作为雄激素受体调节剂的吲哚化合物的制作方法

作为雄激素受体调节剂的吲哚化合物
1.相关申请
2.本发明要求2020年7月20提交的美国临时申请第63/054,191号；2020年11月12日提交的美国临时申请63/113,014；和2021年3月23日提交的美国临时申请63/164,820的优先权，所述临时申请的全部内容特此通过引用整体并入。


背景技术：

3.在西方国家，前列腺癌是男性癌症相关死亡的第二主要原因(damber,j.e.和aus,g.lancet(2008)371:1710-1721)。大量研究表明，雄激素受体(ar)不仅对前列腺癌的发展至关重要，而且对疾病进展到去势抵抗状态也至关重要(taplin,m.e.等人,j.clin.oncol.(2003)21:2673-8；和tilley,w.d.等人,cancer res.(1994)54:4096-4102)。因此，人类ar的有效抑制仍是用于治疗晚期、转移性前列腺癌的最有效治疗方法之一。
4.肯尼迪病(kennedy's disease)或脊髓延髓肌肉萎缩症(sbma)是由脑干和脊髓中的神经细胞信号的传输中断引起的x连锁隐性运动神经元疾病。运动神经元破坏相对于其他细胞更为明显，因为驻留在神经细胞中的雄激素受体的数量更高。肯尼迪病患者的神经细胞逐渐变得日益功能失调并最终死亡，导致肌肉无法收缩，引起全身肌肉萎缩，但在四肢、面部和咽喉中最明显。睾酮与ar的结合被认为是导致所述疾病的原因。目前尚无肯尼迪病的治疗方法。


技术实现要素：

5.本文提供了调节雄激素受体(ar)活性的化合物。特别是，本文所公开的化合物显示雄激素受体结合功能区-3(bf3)的抑制。
6.在一个方面，本文提供了一种式i化合物：
[0007][0008]
或其药学上可接受的盐；其中变量在本文中定义。
[0009]
在一个实施方案中，所述式i化合物是式ii化合物
[0010][0011]
或其药学上可接受的盐。
[0012]
在另一个实施方案中，所述式i化合物是式iii化合物：
[0013][0014]
或其药学上可接受的盐。
[0015]
在另一个实施方案中，所述式i化合物是式iv化合物：
[0016][0017]
或其药学上可接受的盐。
[0018]
在另一个实施方案中，所述式i化合物是式v化合物：
[0019][0020]
或其药学上可接受的盐。
[0021]
在一个方面，本文提供了一种式x化合物：
[0022][0023]
或其药学上可接受的盐。
[0024]
在一个实施方案中，所述式x化合物是式vii化合物：
[0025][0026]
或其药学上可接受的盐。
[0027]
在一个实施方案中，所述式x化合物是式vii'化合物：
[0028][0029]
或其药学上可接受的盐。
[0030]
在另一个实施方案中，所述式x化合物是式viii化合物：
[0031][0032]
或其药学上可接受的盐。
[0033]
在另一方面，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式i化合物和药学上可接受的载体。
[0034]
在另一方面，本文提供了一种用于治疗有需要的受试者中的神经退行性病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式i化合物。
[0035]
在所述方法的一个实施方案中，所述神经退行性病症是脊髓延髓肌肉萎缩症(sbma)。
[0036]
在另一方面，本文提供了一种用于调节有需要的受试者中的雄激素受体(ar)活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式i化合物。
具体实施方式
[0037]
雄激素在广泛范围的发育和生理学反应中起作用，例如雄性性别分化、精子发生的维持和雄性促性腺激素调节(ross,r.k.等人,eur.urol.35,355-361(1999)；thomson,a.a.,reproduction 121,187-195(2001)；tanji,n.等人,arch.androl.47,1-7(2001))。雄激素也与前列腺癌发生的发展相关联。啮齿动物模型中前列腺癌发生的诱导与雄激素相关联(r.l.noble,cancer res.37,1929-1933(1977)；r.l.noble,oncology 34,138-141(1977))，并且据报道，接受呈合成代谢类固醇形式的雄激素的男性具有更高的前列腺癌发生率(roberts,j.t.和essenhigh,d.m.,lancet 2,742(1986)；jackson,j.a.等人,arch.intern.med.149,2365-2366(1989)；guinan,p.d.等人,am.j.surg.131,599-600(1976))。此外，如果在青春期之前将人类或犬类去势，则不会发展前列腺癌(wilson,j.d.和roehrborn,c.,j.clin.endocrinol.metab.84,4324-4331(1999)；g.wilding,cancer surv.14,113-130(1992))。成年男性的去势引起前列腺的退化和前列腺上皮的细胞凋亡(bruckheimer,e.m.和kyprianou,n.,cell tissue res.301,153-162(2000)；j.t.isaacs,prostate 5,545-557(1984))。这种对雄激素的依赖性提供了利用化学或手术去势(即，雄
