哒嗪-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[0594]
cpd 264 2-甲基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[0595]
cpd 265 2-环丙基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
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cpd 266 5-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
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cpd 275(r)-n-(1-羟基-3-(甲磺酰基)丙-2-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
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cpd 276(r)-n-(3-羟基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0607]
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基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
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cpd 306(s)-n-(3-羟基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
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cpd 307(s)-n-(3-羟基-1-氧代-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
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cpd 308 2-(二氟甲基)-n-(1-(羟甲基)环丙基)-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0639]
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[0752]
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[0762]
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[0763]
cpd 435 n-(1-氨基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[0764]
cpd 436 n-(1-氨基-1-氧代丙-2-基)-5-((2-羟基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
[0765]
cpd 437 n-(1-氨基-1-氧代丙-2-基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
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cpd 668(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-((1,4-二甲基-1h-吡唑-5-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
[0995]
cpd 669 5-((4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
[0996]
cpd 670(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-((4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
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cpd 671 5-((4-氯-1-异丙基-1h-吡唑-5-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
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cpd 673 2-甲基-5-((3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[1000]
cpd 674(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1001]
cpd 675 5-((1-异丙基-1h-吡唑-5-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
[1002]
cpd 676(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-((1-异丙基-1h-吡唑-5-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
[1003]
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[1004]
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[1005]
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[1006]
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[1007]
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[1008]
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[1009]
cpd 683 n-(1-(二氟甲基)环丁基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1010]
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[1011]
cpd 685 n-((2s,3r)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁-2-基)-2-甲基-5-((3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1012]
cpd 686(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1013]
cpd 687 2-甲基-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[1014]
cpd 688(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1015]
cpd 689 5-((1-(环丙基甲基)-1h-吡唑-5-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
[1016]
cpd 690(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-((1-(环丙基甲基)-1h-吡唑-5-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
[1017]
cpd 691 2-甲基-5-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[1018]
cpd 692(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1019]
cpd 693 2-甲基-5-((4-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[1020]
cpd 694(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((4-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1021]
cpd 695(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1022]
cpd 696 n-((2s,3r)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁-2-基)-5-((5-氟吡啶-2-基)甲
氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
[1023]
cpd 697(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-(噻唑-5-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1024]
cpd 698(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1025]
cpd 699 2-甲基-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[1026]
cpd 700(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1027]
cpd 701 5-((2-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
[1028]
cpd 702(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-((2-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
[1029]
cpd 703 5-((3-环丙基吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
[1030]
cpd 704(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-((3-环丙基吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
[1031]
cpd 705 5-((3-环丙基吡啶-2-基)甲氧基)-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
[1032]
cpd 706(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-((2-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
[1033]
cpd 707 2-甲基-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[1034]
cpd 708(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1035]
cpd 709 5-((2-环丙氧基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸
[1036]
cpd 710(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-((2-环丙氧基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
[1037]
cpd 711 5-((2-环丙氧基吡啶-3-基)甲氧基)-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
[1038]
cpd 712(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1039]
cpd 713 2-甲基-5-(吡嗪-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
[1040]
cpd 714(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-(吡嗪-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1041]
cpd 715(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
[1042]
cpd 716(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1043]
cpd 717 5-((3-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
[1044]
cpd 718 n-((2s,3r)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁-2-基)-2-甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1045]
cpd 719 n-(3-(羟甲基)-2-氧代哌啶-3-基)-2-甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1046]
cpd 720 n-(1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
[1047]
cpd 721 n-(1-(二氟甲基)环丁基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1048]
cpd 722 n-(1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((2-甲基噁唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1049]
cpd 723 n-(3,3-二氟四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1050]
cpd 724 n-(3,3-二氟四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1051]
cpd 725 n-(3-氨基甲酰基四氢呋喃-3-基)-2-甲基-5-((2-甲基噁唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1052]
cpd 726 n-(1-氨基-3-(甲磺酰基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1053]
cpd 727 n-(1-亚氨基-1-氧四氢-1h-1l6-噻吩-3-基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1054]
cpd 728 n-(3-(羟甲基)吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1055]
cpd 729 n-(1-氨基-1-氧代-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1056]
cpd 730 n-(3-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1057]
cpd 731 n-(3-(羟甲基)-2-氧代哌啶-3-基)-2-甲基-5-((3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1058]
cpd 732 n-(3-(羟甲基)-2-氧代哌啶-3-基)-2-甲基-5-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1059]
cpd 733 n-(3-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1060]
cpd 734 n-(3-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-(哒嗪-3-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1061]
cpd 735 5-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-n-(3-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
[1062]
cpd 736 5-((2-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-n-(3-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
[1063]
cpd 737 5-((2-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-n-(3-(羟甲基)-2-氧代哌啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
[1064]
cpd 738 n-(1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-(吡啶-2-基甲
氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1065]
cpd 739 n-(1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-5-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
[1066]
cpd 740 n-(3-氨基甲酰基四氢呋喃-3-基)-5-((1-(2,2-二氟乙基)-1h-吡唑-5-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
[1067]
cpd 741(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
[1068]
cpd 742(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-(二氟甲基)-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1069]
cpd 743(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-(二氟甲基)-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1070]
cpd 744(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-(二氟甲基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1071]
cpd 745(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1072]
cpd 746(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-甲基噁唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1073]
cpd 747(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-环丙基-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1074]
cpd 748(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-环丙基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1075]
cpd 749(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-环丙基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1076]
cpd 750(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-环丙基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1077]
cpd 751(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-环丙基-5-((2-甲基噁唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
[1078]
及其生理上可接受的盐。
[1079]
根据本发明的苯并呋喃衍生物用于治疗疼痛，该疼痛优选地选自伤害性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。更优选地，疼痛是手术后疼痛。
[1080]
本发明的另一方面涉及式(i)化合物，
[1081][1082]
如上定义的其立体异构形式、生理上可接受的盐、溶剂化物和/或多晶型物；优选地，其中
[1083]
(a-1)q表示-or2；且r1表示-ch2f、-chf2或-cf3；和/或
[1084]
(a-2)q表示-or2；且r5和r5'中的至少一个不表示-h；和/或
[1085]
(a-3)q表示-or2；且r6不表示-h；和/或
[1086]
(a-3)q表示-or2；且r8不表示-h；
[1087]
或
[1088]
(b-1)q表示-nr3r4；条件是排除以下化合物及其盐
[1089][1090][1091]
和/或
[1092]
(b-2)q表示-nr3r4；且r1表示-ch2f、-chf2、-cf3或-环丙基；和/或
[1093]
(b-3)q表示-nr3r4；且r1表示-ch2f、-chf2或-cf3；和/或
[1094]
(b-4)q表示-nr3r4；且r5和r5'中的至少一个不表示-h；和/或
[1095]
(b-5)q表示-nr3r4；且r3表示-h。
[1096]
在根据本发明的苯并呋喃衍生物(a-1)、(a-2)、(a-3)、(b-1)、(b-2)、(b-3)和(b-4)的优选实施例中，t表示-o-且u表示-cr5r5'-(即，苯并呋喃衍生物具有式(ii))。
[1097]
q、t、u、v、r1、r2、r3、r4、r5、r5'、r6、r7和r8(包括优选的取代基)的所有定义、优选实施例和优选含义也类似地适用于根据本发明的苯并呋喃衍生物，包括但不限于(a-1)、(a-2)、(a-3)、(b-1)、(b-2)、(b-3)和(b-4)，它们不必限制用于治疗疼痛。因此，本发明的这一方面涉及苯并呋喃衍生物本身、包含苯并呋喃衍生物的组合物、包含苯并呋喃衍生物的药物，以及用于预防和/或治疗trpm3介导的病症(如疼痛和/或炎性超敏反应)；和/或用于对抗疼痛和/或炎性超敏反应的苯并呋喃衍生物。优选地，疼痛选自伤害性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。更优选地，疼痛是手术后疼痛。
[1098]
在本发明的优选实施例中，苯并呋喃衍生物选自由以下组成的组：如上所述的cpd001至cpd 207及其生理上可接受的盐。
[1099]
本发明的另一方面涉及包含如上所述的根据本发明的化合物的药物组合物或药物。
[1100]
在整个说明书中对“一个实施例”或“实施例”的引用意味着结合该实施例描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施例中。因此，在本说明书中各处出现的短语“在一个实施例中”或“在实施例中”不一定都指同一实施例，而是可以指同一实施例。此外，在一个或多个实施例中，特定的特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合，这对于本领域普通技术人员从本公开将是显而易见的。此外，针对本发明的一个方面描述的实施例可以用于本发明的另一个方面并且可以被组合。当提及单数名词时使用不定冠词或定冠词时，例如“一(a)”或“一个(an)”、“该(the)”，这包括该名词的复数，除非另有特别说明。
[1101]
类似地，应当理解，在本发明的示例性实施例的描述中，出于简化公开内容和帮助理解一个或多个各种发明方面的目的，本发明的各种特征有时被组合在单个实施例、附图或其描述中。
[1102]
在以下各定义中，碳原子数表示取代基或连接基中通常最佳存在的最大碳原子数；应当理解，在本技术中另有说明的情况下，碳原子数代表该特定取代基或连接基的最佳最大碳原子数。
[1103]
本文所用的术语“离去基团”或“lg”是指在碱性或酸性条件下易于被亲核试剂置换或裂解或水解的化学基团。在一个具体实施例中，离去基团选自卤素原子(例如，cl、br、i)或磺酸根(例如，甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根)。
[1104]
术语“保护基团”是指掩蔽或改变官能团的性质或作为整体的化合物的性质的化合物部分。保护基团的化学亚结构变化很大。保护基团的一个功能是在母体药物的合成中用作中间体。化学保护基团和保护/去保护策略在本领域是众所周知的。见：《有机化学中的保护基团(protective groups in organic chemistry)》，theodora w.greene(纽约约翰威立国际出版公司(john wiley&sons,inc.,new york)，1991。保护基团通常用于掩蔽某些官能团的反应性，以有助于所需化学反应的效率，例如以有序和计划的方式形成和断开化
学键。对化合物官能团的保护改变除了被保护的官能团的反应性之外的其它物理性质，例如极性、亲脂性(疏水性)和可通过常用分析工具测量的其它性质。化学保护的中间体本身可以是生物活性或非活性的。
[1105]
受保护的化合物还可以表现出改变的，并且在一些情况下优化的体外和体内性质，如通过细胞膜和对酶降解或螯合的抗性。在此作用中，具有预期治疗作用的受保护化合物可被称为前药。保护基团的另一个功能是将母体药物转化为前药，由此在体内前药转化时释放母体药物。因为活性前药可以比母体药物更有效地吸收，所以前药在体内可以比母体药物具有更大的效力。在化学中间体的情况下，在体外除去保护基团，或在前药的情况下，在体内除去保护基团。对于化学中间体，去保护后得到的产物(例如，醇)是否是生理上可接受的不是特别重要的，尽管通常更希望产物是药理学上无害的。
[1106]
本文所用的术语“杂原子”是指选自以下的原子：氮，其可以被季铵化；氧；和硫，包括亚砜和砜。
[1107]
本文所用的术语“饱和或不饱和的烷基”涵盖饱和烷基以及不饱和烷基，如烯基、炔基等。本文所用的术语“烷基”意指没有不饱和位点的直链或支链的正、仲或叔烃。实例是甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(ipr)、1-丁基、2-甲基-1-丙基(i-bu)、2-丁基(s-bu)、2-二甲基-2-丙基(t-bu)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。本文所用的术语“烯基”意指具有至少一个不饱和位点(通常1至3个，优选地1个)，即碳-碳sp2双键的直链或支链的正、仲或叔烃。实例包括但不限于：乙烯或乙烯基(-ch＝ch2)、烯丙基(-ch2ch＝ch2)和5-己烯基(-ch2ch2ch2ch2ch＝ch2)。双键可以是顺式或反式构型。本文所用的术语“炔基”意指具有至少一个不饱和位点(通常1至3个，优选地1个)，即碳-碳sp三键的直链或支链的正、仲、叔烃。实例包括但不限于：乙炔基(-c≡ch)和1-丙炔基(炔丙基，-ch2c≡ch)。
[1108]
本文所用的术语“饱和或不饱和的亚烷基”涵盖饱和亚烷基以及不饱和亚烷基，如亚烯基、亚炔基、亚烯炔基等。本文所用的术语“亚烷基”意指具有通过从母体烷烃的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的饱和、直链或支链烃基。典型的亚烷基包括但不限于：亚甲基(-ch
2-)、1,2-乙基(-ch2ch
2-)、1,3-丙基(-ch2ch2ch
2-)、1,4-丁基(-ch2ch2ch2ch
2-)等。本文所用的术语“亚烯基”意指具有至少一个不饱和位点(通常1至3个，优选地1个)，即碳-碳sp2双键并且具有通过从母体烯烃的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的直链或支链烃基。本文所用的术语“亚炔基”意指具有至少一个不饱和位点(通常1至3个，优选地1个)，即碳-碳sp三键并且具有通过从母体炔烃的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的直链或支链烃基。
[1109]
本文所用的术语“饱和或不饱和的杂烷基”涵盖饱和杂烷基以及不饱和杂烷基，如杂烯基、杂炔基、杂烯炔基等。本文所用的术语“杂烷基”意指直链或支链烷基，其中一个或多个碳原子(通常为1、2或3个)被杂原子(即氧、氮或硫原子)替代，条件是所述链可不含两个相邻的o原子或两个相邻的s原子。这意味着所述烷基的一个或多个-ch3可以被-nh2替代和/或所述烷基的一个或多个-ch
2-可以被-nh-、-o-或-s-替代。所述链中的s原子可以任选
地被一个或两个氧原子氧化，以分别提供亚砜和砜。此外，本发明的苯并呋喃衍生物中的杂烷基可以在任何碳或杂原子上含有氧代或硫代基团，这将产生稳定的化合物。示例性的杂烷基包括但不限于醇、烷基醚(例如-甲氧基、-乙氧基、-丁氧基
……
)、伯、仲和叔烷基胺、酰胺、酮、酯、烷基硫化物和烷基砜。术语“杂烯基”意指直链或支链烯基，其中一个或多个碳原子(通常为1、2或3个)被氧、氮或硫原子替代，条件是所述链可不含两个相邻的o原子或两个相邻的s原子。因此，术语杂烯基包含亚胺、-o-烯基、-nh-烯基、-n(烯基)2、-n(烷基)(烯基)和-s-烯基。本文所用的术语“杂炔基”意指直链或支链炔基，其中一个或多个碳原子(通常为1、2或3个)被氧、氮或硫原子替代，条件是所述链可不含两个相邻的o原子或两个相邻的s原子。因此，术语杂炔基包括-氰基、-o-炔基、-nh-炔基、-n(炔基)2、-n(烷基)(炔基)、-n(烯基)(炔基)和-s-炔基。
[1110]
本文所用的术语“饱和或不饱和的亚杂烷基”涵盖饱和亚杂烷基以及不饱和亚杂烷基，如亚杂烯基、亚杂炔基、亚杂烯炔基等。本文所用的术语“亚杂烷基”意指直链或支链亚烷基，其中一个或多个碳原子(通常为1、2或3个)被杂原子(即氧、氮或硫原子)替代，条件是所述链可不含两个相邻的o原子或两个相邻的s原子。本文所用的术语“亚杂烯基”意指直链或支链亚烯基，其中一个或多个碳原子(通常为1、2或3个)被氧、氮或硫原子替代，条件是所述链可不含两个相邻的o原子或两个相邻的s原子。本文所用的术语“亚杂炔基”意指直链或支链亚炔基，其中一个或多个碳原子(通常为1、2或3个)被氧、氮或硫原子替代，条件是所述链可不含两个相邻的o原子或两个相邻的s原子。
[1111]
本文所用的术语“饱和或不饱和的环烷基”涵盖饱和环烷基以及不饱和环烷基，如环烯基、环炔基等。除非另有说明，否则本文所用的术语“环烷基”意指饱和环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、葑基、十氢萘基、金刚烷基等。本文所用的术语“环烯基”意指具有至少一个不饱和位点(通常1至3个，优选地1个)，即碳-碳sp2双键的非芳族环状烃基。实例包括但不限于环戊烯基和环己烯基。双键可以是顺式或反式构型。本文所用的术语“环炔基”意指具有至少一个不饱和位点(通常1至3个，优选地1个)，即碳-碳sp三键的非芳族环烃基。一个实例是环庚-1-炔。环烷基环与杂环烷基环的稠合体系被认为是杂环烷基，而与结合至核心结构的环无关。环烷基环与芳基环的稠合体系被认为是芳基，而与结合至核心结构的环无关。环烷基环与杂芳基环的稠合体系被认为是杂芳基，与结合至核心结构的环无关。
[1112]
本文所用的术语“饱和或不饱和的杂环烷基”涵盖饱和杂环烷基以及包括至少一个杂原子，即n、o或s作为环成员的不饱和非芳族杂环烷基。除非另有说明，否则本文所用的术语“杂环烷基”意指其中一个或多个碳原子(通常为1、2或3个)被氧、氮或硫原子替代的“环烷基”，条件是所述链可不含两个相邻的o原子或两个相邻的s原子。除非另有说明，否则本文所用的术语“杂环烯基”意指其中一个或多个碳原子(通常为1、2或3个)被氧、氮或硫原子替代的“环烯基”，条件是所述链可不含两个相邻的o原子或两个相邻的s原子。除非另有说明，否则本文所用的术语“杂环炔基”意指其中一个或多个碳原子(通常为1、2或3个)被氧、氮或硫原子替代的“环炔基”，条件是所述链可不含两个相邻的o原子或两个相邻的s原子。饱和和不饱和杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮杂环辛烷、二氮杂环庚烷、二氧杂环已烷、二氧戊环、二噻烷、二硫戊环、咪唑烷、异噻唑烷、异噁唑烷、吗啉、噁唑烷、环氧己烷、氧杂环丁烷、环氧乙
烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、噻唑烷、硫杂环丁烷、硫杂环丙烷、硫杂环戊烷、硫代吗啉、吲哚啉、苯并二氢呋喃、二氢苯并噻吩、1,1-二氧代硫代环己烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、六氢-1h-吡咯嗪、六氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢环戊二烯并[c]吡咯和八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪。本发明含义中的其它杂环烷基描述于paquette,leo a.《现代杂环化学原理(principles of modern heterocyclic chemistry)》(纽约本杰明出版社(w.a.benjamin,new york，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；《杂环化合物的化学系列专著(the chemistry of heterocyclic compounds,a series of monographs)》(纽约约翰威立国际出版公司(john wiley&sons,new york)，1950至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；katritzky,alan r.,rees,c.w.和scriven,e.《综合杂环化学(comprehensive heterocyclic chemistry)》(培格曼出版公司(pergamon press)，1996)；和《美国化学会会志(j.am.chem.soc.)》(1960)82:5566。当杂环烷基不含氮作为环成员时，其通常通过碳键合。当杂环烷基含氮作为环成员时，其可以通过氮或碳键合。杂环烷基环与环烷基环的稠合体系被认为是杂环烷基，而与结合至核心结构的环无关。杂环烷基环与芳基环的稠合体系被认为是杂环烷基，而与结合至核心结构的环无关。杂环烷基环与杂芳基环的稠合体系被认为是杂芳基，而与结合至核心结构的环无关。
[1113]
本文所用的术语“芳基”意指芳族烃。典型的芳基包括但不限于1元环或稠合在一起的2或3元环，衍生自苯、萘、蒽、联苯等的基团。芳环与环烷基环的稠合体系被认为是芳基，而与结合至核心结构的环无关。芳基环与杂环烷基环的稠合体系被认为是杂环烷基，而与结合至核心结构的环无关。因此，吲哚啉、二氢苯并呋喃、二氢苯并噻吩等被认为是本发明的杂环烷基。芳基环与杂芳基环的稠合体系被认为是杂芳基，而与结合至核心结构的环无关。
[1114]
本文所用的术语“杂芳基”意指包括至少一个杂原子(即n、o或s)作为芳环体系的环成员的芳环体系。杂芳基的实例包括但不限于苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、苯并二氧杂环戊烯、苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并噻吩、咔唑、噌啉、二苯并呋喃、呋喃、呋咱、咪唑、咪唑并吡啶、吲唑、吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、羟吲哚、酞嗪、嘌呤、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑和[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶。
[1115]
进一步举例而言，碳键合的杂环键合在吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮杂环丙烷的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。
[1116]
优选的碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。例如，氮键合的杂环键合在氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1h-吲唑的1位，异吲哚或异吲哚啉的2位，吗啉的4位和咔唑或β-咔啉的9位。优选的氮键合的杂环包括1-氮杂环丙基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。本发明含义中的其它
杂芳基描述于paquette,leo a.《现代杂环化学原理》(纽约本杰明出版社，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；《杂环化合物的化学系列专著》(纽约约翰威立国际出版公司，1950至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；katritzky,alan r.,rees,c.w.和scriven,e.《综合杂环化学》(培格曼出版公司，1996)；和《美国化学会会志》(1960)82:5566。
[1117]
如本文关于取代基所使用的，且除非另有说明，术语“单取代的”、“二取代的”、“三取代的”、“多取代的”等意指本文定义的化学结构，其中各部分被一个或多个取代基取代，意指所述部分的一个或多个氢原子各自独立地被取代基替代。例如，可以被-f多取代的-c
1-6
烷基涵盖-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2cf3、cf2cf3等。同样地，可以被彼此独立地选自-f和-cl的取代基多取代的-c
1-6
烷基涵盖-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2cf3、cf2cf3、-ch2cl、-chcl2、-ccl3、-ch2ccl3、ccl2ccl3、-chclf、-cclf2、-ccl2cf3、-cf2ccl3、-cclfccl2f等。应独立地选择在本发明化合物的一个以上位点中发现的任何取代基名称。
[1118]
除非另有说明，否则本文所用的术语“溶剂化物”包括可由本发明的衍生物与合适的无机溶剂(例如，水合物)或有机溶剂(例如但不限于醇、酮、酯、醚、腈等)形成的任何组合。
[1119]
本文所用的术语“受试者”是指已经成为治疗、观察或实验对象的动物，包括人，优选地哺乳动物，最优选地人。
[1120]
本文所用的术语“治疗有效量”是指在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量，其包括减轻或部分减轻所治疗的疾病或病症的症状。
[1121]
本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含治疗有效量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接得到的任何产品。
[1122]
本文所用的术语“拮抗剂”或“抑制剂”是指能够根据情况产生trpm3离子通道的功能性拮抗作用的化合物，包括竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂、脱敏激动剂和部分激动剂。
[1123]
出于本发明的目的，术语“trpm3调节的”用于指受trpm3离子通道的调节影响的情况，包括由trpm3离子通道介导的状态。
[1124]
本文所用的术语“trpm3介导的病症”是指使用trpm3拮抗剂可预防、治疗、(部分地)减轻或改善症状并且由疼痛和炎性超敏反应病状组成的病症或疾病。根据国际疼痛研究协会(the international association for the study of pain)和出于本发明的目的，疼痛是与实际或潜在的组织损伤相关的令人不快的感觉和情绪体验，或以这种损伤来描述。优选地，trpm3介导的病症是疼痛，其优选地选自伤害性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。更优选地，疼痛是手术后疼痛。出于本发明的目的，术语“炎性超敏反应”用于指特征在于一种或多种炎症特征(包括水肿、红斑、体温过高和疼痛)和/或对一种或多种刺激类型(包括热、机械和/或化学刺激)的过度生理或病理生理反应的病状。
[1125]
本发明的苯并呋喃衍生物已经显示是trpm3的拮抗剂，因此本发明提供这样的化合物，该化合物用作药物，更具体地用作在用治疗有效量的本发明的苯并呋喃衍生物预防或治疗受试者体内的trpm3介导的病症中的药物。
[1126]
在本发明的一个优选实施例中，本发明的苯并呋喃衍生物是施用治疗的唯一药理学活性化合物。在本发明的另一个优选实施例中，本发明的苯并呋喃衍生物可以与其它治疗剂联合用于治疗或预防trpm3介导的病症。因此，本发明还涉及组合物的用途，该组合物
包含：
[1127]-一种或多种本文的式和实施例的化合物，以及
[1128]-一种或多种用于预防或治疗trpm3介导的病症的其它治疗剂或预防剂，其作为联合制剂形式的生物活性剂用于同时、分开或相继使用。
[1129]
根据本发明的药物组合物或联合制剂可以根据制剂的预期用途和预期效果在宽的含量范围内含有本发明的苯并呋喃衍生物。通常，联合制剂中本发明的苯并呋喃衍生物的含量在0.1至99.9重量％，优选地1至99重量％，更优选地5至95重量％的范围内。
[1130]
鉴于这样的事实，当几种活性成分联合使用时，它们不一定在待治疗的哺乳动物中同时直接产生它们的联合治疗效果，相应的组合物也可以是在分开但相邻的储库或隔室中含有两种成分的医疗试剂盒或包装的形式。在后一种情况下，每种活性成分因此可以以适于不同于其它成分的施用途径的方式配制，例如，它们中的一种可以是口服或肠胃外制剂的形式，而另一种是用于静脉内注射的安瓿或气雾剂的形式。
[1131]
本领域技术人员还将认识到，本发明的苯并呋喃衍生物可以以许多不同的质子化状态存在，这尤其取决于它们环境的ph等。虽然本文提供的结构式仅描述了处于几种可能的质子化状态中的一种的化合物，但应当理解，这些结构仅是说明性的，并且本发明不限于任何特定的质子化状态——化合物的任何和所有质子化形式旨在落入本发明的范围内。
[1132]
本文所用的术语“药学上可接受的盐”意指本文化学式的化合物能够形成的治疗活性无毒盐形式。因此，本发明的化合物任选地包含本文化合物的盐，尤其是含有例如na

、li

、k

、ca
2
和mg
2
的药学上可接受的无毒盐。这样的盐可以包括通过合适的阳离子(如碱金属和碱土金属离子或铵和季氨基离子)与酸阴离子部分(通常为羧酸)的组合衍生的盐。本发明的苯并呋喃衍生物可以带有多个正电荷或负电荷。本发明的苯并呋喃衍生物的净电荷可以是正的或负的。任何相关的抗衡离子通常由获得化合物的合成和/或分离方法决定。典型的抗衡离子包括但不限于铵、钠、钾、锂、卤化物、乙酸盐、三氟乙酸盐等，以及它们的混合物。应当理解，任何缔合的抗衡离子的身份不是本发明的关键特征，并且本发明涵盖与任何类型的抗衡离子缔合的化合物。此外，由于化合物可以以多种不同形式存在，因此本发明旨在不仅涵盖与抗衡离子缔合的化合物形式(例如，干盐)，而且涵盖不与抗衡离子缔合的形式(例如，水溶液或有机溶液)。金属盐通常通过使金属氢氧化物与本发明化合物反应来制备。以这种方式制备的金属盐的实例是含有li

、na

和k

的盐。溶解性较低的金属盐可以通过添加合适的金属化合物从溶解性较高的盐的溶液中沉淀出来。另外，盐可以由某些有机和无机酸与碱性中心(通常为胺)或酸性基团的酸加成形成。这种合适的酸的实例包括例如无机酸(如氢卤酸)，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸(即2-羟基苯甲酸)、对氨基水杨酸等。此外，该术语还包括本文化学式的化合物及其盐能够形成的溶剂化物，例如水合物、醇化物等。最后，应当理解，本文的组合物包含未电离的以及两性离子形式的本发明的苯并呋喃衍生物，以及水合物形式的与化学计算量的水的组合。
[1133]
本发明范围内还包括亲本化合物与一种或多种氨基酸的盐，尤其是作为蛋白质组分发现的天然存在的氨基酸的盐。氨基酸通常是带有具有碱性或酸性基团(例如，赖氨酸、
精氨酸或谷氨酸)或中性基团(如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸)的侧链的氨基酸。
[1134]
本发明的苯并呋喃衍生物还包括其生理上可接受的盐。本发明的苯并呋喃衍生物的生理上可接受的盐的实例包括衍生自适当碱的盐，这些碱例如碱金属(例如，钠)、碱土金属(例如，镁)、铵和nx4

(其中x是-c
1-6
烷基)。氢原子或氨基的生理上可接受的盐包括有机羧酸(如乙酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸)；有机磺酸(如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸)；和无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸)的盐。含有羟基的化合物的生理上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与合适的阳离子(如na

和nx4

(其中x通常独立地选自-h或-c
1-4
烷基))的组合。然而，生理上不可接受的酸或碱的盐也可用于例如制备或纯化生理上可接受的化合物。所有盐，无论是否衍生自生理上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。
[1135]
除非另有说明，否则本文所用的术语“对映异构体”是指本发明的苯并呋喃衍生物的每种单独的光学活性形式，其光学纯度或对映异构体过量(通过本领域标准方法测定)为至少80％(即至少90％的一种对映异构体和至多10％的另一种对映异构体)，优选地至少90％，更优选地至少98％。
[1136]
本文所用的术语“异构体”是指本文化学式的化合物可具有的所有可能的异构形式，包括互变异构和立体化学形式，但不包括位置异构体。通常，本文所示的结构仅例示化合物的一种互变异构或共振形式，但也设想相应的替代构型。除非另有说明，否则化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体(因为本文化学式的化合物可具有至少一个手性中心)，以及立体化学纯或富集的化合物。更具体地，立体中心可以具有r-或s-构型，并且多个键可以具有顺式或反式构型。
[1137]
所述化合物的纯异构体形式定义为基本上不含相同基本分子结构的其它对映异构体或非对映异构体形式的异构体。特别地，术语“立体异构纯的”或“手性纯的”涉及立体异构过量至少约80％(即至少90％的一种异构体和至多10％的其它可能的异构体)，优选地至少90％，更优选地至少94％，最优选地至少97％的化合物。术语“对映异构体纯的”和“非对映异构体纯的”应以类似的方式理解，分别考虑所述混合物的对映异构体过量、非对映异构体过量。
[1138]
立体异构体的分离通过本领域技术人员已知的标准方法完成。本发明的苯并呋喃衍生物的一种对映异构体可以通过例如使用光学活性拆分剂形成非对映异构体的方法(《碳化合物的立体化学(stereochemistry of carbon compounds)》，(1962)e.l.eliel著，麦格劳希尔出版社(mcgraw hill)；lochmuller,c.h.，(1975)《色谱学杂志(j.chromatogr.)》，113:(3)283-302)分离，基本上不含其相反的对映异构体。混合物中异构体的分离可以通过任何合适的方法实现，包括：(1)与手性化合物形成离子非对映异构体盐并通过分级结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生化试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体并转化成纯对映异构体，或(3)对映异构体可以在手性条件下直接分离。在方法(1)中，非对映异构体盐可以通过对映异构体纯的手性碱(如番木鳖碱、奎宁、麻黄碱、士的宁、a-甲基-b-苯乙胺(安非他明(amphetamine))等与带有酸性官能团(如羧酸和磺酸)的不对称化合物反应形成。非对映异构体盐可以通过分级结晶或离子色谱法诱导分离。为了
分离氨基化合物的光学异构体，添加手性羧酸或磺酸(如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸)，可导致形成非对映异构体盐。替代地，通过方法(2)，待拆分的底物可以与手性化合物的一种对映异构体反应以形成非对映异构体对(eliel,e.和wilen,s.(1994)《有机化合物的立体化学(stereochemistry of organic compounds)》，约翰威立国际出版公司(john wiley&sons,inc.)，第322页)。非对映异构体化合物可以通过使不对称化合物与对映异构体纯的手性衍生化试剂(如薄荷基衍生物)反应，接着分离非对映异构体并水解以产生游离的对映异构体富集的化合物来形成。测定光学纯度的方法包括制备外消旋混合物的手性酯，如薄荷酯或莫舍酯(mosher ester)、a-甲氧基-a-(三氟甲基)苯基乙酸酯(jacob iii.(1982)《有机化学杂志(j.org.chem.)》47:4165)，并分析nmr谱中两种阻转异构非对映异构体的存在。按照分离阻转异构的萘基-异喹啉的方法(hoye,t.，wo 96/15111)，可以通过正相色谱法和反相色谱法分离和离析稳定的非对映异构体。在方法(3)中，使用手性固定相通过色谱法分离两种不对称对映异构体的外消旋混合物。合适的手性固定相是例如多糖，特别是纤维素或直链淀粉衍生物。可商购的基于多糖的手性固定相是ca、oa、ob5、oc5、od、of、og、oj和ok，以及ad、as、op( )和ot( )。与所述多糖手性固定相组合使用的合适的洗脱剂或流动相是用醇(如乙醇、异丙醇等)改性的己烷等。(《手性液相色谱(chiral liquid chromatography)》(1989)w.j.lough编辑纽约查普曼与霍尔出版社(chapman and hall,new york)；冈本株式会社(okamoto)(1990)《以多糖的苯基氨基甲酸酯为手性固定相的高效液相色谱光学拆分二氢吡啶对映异构体(optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase)》，《色谱学杂志》513:375-378)。
[1139]
术语顺式和反式在本文中根据化学文摘命名法使用并且包括提及取代基在环部分上的位置。本领域技术人员可以容易地确定本文所述式的化合物的绝对立体化学构型，同时使用公知的方法，例如x射线衍射。
[1140]
当化合物从溶液或浆液中结晶出来时，其可以在不同的空间排列晶格中结晶(这种性质称为“多晶型现象”)以形成具有不同晶型的晶体，每种晶型称为“多晶型物”。因此，本文所用的术语“多晶型物”是指式(i)化合物的晶体形式，其中分子位于三维晶格位点中。式(i)化合物的不同多晶型物可以在一种或多种物理性质方面彼此不同，这些物理性质例如溶解度和溶解速率、真比重、晶型、积聚模式、流动性和/或固态稳定性等等。
[1141]
本发明的苯并呋喃衍生物及其生理上可接受的盐(下文统称为活性成分)可以通过适合于待治疗的病状的任何途径施用，合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括眼、颊和舌下)、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、鼻内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)。优选的施用途径可以随例如接受者的病状而变化。
[1142]
化合物的制剂的治疗有效量，特别是用于治疗人和其它哺乳动物或动物中trpm3介导的病症的治疗有效量优选地是本文定义的化合物的trpm3离子通道抑制量，并且对应于确保血浆水平为1μg/ml至100mg/ml，任选地10mg/ml的量。
[1143]
本发明的化合物或组合物的合适剂量应用于治疗或预防受试者体内trpm3介导的病症。根据待治疗的病理状态和患者的病状，所述有效量可以分成每天几个亚单位或可以以多于一天的间隔施用。
[1144]
本发明进一步提供(药物)组合物，其包含一种或多种本发明的苯并呋喃衍生物，更具体地是所有式(i)和其它式和本文所述的实施例及其更具体的方面或实施例。此外，本发明提供了用作药物，更特别地用于治疗疼痛的本发明的化合物或(药物)组合物，更具体地具有本文描述的所有化学式(i)和其它化学式和实施例以及其更具体的方面或实施例。trpm3介导的病症选自疼痛和炎性超敏反应病状。
[1145]
本发明的苯并呋喃衍生物可以与常规载体和赋形剂一起配制，这些载体和赋形剂将根据常规实践进行选择。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式制备，并且当旨在通过口服施用以外的方式递送时，通常是等渗的。制剂任选地含有赋形剂，例如在《药物赋形剂手册(handbook of pharmaceutical excipients)》(1986)中所述的那些。
[1146]
随后，本文所用的术语“药学上可接受的载体”意指与活性成分一起配制以促进其应用或散布到待治疗的部位的任何材料或物质，例如通过溶解、分散或扩散所述组合物，和/或促进其储存、运输或处理而不损害其有效性。药学上可接受的载体可以是固体或液体或已经压缩形成液体的气体，即，本发明的组合物可以适当地用作浓缩物、乳液、溶液、颗粒、粉剂、喷雾剂、气雾剂、悬浮液、软膏、乳膏、片剂、丸剂或粉末。
[1147]
用于所述药物组合物及其制剂的合适的药物载体是本领域技术人员公知的，并且对它们在本发明中的选择没有特别限制。它们还可以包括添加剂，如润湿剂、分散剂、粘着剂、粘合剂、乳化剂、表面活性剂、溶剂、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂等，条件是它们与药物实践一致，即载体和添加剂不会对哺乳动物产生永久性损害。本发明的药物组合物可以以任何已知的方式制备，例如通过在一步或多步程序中将活性成分与选择的载体材料和适当时的其它添加剂(如表面活性剂)均匀混合、包衣和/或研磨。也可以通过微粉化制备，例如为了以通常具有约1至10gm直径的微球形式获得它们，即用于制备用于受控或持续释放活性成分的微胶囊。
[1148]
虽然苯并呋喃衍生物可以单独施用，但优选地它们作为药物制剂的形式存在。本发明的兽用和人用制剂包含至少一种如上所述的活性成分以及一种或多种药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分。载体在与制剂的其它成分相容且对其接受者无害的意义上最佳为“可接受的”。制剂包括适于口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)施用的那些。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。这些方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过使活性成分与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后如果需要，使产物成形来制备制剂。
[1149]
适合于口服施用的本发明的制剂可以作为离散的单位存在，例如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉末或颗粒；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成分还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂存在。
[1150]
片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压缩或模制来制备。压制片剂可以通过在合适的机器中压制任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式(如粉末或颗粒形式)的活性成分来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可以任选
地被包衣或刻痕，并且可以被配制以提供其中的活性成分的缓慢或受控释放。对于眼睛或其它外部组织(例如口腔和皮肤)的感染，制剂任选地作为局部软膏或乳膏施用，其含有例如0.075至20％w/w(包括0.1％至20％范围内的活性成分，增量为0.1％w/w，如0.6％w/w、0.7％w/w等)，优选地0.2至15％w/w，最优选地0.5至10％w/w的量。当配制成软膏时，活性成分可以与石蜡基或水混溶性软膏基质一起使用。替代地，活性成分可以用水包油乳膏基质配制成乳膏。如果需要，乳膏基质的水相可以包括例如至少30％w/w的多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括peg400)及其混合物。局部制剂可以理想地包括增强活性成分通过皮肤或其它受影响区域的吸收或渗透的化合物。这种经皮渗透增强剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
[1151]
本发明乳液的油相可以由已知成分以已知方式构成。尽管该相可以仅包含乳化剂(另外称为利泄剂)，但其理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。任选地，亲水性乳化剂与充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括在内。还优选包括油和脂肪两者。乳化剂与或不与稳定剂一起构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。
[1152]
用于制剂的合适的油或脂肪的选择是基于实现期望的化妆品性能，因为活性化合物在可能用于药物乳液制剂的大多数油中的溶解度非常低。因此，乳膏应该任选地是非油腻的、非着色的和可洗涤的产品，具有合适的稠度以避免从管或其它容器中泄漏。可以使用直链或支链的一元或二元烷基酯，如二异己二酸酯、硬脂酸异十六烷基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或称为crodamol cap的支链酯的共混物，后三种是优选的酯。这些可以单独使用或组合使用，这取决于所需的性能。替代地，可以使用高熔点脂质，如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
[1153]
适于眼部局部施用的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，特别是活性成分的水性溶剂中。活性成分任选地以0.5至20％，有利地0.5至10％，特别是约1.5％w/w的浓度存在于这类制剂中。适合于在口腔局部施用的制剂包括锭剂，其包含在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分；在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭剂；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
[1154]
用于直肠施用的制剂可以作为具有包含例如可可脂或水杨酸酯的合适基质的栓剂存在。其中载体为固体的适合经鼻施用的制剂包括粒度例如在20至500微米范围内(包括粒度在20至500微米范围内，增量为5微米，如30微米、35微米等)的粗粉，其以鼻吸的方式施用，即通过鼻道从靠近鼻子的粉末容器中快速吸入。用于作为例如鼻喷雾剂或滴鼻剂施用的其中载体是液体的合适制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适于气雾剂施用的制剂可根据常规方法制备，并可以与其它治疗剂一起递送。
[1155]
适于阴道施用的制剂可以作为阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂存在，其除活性成分外还含有本领域已知为合适的载体。
[1156]
适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和
小瓶，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在临用前加入无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可以由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
[1157]
优选的单位剂量制剂是含有如上文所述的日剂量或单位日亚剂量或其适当分数的活性成分的那些。
[1158]
应当理解，除了以上特别提及的成分之外，本发明的制剂可以包括与所讨论的制剂类型相关的本领域常规的其它试剂，例如适合于口服施用的那些可以包括调味剂。
[1159]
本发明的苯并呋喃衍生物可用于提供含有一种或多种本发明的苯并呋喃衍生物作为活性成分的控释药物制剂(“控释制剂”)，其中可控制和调节活性成分的释放以允许较低频率施用或改善给定的本发明化合物的药代动力学或毒性特征。可以根据常规方法制备适合于口服施用的控释制剂，其中包含一种或多种本发明的苯并呋喃衍生物的离散单元。
[1160]
本发明的另一个实施例涉及本发明的苯并呋喃衍生物的各种前体或“前药”形式。可能需要将本发明的苯并呋喃衍生物配制成本身不具有显著生物活性的化学物质的形式，但当将其递送至动物、哺乳动物或人类时，将经历由身体的正常功能，尤其是存在于胃或血清中的酶催化的化学反应，所述化学反应具有释放如本文所定义的化合物的作用。因此，术语“前药”涉及在体内转化为活性药物成分的这些物质。
[1161]
本发明的苯并呋喃衍生物的前药可以具有适合于配制者的任何形式，例如酯是非限制性的常见前药形式。然而，在这种情况下，前药可能必然以这样的形式存在，其中共价键通过存在于靶基因座的酶的作用而被裂解。例如，c-c共价键可以在所述靶基因座被一种或多种酶选择性地裂解，因此，可以使用除易于水解的前体之外的形式的前药，尤其是酯、酰胺等。前药中活性药物成分的对应物可以具有不同的结构，如氨基酸或肽结构、烷基链、糖部分和本领域已知的其它结构。
[1162]
出于本发明的目的，术语“治疗上合适的前药”在本文中定义为“当与已经施用前药的动物、哺乳动物或人的组织接触时，以体内转化为治疗活性形式的方式改性的化合物，无论通过单一生物转化还是通过多重生物转化，并且没有不适当的毒性、刺激或过敏反应，并且实现预期的治疗结果”。
[1163]
更具体地，本文所用的术语“前药”涉及如本文所述的结构式所表示的化合物的无活性或活性显著降低的衍生物，其在体内经历自发或酶促转化以释放化合物的药理学活性形式。关于全面的综述，请参考rautio j.等人(《前药：设计和临床应用(prodrugs:design and clinical applications)》《自然综述药物发现(nature reviews drug discovery)》，2008，doi:10.1038/nrd2468)。
[1164]
本发明的代表性苯并呋喃衍生物可以根据下面描述的和在下面的方案中举例说明的通用合成方法合成。由于方案是示例性的，本发明不应解释为受方案和实施例中描述的具体化学反应和具体条件的限制。方案中使用的各种起始材料是可商购的或可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。变量如本文所定义并且在本领域技术人员的技能范围内。
[1165]
本发明的优选实施例在下文中总结为条款1至51：
[1166]
1.一种式(i)化合物、其立体异构形式、生理上可接受的盐、溶剂化物和/或多晶型物
[1167][1168]
优选用于治疗疼痛的式(i)化合物、其立体异构形式、生理上可接受的盐、溶剂化物和/或多晶型物；
[1169]
其中
[1170]
r1表示-f、-cl、-br、-i、-cn、-rw、-orw、-oc(＝o)rw、-nr
wrx
、-nrwc(＝o)r
x
、-srw、-s(＝o)rw、-s(＝o)2rw、-c(＝o)rw、-c(＝o)orw或-c(＝o)nr
wrx
；
[1171]
q表示-or2或-nr3r4；
[1172]
r2表示-ry；
[1173]
r3表示-oh或-ry；
[1174]
r4表示-ry或-s(＝o)2ry；
[1175]
或r3和r4一起形成含有1至3个选自n、o和s的杂原子的饱和或不饱和的、未取代的或单取代或多取代的4、5、6、7或8元杂环；
[1176]
t表示-o-且u表示-cr5r5'-；或t表示-cr5r5'-且u表示-o-；
[1177]
r5和r5'彼此独立地表示-ry；
[1178]
r6、r7和r8彼此独立地表示-f、-cl、-br、-i、-cn、-no2、-sf5、-rw、-orw、-oc(＝o)rw、-nr
wrx
、-nrwc(＝o)r
x
、-srw、-s(＝o)rw、-s(＝o)2rw、-c(＝o)rw、-c(＝o)orw或-c(＝o)nr
wrx
；
[1179]
v表示饱和或不饱和的3至14元杂环烷基；或5至14元杂芳基；在每种情况下是未取代、被取代基单取代或多取代，这些取代基彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-no、-no2、＝o、＝s、-sf5、-ry、-ory、-oc(＝o)ry、-nr
yrz
、-nryc(＝o)rz、-sry、-s(＝o)ry、-s(＝o)2ry、-c(＝o)ry、-c(＝o)ory或-c(＝o)nr
yrz
；
[1180]
其中
[1181]rw
和r
x
彼此独立地在每种情况下独立地表示
[1182]-h；
[1183]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6烷基；
[1184]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6杂烷基；
[1185]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
[1186]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在
每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
[1187]ry
和rz彼此独立地在每种情况下独立地表示
[1188]-h；
[1189]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6烷基；
[1190]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6杂烷基；
[1191]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
[1192]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
[1193]
未取代的、单取代或多取代的6至14元芳基；其中所述6至14元芳基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
[1194]
未取代的、单取代或多取代的5至14元杂芳基；其中所述5至14元杂芳基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
[1195]
或ry和rz一起形成含有1至3个选自n、o和s的杂原子的饱和或不饱和的、未取代的或单取代或多取代的4、5、6、7或8元杂环；
[1196]
并且其中“单取代或多取代”在每种情况下独立地表示被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-c
1-6
烷基、-cf3、-cf2h、-cfh2、-cf2cl、-cfcl2、-c
1-6
亚烷基-cf3、-c
1-6
亚烷基-cf2h、-c
1-6
亚烷基-cfh2、-c
1-6
亚烷基-o-cf3、-c
1-6
亚烷基-o-cf2h、-c
1-6
亚烷基-o-cfh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
亚烷基-cf3、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)-c
1-6
烷基、-c(＝o)oh、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)-oh、-c(＝o)-oc
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)-oc
1-6
烷基、-c(＝o)o-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)-nh2、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)-nh2、-c(＝o)-nh(c
1-6
烷基)、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)-nh(c
1-6
烷基)、-c(＝o)-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)-n(c
1-6
烷基)2、-c(＝o)-nh(oh)、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)-nh(oh)、-oh、-c
1-6
亚烷基-oh、＝o、-ocf3、-ocf2h、-ocfh2、-ocf2cl、-ocfcl2、-o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
亚烷基-nh2、-o-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-o-c(＝o)-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-o-c(＝o)-c
1-6
烷基、-o-c(＝o)-o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-o-c(＝o)-o-c
1-6
烷基、-o-c(＝o)-nh(c
1-6
烷基)、-c
1-6
亚烷基-o-c(＝o)-nh(c
1-6
烷基)、-o-c(＝o)-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-o-c(＝o)-n(c
1-6
烷基)2、-o-s(＝o)
2-nh2、-c
1-6
亚烷基-o-s(＝o)
2-nh2、-o-s(＝o)
2-nh(c
1-6
烷基)、-c
1-6
亚烷基-o-s(＝o)
2-nh(c
1-6
烷基)、-o-s(＝o)
2-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-o-s(＝o)
2-n(c
1-6
烷基)2、-nh2、-no、-no2、-c
1-6
亚烷基-nh2、-nh(c
1-6
烷基)、-n(3至14元环烷基)(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)-c
1-6
亚烷基-oh、-n(h)-c
1-6
亚烷基-oh、-c
1-6
亚烷基-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-nh-c(＝o)-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh-c(＝o)-c
1-6
烷基、-nh-c(＝o)-o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh-c(＝o)-o-c
1-6
烷基、-nh-c(＝o)-nh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c(＝o)-nh2、-nh-c(＝o)-nh(c
1-6
烷基)、-c
1-6
亚烷基-nh-c(＝o)-nh
(c
1-6
烷基)、-nh-c(＝o)-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-nh-c(＝o)-n(c
1-6
烷基)2、-n(c
1-6
烷基)-c(＝o)-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-c(＝o)-c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)-c(＝o)-o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-c(＝o)-o-c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)-c(＝o)-nh2、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-c(＝o)-nh2、-n(c
1-6
烷基)-c(＝o)-nh(c
1-6
烷基)、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-c(＝o)-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)-c(＝o)-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-c(＝o)-n(c
1-6
烷基)2、-nh-s(＝o)2oh、-c
1-6
亚烷基-nh-s(＝o)2oh、-nh-s(＝o)
2-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh-s(＝o)
2-c
1-6
烷基、-nh-s(＝o)
2-o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh-s(＝o)
2-o-c
1-6
烷基、-nh-s(＝o)
2-nh2、-c
1-6
亚烷基-nh-s(＝o)
2-nh2、-nh-s(＝o)
2-nh(c
1-6
烷基)、-c
1-6
亚烷基-nh-s(＝o)
2-nh(c
1-6
烷基)、-nh-s(＝o)2n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-nh-s(＝o)2n(c
1-6
烷基)2、-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-oh、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-oh、-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-o-c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-nh2、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-nh2、-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-nh(c
1-6
烷基)、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-s(＝o)
2-n(c
1-6
烷基)2、-sh、＝s、-sf5、-scf3、-scf2h、-scfh2、-s-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-s-c
1-6
烷基、-s(＝o)-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-s(＝o)-c
1-6
烷基、-s(＝o)
2-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-s(＝o)
2-c
1-6
烷基、-s(＝o)
2-oh、-c
1-6
亚烷基-s(＝o)
2-oh、-s(＝o)
2-o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-s(＝o)
2-o-c
1-6
烷基、-s(＝o)
2-nh2、-c
1-6
亚烷基-s(＝o)
2-nh2、-s(＝o)
2-nh(c
1-6
烷基)、-c
1-6
亚烷基-s(＝o)
2-nh(c
1-6
烷基)、-s(＝o)
2-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-s(＝o)
2-n(c
1-6
烷基)2、3至14元环烷基、-c
1-6
亚烷基-(3至14元环烷基)、3至14元杂环烷基、-c
1-6
亚烷基-(3至14元杂环烷基)、-苯基、-c
1-6
亚烷基-苯基、5至14元杂芳基、-c
1-6
亚烷基-(5至14元杂芳基)、-o-(3至14元环烷基)、-o-(3至14元杂环烷基)、-o-苯基、-o-(5至14元杂芳基)、-c(＝o)-(3至14元环烷基)、-c(＝o)-(3至14元杂环烷基)、-c(＝o)-苯基、-c(＝o)-(5至14元杂芳基)、-s(＝o)
2-(3至14元环烷基)、-s(＝o)
2-(3至14元杂环烷基)、-s(＝o)
2-苯基、-s(＝o)
2-(5至14元杂芳基)。
[1197]
2.根据条款1所述的化合物本身或用于根据条款1所述的用途，其中t表示-o-且u表示-cr5r5'-。
[1198]
3.根据条款1所述的化合物本身或用于根据条款1所述的用途，其中t表示-cr5r5'-且u表示-o-。
[1199]
4.根据条款1至3中任一项所述的化合物本身或用于根据条款1至3中任一项所述的用途，其中q表示-nr3r4。
[1200]
5.根据条款1至3中任一项所述的化合物本身或用于根据条款1至3中任一项所述的用途，其中q表示-or2。
[1201]
6.根据条款1至5中任一项所述的化合物本身或用于根据条款1至5中任一项所述的用途，其中v表示5至14元杂芳基，其是未取代的、被取代基单取代或多取代，所述取代基彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-no、-no2、＝o、＝s、-sf5、-ry、-ory、-oc(＝o)ry、-nr
yrz
、-nryc(＝o)rz、-sry、-s(＝o)ry、-s(＝o)2ry、-c(＝o)ry、-c(＝o)ory或-c(＝o)nr
yrz
。
[1202]
7.根据条款6所述的化合物本身或用于根据条款6所述的用途，其中所述5至14元杂芳基不是苯并呋喃。
[1203]
8.根据条款6或7所述的化合物本身或用于根据条款6或7所述的用途，其中所述5至14元杂芳基选自苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、苯并间二氧杂环戊烯、苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并噻吩、咔唑、噌啉、二苯并呋喃、呋喃、呋咱、咪唑、咪唑并吡啶、吲唑、吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、羟吲哚、酞嗪、嘌呤、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑和[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶；在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，所述取代基彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-no、-no2、＝o、＝s、-sf5、-ry、-ory、-oc(＝o)ry、-nr
yrz
、-nryc(＝o)rz、-sry、-s(＝o)ry、-s(＝o)2ry、-c(＝o)ry、-c(＝o)ory或-c(＝o)nr
yrz
。
[1204]
9.根据条款6至8中任一项所述的化合物本身或用于根据条款6至8中任一项所述的用途，其中所述5至14元杂芳基选自由以下组成的组：呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、三唑、吡啶、异喹啉、苯并噻唑、哒嗪、嘧啶、咪唑并吡啶；在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，所述取代基彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-no、-no2、＝o、＝s、-sf5、-ry、-ory、-oc(＝o)ry、-nr
yrz
、-nryc(＝o)rz、-sry、-s(＝o)ry、-s(＝o)2ry、-c(＝o)ry、-c(＝o)ory或-c(＝o)nr
yrz
。
[1205]
10.根据条款6至9中任一项所述的化合物本身或用于根据条款6至9中任一项所述的用途，其中所述5至14元杂芳基选自由以下组成的组：呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡唑-5-基、噁唑-5-基、异噁唑-4-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、异喹啉-1-基、异喹啉-5-基、苯并[d]噻唑-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-5-基和咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基；在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，所述取代基彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-no、-no2、＝o、＝s、-sf5、-ry、-ory、-oc(＝o)ry、-nr
yrz
、-nryc(＝o)rz、-sry、-s(＝o)ry、-s(＝o)2ry、-c(＝o)ry、-c(＝o)ory或-c(＝o)nr
yrz
。
[1206]
11.根据条款1至5中任一项所述的化合物本身或用于根据条款1至5中任一项所述的用途，其中v表示3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的、被取代基单取代或多取代，所述取代基彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-no、-no2、＝o、＝s、-sf5、-ry、-ory、-oc(＝o)ry、-nr
yrz
、-nryc(＝o)rz、-sry、-s(＝o)ry、-s(＝o)2ry、-c(＝o)ry、-c(＝o)ory或-c(＝o)nr
yrz
。
[1207]
12.根据条款11所述的化合物本身或用于根据条款11所述的用途，其中所述3至14元杂环烷基选自氮杂环庚烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮杂环辛烷、二氮杂环庚烷、二氧杂环已烷、二氧戊环、二噻烷、二硫戊环、咪唑烷、异噻唑烷、异噁唑烷、吗啉、噁唑烷、环氧己烷、氧杂环丁烷、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、噻唑烷、硫杂环丁烷、硫杂环丙烷、硫杂环戊烷、硫代吗啉、吲哚啉、苯并二氢呋喃、二氢苯并噻吩、1,1-二氧代硫代环己烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、六氢-1h-吡咯嗪、六氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢环戊二烯并[c]吡咯和八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，所述取代基彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-no、-no2、＝o、＝s、-sf5、-ry、-ory、-oc(＝o)ry、-nr
yrz
、-nryc(＝o)rz、-sry、-s(＝o)ry、-s(＝o)2ry、-c(＝o)ry、-c(＝o)ory或-c(＝o)nr
yrz
。
[1208]
13.根据条款11或12所述的化合物本身或用于根据条款11或12所述的用途，其中所述3至14元杂环烷基是四氢吡喃或吡咯烷；在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，所述取代基彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-no、-no2、＝o、＝s、-sf5、-ry、-ory、-oc(＝o)ry、-nr
yrz
、-nryc(＝o)rz、-sry、-s(＝o)ry、-s(＝o)2ry、-c(＝o)ry、-c(＝o)ory或-c(＝o)nr
yrz
。
[1209]
14.根据条款11至13中任一项所述的化合物本身或用于根据条款11至13中任一项所述的用途，其中所述3至14元杂环烷基是四氢吡喃-4-基或吡咯烷-3-基；在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，所述取代基彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-no、-no2、＝o、＝s、-sf5、-ry、-ory、-oc(＝o)ry、-nr
yrz
、-nryc(＝o)rz、-sry、-s(＝o)ry、-s(＝o)2ry、-c(＝o)ry、-c(＝o)ory或-c(＝o)nr
yrz
。
[1210]
15.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中v是未取代的、被取代基单取代或多取代，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：
[1211]-f、-cl、-br、-i、-cn、-c(＝o)oh、-nh2、-no2、-oh、＝o、-sf5；
[1212]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-6
烷基；
[1213]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c(＝o)o-c
1-6
烷基；
[1214]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-nhc
1-6
烷基；
[1215]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-n(c
1-6
烷基)2；
[1216]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-o-c
1-6
烷基；
[1217]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-s(＝o)
2-c
1-6
烷基；
[1218]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
[1219]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和、未取代的、单取代或多取代的。
[1220]
16.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中v是未取代的、被取代基单取代或多取代，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：
[1221]-oh、-f、-cl、-br、-i、-sh、-cf3、-chf2、-ch2f、-ocf3、-ochf2、-och2f、sf5、-cn、-no2、-c(＝o)oh、-nh2、-n(ch3)2、-环丙基或-o-环丙基；优选地，选自-oh、-f、-cl、-br、-i、-sh、-cf3、-chf2、-ch2f、-ocf3、-ochf2、-och2f、sf5、-cn、-no2、-c(＝o)oh、-nh2或-n(ch3)2；
[1222]-c
1-6
烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的、被取代基单取代或多取代的，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-f、-cl、-br、-i、-c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-oh、＝o、-sh、＝s、-cn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ocf3、-ochf2、-och2f、sf5、-no2、-c(＝o)oh、-nh2、c(＝o)chf2、-c(＝o)nh2和-环丙基；优选地，选自由以下组成的组：-f、-cl、-br、-i、-c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-oh、＝o、-sh、＝s、-cn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ocf3、-ochf2、-och2f、sf5、-no2、-c(＝o)oh、-nh2、c(＝o)chf2和-c(＝o)nh2；
[1223]-c
1-6
杂烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的、被取代基单取代或多取代的，这些
取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-f、-cl、-br、-i、-c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-oh、＝o、-sh、＝s、-cn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ocf3、-ochf2、-och2f、sf5、-no2、-c(＝o)oh、-nh2、c(＝o)chf2和-c(＝o)nh2；
[1224]-oc
1-6
烷基，其是未取代的、被取代基单取代或多取代的，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-f、-cl、-br、-i、-c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-oh、＝o、-sh、＝s、-cn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ocf3、-ochf2、-och2f、sf5、-no2、-c(＝o)oh、-nh2、c(＝o)chf2和-c(＝o)nh2；
[1225]-o(c＝o)c
1-6
烷基，其是未取代的、被取代基单取代或多取代的，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-f、-cl、-br、-i、-c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-oh、＝o、-sh、＝s、-cn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ocf3、-ochf2、-och2f、sf5、-no2、-c(＝o)oh、-nh2、c(＝o)chf2和-c(＝o)nh2；
[1226]-c(＝o)oc
1-6
烷基，其是未取代的、被取代基单取代或多取代的，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-f、-cl、-br、-i、-c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-oh、＝o、-sh、＝s、-cn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ocf3、-ochf2、-och2f、sf5、-no2、-c(＝o)oh、-nh2、c(＝o)chf2和-c(＝o)nh2；
[1227]
3至14元环烷基，其选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代的，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-f、-cl、-br、-i、-c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-oh、＝o、-sh、＝s、-cn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ocf3、-ochf2、-och2f、sf5、-no2、-c(＝o)oh、-nh2、c(＝o)chf2和-c(＝o)nh2；
[1228]
3至14元杂环烷基，其选自由以下组成的组：氮杂环庚烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮杂环辛烷、二氮杂环庚烷、二氧杂环已烷、二氧戊环、二噻烷、二硫戊环、咪唑烷、异噻唑烷、异噁唑烷、吗啉、噁唑烷、环氧己烷、氧杂环丁烷、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、噻唑烷、硫杂环丁烷、硫杂环丙烷、硫杂环戊烷、硫代吗啉、吲哚啉、苯并二氢呋喃、二氢苯并噻吩、1,1-二氧代硫代环己烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、六氢-1h-吡咯嗪、六氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢环戊二烯并[c]吡咯和八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，所述基团在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代的，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-f、-cl、-br、-i、-c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-oh、＝o、-sh、＝s、-cn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ocf3、-ochf2、-och2f、sf5、-no2、-c(＝o)oh、-nh2、c(＝o)chf2和-c(＝o)nh2。
[1229]
17.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中v是未取代的、被取代基单取代或多取代的，所述取代基彼此独立地选自-f、-cl、-cn、-oh、＝o、-c
1-6
烷基、-chf2、-cf3、-c
1-6
亚烷基-nh2、-c
1-6
亚烷基-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-oh、-c
1-6
亚烷基-nhc(＝o)-o-c
1-6
烷基、-c(＝o)o-c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)2、-oc
1-6
烷基、-ocf3、-o-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-s(＝o)
2-c
1-6
烷基、-氮杂环丁烷、-c
1-6
亚烷基-o-四氢吡喃或-c
1-6
烷基取代的-哌嗪；或表示未取代的、单取代或多取代的氧杂环丁烷基。
[1230]
18.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述
的用途，其中v是
[1231]
(i)未取代的；
[1232]
(ii)单取代的；
[1233]
(iii)二取代的；
[1234]
(iv)三取代的；或
[1235]
(v)四取代的。
[1236]
19.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r1表示
[1237]-h、-f、-cl、-br、-i；
[1238]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-6
烷基；饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-o-c
1-6
烷基；
[1239]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c(＝o)c
1-6
烷基；
[1240]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c(＝o)oc
1-6
烷基；
[1241]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c(＝o)nhc
1-6
烷基；
[1242]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c(＝o)n(c
1-6
烷基)2；
[1243]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-s(＝o)c
1-6
烷基；
[1244]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-s(＝o)
2-c
1-6
烷基；
[1245]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6杂烷基；或
[1246]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的。
[1247]
20.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r1表示-h、-f、-cl、-br、-i、-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh(c
1-6
烷基)、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-cf3、-cf2h、-cfh2、-cf2cl、-cfcl2、-c
1-6
亚烷基-cf3、-c
1-6
亚烷基-cf2h、-c
1-6
亚烷基-cfh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
亚烷基-cf3、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)c
1-6
烷基、-c(＝o)oc
1-6
烷基、-c(＝o)nhc
1-6
烷基、-c(＝o)n(c
1-6
烷基)2、-s(＝o)-c
1-6
烷基、-s(＝o)
2-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、未取代的-环丙基、未取代的环丁基、未取代的环戊基或未取代的环己基。
[1248]
21.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r1表示-h、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-ch2f、-chf2、-cf3、未取代的-环戊基或未取代的-环丙基；优选地，其中r1表示-h、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-ch2f、-chf2、-cf3或未取代的-环戊基。
[1249]
22.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r1表示-ch2f、-chf2、-ch3或未取代的-环丙基；优选地，其中r1表示-ch2f、-chf2或-ch3。
[1250]
23.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r2表示
[1251]-h；
[1252]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6烷基；
[1253]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6杂烷基；
[1254]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；或
[1255]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和、未取代的、单取代或多取代的。
[1256]
24.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r2表示-h、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh(c
1-6
烷基)、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-cf3、-cf2h、-cfh2、-cf2cl、-cfcl2、-c
1-6
亚烷基-cf3、-c
1-6
亚烷基-cf2h、-c
1-6
亚烷基-cfh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
亚烷基-cf3，或-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-c
1-6
亚烷基-cf3。
[1257]
25.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r2表示-h或-c
1-6
烷基。
[1258]
26.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r3表示
[1259]-h；
[1260]-oh；
[1261]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6烷基；或
[1262]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6杂烷基。
[1263]
27.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r3表示-h、-oh、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-oh、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh2、-c
1-6
亚烷基-nh(c
1-6
烷基)、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-cf3、-cf2h、-cfh2、-cf2cl、-cfcl2、-c
1-6
亚烷基-cf3、-c
1-6
亚烷基-cf2h、-c
1-6
亚烷基-cfh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
亚烷基-cf3或-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)-c
1-6
亚烷基-cf3。
[1264]
28.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r3表示-h、-oh或-c
1-6
烷基，饱和的、未取代的或被-oh单取代。
[1265]
29.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r4表示
[1266]-h；
[1267]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-s(＝o)c
1-6
烷基；
[1268]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-s(＝o)
2-c
1-6
烷基；
[1269]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6烷基；
[1270]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6杂烷基；
[1271]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的；
[1272]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元杂环烷基；其中所述3至14元杂环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在c1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-cf3、-oh、＝o、-oc
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-oh、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-nh2、-nhc
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)2、-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)-c
1-6
烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c(＝o)o-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(c
1-6
烷基)、-c(＝o)n(c
1-6
烷基)2、-s(＝o)2c
1-6
烷基、-苯基、-c
1-6
亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基；
[1280]
3至14元杂环烷基或-c
1-6
亚烷基-(3至14元杂环烷基)，其中-c
1-6
亚烷基-是未取代的或被-oh单取代，其中所述3至14元杂环烷基在每种情况下选自由以下组成的组：氮杂环庚烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮杂环辛烷、二氮杂环庚烷、二氧杂环已烷、二氧戊环、二噻烷、二硫戊环、咪唑烷、异噻唑烷、异噁唑烷、吗啉、噁唑烷、环氧己烷、氧杂环丁烷、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、噻唑烷、硫杂环丁烷、硫杂环丙烷、硫杂环戊烷、硫代吗啉、吲哚啉、苯并二氢呋喃、二氢苯并噻吩、1,1-二氧代硫代环己烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、六氢-1h-吡咯嗪、六氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢环戊二烯并[c]吡咯和八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-f、-cl、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-cf3、-oh、＝o、-oc
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-oh、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-nh2、-nhc
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)2、-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)-c
1-6
烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c(＝o)o-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(c
1-6
烷基)、-c(＝o)n(c
1-6
烷基)2、-s(＝o)2c
1-6
烷基、-苯基、-c
1-6
亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基；
[1281]
未取代的、被取代基单取代或多取代的-苯基，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-f、-cl、-cn、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-cf3、-oh、＝o、-oc
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-oh、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-nh2、-nhc
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)2、-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)-c
1-6
烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c(＝o)o-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(c
1-6
烷基)、-c(＝o)n(c
1-6
烷基)2、-s(＝o)2c
1-6
烷基、-苯基、-c
1-6
亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基；
[1282]
5至14元杂芳基或-c
1-6
亚烷基-(5至14元杂芳基)，其中-c
1-6
亚烷基-是未取代的或被-oh单取代，其中所述5至14元杂芳基在每种情况下选自由以下组成的组：苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、苯并间二氧杂环戊烯、苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并噻吩、咔唑、噌啉、二苯并呋喃、呋喃、呋咱、咪唑、咪唑并吡啶、吲唑、吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、羟吲哚、酞嗪、嘌呤、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑和[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶；在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，这些取代基彼此独
立地选自由以下组成的组：-f、-cl、-cn、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-cf3、-oh、＝o、-oc
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-oh、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-nh2、-nhc
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)2、-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)-c
1-6
烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c(＝o)o-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(c
1-6
烷基)、-c(＝o)n(c
1-6
烷基)2、-s(＝o)2c
1-6
烷基、-苯基、-c
1-6
亚烷基-苯基、3至14元杂环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的；和未取代的5至14元杂芳基。
[1283]
31.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r4表示
[1284]-h；
[1285]
饱和的、未取代的、被-f单取代或多取代的-s(＝o)2c
1-6
烷基；
[1286]
饱和的、未取代的-s(＝o)2(3至14元环烷基)；
[1287]
饱和的、未取代的、被取代基单取代或二取代的-c
1-6
烷基，所述取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-oh、-oc
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-nh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
烷基、未取代的-苯基；
[1288]
3至14元环烷基或-c
1-6
亚烷基-(3至14元环烷基)，其中-c
1-6
亚烷基-是未取代的或被-oh单取代，其中所述3至14元环烷基是饱和的、未取代的、被取代基单取代或二取代，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-nh2、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
亚烷基-cf3、-c
1-6
亚烷基-oh、-c
1-6
亚烷基-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、-oh、-oc
1-6
烷基、-nh2、-n(c
1-6
烷基)2、-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基；
[1289]
3至14元杂环烷基或-c
1-6
亚烷基-(3至14元杂环烷基)，其中-c
1-6
亚烷基-是未取代的或被-oh单取代，其中所述3至14元杂环烷基在每种情况下选自氮杂环丁烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环丁烷、吗啉、哌嗪、六氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、奎宁环、六氢-1h-吡咯嗪、2-氧杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、1,1-二氧硫杂环己烷，所述基团在每种情况下是未取代的、被取代基单取代或多取代，这些取代基彼此独立地选自由以下组成的组：-f、-oh、＝o、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-cf3、-c
1-6
亚烷基-oh、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
烷基、-nh2、-n(c
1-6
烷基)2、-c
1-6
亚烷基-nh2、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-c(＝o)-c
1-6
烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)o-c
1-6
烷基、-c(＝o)o-c
1-6
亚烷基-cf3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(c
1-6
烷基)、-s(＝o)2c
1-6
烷基、氧杂环丁烷基、嘧啶基、-c
1-6
亚烷基-苯基；
[1290]
未取代的-苯基；
[1291]
5至14元杂芳基或-c
1-6
亚烷基-(5至14元杂芳基)，其中-c
1-6
亚烷基-是未取代的或被-oh单取代，其中所述5至14元杂芳基在每种情况下选自由以下组成的组：吡啶、哒嗪、吡嗪、吡唑、异噁唑、三唑和[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶，所述基团在每种情况下是未取代的、被彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-c
1-6
烷基、-oh。
[1292]
32.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r3和r4一起形成含有1或2个选自n、o和s的杂原子的饱和或不饱和的、未取代的或单取代或多取代的5元或6元杂环。
[1293]
33.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r3和r4一起形成选自由以下组成的组的杂环：吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪，所述杂环在每种情况下是未取代的、被彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或多取代：-c
1-6
烷基、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)nh-c
1-6
烷基、-c(＝o)n(c
1-6
烷基)2、-c(＝o)o-c
1-6
烷基、-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基、未取代的-吡啶基和未取代的或被-c
1-6
烷基单取代的1,2,4-噁二唑。
[1294]
34.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r3和r4一起形成
[1295]
吡咯烷环，其是未取代的或被-n(ch3)2单取代；
[1296]
哌啶环，其是未取代的或被选自由以下组成的组的取代基单取代：-c
1-6
烷基、-nh2、-n(ch3)2、-c(＝o)nh-c
1-6
烷基、-c(＝o)o-c
1-6
烷基、-nhc(＝o)o-c
1-6
烷基和未取代的或被-c
1-6
烷基单取代的1,2,4-噁二唑；
[1297]
吗啉环，其是未取代的；或
[1298]
哌嗪环，其是未取代的或被选自由以下组成的组的取代基n-取代：-c
1-6
烷基和未取代的-吡啶基。
[1299]
35.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r5和r5'彼此独立地表示
[1300]-h；
[1301]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6烷基；
[1302]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-c6杂烷基；
[1303]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的3至14元环烷基；其中所述3至14元环烷基任选地通过-c
1-c6亚烷基-或-c
1-c6亚杂烷基-连接，所述亚烷基或亚杂烷基在每种情况下是饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的。
[1304]
36.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r5和r5'彼此独立地表示-h、-c
1-c6烷基或-c
1-c6亚烷基-n(c
1-c6烷基)2。
[1305]
37.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r5和r5'中的至少一个不表示-h。
[1306]
38.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r6、r7和r8彼此独立地表示
[1307]-h；
[1308]-f、-cl、-br、-i、-oh、-sh、-sf5、-cn、-no2、-c(＝o)oh、-nh2；
[1309]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-6
烷基；
[1310]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-o-c
1-6
烷基；
[1311]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-nhc
1-6
烷基；
[1312]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-n(c
1-6
烷基)2；
[1313]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c(＝o)oc
1-6
烷基；
[1314]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-oc(＝o)c
1-6
烷基；
[1315]
饱和或不饱和的、未取代的、单取代或多取代的-c
1-6
杂烷基。
[1316]
39.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述
的用途，其中r6、r7和r8彼此独立地表示
[1317]-h、-f、-cl、-br、-i、-oh、-sh、-sf5、-cn、-no2、-c(＝o)oh、-nh2、
[1318]-c
1-6
烷基、-cf3、-chf2、-ch2f、
[1319]-o-c
1-6
烷基、-ocf3、-ochf2、-och2f、
[1320]-nhc
1-6
烷基，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-oh、＝o、-f、-cl、-br、-i、-sh、＝s、-cn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ocf3、-ochf2、-och2f、sf5、-no2、-c(＝o)oh、-nh2和-c(＝o)nh2；
[1321]-n(c
1-6
烷基)2，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-oh、＝o、-f、-cl、-br、-i、-sh、＝s、-cn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ocf3、-ochf2、-och2f、sf5、-no2、-c(＝o)oh、-nh2和-c(＝o)nh2；
[1322]-c(＝o)oc
1-6
烷基，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-oh、＝o、-f、-cl、-br、-i、-sh、＝s、-cn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ocf3、-ochf2、-och2f、sf5、-no2、-c(＝o)oh、-nh2和-c(＝o)nh2；
[1323]-oc(＝o)c
1-6
烷基，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-oh、＝o、-f、-cl、-br、-i、-sh、＝s、-cn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ocf3、-ochf2、-och2f、sf5、-no2、-c(＝o)oh、-nh2和-c(＝o)nh2；或
[1324]-c
1-6
杂烷基，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自以下的取代基取代：-oh、＝o、-f、-cl、-br、-i、-sh、＝s、-cn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ocf3、-ochf2、-och2f、sf5、-no2、-c(＝o)oh、-nh2和-c(＝o)nh2。
[1325]
40.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r6表示-h、-f、-cl、-cn或-c
1-c6烷基。
[1326]
41.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r6不表示-h。
[1327]
42.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r7表示-h、-f、-cl、-cn或-c
1-c6烷基。
[1328]
43.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r7不表示-h。
[1329]
44.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r8表示-h、-f、-cl、-cn或-c
1-c6烷基。
[1330]
45.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中r8不表示-h。
[1331]
46.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中
[1332]
(i)r6、r7和r8各自表示-h；或
[1333]
(ii)r6、r7和r8中的两个表示-h且r6、r7和r8中的另一个表示-f、-cl、-cn或-ch3；或
[1334]
(iii)r6、r7和r8中的一个表示-h且r6、r7和r8中的另一个彼此独立地表示-f、-cl、-cn或-ch3。
[1335]
47.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其选自由以下组成的组：如上所述的cpd 001至cpd 207及其生理上可接受的盐。
[1336]
48.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中所述疼痛选自伤害性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。
[1337]
49.根据前述条款中任一项所述的化合物本身或用于根据前述条款中任一项所述的用途，其中所述疼痛是手术后疼痛。
[1338]
50.根据前述条款中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构形式、生理上可接受的盐、溶剂化物和/或多晶型物，其中
[1339]
(a)q表示-or2；以及
[1340]
(a-1)r1表示-ch2f、-chf2或-cf3；和/或
[1341]
(a-2)r5和r5'中的至少一个不表示-h；和/或
[1342]
(a-3)r6不表示-h；和/或
[1343]
(a-4)r8不表示-h；
[1344]
或
[1345]
(b)q表示-nr3r4；以及
[1346]
(b-1)条件是排除以下化合物及其盐
[1347][1348]
和/或
[1349]
(b-2)r1表示-ch2f、-chf2或-cf3、-cn、-丙基或-环丙基；和/或
[1350]
(b-3)r5和r5'中的至少一个不表示-h；和/或
[1351]
(b-4)r3表示-h。
[1352]
51.一种药物组合物或药物，其包含根据前述条款中任一项所述的化合物。
[1353]
实例
[1354]
提供以下实例是为了说明本发明，而决不应解释为限制本发明的范围。
[1355]
本发明的代表性化合物可以根据下文所述的通用合成方法合成且在以下方案中说明。由于方案是示例性的，本发明不应解释为受方案和实施例中描述的具体化学反应和具体条件的限制。方案中使用的各种起始材料是可商购的或可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。变量如本文所定义并且在本领域技术人员的技能范围内。
[1356]
在本说明书中，特别是在方案和实例中使用的缩写如下：acn-乙腈，acoh-乙酸，addp-1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶，aq.-水性，aibn-偶氮二异丁腈，can-硝酸铈铵，comu-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓，六氟磷酸盐，dabco-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，dast-二乙基氨基三氟化硫，dbu-1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，dcc-n,n'-二环己基碳二亚胺，dcm-二氯甲烷，dead-偶氮二甲酸二乙酯，dia-非对映异构体，diad-偶氮二甲酸二异丙酯，dea-二乙胺，dipea-二异丙基乙胺，dme-1,2-二甲氧基乙烷，dmf-n,n-二甲基甲酰胺，dmso-二甲亚砜，dtbad-偶氮二羧酸叔丁酯，edci或edc-1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，en-对映异构体，et2o-二乙醚，etoh-乙醇，etoac-乙酸乙酯，eq.-当量，fa-甲酸，fcc-快速柱色谱，h-小时，hatu-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n
′
,n
′‑
四甲基脲六氟磷酸盐，hplc-高效液相色谱，ipa-异丙醇，lah-氢化锂铝，lg-离去基团，meoh-甲醇，mgso4-硫酸镁，min.-分钟，na2so4-硫酸钠，nbs-n-溴代琥珀酰亚胺，nmp-1-甲基-2-吡咯烷酮，pd(pph3)4-四-(三苯基膦)-钯(0)，pd2(dba)3-三(二亚苄基丙酮)二钯，pet ether-石油醚，pph3-三苯基膦，ps-diea-聚苯乙烯负载二异丙基乙胺，ps-pph3-聚苯乙烯负载三苯基膦，pybop-苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷六氟磷酸盐，ptsa-对甲苯磺酸，rf：前沿比，rm-反应混合物，rp-反相，rt-室温，sat.-饱和的，sem-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基缩醛，sfc-超临界流体色谱法，spe-固相萃取，tbdms-叔丁基二甲基甲硅烷基醚，tbaf-四丁基氟化铵水合物，tbai-四丁基碘化铵，tea-三乙胺，thf-四氢呋喃，tfa-三氟乙酸，tlc-薄层色谱法，tpp-三苯基膦，ipa-异丙醇，tms-三甲基甲硅烷基，t3p-丙基膦酸酐，
[1357]
具有根据通式(a)和本文所述的所有其它式及其实施例的结构的感兴趣的化合物可以如通用化学方案1中概述的那样制备。
[1358][1359]
方案1：所有r1、r2、r3、r4和r5如本发明化合物所述。
[1360]
在路易斯酸(例如，氯化钛(iv)、氯化锌(ii)等)的存在下，在极性溶剂(例如，dcm、meoh、etoh等)中，在0至100℃范围内的温度下，可以将式1的对苯醌与式2的酮酯(可商购或
通过本领域技术人员已知的程序合成)缩合，其中r2是酯保护基团(例如，甲基、乙基、t-bu等)，以提供式4的中间体。更详细的信息可以在以下参考文献中找到(《生物有机化学与医药化学(bioorg.med.chem.)》2012，20，4237-4244和fr 1319594)。替代地，可以使式1的对苯醌与式3的烯胺(可商购或通过本领域技术人员已知的程序合成)在质子酸(例如，三氟乙酸、对甲苯磺酸等)存在下在极性溶剂(例如，dcm、meoh、etoh等)中在0至100℃范围内的温度下反应以提供式4的中间体。更详细的信息可以在以下参考文献中找到(《杂环化学杂志(j.heterocyclic chem.)》2006，43，873)。然后可以使用其中lg是离去基团的式5的中间体(可商购的或合成的)，在碱(例如，dipea、dbu、三乙胺、cs2co3等)的存在下，在极性溶剂(例如，乙腈、dmf、nmp等)中，在有或没有螯合剂(例如，18-冠醚-6，顺-反-顺-二环己基-18-冠醚-6等)的情况下，在0至100℃范围内的温度下，经由亲核取代将式4的中间体转化成所需的式7化合物。替代地，式4的中间体也可以与式6的中间体(可商购或合成)在偶氮二羧酸酯试剂(例如，dead、diad、addp等)和膦(例如，三丁基膦、三苯基膦等)的存在下在溶剂(例如，thf、甲苯等)中在0至100℃范围内的温度下反应，以提供所需的式7化合物。然后可以通过标准皂化反应将酯衍生物7转化成所需的式8化合物。所需的式10化合物可以由式8的酸衍生物通过与式9的胺衍生物(可商购或通过本领域已知的方法合成或如以下实例中所述)在标准肽偶联条件(例如，dcc、edci、hatu、pybop等)下在极性非质子溶剂(例如，dcm、dmf等)中反应获得。替代地，式8的羧酸衍生物可以通过本领域技术人员已知的方法或如下文实例中所述的方法转化为酰氯衍生物，然后通过本领域技术人员已知的方法或如下文实例中所述的方法与式9的胺反应，得到所需的式10化合物。
[1361]
在一个更具体的实施例中，本发明的化合物可如方案2中所述合成。
[1362][1363]
方案2：所有r1、r2、r3、r4和r5如本发明化合物所述。
[1364]
5-羟基-苯并呋喃-3-羧酸衍生物11(可商购或通过本领域已知的程序合成或如以下实例中所述)可以与式9的胺衍生物(可商购或通过本领域已知的程序合成或如以下实例中所述)在标准肽偶联条件下(例如，dcc、edci、hatu、pybop等)在极性非质子溶剂(例如，dcm、dmf等)中反应以提供式12的中间体。替代地，式13化合物(如方案1中所述合成)可以在溶剂(例如，thf、etoh等)中使用催化剂(更优选地pd或pt)通过与还原剂(例如，氢气、甲酸铵、环己二烯等)的氢化反应转化成式12的中间体。然后可以使用其中lg是离去基团的式5的中间体(可商购的或合成的)，在碱(例如，dipea、dbu、三乙胺、cs2co3等)的存在下，在极性溶剂(例如，乙腈、dmf、nmp等)中，在有或没有螯合剂(例如，18-冠醚-6、顺-反-顺-二环己基-18-冠醚-6等)的情况下，在0至100℃范围内的温度下，经由亲核取代将式12的中间体转化成所需的式10化合物。替代地，式12的化合物也可以与式6的中间体(可商购或合成的)在
偶氮二羧酸酯试剂(例如，dead、addp、diad、偶氮二羧酸叔丁酯等)和膦(例如，三丁基膦、三苯基膦等)的存在下在溶剂(例如，thf、甲苯等)中在0至100℃范围内的温度下反应，以提供所需的式10化合物。
[1365]
在一个更具体的实施例中，本发明的化合物可如方案3中所述合成。
[1366][1367]
方案3：所有r1、r2、r3、r4、r5、r7和r8如本发明化合物所述。
[1368]
在路易斯酸(例如，氯化钛(iv)、氯化锌(ii)等)的存在下，在极性溶剂(例如，dcm、meoh、etoh等)中，在0至100℃范围内的温度下，可以将式14的取代的对苯醌衍生物与式2的酮酯(可商购或通过本领域技术人员已知的程序合成)缩合，其中r2是酯保护基团(例如，甲基、乙基、t-bu等)，以提供式15和16的取代中间体的混合物。更详细的信息可以在以下参考文献中找到(《生物有机化学与医药化学(bioorg.med.chem.)》2012，20，4237-4244和fr 1319594)。然后可以使用其中lg是离去基团的式5的中间体(可商购的或合成的)，在碱(例如，dipea、dbu、三乙胺、cs2co3等)的存在下，在极性溶剂(例如，乙腈、dmf、nmp等)中，在有或没有螯合剂(例如，18-冠醚-6、顺-反-顺-二环己基-18-冠醚-6等)的情况下，在0至100℃范围内的温度下，经由亲核取代将式15和/或16的中间体转化成所需的式17和/或18化合物。替代地，式15和/或16的中间体也可以与式6的中间体(可商购的或合成的)在偶氮二羧酸酯试剂(例如，dead、diad、addp等)和膦(例如，三丁基膦、三苯基膦等)的存在下在溶剂(例如，thf、甲苯等)中在0至100℃范围内的温度下反应，以提供所需的式17和/或18化合物。然后可以通过标准皂化反应将酯衍生物17和/或18转化成所需的式19和/或20的羧酸。所需的式21和/或22化合物可以由式19和/或20的酸衍生物通过与式9的胺衍生物(可商购或通过本领域已知的方法合成或如以下实例中所述)在标准肽偶联条件(例如，dcc、edci、hatu、pybop等)下在极性非质子溶剂(例如，dcm、dmf等)中反应获得。可以分离化合物21和22的混合物(例如，硅胶、hplc、sfc或制备型cfc)以提供所需的式21或22化合物。
[1369]
在一个更具体的实施例中，本发明的化合物可如方案4中所述合成。
[1370][1371]
方案4：所有r1、r2、r3、r4、r5、r7和r8如本发明化合物所述。
[1372]
式4的中间体可以用合适的卤化剂(例如，溴、n-溴琥珀酰亚胺等)在溶剂(例如，氯仿、水等)中卤化以提供所需的中间体23。所需的式26化合物可以通过与cucn的乌尔曼(ullmann)型反应，随后与式6的中间体(可商购或合成的)的光延(mitsunobu)型反应获得。替代地，所需的式26化合物可以通过与式6的中间体(可商购的或合成的)的光延型反应，随后铃木反应(suzuki reaction)获得。然后可以通过标准皂化反应将酯衍生物26转化成所需的式27化合物。所需的式28化合物可以由式27的酸衍生物通过与式9的胺衍生物(可商购或通过本领域已知的方法合成或如以下实例中所述)在标准肽偶联条件(例如，dcc、edci、hatu、pybop等)下在极性非质子溶剂(例如，dcm、dmf等)中反应获得。
[1373]
在一个更具体的实施例中，本发明的化合物可如方案5中所述合成。
[1374][1375]
方案5：所有r1、r2、r3和r4如本发明化合物所述。
[1376]
式4的中间体可以用合适的卤化剂(例如选择氟等)在溶剂(例如，氯仿、乙腈等)中卤化以提供所需的中间体29和30。式29和/或30的中间体可以与式6的中间体(可商购的或
合成的)在偶氮二羧酸酯试剂(例如，dead、diad、addp等)和膦(例如，三丁基膦、三苯基膦等)的存在下在溶剂(例如，thf、甲苯等)中在0至100℃范围内的温度下反应，以提供所需的式31和/或32化合物。然后可以通过标准皂化反应将酯衍生物31和/或32转化成相应的式33和/或34的羧酸。所需的式35和/或36化合物可以由式33和/或34的酸衍生物通过与式9的胺衍生物(可商购或通过本领域已知的方法合成或如以下实例中所述)在标准肽偶联条件(例如，dcc、edci、hatu、pybop等)下在极性非质子溶剂(例如，dcm、dmf等)中反应获得。可以分离化合物35和36的混合物(例如，硅胶、hplc、sfc或制备型cfc)以提供所需的式35或36化合物。
[1377]
实例
[1378]
[1379]
[1380]
[1381]
[1382]
[1383]
[1384]
[1385]
[1386]
[1387]
[1388]
[1389]
[1390]
[1391]
[1392]
[1393]
[1394]
[1395]
[1396]
[1397]
[1398]
[1399]
[1400]
[1401]
[1402]
[1403]
[1404]
[1405]
[1406]
[1407]
[1408]
[1409]
[1410]
[1411]
[1412][1413]
提供以下实例是为了说明本发明，而决不应解释为限制本发明的范围。
[1414]
部分a代表化合物的制备，而部分b代表药理学实例。
[1415]
部分a
[1416]
所有未明确描述的起始原料是可商购的(供应商的详细信息，例如acros、avocado、aldrich、fluka、fluorochem、matrixscientific、maybridge、merck、sigma等可以在例如数据库中找到)或其合成已经在专业文献中精确描述(实验指南可以分别在例如数据库或数据库中找到)或可以使用本领域技术人员已知的常规方法制备。
[1417]
如果需要，反应在惰性气氛(主要是氩气和n2)下进行。所用试剂的当量数和溶剂的量以及反应温度和时间可以在通过类似方法进行的不同反应之间略微变化。根据每种化合物的特征性质调整后处理和纯化方法，并且对于类似的方法可以稍微变化。制备的化合物的产率未优化。
[1418]
指示“当量”(“eq.”或“eq”或“equiv.”)表示摩尔当量，“rt”或“rt”表示室温t(23
±
7℃)，“m”是以mol/l表示的浓度，“sol.”表示溶液，“conc.”表示浓缩。溶剂的混合比通常以体积/体积比表示。
[1419]
通过1h-nmr光谱和/或质谱(ms，m/z表示[m h]