激素消融)来治疗前列腺癌的基本原理。
[0038]
ar具有所有核受体的模块化组织特征。它由n末端结构域、中心dna结合结构域、短铰链区和c末端结构域组成，所述c末端结构域含有激素配体结合口袋和活化功能区-2(af2)位点(gao,w.q.等人,chem.rev.(2005)105:3352-3370)。后者表示ar表面上的疏水性凹槽，其侧接有对于结合ar活化因子而言重要的具有正电荷和负电荷的区域，即“电荷钳”(zhou,x.e.等人,j.biol.chem.(2010)285:9161-9171)。近期研究已鉴定ar上与ar转录活性相关的新颖位点，称为结合功能区3(bf3)。
[0039]
已提出结合于bf3位点的小分子可引起ar蛋白经历变构修饰，其阻止ar与共活化剂的相互作用。重要的是，bf3位点位于通常由常规抗雄激素药物靶向的配体结合位点附近，但与其不同。例如氟芬那酸(flufenamic acid；fluf)、三碘甲腺氨酸(t3)和3,3',5-三碘甲腺乙酸(triac)的化合物可结合于bf3间隙，抑制af2相互作用并干扰ar活性(estebanez-perpina,e.等人,proc.natl.acad.sci.u s a(2007)104:16074-16079)。尽管这些化合物揭示bf3位点的重要性，但其显示低效力(ic
50
》50μm)并且发现其以非特异性方式结合于ar。
[0040]
ar的活化遵循一个充分表征的途径：在细胞质中，受体与维持ar的激动剂结合构象的伴侣蛋白相关联(georget,v.等人,biochemistry(2002)41:11824-11831)。在雄激素结合时，ar经历一系列构象变化，从伴侣蛋白解离、二聚化并转位到细胞核中(fang,y.f.等人,j.biol.chem.(1996)271:28697-28702；和wong,c.i.等人,j.biol.chem.(1993)268:19004-19012)，ar在细胞核中与af2位点处的共活化剂蛋白进一步相互作用(zhou,x.e.等人,j.biol.chem.(2010)285:9161-9171)。此事件触发rna聚合酶ii和其他因子的募集，以与ar形成功能性转录复合物。
[0041]
值得注意的是，目前的抗雄激素(例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁胺(nilutamide)和mdv3100)都靶向这个特定过程。然而，这些抗雄激素不是直接影响ar-辅因子相互作用，而是通过结合于ar配体结合位点来间接地起作用。因此，通过阻止雄激素结合，它们也阻止了共活化剂相互作用所必需的受体的构象变化。尽管使用这些ar抑制剂的治疗最初可抑制前列腺癌生长，但长期激素疗法的有效性逐渐变低(taplin,m.e.等人,j.clin.oncol.(2003)21:2673-8；和tilley,w.d.等人,cancer res.(1994)54:4096-4102)。使ar对常规抗雄激素的敏感性降低的因素包括配体结合位点处的抗性突变，其甚至可导致ar拮抗剂充当激动剂，从而进一步促进癌症进展(chen,y.等人,lancet oncol.(2009)10:981-991)。
[0042]
雄激素也在雌性癌症中起作用。一个实例是卵巢癌，其中雄激素水平升高与发展卵巢癌的风险增加相关联(k.j.helzlsouer等人,jama274,1926-1930(1995)；r.j.edmondson等人,br j cancer 86,879-885(2002))。已在大多数卵巢癌中检测到ar(h.a.risch,j.natl.cancer inst.90,1774-1786(1998)；b.r.rao和b.j.slotman,endocr.rev.12,14-26(1991)；g.m.clinton和w.hua,crit.rev.oncol.hematol.25,1-9(1997))，而在少于50％的卵巢瘤中检测到雌激素受体-α(erα)和孕酮受体。
[0043]
脊髓延髓肌肉萎缩症(sbma)，俗称为肯尼迪病，是一种进行性衰弱性神经退行性病症，其引起由脑干和脊髓中的运动神经元变性而导致的肌肉痉挛和进行性虚弱。所述疾患与雄激素受体(ar)基因的突变相关联并以x连锁隐性方式遗传。与许多遗传病症相同，尽
管研究仍在继续，但尚无已知的治愈方法。由于其与ar基因的损伤有关的内分泌表现，可将sbma视为雄激素不敏感综合征(ais)的病症的变化形式。它还与由类似突变引起的其他神经退行性疾病(例如亨廷顿病(huntington's disease))有关。
[0044]