和/或[m-h]
–
)对所有示例性化合物和所选中间产物进行关键分析表征。在某些情况下，其中例如区域异构体和/或非对映异构体可以在反应期间形成，在一些情况下进行另外的分析，例如
13
c nmr和noe(核奥弗豪泽效应(nuclear overhauser effect))nmr实验。
[1420]
使用的分析仪器是例如用于nmr分析的bruker 400mhz或bruker 500mhz机器(software topspin)，或者使用bruker avance 300mhz和400mhz。对于lc/ms分析，使用例如agilent 1290infinity，mass:6150sqd(esi/apci)或agilent 1200series，mass:6130sqd(esi/apci)(software chemistation)。分析型hplc例如在waters(software empower)、agilent-1200-elsd(software chemistation)或agilent-1260(software openlab)上进行测量。分析型sfc例如在pic溶液(software：sfc piclab online)、waters-x5(software masslynx)或waters-upc2(empower)上进行。
[1421]
制备型hplc例如在waters 2998(software empower)或ymc(software k-prep)上进行。制备型sfc例如在waters，sfc-200(software chromscope或super chrome)、waters，sfc-80(super chrome)或pic，pic-175(software s10-100)上进行。
[1422]
如果已知，则绘制含有立构中心的实例化合物的结构并以绝对立体化学命名。在未知绝对立体化学的情况下，化合物可以是外消旋的、非对映异构体的混合物、未知立体化学的纯非对映异构体或未知立体化学的纯对映异构体。dia 1和dia 2表示非对映异构体被分离，但立体化学未知。en 1和en 2意指两种对映异构体均被分离，但绝对构型未知。在化合物代码之后没有给出后缀是指含有立构中心的化合物分别作为外消旋混合物或非对映异构体的混合物获得，除非化合物的化学名称指定了确切的立体化学。
[1423]
实验部分中提到的lc/ms分析也在与质谱仪brucker esquire 6000(配备多模源，esi/apci)连接的dionex ultimate 3000 hplc系统(配备pda检测器)上进行(下表中的方法l)。或者在实验部分中提及的lc/ms分析在waters系统上进行，该系统结合了配备有acquity uplc pda检测器和acquity tq检测器(esi)的acquity uplc h-class(下表中的方法u)。
[1424]
实验部分中用于hplc分析的条件。实验部分中提到的lc/ms分析在与质谱仪brucker esquire 6000(配备多模源，esi/apci)连接的dionex ultimate 3000 hplc系统(配备pda检测器)上进行。分离用配备有sunfire c18，3.5μm，3.0x20mm guard柱的sunfirec18，3.5μm 3.0x100mm柱或配备有恒温至30℃的x-bridge c18，3.5μm，3.0x20mm guard柱的x-bridge c18 100x3.0mm柱进行，并且dad采集波长设定在190至420nm的范围内(下表中的方法l)。用下表中描述的方法进行洗脱。溶剂a：:甲酸lc-ms等级0.1％于milliq水中，溶剂b：nh4oac(lc-ms级)10mmol于milliq水中，用nh3水溶液调节至ph10，lc-ms级。溶剂c：乙腈lc-ms级。
[1425]
[1426][1427]
实验部分中用于uplc分析的条件。在实验部分中提及的lc/ms分析在waters系统上进行，该系统结合了配备有acquity uplc pda检测器和acquity tq检测器(esi)的acquity uplc h-class。配备有预过滤器并在40℃恒温的acquity uplc hss c18，2.1x50mm，1.8μm柱或配备有预过滤器并在40℃恒温的acquity uplc beh c18，2.1x50mm，1.7μm柱进行分离，并且pad采集波长设定在210至420nm的范围内(下表中的方法u)。用下表中描述的方法进行洗脱。溶剂a：甲酸lc-ms等级0.1％于milliq水中，溶剂b：nh4oac(lc-ms级)10mmol于milliq水中，用nh3水溶液调节至ph10，lc-ms级。溶剂c：乙腈lc-ms级。
[1428]
[1429][1430]
本实验部分中提及的制备型hplc纯化用以下系统进行：waters 2489uv/visible检测器，waters 2545二元梯度模块，waters级分收集器iii和waters dual flex注射器。用配备有x-bridge c18，19x10 mm，5μm guard柱的x-bridge prep c18柱，100x19 mm，5μm柱或用配备有sunfire c18保护柱的sunfire prep c18 odb柱(5μm；19x100mm)(5μm；19x10mm)进行分离。用下表中描述的方法进行洗脱，检测波长固定在210和254nm。溶剂a：甲酸lc-ms等级0.1％于milliq水中，溶剂b：nh4oac(lc-ms级)10mmol于milliq水中，用nh3水溶液调节至ph10，lc-ms级。溶剂c：乙腈lc-ms级。
[1431][1432]
2-甲基-5-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(cpd 018)的合成。
[1433][1434]
步骤1：向5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.100g；0.45mmol)于thf(10ml)和nmp(1ml)中的溶液中添加碳酸铯(0.444g；1.36mmol)，并将rm在室温下搅拌25分钟。然后，添加2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(0.104mg；0.45mmol)并将搅拌的溶液在95℃下加热直至消耗完5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸酯。将混合物冷却至室温，倒入水中并用etoac萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过fc在硅胶上使用etoac(0％至80％)的庚烷梯度液进行纯化，得到0.167g(100％)2-甲基-5-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯。
[1435]
步骤2：向2-甲基-5-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.167g；0.45mmol)于水-etoh-meoh-thf(6:3:3:1，12ml)的混合物中的溶液中添加氢氧化钠(0.102g；1.8mmol)，并将rm在回流下加热直至消耗完5-(苄氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯。冷却后，减压除去挥发物，并将剩余残余物溶于水中并用dcm洗涤。将混合物用盐酸(6n)水溶液酸化至ph～2并用etoac萃取。将所得有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，得到147.6mg(89％)2-甲基-5-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(cpd 018)。
[1436]
以与cpd 018类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备cpd 016和cpd 017。
[1437]
2-甲基-5-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-羧酸(cpd 101)的合成。
[1438][1439]
步骤1：在氩气下将三丁基膦(1.7ml；6.5mmol)滴加到5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸甲酯(1g；4.6mmol)、2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(1.28g；6.9mmol)和addp(1.66g；6.5mmol)于干燥thf(5ml)中的搅拌混合物中。将混合物搅拌2小时并减压浓缩。将残余物通过fcc在硅胶上使用etoac(0至20％)的庚烷梯度液进行纯化，得到1.4g(83％)2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸甲酯。m/z( ):366(m h)。.m/z(-):364(m-h)。
[1440]
步骤2：向2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸甲酯(1.40g；3.8mmol)于meoh-thf(1:1，40ml)的混合物中的溶液中添加氢氧化钠溶液(2n；5ml；40mmol)，并将rm在75℃下加热过夜。冷却后，减压除去挥发物，并将剩余残余物溶于水中。将混合物用hcl溶液(6n)酸化直至ph～5。将白色沉淀用水洗涤并减压干燥，得到1.30g(96％)2-甲基-5-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯并呋喃-3-羧酸(cpd101)。
[1441]
以与cpd 101类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备cpd 099、cpd 100和cpd 102。
[1442]
以与cpd 101类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备以下化合物：
[1443][1444]
[1445]
2-甲基-5-((1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(cpd 008)的合成。
[1446][1447]
步骤1：将5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(100mg；0.45mmol)、(1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲醇(0.075g；0.68mmol)和pph3(119mg；0.45mmol)溶于thf(5ml)中并冷却至0℃。然后滴加diad(0.134ml；0.68mmol)并将rm在室温下搅拌36小时。减压除去挥发物，并将残余物用dcm稀释，并依次用naoh(1n)水溶液、水和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将化合物通过fcc在硅胶上使用etoac(20至100％)的庚烷梯度液进行纯化，得到0.071g(50％)所需化合物。
[1448]
步骤2：将naoh水溶液(2n；6ml；12mmol)添加到2-甲基-5-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.071g；0.25mmol)于meoh(4ml)和乙醇(2ml)中的溶液中并将混合物在80℃下搅拌4小时。冷却后，将混合物用水稀释并用dcm洗涤。用hcl(6n)水溶液将水层酸化至ph＝4。将形成的固体过滤并干燥，得到33mg(51％)2-甲基-5-((1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(cpd 008)。
[1449]
以与cpd 008类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备以下化合物：cpd 001、002、004、005、006、007、009、010、011、012、013和014。
[1450]
以与cpd 008类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备以下化合物：
[1451]
cpd.编号[m h]

(m/z)255288.1266328.1267323.1
[1452]
2-甲基-5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(cpd 215)的合成。
[1453][1454]
步骤1：在室温下向5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.4g，1.8mmol)和甲磺酸(5-甲基异噁唑-3-基)甲酯(0.52g，2.7mmol)于乙腈(25ml)中的搅拌溶液中添加cs2co3(1.18g，3.6mmol)。将反应混合物加热至70℃并在该温度下保持16小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到粗化合物。将粗品通过100至200目硅胶柱色谱法使用5％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈浅黄色稠状物的2-甲基-5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.4g，70％)。tlc系统：30％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.2。
[1455]
步骤2：在室温下将2n naoh水溶液(5ml)添加到2-甲基-5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.4g，1.26mmol)于甲醇(5ml)和thf(5ml)中的搅拌溶液中，并将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(10ml)稀释并用1n hcl水溶液(10ml)酸化至ph～2，将沉淀的固体过滤并真空干燥，得到呈
白色固体的2-甲基-5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(250mg，70％)。tlc系统：50％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.2。[m h]

(m/z)：288.1
[1456]
以与cpd 215类似的方式(使用适当的试剂(包括甲磺酸酯、氯化物和溴化物)和本领域技术人员已知的纯化方法)制备以下化合物：
[1457][1458]
5-((2-氨基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(cpd 225)的合成。
[1459][1460]
步骤1：在0℃下在氩气气氛下向5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.900g，4.09mmol)于thf(30ml)中的预搅拌溶液中分批添加nah(60％)(0.313g，8.18mmol)，然后在0℃下在氩气气氛下添加3-(氯甲基)吡啶-2-胺(2239-1)(0.871g，6.13mmol)。将反应混合物加热至60℃持续18小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将合并的有机层用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗物质。将粗品通过柱色谱法在硅胶(100至200目)上使用0至30％的乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈白色固体的5-((2-氨基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.30g，23％)。tlc系统：50％ etoac的石油醚溶液；rf：0.3。
[1461]
步骤2：在室温下向5-((2-氨基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.30g，0.92mmol)于thf:meoh:h2o(1:1:1，30ml)中的预搅拌溶液中添加naoh(0.11g，2.76mmol)，然后将反应加热至50℃，并将反应混合物在50℃下搅拌6小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物浓缩，得到粗物质，将其用冰水稀释并用1n hcl水溶液将ph调节至～2，得到固体。将所得固体过滤并干燥，得到呈灰白色固体的5-((2-氨基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(0.22g，80％)。tlc系统：10％ meoh的ch2cl2溶液；rf：0.2。[m h]

(m/z)：299.1
[1462]
2-甲基-5-((2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(cpd 247)的合成。
[1463][1464]
步骤1：在0℃下向5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(800g，3.636mmol)和甲磺酸(2-甲基吡啶-3-基)甲酯(1.4g，7.272mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加k2co3(1.5g，10.909mmol)。使反应混合物达到室温并在相同温度下搅拌12小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用冰水(100ml)淬灭并搅拌30分钟。通过过滤收集固体物质并干燥，得到1.2g(92％)呈灰白色固体的2-甲基-5-((2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯。tlc系统：20％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.20
[1465]
步骤2：将2-甲基-5-((2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.2g，3.692mmol)、naoh(295mg，7.384mmol)于etoh:thf:h2o(2:2:1，5.0ml)中的溶液在70℃下搅拌持续16小时。通过tlc监测反应进程。蒸馏出溶剂，然后向粗残余物中添加水(20ml)，并将水相用乙醚(2x10ml)洗涤。将水层用2n hcl酸化，将所得沉淀的固体通过过滤收集，用水(10ml)洗涤并减压干燥，得到呈灰白色固体的2-甲基-5-((2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(1.0g，91％)。tlc系统：10％ meoh的二氯甲烷溶液；rf：0.10。[m h]

(m/z)：298.1
[1466]
5-((5-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(cpd 241)的合成。
[1467][1468]
步骤1：在0℃下向5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(5g，22.7mmol)和(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(3.79g，27.2mmol)于thf(150ml)中的搅拌溶液中添加addp(11.4g，46mmol)，随后添加bu3p(9.2g，46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后减压浓缩。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离后，用乙酸乙酯(150ml x 2)萃取水层。将合并的有机萃取物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速色谱法(硅胶，100至200目尺寸)使用乙酸乙酯(5至40％)的己烷梯度液进行纯化，得到呈浅黄色固体的5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3g，8.7mmol，38％)。tlc系统：30％ etoac的石油醚溶液；rf：0.35。
[1469]
步骤2：在0℃下向5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(500mg，1.4mmol)于ch2cl2(20ml)中的搅拌溶液中分批添加alcl3(390mg，2.9mmol)，然后将反应混合物在50℃搅拌2小时。通过lcms监测反应进程。反应完成后，将反应物料减压浓缩，得到残余物。将残余物用饱和nahco3溶液(ph～7)处理并在水和二氯甲烷之间分配。分离后，用二氯甲烷(50ml x 2)萃取水层。将合并的有机萃取物减压浓缩，得到呈浅黄色固体的5-((5-羟基吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(180mg，5mmol)。tlc系统：
甲基苯并呋喃-3-羧酸(170mg，61％)。tlc系统：30％ etoac的石油醚溶液；rf：0.1。[m h]

(m/z)：327.2。
[1477]
5-((2-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(cpd 701)的合成。
[1478][1479]
步骤1：在室温下向5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(500mg，2.283mmol)和(2-溴吡啶-3-基)甲醇(643.4mg，3.42mmol)于thf(10ml)中的预搅拌溶液中添加addp(806.08mg，3.196mmol)和n-bu3p(646.5mg，3.196mmol)。将rm在室温下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将rm用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并真空蒸发。将粗品通过快速柱色谱使用0.1％甲酸的水溶液和乙腈的水溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈黄色固体的5-((2-溴吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(520mg，粗品)。不经纯化进行到下一步骤。
[1480]
步骤2：在室温下将pd(pph2)2cl2(45.04mg，0.06mmol)添加到5-((2-溴吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(250mg，0.6426mmol)、环丙基硼酸(83.38mg，0.9640mmol)、k3po4(409.15mg，1.9278mmol)于1,4-二噁烷(10ml)和水(4ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下用ar气脱气15分钟。将反应混合物加热至100℃并在100℃下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将反应物料经硅藻土床过滤，将滤液用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到粗品。将粗品通过grace快速柱色谱使用0.1％甲酸的水溶液和乙腈作为洗脱剂进行纯化，得到呈棕色固体的5-((2-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(150mg，粗品)。不经纯化进行到下一步骤。tlc系统：100％乙酸乙酯，rf：0.4。
[1481]
步骤3：在室温下将naoh(91.4mg，2.285mmol)于水(8ml)中的溶液添加到5-((2-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(80mg，0.228mmol)于甲醇(2ml)和thf(2ml)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物减压浓缩并用水(15ml)稀释，用1n hcl溶液将ph调节至～5。用乙酸乙酯(2x50ml)萃取沉淀的固体。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩，得到呈棕色粘性液体的5-((2-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(6)(100mg，粗品)。不经纯化进行到下一步骤。tlc系统：10％ meoh的二氯甲烷溶液；rf：0.2。
[1482]
5-((2-氨基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(cpd230)的合成。
[1483][1484]
步骤1：在0℃下向2-甲酰基-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.5g，13.8mmol)于ch2cl2(100ml)中的搅拌溶液中添加dast(4.47g，28mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时，通过tlc监测反应进程。将冰冷水添加到反应混合物中并添加nahco3水溶液以达到ph～7，然后用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(150ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗物质(1.4g)。将粗品通过柱色谱法使用硅胶(100至200目)和20％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈白色固体的2-(二氟甲基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1g)。tlc系统：
etoac-石油醚；2:8；rf：0.3。
[1493]
步骤2：在室温下向5-((2-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.0g，2.97mmol，1.0eq)的thf:meoh:h2o(1:1:1)溶液(120ml)添加naoh(0.35g，8.92mmol，3.0eq)，然后将反应混合物加热至50℃持续18小时，通过tlc监测反应进程。将反应混合物浓缩并用冰水稀释，用1n hcl溶液将ph调节至～2，得到沉淀，同时搅拌30分钟。滤出沉淀，真空干燥，得到5-((2-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(cpd 238)和5-((2-氨基甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸的混合物(0.75g，粗品)。[m h]

(m/z)：309.0，tlc系统：50％ etoac-石油醚；rf：0.1。
[1494]
以与cpd 238类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备以下化合物：
[1495][1496]
2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯并呋喃-3-羧酸(cpd 252)的合成。
[1497][1498]
步骤1：在室温下将dabco(2.78g，24.75mmol)添加到3-溴-4-羟基苯甲醛(5.0g，24.75mmol)和丁-2-炔酸乙酯(3.32g，29.70mmol)于乙腈(100ml)中的搅拌混合物中，然后将所得反应混合物加热回流4小时。减压蒸馏出溶剂，将残余物用乙酸乙酯(300ml)稀释，并将所得溶液依次用1n hcl(100ml)、1n naoh水溶液(2x75ml)、水(100ml)、盐水(150ml)洗涤，然后经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗化合物通过柱色谱法在硅胶(100至200目)上使用10％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈灰白色固体的3-(2-溴-4-甲酰基苯氧基)丁-2-烯酸乙酯(1.5g，29％)。tlc系统：20％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.7。
[1499]
步骤2：将3-(2-溴-4-甲酰基苯氧基)丁-2-烯酸乙酯(1.2g，3.821mmol)和tea(0.21ml，1.528mmol)于乙腈(25.0ml)中的溶液混合物用氩气脱气5分钟，然后添加双(三叔丁基膦)钯(0)](195mg，0.382mmol)。将所得反应混合物加热回流2小时。通过tlc监测反应进程。(注：将使用相同程序的另一批250mg规模的反应混合物与该反应混合物合并进行后处理)。将反应混合物直接减压浓缩。将粗品在水(100ml)和乙酸乙酯(2x100ml)之间分配。将合并的有机层用盐水(150ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈灰白色结晶固体的5-甲酰基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.0g，90％)。tlc系统：10％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.7。
[1500]
步骤3：在0℃下将nabh4(398mg，10.775mmol)分批添加到5-甲酰基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.0g，4.310mmol)于etoh:thf(1:1)(40.0ml)的溶液混合物中并将所得反应混合物搅拌30分钟。然后将反应混合物用水(5.0ml)淬灭并减压浓缩。将粗化合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水(2x50ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈无色油状物的5-(羟甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(900mg，粗品)。tlc系统：20％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.4。
[1501]
步骤4：将5-(羟甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(700mg，2.991mmol)、tpp(1.17g，4.487mmol)和cbr4(1.48g，4.487mmol)于thf(40.0ml)中的混合物在0℃下搅拌，然后温热至环境温度持续2小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用nahco3溶液(50ml)、水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈浅黄色粘稠胶状物的5-(溴甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.25g，粗品)。tlc系统：10％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.6。
[1502]
步骤5：向2-(三氟甲基)吡啶-3-醇(600mg，3.680mmol)和k2co3(1.26g，9.20mmol)于乙腈(30ml)中的悬浮液中添加5-(溴甲基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.32g，4.41mmol)，并将所得反应混合物在90℃下维持1小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释并过滤。将滤液用水(100ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗化合物通过柱色谱法在硅胶(100至200目)上使用20％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈红色固体的2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(800mg，58％)。tlc系统：20％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.5。
[1503]
步骤6：向2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(800mg，2.110mmol)于乙醇:thf(1:1)(40ml)中的搅拌溶液中添加naoh(253mg，6.332mmol)溶于水(10ml)中的溶液，并将所得反应混合物在60℃下保持搅拌1小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物冷却至室温并倒入冰冷水(100ml)中，用1n hcl酸化至ph～5.0并用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并的有机层用水(100ml)洗涤，然后用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈红色固体的2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯并呋喃-3-羧酸(800mg，粗品)。tlc系统：10％ meoh的二氯甲烷溶液；rf：0.4。[m h]

(m/z)：352.0。
[1504]
2，4-二甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(cpd 251)的合成。
[1505][1506]
步骤1：在0℃下在氩气气氛下，将2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(0.887mg，5.01mmol)、addp(0.946mg，4.67mmol)和三正丁基膦(1.18g，4.67mmol)相继添加到4-溴-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.0g，3.34mmol)于thf(50ml)中的预搅拌溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物倒入水(80ml)中，随后用乙酸乙酯(2x60ml)萃取。将合并的有机层依次用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，然后经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶(100至200目)上使用0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈浅黄色液体的4-溴-2-甲基-5-((2-(三
氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.600g，粗品)。tlc系统：20％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.6。
[1507]
步骤2：将4-溴-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.6g，1.31mmol)、甲基硼酸(0.157g，2.62mmol)和k2co3(0.542g，3.93mmol)于密封管中的1,4-二噁烷：水(9:1)(10ml)中的悬浮液用氩气脱气10分钟，然后添加pd(pph3)4(0.151g，0.13mmol)。将所得反应混合物再次脱气10分钟，然后加热至120℃持续16小时。通过lc-ms监测反应进程。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(2x30ml)洗涤硅藻土垫。将合并的滤液经无水na2so4干燥并真空蒸发。将粗产物通过快速柱色谱法在硅胶(100至200目)上使用0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈无色液体的2,4-二甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.5g，71％)。tlc系统：20％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.7。
[1508]
步骤3：将naoh(0.203g，5.08mmol)的水溶液(4ml)添加到2,4-二甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.5g，1.27mmol)于甲醇：thf(1:1)(14ml)的混合物中的预搅拌溶液中，并将所得反应混合物加热至60℃持续4小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物冷却并倒入冰冷水(30ml)中并用1n hcl酸化至ph～2。将粗产物用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将合并的有机层用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈灰白色固体的2,4-二甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(0.350g，65％)。该粗产物不经任何进一步纯化即可用于下一步骤。tlc系统：50％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.3。[m h]

(m/z)：366.1
[1509]
2-环丙基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(cpd265)的合成。
[1510][1511]
步骤1：向苯醌(1.5g，13.8mmol)于ipa(50ml)中的搅拌溶液中添加zncl2(9.4g，69.44mmol)，然后在室温下添加3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(7.8g，55.55mmol)。将反应混合物在回流下搅拌6小时，通过tlc监测反应进程。将冰冷水添加到反应混合物中，然后将混合物用乙酸乙酯(2x300ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗物质(3g)。将粗物质通过柱色谱法使用硅胶(100至200目)和20％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈棕色固体的2-环丙基-5-羟基苯并呋喃-3-羧酸甲酯(800mg，74％)。tlc系统：50％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.63。
[1512]
步骤2：在0℃下在氩气气氛下向2-环丙基-5-羟基苯并呋喃-3-羧酸甲酯(300mg，1.29mmol)于ch3cn(25ml)中的搅拌溶液中添加cs2co3(1.2g，3.87mmol)，然后添加甲磺酸(4-甲基噻唑-5-基)甲酯(370mg，1.93mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。除去溶剂，将冰冷水添加到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗物质(400mg)。将粗品通过柱色谱法使用硅胶(100至200目)和25％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈棕色固体的2-环丙基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸甲酯(200mg，45％)。tlc系统：50％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.42。
[1513]
步骤3：在0℃下向2-环丙基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸甲
酯(200mg，0.583mmol)于meoh和thf(1:1，10ml)中的搅拌溶液中添加2n naoh(4ml)，然后将反应混合物在50℃下搅拌4小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物浓缩，用1n hcl水溶液酸化至ph～2并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈灰白色固体的粗品2-环丙基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(120mg，粗品)。[m h]