bf3位点是直接抑制ar共活化的一个有吸引力的靶标。使用计算机模拟计算药物发现方法来预测潜在的bf3结合物。所述计算机模拟方法包括大规模对接、现场重新评分(in-site rescoring)和共识投票程序。
[0045]
定义
[0046]
应理解，出于清楚起见而在单独实施方案的情形下描述的本发明的某些特征也可在单一实施方案中以组合方式提供(在旨在将实施方案组合，如同以多重依赖性形式书写时)。相反，出于简洁起见而在单一实施方案的情形下描述的本发明的各种特征也可分别或以任何合适的子组合形式提供。因此，预期描述为式i化合物的实施方案的特征可以任何合适的组合形式组合。
[0047]
在本说明书中的多处，化合物的某些特征以群组或范围方式公开。特定而言，预期此公开内容包括此类群组和范围的成员的每一个个别子组合。例如，术语“c
1-6
烷基”特定地预期个别地公开(但不限于)甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。
[0048]
其中n为整数的术语“n元”通常描述部分中的成环原子的数目，其中成环原子的数目为n。例如，哌啶基是6元杂环烷基环的实例，吡唑基是5元杂芳基环的实例，吡啶基是6元杂芳基环的实例，并且1,2,3,4-四氢-萘是10元环烷基的实例。
[0049]
在本发明书中的多处，可描述定义二价键联基团的变量。特定而言，预期每个键联取代基包括键联取代基的前向和后向形式。例如，-nr(cr'r”)
n-包括-nr(cr'r”)
n-和-(cr'r”)nnr-，并且旨在个别地公开每个形式。在结构需要键联基团的情况下，针对所述基团所列的马库什变量(markush variables)应理解为键联基团。例如，如果结构需要键联基团并且所述变量的马库什组定义列出“烷基”或“芳基”，则应理解，“烷基”或“芳基”分别表示亚烷基键联基团或亚芳基键联基团。
[0050]
术语“被取代”意指一个原子或原子团作为连接至另一基团的“取代基”在形式上代替氢。除非另外指示，否则术语“被取代”是指任何程度的取代，例如单取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中允许此类取代。独立地选择取代基，并且取代可位于任何可以化学方式实现的位置。应理解，既定原子处的取代受原子价限制。应理解，既定原子处的取代产生化学稳定分子。短语“任选地被取代”意指未被取代或被取代。术语“被取代”意指氢原子被去除并且被取代基代替。单个二价取代基(例如，氧代基)可代替两个氢原子。
[0051]
术语“c
n-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数并且指示碳的数目。实例包括c
1-4
、c
1-6
等。
[0052]
单独或与其他术语组合使用的术语“烷基”是指可为直链或支链的饱和烃基。术语“c
n-m
烷基”是指具有n至m个碳原子的烷基。烷基在形式上对应于其中一个c-h键由烷基与化合物其余部分的连接点代替的烷烃。在一些实施方案中，烷基含有1至6个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。烷基部分的实例包括(但不限于)化学基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物，例如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等。
[0053]
单独或与其他术语组合使用的术语“烯基”是指对应于具有一个或多个碳碳双键
的烷基的直链或支链烃基。烯基在形式上对应于其中一个c-h键由烯基与化合物其余部分的连接点代替的烯烃。术语“c
n-m
烯基”是指具有n至m个碳的烯基。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6个、2至4个或2至3个碳原子。实例烯基包括(但不限于)乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。
[0054]
单独或与其他术语组合使用的术语“炔基”是指对应于具有一个或多个碳碳三键的烷基的直链或支链烃基。炔基在形式上对应于其中一个c-h键由烷基与化合物其余部分的连接点代替的炔烃。术语“c
n-m
炔基”是指具有n至m个碳的炔基。实例炔基包括(但不限于)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6个、2至4个或2至3个碳原子。
[0055]
单独或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”是指具有式-o-烷基的基团，其中烷基如上文所定义。术语“c
n-m
烷氧基”是指其中烷基具有n至m个碳的烷氧基。实例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。术语“c
n-m
二烷氧基”是指具有式-o-(c
n-m
烷基)-o-的键联基团，其中烷基具有n至m个碳。实例二烷氧基包括-och2ch2o-和och2ch2ch2o-。在一些实施方案中，c