(m/z)：330.1
[1514]
以与cpd 265类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备以下化合物：
[1515][1516]
3-(((3-(乙氧基羰基)-2-甲基苯并呋喃-5-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(cpd 079)、5-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(cpd 019)和2-甲基-5-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(cpd 003)的合成。
[1517][1518]
步骤1：向5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.110g；0.5mmol)、3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.148g；0.75mmol)和ps-pph3(装载量～1.83mmol/g；0.546g；1mmol)于thf(4ml，按5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的mmol计)中的冰冷溶液中缓慢添加diad(0.148ml；0.75mmol)于thf(0.4ml)中的溶液。将rm在室温下搅拌18小时并减压除去挥发物。将粗物质通过fcc在硅胶上使用dcm(0％至100％)的庚烷梯度液进行纯化，以提供0.057g(28％)3-(((3-(乙氧基羰基)-2-甲基苯并呋喃-5-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(cpd 079)。
[1519]
步骤2：向3-(((3-(乙氧基羰基)-2-甲基苯并呋喃-5-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(cpd 079)(0.057g；0.141mmol)于meoh-etoh(2:1；4.2ml)的混合物中的溶液添加naoh(1n；4.2ml；4.2mmol)水溶液并将rm在回流下加热18小时。冷却后，减压除去挥发物，并将剩余残余物溶解在水中。将混合物用hcl(6n)水溶液酸化直至ph～2。将白色沉淀用水洗涤并高真空干燥，以提供0.052g(98％)5-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(cpd 019)。
[1520]
步骤3：向5-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(cpd019)(0.050g；0.133mmol)于thf(1ml)中的溶液添加hcl(4n二噁烷溶液；1ml)，并将rm搅拌18小时。减压除去挥发物，并将剩余残余物高真空干燥，以提供0.029g(70％)3-(((3-羧基-2-甲基苯并呋喃-5-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-氯化鎓(cpd 003)。
[1521]
以与cpd 019类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备cpd 015。
[1522]
2-甲基-n-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 069)的合成。
[1523][1524]
步骤1：将hatu(235mg；0.62mmol)添加到2-甲基-5-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(cpd 018)(140mg；0.41mmol)和dipea(0.21ml；1.2mmol)于dcm(5ml)中的溶液中。在室温下4小时后，添加1-甲基哌啶-4-胺(i-7)(59mg；0.51mmol)并将rm搅拌过夜。然后将rm用dcm稀释和依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并过滤。减压除去挥发物并将粗物质通过fcc在硅胶上使用meoh(0％至20％)的dcm梯度液进行纯化，得到128mg(71％)2-甲基-n-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 069)。
[1525]
以与cpd 069类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法(包括手性hplc或手性sfc))制备以下化合物：
[1526]
cpd 037、039、047、049、052、054、058、059、060、061、072、078、097、098、104、107、109、117、119、128、129、132-en1、132-en2、133、135-en1、135-en 1、139、142、143、146、148-en1、148-en2、150、152、154、156、158、159-en1、159-en2、161、167、外消旋170、171、178、181、192、200、外消旋203、204、206、270-en 1、270-en 2、274、275、308、309、312、314、315-en 1、315-en 2、316-en 1、316-en 2、317-en 1、317-en 2、322、323、331、334、337、339、341、343、344、345、346、351、352、357、358、359、370、371、372、373、374、384、385、390、391、392、393、394、399、400、401-en 1、401-en 2、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、481、482、483、484、485、486、489-en 1、489-en 2、490-en 1、490-en 2、491-en 1、491-en 2、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、504、505、506、507、523、524、525、526、527、528、529、531-en 1、531-en 2、532-en 1、532-en 2、533-en 1、533-en 2、534-en 1、534-en 2、535-en 1、535-en 2、536-en 1、536-en 2、537、574、576、602、603、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、cpd 623-en 1、cpd 623-en 2、624、625、626、627、628、629、630、631、632、633、634、641-en 1、641-en 2、642-en 1、642-en 2、643-en 1、643-en 2、646-en 1、646-en 2、647-en 1、647-en 2、648-en 1、648-en 2、649、651、652、659、660、661-en1、661-en 2、664、665、666、668、670、672、674、676、678、680、682、683、684、685、686、688、690、692、694、695、696、697、698、700、702、704、705、706、708、710、711、712、714、715、716、718、721、722-en 1、722-en 2、723-en 1、723-en2、724-en 1、724-en 2、726-en 1、726-en 2、727-en 1、727-en 2、727-en 3、727-en4、738-en 1、738-en 2、739-en 1、739-en 2、741
[1527]
2-甲基-n-(2-氧代吡咯烷-3-基)-5-(噻吩-3-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 035)的合成
[1528][1529]
步骤1：将草酰氯(0.300ml；2.96mmol)和dmf(2滴)添加到2-甲基-5-(噻吩-3-基甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(cpd 011)(100mg；0.35mmol)于dcm(5ml)中的混合物中。将所得混合物搅拌4小时。将rm减压浓缩，得到2-甲基-5-(噻吩-3-基甲氧基)苯并呋喃-3-碳酰氯。
[1530]
步骤2：将2-甲基-5-(噻吩-3-基甲氧基)苯并呋喃-3-碳酰氯溶于dcm(3ml)中的溶液添加到3-氨基吡咯烷-2-酮(0.052g；0.520mmol)和dipea(0.121ml；0.520mmol)的混合物中。将rm在室温下搅拌18小时。将形成的固体滤出并通过fcc在硅胶上使用meoh(0％至20％)的dcm梯度液进行纯化，得到0.023g(18％)2-甲基-n-(2-氧代吡咯烷-3-基)-5-(噻吩-3-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 035)。
[1531]
以与cpd 035类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备以下化合物：
[1532]
cpd 036、080、081、082、083、084和085。
[1533]
(s)-3-(2-甲基-5-((5-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(cpd 073)的合成。
[1534][1535]
步骤1：将(s)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.1g；5.7mmol)添加到5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(1g；5.2mmol)、hatu(1.98g；5.2mmol)和dipea(2.7ml；15.6mmol)于dmf(10ml)中的溶液中。60小时后，将反应物减压浓缩。将残余物在水和etoac之间分配。分离后，将水层用etoac萃取两次。将合并的etoac萃取物经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过fcc在硅胶上使用meoh(0至6％)的dcm溶液梯度进行纯化，得到0.94g(50％)(s)-3-(5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。m/z( ):361(m h)。m/z(-):359(m-h)。1h nmr(dmso-d6,300mhz)δppm:9.26(s,1h),8.17(d,j＝6.4hz,1h),7.32(d,j＝9.0 hz,1h),6.99(d,j＝1.88hz,1h),6.70(dd,j＝8.9,2.1hz,1h),4.35-4.50(m,1h),3.51-3.3.65(m,1h),3.35-3.49(m,1h),3.15-3.31(m,1h),2.53(s.,3h),2.02-2.19(m,1h),1.84-1.99(m,1h),1.41(s,9h)。
[1536]
步骤2：在氩气下将三丁基膦(0.155ml；0.583mmol)滴加到(s)-3-(5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.150g；0.416mmol)、(5-甲基吡啶-3-基)甲醇(0.081g；0.624mmol)和addp(0.150g；0.583mmol)于干燥thf(5ml)中的溶液中。将混合物搅拌2小时，然后将反应物减压浓缩。将残余物通过fcc在硅胶上纯化两次，第一次使用meoh(0至6％)的dcm梯度液，第二次使用meoh(0至4％)的etoac梯度液，得到0.113g(58％)(s)-3-(2-甲基-5-((5-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(cpd 073)。
羟基-2-甲基-n-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺，其不经进一步纯化即使用。1h nmr(dmso d6,300mhz)δ(ppm):9.25(s,1h)；7.84(d,1h)；7.31(d,1h)；6.99(d,1h)；6.69(dd,1h)；3.80-3.65(m,1h)；2.80-2.70(m,2h)；2.52(s,3h)；2.16(s,3h)；2.04-1.89(m,2h)；1.84-1.74(m,2h)；1.58(ddd,2h)。
[1548]
步骤3：向5-羟基-2-甲基-n-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(75mg，0.26mmol)、噻吩-2-基甲醇(45mg；0.39mmol)和ps-pph3(1.8mmol/g；289mg；0.52mmol)于thf(3ml)中的冰冷溶液中缓慢添加diad(75μl；0.39mmol)于thf(0.8ml)中的溶液。将rm在室温下搅拌18小时并减压除去挥发物。将粗物质通过制备型hplc(方法h1)进行纯化，以提供8mg(8％)2-甲基-n-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(噻吩-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 041)。
[1549]
以与cpd 041类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备cpd 045。
[1550]
n-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd105)的合成
[1551][1552]
步骤1：在室温下向cpd 101(250mg，0.71mmol)于dcm(50ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.3ml，1.78mmol)、hatu(297mg，0.78mmol)和4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(237mg，1.07mmol)于dcm(1ml)中的溶液。将rm搅拌18小时。通过tlc监测反应进程。反应完成后，将rm用dcm(300ml)稀释，用饱和nahco3(50ml)、水(2x50ml)和盐水溶液(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过grace fcc使用洗脱剂50％ etoac-石油醚进行纯化，得到3,3-二氟-4-(2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(350mg，88％)。
[1553]
步骤2：在0℃下向3,3-二氟-4-(2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(350mg，0.63mmol)于dcm(20ml)中的搅拌溶液中添加tfa(1ml)。将rm在室温下搅拌18小时。通过tlc监测反应进程。将rm浓缩并用dcm(300ml)稀释，用饱和nahco3(2x50ml)和盐水溶液(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物用et2o(10ml)研磨，得到cpd 105(250mg，77％，经2步)。进行制备型手性sfc，得到cpd 105-en 1和cpd 105-en 2。
[1554]
以与cpd 105类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备以下化合物：
[1555]
cpd 103-en1、103-en2、106-en1、106-en2、111-en1、111-en2、115-en1、115-en2、125-en1、125-en2、205-en1、205-en2、207-en1、207-en2、173、189、190、310-en 1、310-en 2、313-en 1、313-en 2、336-en 1、336-en 2、338-en 1、338-en 2、342-en 1、342-en 2、538-en 1、539-en 1、539-en 2、540-en 1、540-en 2、541-en 1、541-en 2、542-en 1、542-en 2、543-en 1、543-en 2、544-en 1、544-en 2、545-en 1、545-en 2、546-en 1、547-en 1、
(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(300mg，8％)和6-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(400mg，11％)的混合物。
[1563]
步骤2：在室温下将2n naoh(10ml)添加到4-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(250mg，0.62mmol)于meoh(15ml)和thf(5ml)的混合物中的溶液中。将所得rm在80℃下加热3小时。通过tlc监测反应进程。将rm冷却至室温，倒入冰冷水(50ml)中并用1n hcl酸化至ph～2。将粗产物用etoac(3x50ml)萃取，用水(100ml)洗涤，然后用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到4-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(220mg，95％)。粗产物未经纯化即可用于下一步骤。
[1564]
步骤3：在0℃下在氩气气氛下向4-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(200mg，0.54mmol)和4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(191mg，0.81mmol)的混合物于dmf(15ml)中的溶液中添加dipea(0.2ml，1.08mmol)，随后添加hatu(412mg，1.08mmol)。使rm达到室温和搅拌1小时。通过tlc监测反应进程。将rm用冰冷水(50ml)稀释和过滤。将由此获得的固体用水(50ml)洗涤并减压干燥，得到3,3-二氟-4-(4-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg，78％)。
[1565]
步骤4：在0℃下在氩气气氛下将含4m hcl的二噁烷(5ml)溶液滴加到3,3-二氟-4-(4-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.25g，0.42mmol)于dcm(20ml)中的溶液中。将rm温热至室温并搅拌5小时。通过tlc监测反应进程。真空蒸发过量的溶剂，将残余物冷却至0℃，用饱和nahco3碱化至ph～9并用etoac(3x50ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到cpd 112(200mg，96％)。对cpd 112的外消旋混合物进行制备型手性sfc，得到cpd 112-en 1和cpd 112-en 2。
[1566]
n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd113)和n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-7-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 176)的合成
[1567][1568]
步骤1：在0℃下向can(27.41g，50.00mmol)于水(60ml)中的预搅拌溶液中添加2-氟苯-1,4-二醇(3.0g，23.80mmol)。将所得rm在室温下搅拌4小时。通过tlc监测反应进程。
用et2o(3x50ml)萃取有机化合物。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将澄清的滤液通过硅胶柱，用二乙醚洗脱并将收集的级分在真空中蒸发，得到2-氟环己-2,5-二烯-1,4-二酮(2.5g，84％)。
[1569]
步骤2：在室温下在氩气气氛下向2-氟环己-2,5-二烯-1,4-二酮(2.5g，20.16mmol)于甲苯(30ml)中的预搅拌溶液中添加3-氧代丁酸乙酯(7.86g，60.48mmol)，然后添加无水zncl2(3.29g，24.19mmol)。使用dean-stark设备将所得rm加热至回流并在该温度下保持16小时。通过tlc监测反应进程。将rm冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并将硅藻土垫用etoac(70ml)洗涤。将合并的澄清滤液减压浓缩。将粗产物通过fcc在硅胶上使用0至10％的etoac的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到7-氟-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和6-氟-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(0.8g，21％)。
[1570]
步骤3：在室温下在氩气气氛下，将(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(1.11g，6.30mmol)、addp(1.48g，5.88mmol)和三正丁基膦(1.38ml，5.88mmol)依次添加到6-氟-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和7-氟-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(1.0g，4.20mmol)于thf(30ml)中的预搅拌溶液中。将rm在相同温度下搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。将rm倒入水(100ml)中并用etoac(2x100ml)萃取。将合并的有机层依次用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上使用0至20％ etoac的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到6-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯和7-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(1.1g，66％)。粗产物未经纯化即可用于进一步的步骤。
[1571]
步骤4：在室温下将naoh(0.44g，11.08mmol)于水(8ml)中的溶液滴加到6-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯和7-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(1.1g，2.77mmol)于meoh(15ml)和thf(7ml)的混合物中的预搅拌溶液中。将所得rm加热至60℃并保持4小时。通过tlc监测反应进程。将rm冷却至室温，倒入冰冷水(50ml)中并用1n hcl酸化至ph～2。用etoac(2x50ml)萃取粗产物。将合并的有机层用水(50ml)洗涤，然后用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到6-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸和7-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸的混合物(1.0g，99％)。该粗产物未经纯化即可用于下一步骤。
[1572]
步骤5：在0℃下在氩气气氛下向6-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸和7-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(1.0g，2.71mmol)和4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.74g，3.25mmol)的混合物于dmf(20ml)中的预搅拌溶液中添加dipea(1.45ml，8.13mmol)，随后添加hatu(2.05g，5.42mmol)。使rm达到室温和搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将rm用水(100ml)稀释，并将有机化合物用etoac(2x70ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上使用0至55％ etoac和石油醚作为洗脱剂进行纯化，得到3,3-二氟-4-(6-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和3,3-二氟-4-(7-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物(1.0g，
62％)。
[1573]
步骤6：在0℃下将含4.0m hcl的二噁烷(13.62ml，13.62mmol)溶液滴加到4-(6-氯-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(7-氯-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物(1.0g，1.70mmol)于dcm(15ml)中的预搅拌溶液中。使rm达到室温和搅拌6小时。通过tlc监测反应进程。将rm减压浓缩，将残余物用饱和nahco3(100ml)碱化，并将有机化合物用10％ meoh的dcm溶液(3x50ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过grace快速色谱法使用0至60％乙腈和0.1％fa的水溶液作为洗脱剂进行纯化，得到cpd 113和cpd 176的混合物(0.72g，87％)。对外消旋cpd 113和外消旋cpd 176的混合物进行制备型手性sfc，得到cpd 113-en 1、cpd 113-en 2、cpd 176-en 1和cpd 176-en 2。
[1574]
以与针对合成cpd.113和cpd.176所述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂(手性或外消旋)和纯化方法(包括手性hplc或手性sfc))制备以下化合物：cpd.572-en 1、572-en 2、573-en 1、573-en 2。
[1575]
n-(1-(2-羟乙基)环丁基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 114)的合成
[1576][1577]
步骤1：在0℃下在氩气气氛下向cpd 102(0.3g，0.989mmol)和2-(1-氨基环丁基)乙-1-醇(0.148g，1.285mmol)于dmf(10ml)中的预搅拌溶液中添加dipea(0.675ml，3.959mmol)，然后添加hatu(0.752g，1.978mmol)。将rm在相同温度下搅拌1小时。通过lc-ms监测反应进程。将rm用饱和nahco3(80ml)稀释，然后将粗产物用etoac(2x50ml)萃取。将合并的有机层用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。通过反相制备型hplc纯化粗产物，得到cpd 114(0.18g，45％)。
[1578]
2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)-n-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 116)的合成
[1579][1580]
步骤1：在0℃下向在0℃下的cpd 102(600mg，1.98mmol)于dcm(10ml)中的溶液中滴加dipea(1.77ml，9.90mmol，5eq)，并将rm搅拌10分钟。将3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(552mg，2.97mmol)和hatu(1.12g，2.97mmol)添加到rm中。添加完成后，除去冰浴并将rm在室温下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将rm用dcm(2x 100ml)萃取，将合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗品2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(1.03g)。
[1581]
步骤2：在0℃下向2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(1.0g，2.12mmol)于dcm(15ml)中的溶液中在0℃下经5分钟滴加4m hcl(3ml，5.3mmol)水溶液，然后除去冰浴。将rm在室温下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将反应物直接浓缩以得到粗产物，将其用et2o(15ml)洗涤，得到纯的2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)-n-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺盐酸盐(700mg，94％)。
[1582]
步骤3：在室温下向2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)-n-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺盐酸盐(700mg，1.71mmol)于乙腈(20ml)中的搅拌溶液中添加cs2co3(328mg，5.13mmol)和cf2ch2otf(598mg，2.57mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。通过tlc监测反应进程。反应完成后，将rm冷却至0℃，用冰冷水(100ml)淬灭，并用etoac(2x100 ml)萃取。将合并的有机层用水(120ml)和盐水溶液(120ml)洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过fcc使用80％ etoac的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到cpd 116(280mg，74％)。通过正相sfc-prep进一步纯化cpd 116，得到190mg(24％)的cpd 116。对cpd 116的外消旋混合物进行制备型手性sfc，得到cpd 116en 1和cpd 116en 2。
[1583]
n-(1-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((2(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 120)的合成
[1584][1585]
步骤1：在0℃下在氩气气氛下向在0℃下的60％ nah(314g，7.852mmol)于dmf(10ml)中的悬浮液中添加cpd 064(850mg，1.963mmol)的dmf(5ml)溶液和2-溴乙酸甲酯(450.4mg，2.944mmol)。将rm在室温下搅拌3小时。通过tlc监测反应进程。反应完成后，将rm用冰水稀释(150ml)，用etoac(3x300ml)萃取，并将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过fcc进行纯化，得到粗产物(650mg)。
[1586]
步骤2：在0℃下在氩气气氛下向2-(3-(2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(600mg，1.18mmol)于meoh(15ml)中的溶液中分批添加nabh4(136.5mg，4.15mmol)，然后将溶液加热至80℃持续3小时。通过tlc监测反应进程。反应完成后，将rm用丙酮(25ml)和冰水(150ml)淬灭，用etoac(3x300ml)萃取，并将合并的有机层用盐水溶液(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过fcc进行纯化，得到cpd 120(280mg，30％，经2步)。对外消旋cpd 120进行制备型手性sfc，得到cpd 120-en 1和cpd 120-en2。
[1587]
以与cpd 120-en 1和cpd 120-en 2类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备以下化合物：
[1588]
cpd 134-en1、134-en2、151-en1和151-en2。
[1589]
n-(3-(2-羟乙基)四氢呋喃-3-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 121)的合成
[1590][1591]
步骤1：向二氢呋喃-3(2h)-酮(5.0g，58.11mmol)于甲苯(60ml)中的搅拌溶液中添加ph3p＝chc(o)och2ch3(23.22ml，69.74mmol)，然后将rm加热至110℃并搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。反应完成后，将rm冷却至室温并浓缩，得到粗产物，将其通过grace fcc使用20％ etoac的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到(z)-2-(二氢呋喃-3(2h)-亚基)乙酸乙酯(7.2g，80％)。
[1592]
步骤2：向(z)-2-(二氢呋喃-3(2h)-亚基)乙酸乙酯(5.0g，32.05mmol)于甲苯(60ml)中的搅拌溶液中添加nh3的甲醇溶液(7m，25ml，128.2mmol)，然后将rm加热至80℃并在钢制反应釜中搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将rm冷却至室温并浓缩，得到粗品2-(3-氨基四氢呋喃-3-基)乙酸甲酯(4.7g，92％)。
[1593]
步骤3：向cpd 102(800mg，2.64mmol)于dcm(30ml)中的搅拌溶液中添加dipea(1.89ml，10.56mmol)和hatu(1.5g，3.96mmol)，然后在0℃下添加2-(3-氨基四氢呋喃-3基)乙酸甲酯(629mg，3.96mmol)，并将rm在室温下搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。反应完成后，将rm用水(100ml)稀释，并用dcm(100ml)萃取。将合并的有机层用水(30ml)和盐水溶液(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过grace fcc使用3％ meoh的dcm溶液作为洗脱剂进行纯化，得到2-(3-(2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)四氢呋喃-3-基)乙酸甲酯(650mg，55％)。
[1594]
步骤4：在-30℃下向2-(3-(2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)四氢呋喃-3-基)乙酸甲酯(650mg，1.463mmol)于thf(20ml)中的搅拌溶液中分批添加lah粉末(61.19mg，1.61mmol)。将rm缓慢温热至室温并在室温下搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。反应完成后，将rm用饱和na2so4溶液(100ml)淬灭，并用etoac(100ml)萃取。将合并的有机层用水(30ml)和盐水溶液(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过grace fcc使用6％ meoh的ch2cl2溶液作为洗脱剂进行纯化，得到cpd 121(210mg，35％)。对外消旋cpd 121进行制备型手性sfc，得到cpd 121-en 1和cpd 121-en 2。
[1595]
以与cpd 121-en 1和cpd 121-en 2类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备cpd 126-en 1和cpd 126-en 2。
[1596]
7-氟-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 122)和6-氟-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 182)的合成
[1597]
1、360-en 2、361、362、364、365-en 1、365-en 2、366、367、369、587、588。
[1603]
以与针对合成cpd.243和cpd.245的步骤3所述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂(手性或外消旋)和纯化方法(包括手性hplc或手性sfc))制备以下化合物：cpds.244、246。
[1604]
n-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 124)的合成
[1605][1606]
步骤1：在0℃下向cpd 105(400mg，0.88mmol)于meoh(20ml)中的搅拌溶液中添加37％ hcho(0.5ml)和乙酸(0.1ml)。将rm在0℃下搅拌30分钟，然后在0℃下添加nacnbh3(109mg，1.76mmol)。将rm在室温下搅拌18小时。通过tlc监测反应进程。反应完成后，将rm用水(50ml)淬灭。将产物用etoac(3x100ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nahco3(50ml)和盐水溶液(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物用et2o(10ml)研磨，得到cpd 124(370mg，90％)。对cpd 124的外消旋混合物进行制备型手性sfc，得到cpd 124-en 1和cpd 124-en2。
[1607]
以与cpd 105类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备以下化合物：
[1608]
cpd 110-en1、110-en2、118-en1、118-en2、123-en1、123-en2、130-en1、130-en2、131-en1、131-en2、141-en1、141-en2、163-en1和163-en2。
[1609]
n-(1-(2-羟乙基)环丁基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 127)的合成
[1610][1611]
步骤1：在0℃下在氩气气氛下向cpd 101(0.52g，1.480mmol)和2-(1-氨基环丁基)乙-1-醇(0.222g，1.924mmol)于dmf(20ml)中的预搅拌溶液中添加dipea(1.01ml，5.920mmol)，然后添加hatu(1.13g，2.96mmol)。将rm在相同温度下搅拌2小时。通过lc-ms监测反应进程。将rm用饱和nahco3(100ml)稀释，然后将粗产物用etoac(2x60ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。通过反相制备型hplc纯化粗产物，得到cpd 127(0.110g，16％)。
[1612]
n-(1-(氨基甲基)环丁基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 136)的合成。
[1613][1614]
在室温下，将n-(1-氰基环丁基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(450mg，1.048mmol)于meoh(10ml)中的溶液滴加到雷尼镍(200mg)于meoh(10ml)中的浆液中。将rm在h2气球压力下搅拌16小时。将rm通过硅藻土垫过滤并将硅藻土垫用meoh(80ml)洗涤。将合并的澄清滤液减压浓缩。通过反相制备型hplc纯化粗产物，得到cpd 136(0.3g，66％)。
[1615]
n-(1-(氨基甲基)环丁基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 137)的合成。
[1616][1617]
步骤1：在0℃下在氩气气氛下向cpd 102(2.0g，6.6mmol)和1-氨基环丁烷-1-甲腈(950mg，9.9mmol)于dmf(20ml)中的溶液中添加dipea(2.43ml，13.2mmol)，然后添加hatu(5.0g，13.2mmol)。使rm达到室温和搅拌1小时。通过tlc监测反应进程。将rm用冷水(120ml)淬灭，将沉淀的固体过滤并减压干燥，得到n-(1-氰基环丁基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1.7g，68％)。
[1618]
步骤2：在0℃下向n-(1-氰基环丁基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(500mg，1.3mmol)于meoh(10ml)和thf(5ml)的混合物中的预搅拌溶液中添加cocl2.6h2o(468mg，1.96mmol)，然后添加nabh4(150mg，3.9mmol)。将rm在相同温度下搅拌30分钟。通过lc-ms监测反应进程。将rm倒入水(30ml)中并用etoac(3x50ml)萃取。将合并的有机层用水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用0至20％乙腈的0.1％ fa溶液作为洗脱剂进行纯化，随后通过反相制备型hplc纯化，得到cpd 137(80mg，16％)。
[1619]
2-甲基-n-(1h-吡唑-3-基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 138)的合成
[1620][1621]
步骤1：在0℃下向1h-吡唑-3-胺(5g，60.24mmol)于dmf(50ml)中的搅拌溶液中添加nah(60％于油中)(4.819g，120.48mmol)。将rm在0℃下搅拌30分钟并在0℃下添加semcl(11.7ml，66.26mmol)。将rm在室温下搅拌1小时。通过tlc监测反应进程。反应完成后，将rm用etoac(700ml)稀释。将有机层用水(5x100ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过
滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过grace fcc使用100％ etoac作为洗脱剂进行纯化，得到1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-3-胺(2.3g，18％)。
[1622]
步骤2：在室温下向cpd 101(200mg，0.56mmol)于dcm(10ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.3ml，1.71mmol)、hatu(325mg，0.85mmol)和1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-3-胺(182mg，0.85mmol)。将rm在室温下搅拌18小时。通过tlc监测反应进程。反应完成后，将rm用dcm(200ml)稀释，将有机层用水(2x50ml)、饱和nahco3(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将残余物通过grace fcc使用45％ etoac的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-n-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(100mg，32％)。
[1623]
步骤3：在0℃下向2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-n-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(100mg，0.18mmol)于dcm(10ml)中的搅拌溶液中添加tfa(0.5ml)。将rm在室温下搅拌24小时。通过tlc监测反应进程。反应完成后，将rm倒入冰水(20ml)中，使用饱和nahco3溶液(20ml)碱化至ph～9，并用dcm(3x50ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水溶液(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将残余物通过grace fcc使用100％ etoac作为洗脱剂进行纯化，得到cpd 138。通过hplc进一步纯化产物。
[1624]
2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)-n-(1-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)环丁基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 145)的合成
[1625][1626]
步骤1：在0℃下在氩气气氛下将2,2,2-三氟乙醛一水合物(77％于水中，0.85ml，5.1mmol)添加到cpd 137(200mg，0.51mmol)于meoh(15ml)中的溶液中。然后，将冰醋酸(3滴)和nacnbh3(65mg，1.0mmol)添加到反应中。将所得rm在80℃下加热16小时。将rm冷却至室温，倒入水(50ml)中并用etoac(2x50ml)萃取。将合并的有机层用饱和nahco3(25ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，减压除去过量溶剂。将粗产物通过快速色谱法使用0至50％乙腈的0.1％fa溶液作为洗脱剂进行纯化，随后通过反相制备型hplc纯化，得到cpd 145(30mg，12％)。
[1627]
以与cpd 145类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备cpd 153。
[1628]
n-(4-羟基四氢呋喃-3-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 147)的合成
[1629][1630]
步骤1：向在100ml钢制反应釜中的3,6-二氧杂双环[3.1.0]己烷(0.2g，2.27mmol)
(1.33g，4.07mmol)和cf3ch2otf(472mg，2.03mmol)。将rm加热至50℃并在50℃下搅拌1小时。通过lcms监测反应进程。反应完成后，将rm冷却至室温，用etoac(250ml)稀释，用水(2x50ml)和盐水溶液(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过rp-制备型hplc进行纯化，得到cpd 149(280mg，64％，经2步)。对外消旋cpd 149进行制备型手性sfc，得到cpd 149-en 1和cpd149-en 2。
[1639]
n-(4,4-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 155)和3,3-二氟-4-(2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯(cpd 172)的合成
[1640][1641]
步骤1：在室温下向cpd 106(400mg，0.982mmol)于dmf(20ml)中的溶液中添加cs2co3(958mg，2.948mmol)。将rm在室温下搅拌5分钟和然后在室温下添加cf3ch2otf(342mg，1.474mmol)。将rm在室温下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。反应完成后，将混合物用水(100ml)稀释并用etoac(3x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。通过rp-制备型hplc纯化残余物，得到cpd 155和cpd 172的混合物(320mg，45％)。对外消旋cpd155和外消旋cpd 152的混合物进行制备型手性sfc，得到cpd 155-en 1、cpd 155-en 2、cpd 172-en 1和cpd 172-en 2。
[1642]
以与cpd 155-en 1、cpd 155-en 2、cpd 172-en1和cpd 172-en 2类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备外消旋cpd 175。
[1643]
n-(4,4-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 157)的合成
[1644][1645]
步骤1：在0℃下向cpd 105(600mg，1.318mmol)于dmf(20ml)中的搅拌溶液中添加nah(56.9mg，3.954mmol)。将rm在0℃下搅拌5分钟和然后在0℃下添加cf3ch2otf(609mg，2.637mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时。通过tlc监测反应进程。反应完成后，将混合物用冰水(50ml)稀释并用etoac(3x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过rp-制备型hplc进行纯化，得到cpd 157(170mg，24％)。对外消旋cpd 157进行制备型手性sfc，得到cpd 157-en 1和cpd 157-en 2。
[1646]
n-(1-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 160)的合成
[1647][1648]
步骤1：在0℃下向60％ nah(240mg，6.21mmol)于dmf(5.0ml)中的悬浮液中添加cpd 042(800mg，2.07mmol)的dmf溶液(10ml)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(980mg，4.14mmol)，使rm升至室温并搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将rm用dcm(2x 100ml)萃取，将合并的有机层用水(50ml)和盐水溶液(50ml)洗涤，然后经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到n-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(850mg，粗品)。
[1649]
步骤2：在0℃下向n-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(850mg，1.63mmol)于thf(15ml)中的溶液中，在0℃下滴加tbaf(2.45ml，2.45mmol)，并将rm在室温下搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。将rm用etoac(2x 100ml)萃取，将合并的有机层用水(150ml)和盐水溶液(150ml)洗涤；经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过fcc纯化，得到所需产物cpd 160(190mg)。对cpd 160的外消旋混合物进行制备型手性sfc，得到cpd 160-en 1和cpd 160-en 2。cpd 402作为在合成顺序期间产生的副产物分离。
[1650]
以与针对cpd 160所述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂(手性或外消旋)和纯化方法(包括手性hplc或手性sfc))制备以下化合物：cpds.403-en 1、403-en 2、404-en 1、404-en 2、405-en 1、405-en 2、409-en 1、409-en 2、410-en 1、410-en 2。
[1651]
n-(1-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 164)的合成
[1652][1653]
步骤1：在0℃下在氩气气氛下，将(2-甲基吡啶-4-基)甲醇(1.8g，13.63mmol)、addp(3.2g，13.63mmol)和三正丁基膦(50％于etoac中)(3.1ml，12.72mmol)添加到5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(2.0mg，9.09mmol)于thf(30ml)中的搅拌溶液中。将所得rm在室温下搅拌24小时。通过tlc监测反应进程。将rm倒入水(100ml)中并用etoac(2x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用0.1％ fa和乙腈作为洗脱剂进行纯化，得到2-甲基-5-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.2g，40％)。
[1654]
步骤2：将2-甲基-5-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸酯(1.2g，5.08mmol)和4m naoh(10ml)溶液于meoh:thf(1:1)(24ml)中的溶液加热至80℃并保持2小时。通过tlc监测反应进程。将rm冷却至室温，倒入冰冷水(100ml)中，用1n hcl酸化并用etoac(2x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到2-甲基-5-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(800mg，72％)。
fcc使用80％ etoac的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到cpd 166(150mg，14％)。
[1664]
以与cpd 166类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备cpd 168。
[1665]
4-氟-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 177)的合成。
[1666][1667]
步骤1：在室温下在氩气气氛下向5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(5.0g，22.7mmol)于乙腈(300ml)中的溶液中添加选择性氟试剂(selectfluor)(9.65g，27.2mmol)。将所得rm在相同温度下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。减压除去过量溶剂，并将粗化合物溶于etoac(500ml)中。将上述溶液用水(2x250ml)和盐水(250ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过fcc在硅胶上使用0至20％ etoac的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，然后通过快速色谱法使用0至47％乙腈的0.1％ fa水溶液作为洗脱剂进行纯化，得到4-氟-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和6-氟-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(1.0g，19％)。
[1668]
步骤2：在0℃下在氩气气氛下，将(4-甲基噻唑-5-基)甲醇(1.23g，9.5mmol)、addp(2.81g，11.1mmol)和三正丁基膦(2.75ml，11.1mmol)依次添加到4-氟-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和6-氟-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(1.9g，7.98mmol)于thf(100ml)中的溶液中。使rm达到室温和搅拌1小时。通过tlc监测反应进程。将rm倒入水(200ml)中并用etoac(2x250ml)萃取。将合并的有机层用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过fcc在硅胶上使用0至30％ etoac的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到4-氟-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯和6-氟-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(1.5g，54％)。
[1669]
步骤3：在室温下将2n naoh的水溶液(20ml)添加到4-氟-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯和6-氟-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(0.8g，2.29mmol)于meoh(20ml)和thf(5ml)的混合物中的溶液中。将所得rm加热至80℃持续3小时。通过tlc监测反应进程。将rm冷却至室温，倒入冰冷水(100ml)中，并用1n hcl酸化(ph～2)。用etoac(3x100ml)萃取粗产物。将合并的有机层用水(2x100ml)洗涤，然后用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用0至50％乙腈的0.1％fa水溶液作为洗脱剂进行纯化，得到4-氟-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(cpd 233)(280mg，38％)。分别收集相应的不需要的酸。
[1670]
步骤4：在0℃下在氩气气氛下向4-氟-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯
并呋喃-3-羧酸(250mg，0.77mmol)和4-氨基四氢-2h-吡喃-4-羧酸甲酯(185.7mg，1.10mmol)于dmf(5ml)中的预搅拌溶液中添加dipea(0.28ml，1.55mmol)，然后添加hatu(592mg，1.55mmol)。使rm达到室温和搅拌1小时。通过tlc监测反应进程。将rm用冷水(20ml)淬灭并将固体过滤和减压干燥，得到4-(4-氟-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)四氢-2h-吡喃-4-羧酸甲酯(260mg，74％)。
[1671]
步骤4：在0℃下将nabh4(507mg，13.5mmol)分批添加到4-(4-氟-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)四氢-2h-吡喃-4-羧酸甲酯(250mg，0.54mmol)于meoh(10ml)和thf(10ml)的混合物中的预搅拌溶液中。将所得rm加热至50℃并在该温度下保持16小时。通过tlc监测反应进程。将rm冷却至室温，用水(50ml)稀释并将有机化合物用etoac(2x50ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过grace快速色谱法使用0至50％乙腈和0.1％ fa的水溶液作为洗脱剂进行纯化，得到cpd 177(50mg，21％)。
[1672]
n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2,6-二甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd179)和n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2,7-二甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 183)的合成
[1673][1674]
步骤1：在室温下在氩气气氛下向2-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(20.0g，163.93mmol)于甲苯(500ml)中的溶液中添加3-氧代丁酸乙酯(63.9g，491.79mmol)和无水zncl2(26.8g，196.71mmol)。使用dean-stark设备将所得rm回流16小时。通过tlc监测反应进程。将rm冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并将硅藻土垫用etoac(300ml)洗涤。将滤液减压浓缩。将粗产物通过fcc在硅胶上使用0至10％ etoac的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到5-羟基-2,7-二甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和5-羟基-2,6-二甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(20.0g，52％)。
[1675]
步骤2：在0℃下在氩气气氛下，将(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(11.35g，64.10mmol)、addp(15.0g，59.82mmol)和三正丁基膦(14.75ml，59.82mmol)依次添加到5-羟基-2,7-二甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和5-羟基-2,6-二甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(10.0g，42.73mmol)的混合物于thf(200ml)中的溶液中。使rm达到室温和搅拌3小时。通过tlc监测反应进程。将rm倒入水(200ml)中并用etoac(2x200ml)萃取。将合并的有机层用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过fcc在硅胶上使用0至20％ etoac的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到2,6-二甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯和2,7-二甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(8.0g，47％)。
[1676]
步骤3：在室温下将naoh(2.03g，50.89mmol)于水(50ml)中的溶液添加到2,6-二甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯和2,7-二甲基-5-((2-(三
氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(5.0g，12.72mmol)的混合物于meoh(50ml)和thf(50ml)的混合物中的溶液中。将rm加热至60℃持续3小时。通过tlc监测反应进程。将rm冷却至室温并倒入冰冷水(200ml)中，然后用1n hcl酸化(ph～2)。用etoac(2x100ml)萃取粗产物。将合并的有机层用水(2x100ml)洗涤，然后用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到2,6-二甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸和2,7-二甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸的混合物(3.5g，76％)。由此获得的粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
[1677]
步骤4：在0℃下在氩气气氛下向2,6-二甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸和2,7-二甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(2.0g，5.47mmol)的混合物于dmf(50ml)中的溶液中添加4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g，6.57mmol)、dipea(2.9ml，16.41mmol)和hatu(4.1g，10.94mmol)。使rm达到室温3小时。通过tlc监测反应进程。将rm用水(100ml)稀释并将粗产物用etoac(2x100ml)萃取。将合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上使用0至55％ etoac和石油醚作为洗脱剂进行纯化，得到4-(2,6-二甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(2,7-二甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物(1.5g，48％)。
[1678]
步骤5：在0℃下在氩气气氛下，将tfa(1.5ml)滴加到4-(2,6-二甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(2,7-二甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物(1.0g，1.71mmol)于dcm(10ml)中的预搅拌溶液中。使rm达到室温和搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将rm减压浓缩并用饱和nahco3溶液碱化(ph～8)。用etoac(2x100ml)萃取粗产物。将合并的有机层用水(100ml)洗涤，然后用盐水(100ml)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过grace快速色谱法使用0至50％乙腈和0.1％ fa的水溶液作为洗脱剂进行纯化，得到cpd 179和cpd 183的混合物(450mg，84％)。对外消旋cpd 179和外消旋cpd 183进行制备型手性sfc，得到cpd 179-en 1、cpd 179-en 2、cpd 183-en 1和cpd 183-en 2。
[1679]
以与cpd 179-en 1、cpd 179-en 2、cpd 183-en 1和cpd 183-en 2类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备以下化合物：cpd165-en1、165-en2、184-en1、184-en2、174和187。
[1680]
n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2,6-二甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 185)和n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2,7-二甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 186)的合成
[1681][1682]
步骤1：在0℃下在氩气气氛下，将(4-甲基噻唑-5-基)甲醇(8.26g，64.10mmol)、addp(15.0g，59.82mmol)和三正丁基膦(14.75ml，59.82mmol)依次添加到5-羟基-2,7-二甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和5-羟基-2,6-二甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(10.0g，42.73mmol)于thf(200ml)中的预搅拌溶液中。使rm达到室温和搅拌3小时。通过tlc监测反应进程。将rm倒入水(200ml)中并用etoac(2x200ml)萃取。将合并的有机层用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过fcc在硅胶上使用0至20％ etoac的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到2,7-二甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯和2,6-二甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(8.0g，57％)。
[1683]
步骤2：在室温下将naoh(0.927g，23.18mmol)于水(14ml)中的溶液添加到2,7-二甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯和2,6-二甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(2.0g，5.79mmol)于meoh(20ml)和thf(20ml)的混合物中的预搅拌溶液中。将所得rm加热至60℃并保持3小时。通过tlc监测反应进程。将rm冷却至室温，倒入冰冷水(100ml)中并用1n hcl酸化(ph～2)。用etoac(2x100ml)萃取粗产物。将合并的有机层用水(2x100ml)洗涤，然后用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到2,7-二甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸和2,6-二甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸的混合物(1.6g，89％)。由此获得的粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
[1684]
步骤3：在0℃在氩气气氛下向2,7-二甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸和2,6-二甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸的混合物(1.0g，3.15mmol)和(4-氨基四氢-2h-吡喃-4-基)甲醇(0.619g，4.73mmol)于dmf(10ml)中的预搅拌溶液中添加dipea(1.69ml，9.45mmol)，随后添加hatu(2.39g，6.30mmol)。使rm达到室温和搅拌3小时。通过tlc监测反应进程。将rm用水(100ml)稀释，并将粗产物用etoac(2x100ml)萃取。将合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。降粗产物通过柱色谱法在硅胶上使用0至55％ etoac和石油醚作为洗脱剂进行纯化，得到cpd 186和cpd 185的混合物(0.5g，57％)。对cpd 186和185的混合物进行制备型手性sfc，得到cpd 186和cpd 185。
[1685]
7-氰基-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 188)的合成
[1686][1687]
步骤1：在0℃下在氩气气氛下，将(4-甲基噻唑-5-基)甲醇(0.47g，3.67mmol)、addp(0.64g，3.42mmol)和三正丁基膦(0.80ml，3.42mmol)依次添加到6-氰基-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和7-氰基-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.6g，2.44mmol)于thf(30ml)中的预搅拌溶液中。使rm达到室温和搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。将rm倒入水(100ml)中并用etoac(2x100ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上使用0至20％ etoac的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到6-氰基-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯和7-氰基-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(0.6g，68％)。
[1688]
步骤2：在室温下将naoh(0.26g，6.74mmol)于水(8ml)中的溶液滴加到6-氰基-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯和7-氰基-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.6g，1.68mmol)于meoh(10ml)和thf(5ml)的混合物中的溶液中。将所得rm加热至60℃并在该温度下保持4小时。通过tlc监测反应进程。将rm冷却至室温，倒入冰冷水(50ml)中并用1n hcl酸化(ph～2)。用etoac(2x50ml)萃取粗产物。将合并的有机层用水(50ml)洗涤，然后用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到6-氰基-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸和7-氰基-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸的混合物(0.55g，99％)。
[1689]
步骤3：在0℃下在氩气气氛下向6-氰基-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸和7-氰基-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸的混合物(0.55g，1.67mmol)和4-氨基四氢-2h-吡喃-4-羧酸甲酯(0.31g，2.01mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加dipea(0.86ml，5.03mmol)，然后添加hatu(1.27g，3.35mmol)。使rm达到室温和搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将rm用水(50ml)稀释，并将有机化合物用etoac(2x50ml)萃取。将有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上使用0至55％etoac的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到4-(6-氰基-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)四氢-2h-吡喃-4-羧酸甲酯和4-(7-氰基-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)四氢-2h-吡喃-4-羧酸甲酯的混合物(0.5g，63％)。步骤4：在0℃下将nabh4(1.01g，26.65mmol)分批添加到4-(6-氯-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)四氢-2h-吡喃-4-羧酸甲酯和4-(7-氯-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)四氢-2h-吡喃-4-羧酸甲酯的混合物(0.5g，1.06mmol)于meoh(10ml)和thf(5ml)的混合物中的预搅拌溶液中。使rm达到室温和搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将rm用水(50ml)稀释，然后将粗产物用etoac(2x50ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过grace快速色谱法
使用0至60％乙腈和0.1％ fa的水溶液作为洗脱剂进行纯化，随后通过rp制备型hplc纯化，得到cpd 188(25mg，5％)。
[1690]
4-氰基-n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 191)的合成
[1691][1692]
步骤1：在室温下在氩气气氛下，将nbs(24.2g，136.22mmol)添加到5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(20.0g，90.81mmol)于乙腈(600ml)中的溶液中。将rm在相同温度下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将rm用水(300ml)稀释并用1n-hcl酸化至ph～2。用etoac(2x300ml)萃取粗产物。将合并的有机层用水(200ml)洗涤，然后用盐水(200ml)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上使用0至20％ etoac和石油醚作为洗脱剂进行纯化，得到4-溴-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(5.0g，19％)。
[1693]
步骤2：在室温下在氩气气氛下，将cucn(0.74g，8.36mmol)添加到4-溴-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.0g，3.44mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液中。将所得混合物加热至160℃并保持3小时。通过tlc监测反应进程。将rm冷却至室温，倒入水(100ml)中并用etoac(2x100ml)萃取。将合并的有机层用水(2x50ml)洗涤，然后用盐水(50ml)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上使用0至20％ etoac的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到4-氰基-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.45g，55％)。
[1694]
步骤3：在0℃下在氩气气氛下，将(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(0.65g，3.67mmol)、addp(0.861g，3.41mmol)和三正丁基膦(0.84ml，3.41mmol)相继添加到4-氰基-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.6g，2.44mmol)于thf(20ml)中的预搅拌溶液中。使rm达到室温和搅拌3小时。通过tlc监测反应进程。将rm倒入水(50ml)中并用etoac(2x50ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过fcc在硅胶上使用0至20％etoac的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到4-氰基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.45g，粗品)。由此获得的粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
[1695]
步骤4：在室温下将naoh(0.178g，4.45mmol)于水(5.0ml)中的溶液添加到5-(苄氧基)-4-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.450g，1.11mmol)于meoh(10ml)和thf(10ml)的混合物中的溶液中。将所得rm加热至60℃并保持3小时。通过tlc监测反应进程。将rm冷却至室温，倒入冰冷水(50ml)中并用1n hcl酸化(ph～2)。用etoac(2x50ml)萃取粗产物。将合并的有机层用水(2x50ml)洗涤，然后用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到4-氰基-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(0.4g，粗品)。
由此获得的粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
[1696]
步骤5：在0℃下在氩气气氛下向4-氰基-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(0.4g，1.06mmol)和4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.376g，1.59mmol)的混合物于dmf(10ml)中的溶液中添加dipea(0.50ml，3.18mmol)，然后添加hatu(0.805g，2.12mmol)。使rm达到室温和搅拌3小时。通过tlc监测反应进程。将rm用水(50ml)稀释，并将粗产物用etoac(2x50ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上使用0至55％ etoac和石油醚作为洗脱剂进行纯化，得到4-(4-氰基-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.3g，粗品)。
[1697]
步骤6：在0℃下在氩气气氛下向4-(4-氰基-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.50mmol)于dcm(2.5ml)中的溶液中滴加tfa(2.5ml)。使rm达到室温和搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将rm减压浓缩，并将残余物用nahco3碱化(ph～8)。用etoac(2x50ml)萃取粗产物。将合并的有机层用水(50ml)洗涤，然后用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用0至50％乙腈的0.1％ fa水溶液作为洗脱剂进行纯化，得到外消旋cpd 191(0.21g，89％)。对cpd 191的外消旋混合物进行制备型手性sfc，得到cpd 191-en 1和cpd 191-en 2。
[1698]
4-氰基-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 193)的合成
[1699][1700]
步骤1：在0℃下在氩气气氛下，将(4-甲基噻唑-5-基)甲醇(0.31g，2.44mmol)、addp(0.57g，2.28mmol)和三正丁基膦(0.56ml，2.28mmol)相继添加到4-氰基-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.4g，1.63mmol)于thf(20ml)中的预搅拌溶液中。将rm温热至室温并搅拌3小时。通过tlc监测反应进程。将rm倒入水(50ml)中并用etoac(2x50ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过fcc在硅胶上使用0至20％ etoac的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到4-氰基-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.300g，52％)。由此获得的粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
[1701]
步骤2：在室温下将naoh(0.13g，3.38mmol)于水(5.0ml)中的溶液添加到5-(苄氧基)-4-氰基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.30g，0.84mmol)于meoh(10ml)和thf(10ml)中的预搅拌溶液中。将所得rm加热至60℃并在该温度下保持3小时。通过tlc监测反应进程。将rm冷却至室温，倒入冰冷水(50ml)中，用1n hcl酸化(ph～2.0)并用etoac(2x50ml)萃取。将合并的有机层用水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到4-氰基-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(0.20g，粗品)。由此获得的粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
[1702]
步骤3：在0℃下在氩气气氛下向4-氰基-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)
苯并呋喃-3-羧酸(0.20g，0.61mmol)和(4-氨基四氢-2h-吡喃-4-基)甲醇(0.12g，092mmol)于dmf(5ml)中的预搅拌溶液中添加dipea(0.29ml，1.83mmol)，随后添加hatu(0.46g，1.22mmol)。将rm在室温下搅拌3小时。通过tlc监测反应进程。将rm用水(50ml)稀释并用etoac(2x50ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。通过rp-hplc纯化粗产物，得到cpd 193(0.90g，60％)。
[1703]
6-氰基-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 194)的合成
[1704][1705]
步骤1：在0℃下在氩气气氛下向6-氰基-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(0.2g，0.60mmol)和(4-氨基四氢-2h-吡喃-4-基)甲醇(0.15g，1.21mmol)的混合物于dmf(5ml)中的溶液中添加dipea(0.32ml，1.82mmol)，随后添加hatu(0.46g，1.21mmol)。将所得rm在室温下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将rm用水(30ml)稀释并用etoac(2x30ml)萃取。将合并的有机层用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过grace快速色谱法使用0.1％ fa的水溶液和乙腈作为洗脱剂进行纯化，得到cpd 194(85mg，32％)。
[1706]
6-氰基-n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 195)和7-氰基-n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 196)的合成
[1707][1708]
步骤1：在0℃下向can(199.18g，363.32mmol)于水(500ml)中的预搅拌溶液中添加2-氯苯-1,4-二醇(25.0g，173.01mmol)。将所得rm在室温下搅拌4小时。通过tlc监测反应进程。用et2o(3x200ml)萃取有机化合物。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤并经无水na2so4干燥。将干燥的有机层通过使用二乙醚作为洗脱剂的硅胶柱，并将由此收集的级分减压浓缩，得到2-氯环己-2,5-二烯-1,4-二酮(20g，83％)。
[1709]
步骤2：在室温下在氩气气氛下向2-氯环己-2,5-二烯-1,4-二酮(20g，140.84mmol)于甲苯(300ml)中的预搅拌溶液中添加3-氧代丁酸乙酯(54.92g，422.53mmol)，然后添加无水zncl2(23.0g，169.0mmol)。使用dean-stark设备将所得rm加热至回流并保持16小时。通过tlc监测反应进程。将rm冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并将硅藻土垫用etoac(500ml)洗涤。将合并的澄清滤液减压浓缩。将粗产物通过fcc在硅胶上使用0至10％ etoac的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到6-氯-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和7-氯-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(7.0g，20％)。
[1710]
步骤3：将6-氯-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和7-氯-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(1.0g，3.93mmol)和zn(cn)2(2.01g，17.71mmol)于二甲基乙酰胺(12ml)中的溶液用氩气脱气10分钟。向上述rm中一次性添加pd(p(t-bu)3)2(0.60g，1.18mmol)，然后将其脱气5分钟。将所得混合物加热至160℃并在微波加热下在该温度下保持2小时。通过tlc监测反应进程。将rm倒入水(100ml)中并用etoac(2x100ml)萃取。将合并的有机层用水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上使用0至20％etoac的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到6-氰基-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和7-氰基-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(0.6g，62.5％)。
[1711]
步骤4：在室温下在氩气气氛下，将(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(1.30g，7.34mmol)、addp(1.72g，6.85mmol)和三正丁基膦(1.60ml，6.85mmol)添加到6-氰基-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和7-氰基-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(1.2g，4.89mmol)于thf(30ml)中的溶液中。将rm在相同温度下搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。将rm倒入水(100ml)中并用etoac(2x100ml)萃取。将合并的有机层依次用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上使用0至20％ etoac的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到6-氰基-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯和7-氰基-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯的区域异构体混合物(1.2g，60％)。
[1712]
步骤5：在室温下将naoh(0.47g，11.88mmol)于水(8ml)中的溶液滴加到6-氰基-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯和7-氰基-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(1.2g，2.97mmol)于meoh:thf(2:1)的混合物(23ml)中的溶液中。将所得rm加热至60℃持续4小时。通过tlc监测反应进程。将rm冷却至室温并倒入冰冷水(50ml)中，并用1nhcl酸化至ph～2。用etoac(2x50ml)萃取粗产物。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到6-氰基-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸和7-氰基-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸的区域异构体混合物(1.0g，90％)。该粗区域异构体混合物不经任何分离即用于下一步骤。
[1713]
步骤6：在0℃下在氩气气氛下向6-氰基-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸和7-氰基-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸的混合物(1.0g，2.65mmol)和4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.90g，3.97mmol)于dmf(20ml)中的预搅拌溶液中添加dipea(1.36ml，7.95mmol)，随后添加hatu(2.02g，5.31mmol)。使rm达到室温和搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将rm用水(100ml)
稀释，并将有机化合物用etoac(2x70ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上使用0至55％ etoac的石油醚溶液的梯度混合物作为洗脱剂进行纯化，得到4-(6-氰基-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(7-氰基-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的区域异构体混合物(1.0g，63％)。
[1714]
步骤7：在0℃下将含4.0m hcl的二噁烷(10.0ml)溶液滴加到4-(6-氰基-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(7-氰基-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物(1.0g，1.68mmol)于dcm(15ml)中的溶液中。使rm达到室温和搅拌5小时。通过tlc监测反应进程。将rm减压浓缩。将残余物用饱和nahco3(100ml)碱化，并将有机化合物用10％ meoh的dcm溶液(3x50ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用0.1％ fa的水溶液和乙腈作为洗脱剂进行纯化，得到外消旋cpd 195和外消旋cpd 196的异构体混合物(0.60g，72％)。对cpd 195和化合物196的区域异构体混合物进行制备型手性sfc，得到cpd 195-en 1、cpd 195-en 2、cpd 196-en 1和cpd 196-en 2。
[1715]
(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-环丙基-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 747)的合成
[1716][1717]
步骤1：在0℃下向2-环丙基-5-羟基苯并呋喃-3-羧酸甲酯(250mg，1.082mmol)于thf(20ml)中的搅拌溶液中添加addp(0.54g，2.164mmol)、n-bu3p(2.1ml，2.164mmol)，随后添加吡啶-2-基甲醇(140mg，1.298mmol)。将rm在室温下搅拌16小时和通过tlc监测反应进程。将rm用水(40ml)稀释并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将合并的萃取物用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗品。将粗品通过柱色谱法在硅胶(100至200目)上使用5％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈灰白色固体的2-环丙基-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸甲酯(3)(150mg，43％)。tlc系统：20％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.42。
[1718]
步骤2：在室温下向2-环丙基-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸酯(150mg，0.464mmol)于meoh:thf(1:1，20ml)中的搅拌溶液中添加2n naoh水溶液(4ml)。将rm在室温下搅拌16小时和通过tlc监测反应进程。将rm浓缩，用1n hcl酸化至ph～2。将沉淀的固体过滤并真空干燥，得到呈灰白色固体的2-环丙基-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(120mg)。粗品不经纯化即可用于下一步骤。tlc系统：70％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.30。
[1719]
步骤3：在室温下向2-环丙基-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(0.120mg，0.388mmol)于dmf(5ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.2ml，1.553mmol)、hatu(0.295g，0.776mmol)，随后添加(s)-2-氨基-3-羟基丙酰胺-hcl(0.081mg，0.582mmol)。将rm在室温
下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将rm用水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将合并的萃取物用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗品。将粗品通过grace快速柱色谱法使用0.1％甲酸水溶液和乙腈作为洗脱剂进行纯化，得到(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-环丙基-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 747)(35mg，19％，经2步)。
[1720]
以与针对cpd 747所述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂(手性或外消旋)和纯化方法(包括手性hplc或手性sfc))制备以下化合物：cpds:748、749、750、751。
[1721]
2-(二氟甲基)-n-(1-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 198)的合成
[1722][1723]
步骤1：在0℃下在氩气气氛下向5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(5.0g，22.7mmol)于dcm(100ml)中的溶液中添加咪唑(3.09g，45.4mmol)，随后添加tbdms-cl(4.10g，27.2mmol)。将rm温热至室温并搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将rm倒入水(100ml)中并用dcm(3x100ml)萃取。将合并的有机层用水(2x100ml)洗涤，然后用盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过fcc在硅胶上使用5％ etoac的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(5.1g，68％)。
[1724]
步骤2：在室温下在氩气气氛下向5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(6.0g，17.9mmol)于1,4-二噁烷(250ml)中的溶液中添加seo2(39.8g，358mmol)。将所得rm加热至120℃持续48小时。通过tlc监测反应进程。将rm冷却至室温并过滤。将滤液减压浓缩。将粗产物通过fcc在硅胶上使用2％ etoac的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲酰基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(2.6g，42％)。
[1725]
步骤3：在0℃下在氩气气氛下向5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲酰基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(2.6g，7.7mmol)于dcm(100ml)中的溶液中添加dast(3.0ml，23.3mmol)。将rm温热至室温并搅拌3小时。通过tlc监测反应进程。将rm用dcm(100ml)稀释，用饱和nahco3溶液(100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(2.4g，粗产物)。
[1726]
步骤4：在0℃下在氩气气氛下向5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(2.4g，6.48mmol)于thf(50ml)中的溶液中添加tbaf(1m于thf中)(12.9ml，12.9mmol)。将rm温热至室温并搅拌1小时。通过tlc监测反应进程。将rm倒入水(100ml)并用etoac(3x100 ml)萃取。将合并的有机层用水(100ml)和盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到2-(二氟甲基)-5-羟基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.8g，粗
(5.8g，52.7mmol)并将反应再继续24小时。通过tlc监测反应进程。将rm冷却至室温，过滤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过fcc用硅胶使用10％ etoac的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到2-甲酰基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(900mg，43％)。
[1735]
步骤2：在0℃下在氩气气氛下向2-甲酰基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.8g，2.03mmol)于dcm(25ml)中的溶液中添加dast(0.53ml，4.07mmol)。将rm冷却至室温并搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。将rm用dcm(100ml)稀释，用饱和nahco3溶液(100ml)、水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到2-(二氟甲基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(800mg)。该粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
[1736]
步骤3：在室温下将naoh水溶液(2m溶液)(25ml)添加到2-(二氟甲基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(700mg，1.68mmol)于meoh(15ml)和thf(5ml)中的溶液中。将所得rm加热至60℃持续3小时。通过tlc监测反应进程。将rm冷却至室温并倒入冰冷水(100ml)中，用1n hcl酸化并用etoac(2x100ml)萃取。将合并的有机层用水(2x100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到2-(二氟甲基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(600mg，粗产物)。
[1737]
步骤4：在0℃下在氩气气氛下向2-(二氟甲基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(0.5g，1.29mmol)和4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.365g，1.55mmol)的混合物于dmf(25ml)中的预搅拌溶液中添加dipea(0.47ml，2.58mmol)，随后添加hatu(0.982g，2.58mmol)。使rm达到室温和搅拌1小时。通过tlc监测反应进程。将rm用水(100ml)稀释，并用etoac(2x100ml)萃取。将合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上使用0至25％ etoac的石油醚溶液的梯度混合物作为洗脱剂进行纯化，得到4-(2-(二氟甲基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.6g，55％，经3步)。
[1738]
步骤5：在0℃下在氩气气氛下将hcl(4m于二噁烷中)(15ml)滴加到2-(二氟甲基)-n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(0.6g，0.99mmol)于dcm(50ml)中的溶液中。将rm温热至室温并搅拌4小时。通过tlc监测反应进程。真空蒸发溶剂。将所得粗残余物在饱和nahco3(ph～9)和etoac(3x50ml)之间分配。将合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到2-(二氟甲基)-n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(0.4g，80％)。对cpd 199的外消旋混合物进行制备型手性sfc，得到cpd 199-en 1和cpd 199-en 2。
[1739]
n-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 201)的合成
[1740]
3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.4g，粗品)于meoh(15.0ml)中的溶液中滴加乙酰氯(2.6ml)。使rm达到室温和搅拌24小时。通过lc-ms监测反应进程。将rm减压浓缩。通过反相制备型hplc纯化粗产物，得到cpd 202(100mg，30％)。
[1749]
2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 232)的合成。
[1750][1751]
步骤1：在0℃下向2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(0.2g，0.66mmol)、hatu(0.501g，1.32mmol)和dipea(0.24ml，1.32mmol)于dmf(10ml)中的预搅拌溶液混合物中添加氯化铵(0.176g，3.3mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用冰冷水(50ml)稀释并将沉淀的固体通过过滤收集并真空干燥。将固体用二乙醚(20ml)洗涤并干燥，得到呈灰白色固体的2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(130mg，65％)。tlc系统：100％乙酸乙酯；rf：0.15。
[1752]
(s)-n-(1-氨基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 279)的合成
[1753][1754]
步骤1：在0℃下向2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(150mg，0.495mmol)、hatu(376.2mg，0.99mmol)和dipea(0.36ml，1.98mmol)于dmf(10ml)中的搅拌溶液中添加l-丙氨酰胺盐酸盐(61.6mg，0.495mmol)，并将所得反应混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应物料用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。将合并的有机层用水(2x20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得化合物用正戊烷(2x10ml)洗涤，然后滤出，得到呈灰白色固体的(s)-n-(1-氨基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(79mg，44％)。tlc：10％甲醇的二氯甲烷溶液；rf：0.4。
[1755]
以与针对cpd 279所述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂(手性或外消旋)和纯化方法(包括手性hplc或手性sfc))制备以下化合物：cpds.271、272、273、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、318、319、320、321、324、375、376、377、378、379、380、381、382、383、395-dia 1、395-dia 2、396-en 1、396-en 2、397-en 1、397-en 2、398、411-en 1、411-en 2、432-en 1、432-en 2、433-en 1、433-en 2、434-en 1、434-en 2、435-en 1、435-en 2、437-en 1、437-en 2、438、439、440、441、442、443、444、445-en 1、445-en 2、446-en 1、446-en 2、447-en 1、447-en 2、448-en 1、448-en 2、449-en 1、
449-en 2、450-en 1、450-en 2、451-en 1、451-en 2、452-en 1、452-en 2、453-en 1、453-en 2、454、455-en 1、455-en 2、456-en 1、456-en 2、457-en 1、457-en 2、458-en 1、458-en 2、459-en 1、459-en 2、460-en 1、460-en 2、461-en 1、461-en 2、462-en 1、462-en 2、463-en 1、463-en 2、464-en 1、464-en 2、465-en 1、465-en 2、466-en 1、466-en 2、467-en 1、467-en 2、468-en 1、468-en 2、469-en 1、469-en 2、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、502、503、509、577、578、579、580、581、582、584、586、590-en 1、590-en 2、591-en 1、591-en 2、592-en 1、592-en 2、593-en 1、593-en 2、594-en 1、594-en 2、595-en 1、595-en 2、596-en 1、596-en 2、597-en 1、597-en 2、598-en 1、598-en 2、600-en 1、600-en 2、601-en 1、601-en 2、650、662。
[1756]
2-(二氟甲基)-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-5-((2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 311)的合成。
[1757][1758]
步骤1：在0℃向2-(二氟甲基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(0.5g，9mmol)于ch2cl2(30ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.23g，1.8mmol)和hatu(0.69g，1.8mmol)，然后添加4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(273mg，1.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(150ml)稀释并用ch2cl2(3x100ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(150ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗物质(0.7g)。将粗化合物通过硅胶(100至200目)柱色谱法进行纯化，得到呈白色固体的2-(二氟甲基)-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(0.35g)。tlc系统：5％ meoh的ch2cl2溶液；rf：0.3。
[1759]
步骤2：在0℃下向3,3-二氟-4-(5-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.25g，1.5mmol)于乙腈(15ml)中的搅拌溶液中添加tmscl(0.26g，2.4mmol)，随后添加nai(0.350g，2.4mmol)，并将反应混合物在70℃下搅拌3小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(150ml)稀释并用etoac(2x20ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈灰白色固体的粗物质(500mg，lcms：45％)。将粗物质通过反相制备型hplc纯化进行纯化，得到呈灰白色固体的2-(二氟甲基)-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-5-((2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(130mg)。tlc系统：10％甲醇的二氯甲烷溶液；rf：0.3。
[1760]
以与针对cpd 311所述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂(手性或外消旋)和纯化方法(包括手性hplc或手性sfc))制备以下化合物：cpds.349-en 1、349-en 2、350-en 1、350-en 2、408-en 1、408-en 2、420、430、436-en 1、436-en 2、443、459-en 1、459-en 2、479、485、494、495、521-en 1、521-en 2、535-en 1、535-en 2、585、596-en 1、596-en 2、614、628、630、648-en 1、648-en 2。
[1761]
2-甲基-n-(1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 318)的合成。
[1762][1763]
步骤1：在0℃下在氩气气氛下向2-甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(400mg，1.320mmol)于ch2cl2(30ml)中的预搅拌溶液中添加dipea(0.9ml，5.280mmol)和1-氨基环丁烷-1-羧酸甲酯盐酸盐(304mg，1.848mmol)，然后添加hatu(702mg，1.848mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(30ml)稀释并用etoac(3x50ml)萃取。将合并的有机层用水(1x20ml)和盐水(1x20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗物质，将其通过快速色谱法用硅胶(100至200目)使用30％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈灰白色固体1-(2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)环丁烷-1-羧酸甲酯(300mg，55％)。tlc系统：80％ etoac的石油醚溶液；rf：0.66
[1764]
步骤2：在室温下向1-(2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)环丁烷-1-羧酸甲酯(300mg，0.724mmol)于thf:meoh(1:1，20ml)中的预搅拌溶液中添加2n naoh(3.5ml)，然后将反应混合物加热至60℃。将反应混合物在该温度下搅拌3小时，并通过tlc监测反应进程。将反应混合物浓缩，用冰水稀释，用1n hcl水溶液将ph调节至～2，得到固体。将固体滤出并减压干燥，得到呈灰白色固体的1-(2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)环丁烷-1-羧酸(300mg，粗品)。tlc系统：80％ etoac的石油醚溶液；rf：0.24。
[1765]
步骤3：在0℃下在氩气气氛下向1-(2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)环丁烷-1-羧酸(300mg，0.750mmol)于ch2cl2(30ml)中的预搅拌溶液中添加dipea(0.5ml，3.00mmol)和甲胺(2m于thf中)(2.1ml，1.05mmol)，然后添加hatu(399mg，1.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(30ml)稀释并用etoac(2x40ml)萃取。将合并的有机层用水(1x20ml)和盐水(1x30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗物质，将其通过快速色谱法用硅胶(100至200目)使用20％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈白色固体的2-甲基-n-(1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 318)(85mg，28％，经两步)。tlc系统：50％ etoac的石油醚溶液；rf：0.54。
[1766]
以与针对cpd 318所述类似的方式(使用适当试剂(手性或外消旋)和本领域技术人员已知的纯化方法)制备以下化合物：cpds.319、320、324、725-en 1、725-en 2、740-en 1、740-en 2。
[1767]
5-((2-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 325)和3-(((3-((4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基苯并呋喃-5-基)氧基)甲基)吡啶酰胺(cpd 347)的合成
[1768][1769]
步骤1：在0℃下向5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.8g，3.63mmol，1.0eq)于acn(10ml)中的搅拌溶液中添加cs2co3(3.55g，10.89mmol，3eq)并将混合物搅拌5分钟，然后在0℃下添加3-(溴甲基)吡啶腈(0.85g，4.36mmol，1.2eq)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，通过tlc监测。将反应混合物用冰水(100ml)稀释并用etoac(300ml)萃取。将有机层用冰水(100ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过grace快速柱色谱法使用20％ etoac的石油醚溶液的洗脱剂进行纯化，得到5-((2-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.0g，81％，灰白色固体)。tlc系统：20％ etoac-石油醚；2:8；rf：0.3。
[1770]
步骤2：在室温下向5-((2-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.0g，2.97mmol，1.0eq)的thf:meoh:h2o(1:1:1)溶液(120ml)添加naoh(0.35g，8.92mmol，3.0eq)，然后将反应混合物加热至50℃持续18小时，通过tlc监测反应进程。将反应混合物浓缩并用冰水稀释，用1n hcl溶液将ph调节至～2，得到沉淀，同时搅拌30分钟。滤出沉淀，真空干燥，得到5-((2-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸和5-((2-氨基甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸的混合物(0.75g，粗品)。tlc系统：50％ etoac-石油醚；rf：0.1。