n-m
二烷氧基的两个o原子可连接至同一b原子以形成5或6元杂环烷基。单独或与其他术语组合使用的术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，“卤基”是指选自f、cl或br的卤素原子。在一些实施方案中，卤基是f。
[0056]
如本文所使用，术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子已被卤素原子代替的烷基。术语“c
n-m
卤代烷基”是指具有n至m个碳原子和至少一个至{2(n至m) 1}个卤素原子的c
n-m
烷基，所述卤素原子可相同或不同。在一些实施方案中，卤素原子是氟原子。在一些实施方案中，卤代烷基具有1至6个或1至4个碳原子。实例卤代烷基包括cf3、c2f5、chf2、ch2f、ccl3、chcl2、c2cl5等。在一些实施方案中，卤代烷基是氟烷基。
[0057]
术语“芳族”是指具有一个或多个具有芳族特征(即，具有(4n 2)个非定域π(pi)电子，其中n是整数)的多不饱和环的碳环或杂环。
[0058]
单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指芳族烃基，其可为单环或多环的(例如，具有2个稠合环)。术语“c
n-m
芳基”是指具有n至m个环碳原子的芳基。芳基包括例如苯基、萘基等。在一些实施方案中，芳基具有6至约10个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有6个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有10个碳原子。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基是萘基。
[0059]
单独或与其他术语组合使用的术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有至少一个选自硫、氧和氮的杂原子环成员的单环或多环芳族杂环。在一些实施方案中，杂芳基环具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基部分中的任何成环n可为n-氧化物。在一些实施方案中，杂芳基具有5-14个环原子，包括碳原子和1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5-10个环原子，包括碳原子和1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5-6个环原子和1或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基是五元或六元杂芳基环。在其他实施方案中，杂芳基是八元、九元或十元稠合双环杂芳基环。实例杂芳基包括(但不限于)吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹
啉基、萘啶基(包括1,2-萘啶、1,3-萘啶、1,4-萘啶、1,5-萘啶、1,6-萘啶、1,7-萘啶、1,8-萘啶、2,3-萘啶和2,6-萘啶)、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基等。在一些实施方案中，杂芳基是吡啶酮(例如，2-吡啶酮)。
[0060]
五元杂芳基环是具有五个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如1、2或3个)环原子独立地选自n、o和s。示例性五元环杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。
[0061]
六元杂芳基环是具有六个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如，1、2或3个)环原子独立地选自n、o和s。示例性六元环杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、异吲哚基和哒嗪基。
[0062]
单独或与其他术语组合使用的术语“环烷基”是指非芳族烃环系(单环、双环或多环)，包括环化烷基和烯基。术语“c
n-m
环烷基”是指具有n至m个环成员碳原子的环烷基。环烷基可包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠合环)基团和螺环。环烷基可具有3、4、5、6或7个成环碳(c
3-7
)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环成员、3至5个环成员或3至4个环成员。在一些实施方案中，环烷基是单环的。在一些实施方案中，环烷基是单环或双环的。在一些实施方案中，环烷基是c
3-6