[1771]
步骤3：在0℃下在氩气气氛下向5-((2-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸、5-((2-氨基甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸的混合物(0.70g，2.27mmol，1eq)和(4-氨基四氢-2h-吡喃-4-基)甲醇(0.35g，2.72mmol，1.2eq)于ch2cl2(100ml)中的预搅拌溶液中添加dipea(2.0ml，11.35mmol，5eq)，然后添加hatu(1.29g，3.40mmol，1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(100ml)稀释并用ch2cl2(2x100ml)萃取。将合并的有机层用水(100ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法/制备型hplc纯化，得到呈白色固体的3-(((3-((4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基苯并呋喃-5-基)氧基)甲基)吡啶酰胺(cpd 325)(0.110g，8％，经2步)和5-((2-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 347)(0.130g，10％，经2步)。
[1772]
4-氟-n-(3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 328)和6-氟-n-(3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 362)的合成
[1773][1774]
步骤1：在室温下在氩气气氛下向5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(15g，68.18mmol)于乙腈(500ml)中的预搅拌溶液中添加选择性氟试剂(28.72g，81.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。减压除去溶剂，得到残余物。将残余物溶于乙酸乙酯(1000ml)中，用水(500ml)和盐水(250ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗物质。将粗产物通过柱色谱法在硅胶(100至200目)上使用0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈黄色固体的4-氟-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和6-氟-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(3.0g，18％)。tlc系统：30％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.5。
[1775]
步骤2：在0℃下在氩气气氛下，将(4-甲基噻唑-5-基)甲醇(4.06g，31.51mmol)、addp(10.58g 42.01mmol)和三正丁基膦(10.60ml 42.01mmol)依次添加到4-氟-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和6-氟-5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(5.0g，21.00mmol)于thf(500ml)中的预搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(500ml)稀释并用乙酸乙酯(2x500ml)萃取。将合并的有机层用水(250ml)和盐水(250ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗物质。将粗物质通过柱色谱法在硅胶(100至200目)使用0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈白色固体的4-氟-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯和6-氟-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(6.0g，81％)。tlc系统：50％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.4。
[1776]
步骤3：在室温下将2n naoh的水溶液(40ml)添加到4-氟-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯和6-氟-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(6.0g，17.19mmol)于甲醇(40ml)和thf(10ml)的混合物中的预搅拌溶液中。将反应混合物加热至80℃持续3小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩，得到粗物质。将粗物质倒入冰水(100ml)中，用1n hcl酸化至ph～2，将得到的白色固体滤出并用水(20ml)洗涤，得到呈白色固体的4-氟-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(cpd 233)和6-氟-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(cpd 243)的混合物(4.5g，81％)。tlc系统：80％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.2。
[1777]
步骤4：在0℃下向4-氟-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸化合物和6-氟-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(1:1)的混合物(550mg，1.71mmol)于dmf(10ml)中的搅拌溶液中添加dipea(1.2ml，6.84mmol)、hatu(970mg，2.57mmol)和(3-(甲基氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇(260mg，2.57mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水
(150ml)稀释并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(150ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗化合物(715mg，lcms：37％和23％比例)。将粗化合物通过反相制备型hplc纯化(柱：inertsil-ods 2(250*19mm)，5μm，流动相：a：10mm碳酸铋铵的h2o溶液，b：mecn，梯度：0/30，8/55，9/55，9.1/98，11/98，11.1/30，14/30；流速：18ml/分钟；稀释剂：mecn h2o thf)进行纯化，得到呈灰白色固体的cpd.328(325mg)和cpd.362(170.9mg)。
[1778]
以与针对cpds 328和362所述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法(包括手性hplc或手性sfc))制备以下化合物：cpd.326-en 1、326-en 2、327、330、360-en 1、360-en 2、361、364、572-en 1、572-en 2、583、587。
[1779]
以与针对cpds 233所述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法(包括手性hplc或手性sfc))制备以下化合物：cpd 234。
[1780]
4-氟-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 329)和6-氟-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 363)的合成
[1781][1782]
步骤1：在0℃下向4-氟-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 330)和6-氟-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 364)的混合物(1.5g，3.37mmol)于乙腈(100ml)中的预搅拌溶液中添加nai(0.99g，6.75mmol)，然后在0℃下在氩气气氛下滴加tmscl(0.91ml，6.75mmol)。将反应混合物加热至40℃持续24小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(100ml)稀释并用10％甲醇的ch2cl2溶液(2x100ml)萃取。将合并的有机层用水(100ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗产物，将其通过制备型hplc纯化进行纯化，得到呈灰白色固体的4-氟-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 329)(135mg)和呈白色固体的6-氟-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 363)(30mg)。
[1783]
以与针对cpds 329和363所述类似的方式(使用适当试剂(手性或外消旋)和本领域技术人员已知的纯化方法)制备以下化合物：cpd.368。
[1784]
5-((1-(2,2-二氟乙基)-1h-吡唑-5-基)甲氧基)-n-(3-(羟甲基)-2-氧代哌啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 332)的合成
[1785][1786]
步骤1：在0℃下向5-((1-(2,2-二氟乙基)-1h-吡唑-5-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(500mg，1.48mmol)于dmf(20ml)中的搅拌溶液中添加dipea(1.0ml，5.95mmol)、
hatu(787mg，2.07mmol)和3-氨基-2-氧代哌啶-3-羧酸乙酯(385mg，2.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，并通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并的有机层用水(40ml)和盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗物质。将粗物质通过grace色谱法使用35％ etoac的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈棕色固体的3-(5-((1-(2,2-二氟乙基)-1h-吡唑-5-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)-2-氧代哌啶-3-羧酸乙酯(350mg，46％)。tlc系统：60％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.48。
[1787]
步骤2：在0℃下向3-(5-((1-(2,2-二氟乙基)-1h-吡唑-5-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰氨基)-2-氧代哌啶-3-羧酸乙酯(350mg，0.69mmol)于meoh(40ml)中的搅拌溶液中添加nabh4(131mg，3.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物减压浓缩，用水(100ml)稀释，并用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗物质，将其通过grace快速色谱法使用0.1％甲酸水溶液的乙腈溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈灰白色固体的5-((1-(2,2-二氟乙基)-1h-吡唑-5-基)甲氧基)-n-(3-(羟甲基)-2-氧代哌啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(250mg，78％)。tlc系统：100％ etoac；rf：0.24。
[1788]
对cpd 332的外消旋混合物进行制备型手性sfc，得到cpd 332-en 1和cpd 332-en 2。
[1789]
以与针对cpd 332所述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法(包括手性hplc或手性sfc))制备以下化合物：cpds.333-en 1、333-en 2、355-en 1、355-en 2、356-en 1、356-en 2、510-en 1、510-en 2、511-en 1、511-en 2、512-en 1、512-en 2、513-en 1、513-en 2、514-en 1、514-en 2、515-en 1、515-en 2、516-en 1、516-en 2、517-en 1、517-en 2、518-en 1、518-en 2、519-en 1、519-en 2、520-en 1、520-en 2、521-en 1、521-en 2、522-en 1、522-en 2、719-en 1、719-en 2、732-en 1、732-en 2、733-en 1、733-en 2、734-en 1、734-en 2、735-en 1、735-en 2、736-en 1、736-en 2、737-en 1、737-en 2。
[1790]
n-(1-((二氟甲氧基)甲基)环丙基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 399)的合成
[1791][1792]
步骤1：在室温下向n-(1-(羟甲基)环丙基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 418)(300mg，0.866mmol)和cui(30.6mg，0.168mmol)于乙腈(20ml)中的悬浮液中添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(215mg，1.209mmol)于乙腈(3ml)中的溶液并将所得反应混合物加热至50℃至55℃持续1小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液减压蒸发以得到粗物质，将其通过grace快速色谱法使用0.1％甲酸的水溶液和乙腈作为洗脱剂进行纯化，得到呈白色固体的n-(1-((二氟甲氧基)
甲基)环丙基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 399)(40mg，12％)。tlc系统：50％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.8以与针对cpd 399所述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备以下化合物：cpd 400。
[1793]
(r)-n-(1-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2-羟乙基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 401-en 1)的合成
[1794][1795]
步骤1：在室温下将edc.hcl(0.378g，1.9801mmol)、hobt(267mg，1.9801mmol)和dipea(510mg，3.960mmol)依次添加到(s)-2-氨基-2-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙-1-醇盐酸盐(400mg，1.3201mmol)于dmf(5.0ml)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用冰冷水(50ml)稀释并将沉淀的固体过滤并真空干燥，得到呈白色固体的(s)-n-(1-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2-羟乙基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 401-en 1)(140mg)。tlc系统：100％乙酸乙酯；rf：0.2。
[1796]
以与针对cpd 401-en 1所述的类似方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂和纯化方法)制备以下化合物：cpd 401-en 2。
[1797]
n-(1-(二甲基氨基)-3-羟基丙-2-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 413)的合成
[1798][1799]
步骤1：在0℃下向2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(1.0g，3.3mmol)于dmf(10ml)中的搅拌溶液中添加dipea(1.7ml，9.9mmol)、hatu(2.5g，6.6mmol)，随后添加氮杂环丙烷-2-羧酸甲酯(0.45g，4.95mmol)。然后将反应混合物温热至室温并在相同温度下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(20ml)稀释并用etoac(2x20ml)萃取。将合并的萃取物用水(3x20ml)和盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈浅绿色胶状物的1-(2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羰基)氮杂环丙烷-2-羧酸甲酯(1.0g，粗品)。tlc系统：10％ meoh的二氯甲烷溶液；rf：0.6。
[1800]
步骤2：在室温下向1-(2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羰基)氮杂环丙烷-2-羧酸甲酯(1.0g，2.591mmol)于二甲胺(69.5mmol，5.8g二甲胺hcl因此用tea(10ml)的chcl3(10ml)溶液处理)中的搅拌溶液中在0℃下添加三氟化硼乙醚合物(0.3ml，2.59mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(30ml)稀释并用二氯甲烷(2x30ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(2x20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗化合物，将其通过grace快速色谱法使用0.1％甲酸水溶液的乙腈溶液进行纯化，得到呈浅黄色胶状物的3-(二甲基氨基)-2-(2-甲基-5-((4-甲基噻
唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)丙酸甲酯(650mg，59％)。tlc系统：80％ etoac的石油醚溶液；rf：0.3。
[1801]
步骤3：在0℃下向3-(二甲基氨基)-2-(2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)丙酸甲酯(300mg，0.694mmol)于meoh(10ml)中的搅拌溶液中添加nabh4(131.8mg，3.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并通过tlc监测反应进程。然后将反应混合物减压蒸发，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并浓缩，得到粗物质，将其通过grace快速色谱法使用0.1％甲酸水溶液的乙腈溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈灰白色胶状物的n-(1-(二甲基氨基)-3-羟基丙-2-基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 413)(130mg，46％)。tlc系统：10％甲醇的二氯甲烷溶液；rf：0.4
[1802]
对cpd 413的外消旋混合物进行制备型手性sfc，得到cpd 413-en 1和cpd 413-en2。
[1803]
以与针对cpd 413所述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂(手性或外消旋)和纯化方法(包括手性hplc或手性sfc))制备以下化合物：412-en 1、412-en2、446-en 1、446-en 2、449-en 1、449-en 2、450-en 1、450-en 2、487-en 1、487-en2、488-en 1、488-en 2、575-en 1、575-en 2。
[1804]
n-(1-氨基-1-氧代-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 432)的合成
[1805][1806]
步骤1：在0℃下向((苄氧基)羰基)丝氨酸甲酯(1.0g，3.95mmol)于氯仿(10ml)中的搅拌溶液中添加pcl5(0.4ml，4.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(50ml)稀释并用二氯甲烷(2x20ml)萃取。将合并的萃取物用饱和nahco3溶液(2x20ml)和盐水(2x20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗化合物，将其通过柱色谱法使用硅胶(100至200)和10％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈灰白色固体的2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-氯丙酸甲酯(500mg，47％)。tlc系统：30％ etoac的石油醚溶液；rf：0.6。
[1807]
步骤2：在室温下向1h-1,2,4-三唑(200mg，2.89mmol)在氯仿(10ml)中的搅拌溶液中添加2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-氯丙酸甲酯(946mg，3.47mmol)。在0℃下向反应混合物中添加dbu(878mg，5.78mmol)，然后将反应混合物在60℃下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(50ml)稀释并用二氯甲烷(3x30ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(2x20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗化合物，将其通过grace快速色谱法使
用0.1％甲酸水溶液的乙腈溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈浅黄色胶状物的2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙酸甲酯(500mg，57％)。tlc系统：50％ etoac的石油醚溶液；rf：0.6。
[1808]
步骤3：在室温下向2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙酸甲酯(400mg，1.31mmol)于meoh(10ml)中的搅拌溶液中添加10％ pd/c(170mg)。将反应混合物在室温下在h2(气球气氛)下搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用meoh(10ml)稀释，通过硅藻土床过滤，并将硅藻土床用meoh(2x10ml)洗涤。将滤液减压浓缩，得到呈浅黄色胶状物的2-氨基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙酸甲酯(200mg，42％)。tlc系统：5％ meoh的二氯甲烷溶液；rf：0.4。
[1809]
步骤4：在0℃下在氩气气氛下向2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(300mg，0.99mmol)和2-氨基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙酸甲酯(175mg，1.48mmol)于dmf(10ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.5ml，2.97mmol)和hatu(752mg，1.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过tlc监测反应进程，将反应混合物用冷水(25ml)稀释并用乙酸乙酯(2x40ml)萃取。将合并的有机层用水(15ml)和盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗产物，将其通过grace快速色谱法使用0.1％甲酸水溶液的乙腈溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈灰白色胶状物的2-(2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙酸甲酯(200mg，44％)。tlc系统：10％ meoh的二氯甲烷溶液；rf：0.3
[1810]
步骤5：将2-(2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙酸甲酯(200mg，0.439mmol)的7.0m nh3溶液于甲醇(20ml)中的搅拌溶液在室温下搅拌16小时，并通过tlc监测反应进程。然后将反应混合物减压蒸发，得到粗化合物，将其通过grace快速色谱法使用0.1％甲酸水溶液的乙腈溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈灰白色胶状物的(120mg，62％)n-(1-氨基-1-氧代-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 432)。tlc系统：10％ meoh的二氯甲烷溶液；rf：0.2
[1811]
对cpd 432的外消旋混合物进行制备型手性sfc，得到cpd 432-en 1和cpd 432-en 2。
[1812]
以与针对cpd 432所述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂(手性或外消旋)和纯化方法(包括手性hplc或手性sfc))制备以下化合物：729-en 1、729-en 2。
[1813]
n-(1-氨基-3-(二氟甲氧基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd447)的合成
[1814][1815]
步骤1：在室温下将2-氨基-3-羟基丙酰胺.hcl(686mg，6.600mmol)添加到2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(500mg，1.65mmol)、hatu(1.14g，3.00mmol)和dipea(0.88ml，4.95mmol)于dmf(10ml)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在
室温下在氩气气氛下搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。(注：以500mg规模重复另一批，并将两种反应混合物混合在一起进行后处理)。将反应混合物用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈灰白色固体的n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 453)(600mg，46％)。tlc系统：100％乙酸乙酯；rf：0.2。
[1816]
步骤2：在50℃下将2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(68.5mg，0.38mmol)于乙腈(1ml)中的溶液添加到n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(150mg，0.38mmol)和cui(78.0mg，0.38mmol)于乙腈(5ml)中的悬浮液中并将该混合物在氩气气氛下加热至50℃持续16小时。通过tlc监测反应进程。(注：以150mg规模重复另一批，将两种反应混合物混合在一起进行后处理)。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液减压蒸发。将粗化合物通过grace快速色谱法使用0.1％甲酸的水溶液和乙腈作为洗脱剂进行纯化，得到呈白色固体的n-(1-氨基-3-(二氟甲氧基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 447)(120mg，35％)。tlc系统：100％乙酸乙酯；rf：0.4。
[1817]
对cpd 447的外消旋混合物进行制备型手性sfc，得到cpd 447-en 1和cpd 447-en 2。
[1818]
以与针对cpd 447所述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂(手性或外消旋)和纯化方法(包括手性hplc或手性sfc))制备以下化合物：448-en 1、448-en 2。
[1819]
n-(3-(二甲基氨基)氧杂环丁烷-3-羰基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd508)、n-(3-氨基甲酰基氧杂环丁烷-3-基)-n,2-二甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 589)和n-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)-n,2-二甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd599)的合成
[1820][1821]
步骤1：向3-氧杂环丁烷酮(3g，41.66mmol)于ch2cl2(50ml)中的溶液中添加33％甲胺的乙醇溶液(39ml，416.6mmol)并将溶液冷却至0℃。经15分钟将tmscn(8.3ml，66.66mmol)缓慢滴加到反应混合物中并在室温下继续搅拌48小时。将反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并将滤液减压浓缩，得到粗物质，将其通过grace柱色谱法使用2％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈浅棕色液体的3-(甲基氨基)氧杂环丁烷-3-甲腈(350mg)。tlc系统：5％甲醇的二氯甲烷溶液；rf：0.4。
[1822]
步骤2：在0℃下向2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸
(500mg，1.65mmol)于二氯甲烷(30ml)中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(0.24ml，3.30mmol)，然后将混合物加热至40℃持续2小时。通过tlc监测反应进程。反应完成后，减压除去挥发物。向其中添加已经制备的3-(甲基氨基)氧杂环丁烷-3-甲腈(369mg，3.30mmol)于二氯甲烷(20ml)中的混合物，将混合物冷却至0℃，然后添加三乙胺(1.15ml，8.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(50ml)稀释并用二氯甲烷(2x50ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗物质(0.6g)，将其通过grace柱色谱法进行纯化，得到呈灰白色固体的cpd 599(300mg)。tlc系统：5％甲醇的二氯甲烷溶液；rf：0.6。
[1823]
步骤3：在0℃下向n-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)-n,2-二甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1g，2.51mmol)于thf(50ml)中的溶液中添加naoh(201mg，5.03mmol)。经5分钟将30％ h2o2的水溶液(0.2ml，2.51mmol)缓慢(逐滴)添加到反应混合物中，然后将混合物在室温下搅拌1小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释。将有机层用水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗物质，将其通过grace色谱法使用3％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈灰白色固体的n-(3-氨基甲酰基氧杂环丁烷-3-基)-n,2-二甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 589)(530mg)。tlc系统：5％甲醇的二氯甲烷溶液；rf：0.2。
[1824]
步骤4：在0℃下向n-(3-氨基甲酰基氧杂环丁烷-3-基)-n,2-二甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(500mg，1.20mmol)于thf(50ml)中的溶液中添加60％ nah(72.2mg，1.80mmol)，并将混合物搅拌15分钟。经5分钟将mei(0.082ml，1.32mmol)缓慢(逐滴)添加到反应混合物中并将混合物在0℃下搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释。将有机层用水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗物质，将其通过制备型hplc纯化，得到呈灰白色固体的n-(3-(二甲基氨基)氧杂环丁烷-3-羰基)-2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 508)(60mg)。tlc系统：5％甲醇的二氯甲烷溶液；rf：0.5。
[1825]
n-(3-(羟甲基)吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 530)的合成。
[1826][1827]
步骤1：在0℃下向3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸(0.6g，2.606mmol)于二氯甲烷(10ml)和meoh(5ml)中的搅拌溶液中添加0.6m tms-重氮甲烷溶液的正己烷溶液(8.6ml，5.212mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将反应混
合物用水(20ml)稀释并用二氯甲烷(2x20ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(2x20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈浅黄色胶状物的3-氨基吡咯烷-1,3-二羧酸1-(叔丁酯)3-甲酯的粗产物(0.6g)。tlc系统：5％meoh的二氯甲烷溶液；rf：0.3。
[1828]
步骤2：在0℃下向2-甲基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(300mg，0.99mmol)于dmf(10ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.53ml，2.97mmol)、hatu(564.3mg，1.485mmol)和3-氨基吡咯烷-1,3-二羧酸1-(叔丁酯)3-甲酯(0.45g，4.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(30ml)稀释并用etoac(2x30ml)萃取。将合并的萃取物用水(3x20ml)和盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法在硅胶(100至200目)上使用40％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈浅绿色胶状物的3-(2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1,3-二羧酸1-(叔丁酯)3-甲酯(330mg，62％)。tlc系统：10％ meoh的二氯甲烷溶液；rf：0.5。
[1829]
步骤3：在0℃下向3-(2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1,3-二羧酸1-(叔丁酯)3-甲酯(300mg，0.566mmol)于meoh(15ml)中的搅拌溶液中添加nabh4(107.8mg，2.834mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并通过tlc监测反应进程。将反应混合物减压蒸发，用水(20ml)稀释，并用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈灰白色胶状物的(250mg，85％)3-(羟甲基)-3-(2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。tlc系统：10％甲醇的二氯甲烷溶液；rf：0.2
[1830]
步骤4：在0℃下向3-(羟甲基)-3-(2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.498mmol)于二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液中添加tfa(0.4ml)。将反应混合物在室温下搅拌6小时并通过tlc监测反应进程。将反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释。将有机层用饱和nahco3溶液(2x20ml)和盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩，得到粗物质，将其通过grace快速色谱法使用0.1％甲酸水溶液的乙腈溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈灰白色胶状物的n-(3-(羟甲基)吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(100mg，50％)。tlc系统：10％甲醇的二氯甲烷溶液；rf：0.1。
[1831]
对cpd 530的外消旋混合物进行制备型手性sfc，得到cpd 530-en 1和cpd 530-en2。
[1832]
以与针对cpd 530-en 1和cpd 530-en 2所述的类似方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂(手性或外消旋)和纯化方法(包括手性hplc或手性sfc))制备以下化合物：cpds.728-en 1、728-en 2。
[1833]
n-(3-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 730)的合成。
[1834][1835]
步骤1：在室温下向3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(3.0g，14.42mmol)于dmf(50ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(3.98g，28.84mmol)。将rm冷却至0℃，并添加sem-cl(3.0ml，17.30mmol)。将rm在0℃下搅拌1小时和通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(100ml)稀释，并用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并的有机层用水(3x100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩以得到粗品。将粗品通过柱色谱法使用硅胶(100至200目)和10％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈固体的3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(2.8g，58％)。tlc系统：10％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.6。
[1836]
步骤2：在0℃下向3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(2.8g，8.28mmol)于thf(50ml)中的搅拌溶液中添加1m lah的thf溶液(12.4ml，12.42mmol)。将rm在0℃下搅拌2小时和通过tlc监测反应进程。在0℃下将反应混合物用饱和硫酸钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯(50ml)稀释，通过硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯(50ml)洗涤硅藻土床。将合并的滤液经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到(3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)甲醇(2.5g)。tlc系统：10％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.23。
[1837]
步骤3：在0℃下向(3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)甲醇(1.5g，5.06mmol)于dcm(50ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.4ml，10.13mmol)，然后添加甲磺酰氯(0.58ml，7.60mmol)。将rm在室温下搅拌16小时和通过tlc监测反应进程。将rm用水(40ml)稀释并用dcm(3x50ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈棕色液体的甲磺酸(3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)甲酯(1.7g)。不经进一步纯化进行到下一步骤；tlc系统：10％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.7。
[1838]
步骤4：在0℃下向5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.5g，6.81mmol)于乙腈(100ml)中的搅拌溶液中添加cs2co3(6.6g，20.45mmol)，然后添加甲磺酸(3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)甲酯(2.7g，7.49mmol)。将rm在80℃下搅拌6小时和通过tlc监测反应进程。过滤rm并用乙酸乙酯(100ml)洗涤滤床。将滤液减压浓缩，得到粗品。将粗品通过柱色谱法在硅胶(100至200目)上使用10％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈灰白色固体的2-甲基-5-((3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.3g，59％，经3步)。tlc系统：20％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.7。
[1839]
步骤5：在室温下向2-甲基-5-((3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)
甲基)-1h-吡唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.3g，2.61mmol)于meoh:thf:h2o(1:1:0.5，50ml)中的搅拌溶液中添加naoh(1.0g，26.10mmol)。将rm在50℃下搅拌4小时和通过tlc监测反应进程。将rm浓缩，用1n hcl水溶液酸化至ph～2并搅拌20分钟。将沉淀的固体过滤，用水(10ml)洗涤并真空干燥，得到呈灰白色固体的2-甲基-5-((3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(1.0g)。tlc系统：20％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.1
[1840]
步骤6：在0℃下向2-甲基-5-((3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(1.0g，2.12mmol)于dmf(20ml)中的搅拌溶液中添加hatu(1.21g，3.19mmol)、dipea(1.5ml，8.51mmol)，然后添加3-氨基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯(548mg，3.19mmol)。将rm在室温下搅拌16小时和通过tlc监测反应进程。将rm用水(100ml)稀释，并用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并的有机层用水(3x100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈棕色残余物的3-(2-甲基-5-((3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯(1.0g)。tlc系统：60％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.2。
[1841]
步骤7：在0℃下向3-(2-甲基-5-((3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯(1.0g，1.60mmol)于meoh(20ml)中的搅拌溶液中添加nabh4(608mg，16.02mmol)。将rm在室温下搅拌16小时和通过tlc监测反应进程。将rm浓缩，用水(50ml)稀释，并用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈粘稠残余物的n-(3-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(800mg，粗品)。tlc系统：60％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.2。
[1842]
步骤8：在0℃下向n-(3-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(800mg，1.37mmol)于dcm(30ml)中的搅拌溶液中添加tfa(5ml)。将rm在室温下搅拌6小时和通过tlc监测反应进程。将反应混合物浓缩，用饱和nahco3水溶液碱化至ph～8并用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗品。将粗品通过grace快速色谱法使用0.1％甲酸的乙腈溶液作为洗脱剂进行纯化，得到n-(3-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-((3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 730)(500mg，34％，4步)。
[1843]
对cpd 730的外消旋混合物进行制备型手性sfc，得到cpd 730-en 1和cpd 730-en2。
[1844]
以与针对cpd 730-en 1和cpd 730-en 2所述的类似方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂(手性或外消旋)和纯化方法(包括手性hplc或手性sfc))制备以下化合物：cpds.731-en 1、731-en 2。
[1845]
n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基-5-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 569)的合成。
[1846][1847]
步骤1：在0℃下向5-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(1.0g，3.19mmol)、hatu(1.8g，4.79mmol)和dipea(3.4ml，6.38mmol)于dmf(20.0ml)中的预搅拌溶液混合物中添加4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.904g，3.83mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。(注：使用相同程序使另外1.0g的5-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸类似地反应，并与详细所述的反应合并进行后处理)。将合并的反应混合物用冰冷水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并的有机层用水(2x100ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过grace快速色谱法使用0.1％甲酸的水溶液和乙腈作为洗脱剂进行纯化，得到呈灰白色固体的3,3-二氟-4-(5-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，36％)。tlc系统：50％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.4。
[1848]
步骤2：在0℃下在氩气气氛下将hcl(4.0m于二噁烷中)(10ml)滴加到3,3-二氟-4-(5-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg，1.12mmol)于二氯甲烷(5ml)中的预搅拌溶液中。使所得反应混合物达到室温并搅拌5小时。通过tlc监测反应进程。(注：按照相同程序类似地处理600mg的3,3-二氟-4-(5-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并与反应混合物合并进行后处理)。将合并的反应混合物减压浓缩，将残余物用饱和nahco3(80ml)溶液碱化，并将有机化合物用10％甲醇的二氯甲烷溶液(3x50ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过grace快速色谱法使用0.1％甲酸的水溶液和乙腈作为洗脱剂进行纯化，得到呈灰白色固体的n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-5-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(900mg，92％)。tlc系统：5％甲醇的二氯甲烷溶液；rf：0.2。
[1849]
步骤3：在室温下，将tms-cl(189mg，1.740mmol)缓慢添加到n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-5-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(500mg，1.156mmol)和nai(347mg，2.32mmol)于乙腈(10ml)中的预搅拌混合物中，并将所得反应混合物加热至60℃持续24小时。通过tlc监测反应进程。(注：按照相同的程序使400mg的n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-5-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺类似地反应，并与反应混合物合并进行后处理)。将合并的反应混合物冷却至室温，用盐水溶液(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过grace快速色谱法使用0.1％甲酸的水溶液和乙腈作为洗脱剂进行纯化，得到呈灰白色固体的n-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基-5-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(340mg，33％)。tlc系统：5％ meoh的二氯甲烷溶液；rf：0.3。
[1850]
对cpd 569的外消旋混合物进行制备型手性sfc，得到cpd 569-en 1和cpd 569-en2。
[1851]
以与针对cpd 569所述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂(手性或
外消旋)和纯化方法(包括手性hplc或手性sfc))制备以下化合物：cpds.564-en 1、564-en 2、569-en 1、569-en 2、637-en 1、637-en 2、640-en 1、640-en 2。
[1852]
4-(((3-((4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基苯并呋喃-5-基)氧基)甲基)-1-亚甲基-1h-1,2,3-三唑-1-鎓(cpd 604)和n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 605)的合成
[1853][1854]
步骤1：在室温下在氩气气氛下，将碘甲烷(55.5ml，891.7mmol)滴加到nan3(27.8g，428.1mmol)和丙-2-炔-1-醇(20.0g，356.7mmol)于dmf(200ml)中的悬浮液中。将反应混合物加热至130℃持续18小时。通过tlc监测反应进程。冷却反应混合物，用200ml二乙醚处理，过滤除去沉淀。将滤液减压浓缩。使粗化合物在130℃下经受蒸馏以获得呈浅黄色液体的(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)甲醇和(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲醇的混合物(6.0g，15％)。tlc系统：5％甲醇的二氯甲烷溶液；rf：0.2。
[1855]
步骤2：在0℃下在氩气气氛下，将亚硫酰氯(4.7ml，66.3mmol)滴加到(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)甲醇和(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲醇的混合物(5.0g，44.2mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)中。将反应混合物加热至40℃并搅拌4小时。然后真空蒸发过量的亚硫酰氯和溶剂。将残余物冷却至0℃，用饱和nahco3碱化至ph～9并用二氯甲烷(3x50ml)萃取。将合并的有机层用水(100ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈浅黄色液体的5-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑和4-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑的混合物(4.2g，71％)。tlc系统：50％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.5。
[1856]
步骤3：在0℃下在氩气气氛下，将nah(60％)(1.9g，81.6mmol)分小份添加到5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(6.0g，27.2mmol)和5-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑和4-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑的混合物(4.2g，32.7mmol)于dmf(50ml)中的溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用冰水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶(100至200目)上使用0至40％乙酸乙酯的石油醚溶液的梯度混合物作为洗脱剂进行纯化，得到呈浅黄色半固体的2-甲基-5-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(cpd 253)和2-甲基-5-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(cpd 254)的混合物(2.2g，22％)。tlc系统：70％乙酸乙
酯的石油醚溶液；rf：0.2。
[1857]
步骤4：在室温下将naoh(1.1g，27.9mmol)于水(15ml)中的溶液添加到2-甲基-5-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯和2-甲基-5-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯的混合物(2.2g，6.98mmol)于甲醇：thf(1:1)(40ml)中的预搅拌溶液中，将所得反应混合物加热至60℃持续3小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物冷却至室温并倒入冰冷水(100ml)中，用1nhcl酸化至ph～2.0并用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并的有机层先后用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈浅黄色固体的2-甲基-5-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸和2-甲基-5-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸的混合物(1.7g，85％)。tlc系统：5％甲醇的二氯甲烷溶液；rf：0.2。
[1858]
步骤5：将(4-氨基四氢-2h-吡喃-4-基)甲醇(164.3mg，1.25mmol)添加到2-甲基-5-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸和2-甲基-5-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸的混合物(300mg，1.04mmol)、hatu(790.8mg，2.08mmol)和dipea(0.56ml，3.12mmol)于dmf(10ml)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用冰水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过grace快速色谱法使用0.1％甲酸的水溶液和乙腈作为洗脱剂，随后通过手性-sfc进行纯化，得到呈灰白色固体的n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 605)(90mg)和n-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-2-甲基-5-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(cpd 604)(50mg)。tlc系统：70％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.4。
[1859]
n3-(3,3-二氟哌啶-4-基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-2,3-二甲酰胺(cpd 657)的合成。
[1860][1861]
步骤1：在室温下向2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(4g，10.5mmol)于1,4-二噁烷(50ml)中的搅拌溶液中添加seo2(24g，21.1mmol)并将反应混合物在120℃下搅拌48小时，通过tlc监测反应进程。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液减压蒸发以得到粗物质(6g)，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱法纯化，得到呈浅黄色固体的(1g，24％)。tlc系统：30％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.4
[1862]
步骤2：在室温下下向2-甲酰基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1g，2.54mmol)于乙醇(50ml)中的搅拌溶液中添加nh2oh.hcl(880mg，12.8mmol)和吡啶(405mg，4.1mmol)，并且然后将所得反应混合物加热至80℃持续6小时。将冰冷水添加到反应混合物中，然后将混合物用etoac(2x10 ml)萃取。将合并的有机层用水
(50ml)和盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发，得到粗物质，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。tlc系统：100％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.2
[1863]
步骤3：在0℃下向(e)-n-(3-(乙氧基羰基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲亚胺酸(1g，2.4mmol)于thf(50ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.722g，3mmol)和t3p(2.64g，3mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。将冰冷水添加到反应混合物中，并将混合物用etoac(2x10 ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发，得到粗物质，将其通过快速柱色谱法在中性氧化铝上使用20％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈灰白色固体的2-氰基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.5g，52％)。tlc系统：50％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.7
[1864]
步骤4：在室温下在氩气气氛下向2-氰基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(550mg，1.4mmol)中添加lioh.h2o(110mg，2.8mmol)的thf:h2o溶液(20ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。用柠檬酸将反应混合物酸化至ph～1并滤出所得沉淀。将获得的固体真空干燥，得到呈灰白色固体的2-氰基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(0.35g，68％)。tlc系统：5％ meoh的ch2cl2溶液；rf：0.2。
[1865]
步骤5：在0℃下向2-氰基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸(0.35g，9mmol)于ch2cl2(30ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.23g，1.8mmol)和hatu(0.69g，1.8mmol)，随后添加4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(273mg，1.1mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌6小时，并且通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(150ml)稀释，并用ch2cl2(3x100ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(150ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗化合物(0.5g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
[1866]
步骤6：在0℃下向4-(2-氰基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(25mg，0.043mmol)于1,4-二噁烷(10ml)中的搅拌溶液中添加含4m hcl的1,4-二噁烷溶液(5ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时，通过tlc监测反应进程。将反应混合物减压浓缩，得到粗化合物(30mg，lcms：88％)。将粗化合物通过制备型sfc进行纯化，得到呈灰白色固体的(12mg)。tlc系统：10％甲醇的二氯甲烷溶液；rf：0.3。
[1867]
使用在步骤5之后获得的产物的手性sfc分离，cpd 657可以作为cpd 657-en 1和cpd 657-en 2以对映异构体纯的形式获得。然后将两种获得的对映异构体独立地转交以获得cpd 657-en 1和cpd 657-en 2。
[1868]
n3-(4-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-2,3-二甲酰胺(cpd 658)的合成。
[1869][1870]
步骤1：在室温下将ptsa(0.051g，0.3mmol)添加到5-(苄氧基)-2-甲酰基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1g，3mmol)和乙二醇(0.925g，15.4mmol)于甲苯(20ml)中的搅拌溶液中。使用dean-stark设备将所得反应混合物在120℃下搅拌12小时。将反应混合物减压蒸发，得到残余物。将获得的残余物溶于乙酸乙酯(20ml)中并用饱和nahco3溶液(100ml)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发，得到粗物质，将其通过中性氧化铝柱色谱法使用20％乙酸乙酯的石油醚溶液进行纯化，得到呈灰白色固体的5-(苄氧基)-2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(900mg，81％)。tlc系统：20％ etoac的己烷溶液；rf：0.4。
[1871]
步骤2：向5-(苄氧基)-2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.9g，2.4mmol)于乙醇(20ml)中的搅拌溶液中添加10％ pd/c(150mg，10mol％)，然后将反应混合物在h2大气压(60psi)下在室温下搅拌6小时，通过tlc监测反应进程。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液减压蒸发，得到呈无色油状物的粗物质(1g)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。tlc系统：40％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.5。
[1872]
步骤3：在室温下在氩气气氛下，将(4-甲基噻唑-5-基)甲醇(2044-6)(0.229g，1.7mmol)、addp(0.604g，2.4mmol)和三正丁基膦(0.484g，2.4mmol)相继添加到2-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-羟基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.45g，1.6mmol)于thf(15ml)中的预搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时并通过tlc监测反应进程。将反应混合物过滤并用乙醚(300ml)洗涤，将滤液减压浓缩以得到粗物质，将其通过快速柱色谱法在中性氧化铝上使用10％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈灰白色固体的2-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.2g，30％)。tlc系统：30％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.35
[1873]
步骤4：在0℃下向2-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(100mg，2.57mmol)于ch2cl2(10ml)中的搅拌溶液中添加tfa(58mg，5.14mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将冰冷水添加到反应混合物中，并将混合物用ch2cl2(2x10 ml)萃取。将合并的有机层用饱和nahco3溶液(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发，得到粗物质，其未经进一步纯化即用于下一步骤。tlc系统：50％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.3
[1874]
步骤5：在室温下向2-甲酰基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(50mg，0.14mmol)于乙醇(10ml)中的搅拌溶液中添加nh2oh.hcl(39mg，5mmol)和吡啶(22mg，2.8mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌6小时。反应完成后，将冰冷水添加到反应
混合物中，并将混合物用ch2cl2(2x10 ml)萃取。将合并的有机层用饱和nahco3溶液(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发，得到粗物质，其未经进一步纯化即用于下一步骤。tlc系统：100％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.2。
[1875]
步骤6：在0℃下向(e)-2-((羟基亚氨基)甲基)-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1g，2.8mmol)于thf(50ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.722g，3mmol)和t3p(2.64g，3mmol)，然后将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。将冰冷水添加到反应混合物中，并将混合物用etoac(2x10 ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发，得到粗物质，将其通过快速柱色谱法在中性氧化铝上使用20％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈灰白色固体的2-氰基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.3g，31％)。tlc系统：50％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.6。
[1876]
步骤7：在室温下向2-氰基-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.15g，4mmol)于thf(50ml)中的搅拌溶液中添加(4-氨基四氢-2h-吡喃-4-基)甲醇(0.068g，5.2mmol)和2,3,4,6,7,8-六氢-1h-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(0.108g，7.8mmol)，并将所得反应混合物加热至80℃持续40分钟。将冰冷水添加到反应混合物中，并将混合物用etoac(2x10 ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物，将其通过反相制备型hplc纯化进行纯化，得到呈灰白色固体的13mg的cpf 658。tlc系统：50％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.2。
[1877]
用于合成cpds.001-666的小合成中间体的合成
[1878][1879]
步骤1：将在密封管中的s-甲基-l-半胱氨酸甲酯(1)(2.0g，0.013mmol)和7mnh3甲醇溶液(20ml)的溶液加热至90℃，并在相同温度下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物减压浓缩，然后与etoac(2x20ml)共蒸馏。向反应混合物中添加etoac(30ml)，然后将反应混合物搅拌2小时，滤出固体并干燥，得到呈棕色固体的(r)-2-氨基-3-(甲硫基)丙酰胺(1.6g，88％)。tlc系统：5％甲醇的二氯甲烷溶液；rf：0.1
[1880]
步骤2：在室温下向(r)-2-氨基-3-(甲硫基)丙酰胺(1.0g，0.007mmol)于甲醇和水(2:1)的搅拌溶液添加过硫酸氢钾制剂(5.0g，0.008mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，然后与甲醇(2x20ml)共蒸馏，得到呈白色固体的(r)-2-氨基-3-(甲磺酰基)丙酰胺(6.0g粗品)，其不经任何进一步纯化即可使用。
[1881][1882]
步骤1：在0℃下向s-甲基-l-半胱氨酸甲酯(1.0g，6.71mmol)和thf(20ml)的搅拌溶液中添加1m lah的thf溶液(8ml，8.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。通过tlc监测反应进程。然后将反应混合物用饱和na2so4溶液淬灭并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈粘稠残余物的(r)-2-氨基-3-(甲硫基)丙-1-醇(800mg，粗品)。tlc系统：10％甲醇的二氯甲烷
溶液；rf：0.1
[1883]
步骤2：在室温下向(r)-2-氨基-3-(甲硫基)丙-1-醇(800mg，6.61mmol)于甲醇和水(2:1)中的搅拌溶液中添加过硫酸氢钾制剂(4.4g，7.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，然后与甲醇(2x20ml)共蒸馏，得到呈白色固体的(r)-2-氨基-3-(甲磺酰基)丙-1-醇(5.1g粗品)，其不经任何进一步纯化即可使用。
[1884][1885]
步骤1：在室温下，将edc.hcl(1.3g，4.87mmol)、hobt(0.98g，7.31mmol)、dipea(2.5ml，14.63mmol)和3,3-二氟吡咯烷(0.837g，5.85mmol)依次添加到(叔丁氧基羰基)-l-丝氨酸(1.0g，4.87mmol)的搅拌溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用冰冷水(100ml)稀释并将沉淀的固体过滤并真空干燥，得到呈黄色固体的(s)-(1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(650mg，粗品)。tlc系统：30％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.5。
[1886]
步骤2：在室温下在氩气气氛下，将含4m hcl的1,4-二噁烷溶液(6.5ml)添加到(s)-(1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.650g，2.210mmol)中。将所得反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过tlc监测反应进程。将反应混合物减压浓缩，得到呈灰白色固体的((s)-2-氨基-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-羟基丙-1-酮(450mg，粗品)。tlc系统：30％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.3。
[1887][1888]
步骤1：在0℃下向2-(苄氧羰基氨基)-3-羟基丙酸(2g，0.3mmol)和甲胺盐酸盐(0.616g，9.2mmol)于dcm(30ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.077g，6mmol)，然后添加hatu(0.228g，6mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌18小时。将冰冷水添加到反应混合物中，并将混合物用dcm(2x50 ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发，得到粗物质，将其通过中性氧化铝柱色谱法使用5％甲醇的chcl3溶液作为洗脱剂进行纯化。将所有合适的级分合并并减压蒸发，得到呈浅黄色固体的3-羟基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯(1g)。tlc系统：20％甲醇的chcl3溶液；rf：0.3
[1889]
步骤2：在氮气氛下向3-羟基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯(1g，3.9mmol)于甲醇(50ml)中的搅拌溶液中添加pd/c(200mg，10mol％)，并将反应混合物在50psi的h2压力下在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇(40ml)洗涤硅藻土床。将滤液减压蒸发，得到呈无色半固体残余物的粗2-氨基-3-羟基-n-乙基丙酰胺(0.35g)。由此获得的粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。tlc系统：20％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.1。
[1890][1891]
步骤1：在0℃下将2-氯-2-氧代乙酸乙酯(3.6ml，30.985mmol)滴加到环丁胺(2.0g，28.169mmol)和et3n(8.6ml，61.971mmol)于二乙醚(20ml)中的溶液中。将所得反应混合物在0℃至室温下搅拌1小时。通过tlc监测反应进程。过滤反应混合物，并将滤液用二乙醚(2x100ml)洗涤。将滤液减压浓缩，得到呈棕色油状物的2-(环丁基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(3.0g，62％)。该粗化合物不经进一步纯化即可使用。tlc系统：10％ meoh的二氯甲烷溶液；rf：0.5。
[1892]
步骤2：在0℃下将lah溶液(1m于thf中，35ml，35.08mmol)添加到2-(环丁基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(3.0g，17.54mmol)于thf中的悬浮液中并将所得反应混合物在0℃至室温下搅拌3小时。通过tlc监测反应。将反应混合物在0℃下在搅拌下用1m naoh水溶液(5ml)淬灭。滤出固体，并将滤饼用10％ meoh的二氯甲烷溶液洗涤。将滤液减压浓缩，得到呈浅黄色固体的n-环丁基-2-羟基乙酰胺(1.8g，79％)。该化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。tlc系统：10％ meoh的二氯甲烷溶液；rf：0.3。
[1893]
步骤3：在0℃下将lialh4(1m的thf溶液)(16.7ml，16.74mmol)添加到n-环丁基-2-羟基乙酰胺(1.8g，13.95mmol)于thf中的悬浮液中，并将所得反应混合物加热至70℃持续16小时。通过tlc监测反应。将反应混合物在0℃下在搅拌下用1mnaoh水溶液(5ml)淬灭，将沉淀的固体滤出，将滤饼用10％ meoh的二氯甲烷溶液洗涤。将合并的滤液经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈棕色粘性固体的2-(环丁基氨基)乙-1-醇(1.0g，62％)。tlc系统：10％甲醇的二氯甲烷溶液；rf：0.2
[1894][1895]
步骤1：在0℃下向苯-1,2-二胺(1.0g，9.250mmol)、hatu(4.210g，11.10mmol)和dipea(4.8ml，27.75mmol)于dmf(10.0ml)中的预搅拌混合物中添加o-苄基-n-(叔丁氧基羰基)-d-丝氨酸(3.0g，10.175mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(75ml)稀释并用乙酸乙酯(2x80ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法在硅胶(100至200目)上使用25％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈黄色半固体的(s)-(1-((2-氨基苯基)氨基)-3-(苄氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g)。tlc系统：5％甲醇的二氯甲烷溶液；rf：0.1。
[1896]
步骤2：将(s)-(1-((2-氨基苯基)氨基)-3-(苄氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.298mmol)和乙酸(5.0ml)的溶液在80℃下搅拌1小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物减压浓缩，得到呈无色半固体的(r)-(1-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(苄氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，粗品)。该粗化合物直接用于下一步骤。tlc系统：5％甲醇的二氯甲烷溶液；rf：0.7。
[1897]
步骤3：将(r)-(1-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(苄氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
(2.3g，6.259mmol)和hcl(4m于二噁烷中)(23.0ml)的溶液在室温下搅拌1小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物减压浓缩，得到呈浅黄色半固体的(r)-1-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(苄氧基)乙-1-胺盐酸盐(1.8g，粗品)。该粗品直接用于下一步骤。tlc系统：5％甲醇的二氯甲烷溶液；rf：0.3。
[1898]
步骤4：在室温下，将10％ pd-c(230mg)添加到(r)-1-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(苄氧基)乙-1-胺盐酸盐(0.500g，1.872mmol)于乙酸乙酯(30ml)和浓hcl(0.5ml)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在室温下在氢气球压力下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物通过硅藻土床过滤。将滤液减压浓缩，得到呈灰白色固体的(r)-2-氨基-2-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙-1-醇盐酸盐(400mg，粗品)。tlc系统：30％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.2。
[1899]
(s)-2-氨基-2-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙-1-醇盐酸盐可以使用相同的合成顺序，从o-苄基-n-(叔丁氧基羰基)-l-丝氨酸开始来制备。
[1900][1901]
步骤1：在0℃下在氩气气氛下向1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(5g，35.71mmol)于乙腈(200ml)中的预搅拌溶液中添加选择性氟试剂(28.72g，42.85mmol)和乙酸(5ml)。将反应混合物加热至120℃持续24小时。通过tlc监测反应进程。减压除去过量溶剂，并将粗产物溶于乙酸乙酯(500ml)。将乙酸乙酯层用水(250ml)和盐水(150ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱法使用0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈灰白色固体的4-氟-1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(0.8g，14％)。tlc系统：20％ etoac的石油醚溶液；rf：0.4。
[1902]
步骤2：在0℃下在氩气气氛下向在0℃下的4-氟-1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(0.8g，5.06mmol，1eq)于thf(30ml)中的搅拌溶液中滴加lah(1m)(6ml，6.07mmol，1.2eq)的thf溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用饱和na2so4溶液淬灭并用10％甲醇的二氯甲烷溶液(2x50ml)萃取。将合并的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法在硅胶(100至200目)上使用0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈无色液体的(4-氟-1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲醇(0.45g，69％)。tlc系统：20％ etoac的石油醚溶液；rf：0.3。
[1903][1904]
步骤1：在0℃下在氩气气氛下向(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲醇(600mg，3.61mmol，1.0eq)和二氯甲烷(50ml)的搅拌溶液中添加三溴化磷(0.51ml，5.42mmol，1.5eq)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用冰水(100ml)稀释并用二氯甲烷(2x50ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈粘稠残余物的4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑
(430mg，52％)。tlc系统：5％甲醇的二氯甲烷溶液；rf：0.7。
[1905][1906]
步骤1：在0℃下向2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛(10g，81.3mmol，1.0eq)于dmf(10ml)中的搅拌溶液中添加cs2co3(31.7g，97.56mmol，1.2eq)，然后添加mei(6.07ml，97.56mmol，1.2eq)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并通过tlc监测反应进程。反应完成后，将混合物用水(30ml)稀释并用etoac(3x50ml)萃取。将合并的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛(6.8g，61％，灰白色固体)。tlc系统：40％ etoac/石油醚；rf：0.4。
[1907]
步骤2：在0℃下向1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛(6.8g，mmol，1.0eq)于甲醇(10ml)中的搅拌溶液中添加nabh4(208.6mg，6.347mmol，1.2eq)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并通过tlc监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(30ml)稀释并用etoac(3x50ml)萃取。将合并的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗物质，将其通过grace快速柱色谱法纯化，得到3-(羟甲基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮(3.5g，52％，灰白色固体)。tlc系统：40％ etoac/石油醚；rf：0.4。
[1908]
步骤3：在0℃下向3-(羟甲基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮(600g，4.37mmol，1.0eq)于ch2cl2(15ml)中的搅拌溶液中添加et3n(1.5ml，10.86mmol，2.5eq)，然后添加甲磺酰氯(0.5ml，6.52mmol，1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并通过tlc监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(30ml)稀释并用etoac(3x50ml)萃取。将合并的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到甲磺酸(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲酯(365mg粗品，黄色液体)。tlc系统：40％ etoac/石油醚；rf：0.75。注：甲磺酸(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲酯即使在后处理和在室温真空蒸馏中也不稳定。粗品直接用于下一步骤。
[1909][1910]
步骤1：在0℃下在氩气气氛下将亚硫酰氯(5ml)滴加到6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(12.0g，86.26mmol)于乙醇(300ml)中的溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。真空蒸发过量的亚硫酰氯和溶剂，将残余物冷却至0℃，将残余物用饱和nahco3碱化至ph～9，并将所得混合物用乙酸乙酯(3x200ml)萃取。将合并的有机层用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈灰白色固体的6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(8.0g，57％)。tlc系统：50％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.5。
[1911]
步骤2：在0℃下在氩气气氛下，将碘甲烷(8.1g，57.48mmol)添加到6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(8.0g，47.90mmol)和cs2co3(46.7g，143.71mmol)于dmf(100ml)中的悬浮液中。将反应混合物温热至室温并搅拌5小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用冰冷水(200ml)稀释并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶(100至200目)上使用0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液的溶剂梯度混合物进行纯化，得到呈浅黄色固体的1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸
乙酯(2.0g)和6-甲氧基吡啶甲酸乙酯(2.5g，52％)。
[1912]
步骤3：在室温下将nabh4(1.25g，33.14mmol)分小份添加到1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(2.0g，11.04mmol)于叔丁醇(50ml)中的溶液中。将反应混合物加热至60℃，然后搅拌1小时，然后快速冷却至室温。将甲醇(2.5ml)滴加到反应混合物中，然后加热至60℃持续3小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物冷却至0℃并用水(100ml)稀释。将混合物用10％甲醇的二氯甲烷溶液(2x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈浅黄色稠状物的6-(羟甲基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮(1.2g，80％)。tlc系统：100％乙酸乙酯；rf：0.2。
[1913]
步骤4：在0℃下在氩气气氛下，将甲磺酰氯(1.2ml)滴加到6-(羟甲基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮(1.2g，8.63mmol)和tea(3.5ml，25.89mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液混合物中。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。通过tlc监测反应进程。真空蒸发溶剂并将残余物冷却至0℃，用饱和nahco3碱化至ph～8并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈浅黄色稠状物的甲磺酸(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)甲酯(2.4g，粗品)。所得粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。tlc系统：30％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.5
[1914][1915]
步骤1：在室温下向2-羟基烟酸(3.0g，21.58mmol)于乙醇(50ml)中的搅拌溶液中添加socl2(21ml)，并将反应混合物加热至90℃持续8小时。通过tlc监测反应进程。将混合物冷却至室温，减压蒸发挥发物并将冰冷水(400ml)添加到反应混合物中。用nahco3粉末将ph调节至约7至8，然后将混合物用氯仿(3x500ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈灰白色固体的2-羟基烟酸乙酯(1.0g，27％，粗品)。tlc系统：100％乙酸乙酯；rf：0.43。该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。
[1916]
步骤2：在0℃下在氩气气氛下向2-羟基烟酸乙酯(500mg，2.99mmol)于乙腈(10ml)中的搅拌溶液中添加6m koh(6ml)，随后添加二氟甲基三氟甲磺酸酯(1.7g，8.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。真空除去溶剂，将冰冷水添加到反应混合物中。然后将混合物用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈黄色固体的粗2-(二氟甲氧基)烟碱(500mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。tlc系统：10％ meoh的ch2cl2溶液；rf：0.38。
[1917]
步骤3：在0℃下向2-(二氟甲氧基)烟酸酯(500mg，2.64mmol)于thf(15ml)中的搅拌溶液中添加nabh4(201mg，5.29mmol)，随后添加bf3醚合物(0.7ml，5.29mmol)。将反应混合物加热至80℃持续16小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物浓缩，用h2o(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩以得到粗物质，将其通过快速色谱法纯化，得到呈无色液体的(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲醇(100mg，19％，经2步)。tlc系统：80％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.56。
[1918]
步骤4：在0℃下向(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲醇(100mg，0.57mmol)于二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液中添加et3n(0.1ml，0.85mmol)，然后添加mscl(98mg，0.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(50ml)稀释
并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈棕色固体的粗甲磺酸(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲酯(150mg)。tlc系统：50％ etoac的石油醚溶液；rf：0.62。粗品不经进一步纯化和分析数据即用于下一步骤。
[1919][1920]
步骤1：在0℃下向2-甲基烟醛(1.0g，8.26mmol)于二氯甲烷(50ml)中的搅拌溶液中添加dast(1.63ml，12.3mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过tlc监测反应进程，将反应物料用二氯甲烷(100ml)稀释并用水(2x50ml)洗涤，然后用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩以得到粗物质，将其通过grace快速色谱法使用20％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈粘稠无色液体的3-(二氟甲基)-2-甲基吡啶(500mg，42％)。tlc系统：30％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.3。
[1921]
步骤2：在0℃下在氩气气氛下向3-(二氟甲基)-2-甲基吡啶(500mg，3.49mmol)于四氯化碳(30ml)中的搅拌溶液中添加nbs(742mg，4.19mmol)和aibn(58mg，0.349mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将反应物料用二氯甲烷(100ml)稀释并用水(2x50ml)洗涤，然后用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩以得到粗物质，将其通过grace快速色谱法使用15％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到2-(溴甲基)-3-(二氟甲基)吡啶(150mg，20％)。tlc系统：30％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.6
[1922][1923]
步骤1：在室温下向1h-吡唑-5-羧酸甲酯(1.5g，11.90mmol)于ch3cn(50ml)中的搅拌溶液中添加cs2co3(11.6g，35.712mmol)，然后添加2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(3.8g，17.857mmol)，然后将反应混合物加热至70℃持续2小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗物质，将其通过快速色谱法使用10％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈无色液体的1-(2,2-二氟乙基)-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(1g)。(tlc：40％乙酸乙酯的石油醚溶液：rf＝0.68)
[1924]
步骤2：在0℃下向1-(2,2-二氟乙基)-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(1g，5.263mmol)于meoh(30ml)中的搅拌溶液中添加nabh4(600mg，15.789mmol)，并将反应混合物在回流下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物浓缩，用水(120ml)稀释并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈无色液体的(1-(2,2-二氟乙基)-1h-吡唑-5-基)甲醇(900mg，粗品)。获得的粗物质不经进一步纯化即用于下一步骤。(tlc：100％乙酸乙酯：rf＝0.2)。
[1925][1926]
步骤1：在0℃下向1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(700mg，5.00mmol)于乙酸(15ml)中的搅拌溶液中添加naocl(2.2g，30.00mmol)。将rm在室温下搅拌2小时和通过tlc监测反应进程。将rm减压浓缩，用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法使用5％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化。
[1927]
步骤2：在0℃下在氩气气氛下向在0℃下的4-氟-1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(0.8g，5.06mmol，1eq)于thf(30ml)中的搅拌溶液中滴加lah(1m)(6ml，6.07mmol，1.2eq)的thf溶液。将rm在室温下搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用饱和na2so4溶液淬灭并用10％甲醇的二氯甲烷溶液(2x50ml)萃取。将合并的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法在硅胶(100至200目)上使用0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈无色液体的(4-氟-1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲醇(0.45g，69％)。tlc系统：20％ etoac的石油醚溶液；rf：0.3。
[1928][1929]
步骤1：在0℃下向1-异丙基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯(1.5g，8.287mmol)于乙酸(15ml)中的搅拌溶液中添加naocl(3.3ml，49.723mmol)。将rm在室温下搅拌6小时和通过tlc监测反应进程。将rm用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将合并的萃取物用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(100至200目)上使用15％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到4-氯-1-异丙基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯(500mg，28％)。tlc系统：30％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.68
[1930]
步骤2：在0℃下在氩气气氛下向在0℃下的4-氟-1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(0.8g，5.06mmol，1eq)于thf(30ml)中的搅拌溶液中滴加lah(1m)(6ml，6.07mmol，1.2eq)的thf溶液。将rm在室温下搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。将rm用饱和na2so4溶液淬灭并用10％甲醇的二氯甲烷溶液(2x50ml)萃取。将合并的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(100至200目)上使用0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈无色液体的(4-氟-1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲醇(0.45g，69％)。tlc系统：20％ etoac的石油醚溶液；rf：0.3。
[1931]
步骤3：在0℃下向(4-氯-1-异丙基-1h-吡唑-5-基)甲醇(350mg，2.011mmol)于二氯甲烷(15ml)中的预搅拌溶液中添加三乙胺(0.5ml，4.02mmol)和甲磺酰氯(0.2ml，3.016mmol)，并将rm在室温下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将rm用水(50ml)稀释并用二氯甲烷(2x30ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈无色液体的甲磺酸(4-氯-1-异丙基-1h-吡唑-5-基)甲酯(450mg，粗品)。粗品不经进一步纯化即用于
下一步骤。tlc系统：20％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.75。
[1932][1933]
步骤1：在0℃下向(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)甲醇(500mg，3.571mmol)于二氯甲烷(15ml)中的预搅拌溶液中添加三乙胺(1ml，7.142mmol)和甲磺酰氯(0.4ml，5.357mmol)。将rm在室温下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将rm用水(50ml)稀释并用二氯甲烷(2x30ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈无色液体的甲磺酸((1-异丙基-1h-吡唑-5-基)甲基)甲酯(550mg，粗品)。粗品不经进一步纯化直接用于下一步。tlc系统：50％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.65。
[1934][1935]
步骤1：在0℃下向(2,4-二甲基噁唑-5-基)甲醇(500mg，3.937mmol)于dcm(50ml)中的预搅拌溶液中添加三乙胺(1.6ml，11.811mmol)和甲磺酰氯(676.1mg，5.905mmol)，并将rm在室温下搅拌3小时。将rm用水(25ml)稀释并用二氯甲烷(2x25ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，并在35℃下真空蒸发，得到呈棕色液体的甲磺酸(2,4-二甲基噻唑-5-基)甲酯(560mg，粗品)。tlc系统：30％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.6。未经纯化且基于tlc进行到下一步骤。
[1936][1937]
步骤1：在0℃下向(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡唑-5-基)甲醇(200mg，1.11mmol)于dcm(10ml)中的搅拌溶液中添加cbr4(551mg，1.66mmol)，然后添加tpp(582ml，262mmol)。将rm在室温下搅拌3小时。通过tlc监测反应进程。将rm用水(30ml)稀释并用二氯甲烷(2x40ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并减压蒸发，得到呈灰白色固体的5-(溴甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡唑(2355-3)(500mg，粗品)。不经进一步纯化并基于tlc进行到下一步骤。tlc系统：30％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.3。
[1938][1939]
步骤1：在0℃下向(1-(环丙基甲基)-1h-吡唑-5-基)甲醇(1.0 6.570mmol)于二氯甲烷(20ml)中的搅拌溶液中添加et3n(2.7ml，19.71mmol)，然后添加甲磺酰氯(1.12g，9.855mmol)。将rm在室温下搅拌2小时和通过tlc监测反应进程。将rm用水(30ml)稀释并用二氯甲烷(2x30ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并减压蒸发，得到呈浅棕色液体的甲磺酸(1-(环丙基甲基)-1h-吡唑-5-基)甲酯(1.4g，粗品)。粗品未经纯化且基于tlc用于下一步骤。tlc系统：40％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.5。
[1940][1941]
步骤1：在0℃下向(1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲醇(400mg，2.222mmol)于二氯甲烷(20ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(673mg，6.666mmol)，然后添加甲磺酰氯(379mg，3.333mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(40ml)稀释并用二氯甲烷(3x50ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈粉色固体的甲磺酸(1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲酯(3)(360mg)。粗品不经纯化即用于下一步骤。tlc系统：20％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.54
[1942][1943]
步骤1：在0℃下向(3-环丙基吡啶-2-基)甲醇(500mg，3.355mmol)于dcm(25ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1ml，6.711mmol)和甲磺酰氯(0.4ml，5.032mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(50ml)稀释并用二氯甲烷(2x50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈棕色液体的甲磺酸(3-环丙基吡啶-2-基)甲酯(650mg，粗品)。粗品不经进一步纯化即用于下一步骤。tlc系统：50％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.68。
[1944][1945]
步骤1：向2-氟烟酸甲酯(2g，12.90mmol)于dmf(50ml)中的搅拌溶液中添加cs2co3(6.2g，19.354mmol)，然后在室温下添加环丙醇(1.1g，19.354mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，并通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3x40ml)萃取。将合并的有机层用水(40ml)、盐水(40ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗品。将粗品通过柱色谱法使用硅胶(100至200目大小)和20％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈棕色液体的2-环丙氧基烟酸甲酯(1.0g，40％)。tlc系统：40％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.62。
[1946]
步骤2：在0℃下向2-环丙氧基烟酸甲酯(1.0g，5.181mmol)于thf(15ml)中的搅拌溶液中添加1m lah(5ml，5.181mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时，并通过tlc监测反应进程。将反应混合物用na2so4水溶液淬灭并搅拌10分钟，将固体过滤并将滤液真空干燥，得到呈棕色液体的(2-环丙氧基吡啶-3-基)甲醇(600mg，粗品)。tlc系统：50％乙酸乙酯；rf：0.20。
[1947]
步骤3：在0℃下向(2-环丙氧基吡啶-3-基)甲醇(500mg，3.030mmol)于ccl4(20ml)中的搅拌溶液中添加pph3(1.58g，6.060mmol)，然后添加cbr4(2.0g，6.060mmol)。将反应混
合物在室温下搅拌16小时，并通过tlc监测反应进程。将反应混合物用水(50ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x40ml)萃取。将合并的有机层用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗品。将粗品通过柱色谱法使用硅胶(100至200目大小)和15％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到呈棕色液体的3-(溴甲基)-2-环丙氧基吡啶(800mg)。tlc系统：40％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.71。
[1948]
分析数据
[1949]
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在所有上述情况下，收集的en2的分析lcms和1h nmr数据与en1的数据匹配。
[2012]
手性分析数据
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[2027][2028]
chiralcel oz-3(4.6*150mm)3μm＝(1)；chiracel od-h(250mm x 4.6),5μm＝(2)；chiralpak ad-h(4.6x250mm),5μm＝(3)；chiralpak ad-3(4.6*150mm)3μm＝(4)；chiralcel ox-3(4.6*150mm)3μm＝(5)；chiralpak ig-3(4.6x150mm),3μm＝(6)；chiralcel od-3(4.6*150mm)3μm＝(7)；chiralpak ig-3(4.6*250mm)5μm＝(8)；chiralpak ic-3(4.6*150mm)3μm＝(9)；lux cellulose-2(4.6x250)mm,5μm＝(10)；chiralpak ie-3(4.6*150mm)3μm＝(11)；lux-amylose-2(4.6x250)mm,5μm＝(12)；(r,r)whelk-01(4.6*150mm)3.5μm＝(13)；chirlpak ad-h(4.6*150mm)3μm＝(14)；lux cellulose-2(4.6x150mm)3μm＝(15)；chiralcel ox-h(4.6*250)mm,5μm＝(16)；chiralpak if-3(4.6*150mm),3μm＝(17)
[2029]
[2030][2031]
部分b
[2032]
监测trpm3离子通道驱动的ca
2
摄取。
[2033]
为了监测本发明化合物对小鼠trpm3α2(mtrpm3)离子通道的抑制，使用利用过表达mtrpm3α2或htrpm3的细胞系(flip-in hek293)的细胞系统。用孕烯醇酮硫酸盐(ps)(50μm)刺激/打开trpm3通道，这导致ca
2
流入。
[2034]
对于mtrpm3，用钙响应染料fluor-4 am酯(英杰公司(invitrogen))测量细胞内ca
2
。将细胞培养至80至90％汇合，用维尔烯(英杰公司)洗涤并通过与0.05％胰蛋白酶(英杰公司)短暂温育从表面分离。通过添加完全细胞培养基(dmem，谷氨酰胺，10％fcs，neaa，pen-strep)终止胰蛋白酶消化过程。收集细胞并在室温下重悬于不含钙的krebs缓冲液中。
[2035]
在细胞接种(将
±
2000个细胞/孔接种到黑色384孔板(格瑞纳公司(greiner))中)之前，将稀释的化合物与溶解在含有钙的krebs缓冲液中的ps一起添加到测定板中。这得到2.4mm ca
2
测定溶液。添加细胞后，在envision荧光读数器(珀金埃尔默(perkin elmer))上通过485nm的激发和535nm的发射直接读板。
[2036]
将非ps刺激的对照与用含媒介物的ps(50μm)刺激的条件进行比较，计算通道抑制。本发明化合物抑制该活性的能力测定如下：抑制百分比＝[1-((对于存在测试化合物的样品测定的rfu-对于具有阳性对照抑制剂的样品测定的rfu)除以(在媒介物存在下测定的rfu-对于具有阳性对照抑制剂的样品测定的rfu))]*100。
[2037]
测试的实例化合物cpd 001-199的活性描述于下表中。活性范围a、b和c是指在fluo-4 am测定中的ic50值，如下：“a”：ic
50
《1μm；“b”：1μm≤ic
50
≤20μm和“c”：ic
50
》20μm。
[2038]
[2039]
[2040][2041]
测试的实例化合物(cpds 200-299)的活性描述于下表中。活性范围a、b和c是指在fluo-4 am测定中的ic50值，如下：“a”：ic
50
《1μm；“b”：1μm≤ic
50
≤20μm和“c”：ic
50
》20μm。
[2042]
[2043][2044]
测试的实例化合物(cpds.300-399)的活性描述于下表中。活性范围a、b和c是指在fluo-4 am测定中的ic50值，如下：“a”：ic
50
《1μm；“b”：1μm≤ic
50
≤20μm和“c”：ic
50
》20μm。
[2045]
[2046][2047]
测试的实例化合物(cpds.400-499)的活性描述于下表中。活性范围a、b和c是指在fluo-4 am测定中的ic50值，如下：“a”：ic
50
《1μm；“b”：1μm≤ic
50
≤20μm和“c”：ic
50
》20μm。
[2048]
[2049][2050]
测试的实例化合物(cpds.500-599)的活性描述于下表中。活性范围a、b和c是指在fluo-4 am测定中的ic50值，如下：“a”：ic
50
《1μm；“b”：1μm≤ic
50
≤20μm和“c”：ic
50
》20μm。
[2051]
[2052][2053]
测试的实例化合物(cpds.600-666)的活性描述于下表中。活性范围a、b和c是指在fluo-4 am测定中的ic50值，如下：“a”：ic
50
《1μm；“b”：1μm≤ic
50
≤20μm和“c”：ic
50
》20μm。
[2054][2055]
测试的实例化合物(cpds.667-751)的活性描述于下表中。活性范围a、b和c是指在fluo-4 am测定中的ic50值，如下：“a”：ic
50
《1μm；“b”：1μm≤ic
50
≤20μm和“c”：ic
50
》20μm。
[2056]
[2057]
[2058]