单环环烷基。环烷基的成环碳原子可任选地被氧化以形成氧代基或硫离子基。环烷基也包括环亚烷基。在一些实施方案中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基的定义中还包括具有一个或多个与环烷基环稠合(即，具有共享的一个键)的芳族环的部分，例如环戊烷、环己烷等的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族环的环烷基可经由任何成环原子(包括稠合芳族环的成环原子)连接。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片烷基、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基等。在一些实施方案中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0063]
单独或与其他术语组合使用的术语“杂环烷基”是指非芳族环或环系，其可任选地含有一个或多个作为环结构的一部分的亚烯基，具有独立地选自氮、硫、氧和磷的至少一个杂原子环成员，并且具有4-10个环成员、4-7个环成员或4-6个环成员。术语“杂环烷基”包括单环4元、5元、6元和7元杂环烷基。杂环烷基可包括单环或双环(例如，有两个稠合或桥联环)或螺环环系统。在一些实施方案中，杂环烷基是具有1、2或3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环基团。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可任选地被氧化以形成氧代基或硫离子基或其他氧化键(例如，c(o)、s(o)、c(s)或s(o)2、n-氧化物等)，或氮原子可被季铵化。杂环烷基可经由成环碳原子或成环杂原子连接。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至2个双键。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与杂环烷基环稠合(即，具有共享的一个键)的芳族环的部分，例如哌啶、吗啉、氮杂卓等的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族环的杂环烷基可经由包括稠合芳族环的成环原子的任何成环原子连接。杂环烷基的实例包括2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烯基；吡咯烷基；六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2h)-基；1,6-二氢吡啶基；吗啉基；氮杂环丁烷基；哌嗪基；和4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基。
[0064]
在某些位置，定义或实施方案是指特定环(例如，氮杂环丁烷环、吡啶环等)。除非
另外指示，否则这些环可连接至任何环成员，条件是不超出原子的原子价。例如，氮杂环丁烷环可在环的任何位置连接，而氮杂环丁烷-3-基环在3位连接。
[0065]
本文所描述的化合物可为不对称的(例如，具有一个或多个立构中心)。除非另外指明，否则旨在涵盖所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体。含有不对称取代的碳原子的本发明的化合物可以光学活性或外消旋形式分离。本领域中已知如何由光学非活性起始物质制备光学活性形式的方法，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃、c＝n双键等的许多几何异构体也可存在于本文所描述的化合物中，并且所有此类稳定的异构体都涵盖于本发明中。描述本发明的化合物的顺式和反式几何异构体并且可以异构体的混合物形式或以分离的异构形式分离。
[0066]
化合物的外消旋混合物的拆分可通过本领域中已知的许多方法中的任一种来进行。一种方法包括使用手性拆分酸进行分步重结晶，所述手性拆分酸是光学活性成盐有机酸。适用于分步重结晶方法的拆分剂是例如光学活性酸，例如酒石酸的d和l形式、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、杏仁酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸，例如β-樟脑磺酸。适用于分步结晶方法的其他拆分剂包括α-甲基苯甲胺(例如s和r形式，或非对映异构纯形式)、2-苯甘氨醇、降麻黄碱(norephedrine)、麻黄碱(ephedrine)、n-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等的立体异构纯形式。
[0067]
外消旋混合物的拆分也可通过用装填有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱进行洗脱来进行。合适的洗脱溶剂组合物可由本领域技术人员来确定。
[0068]
在一些实施方案中，本发明的化合物具有(r)-构型。在其他实施方案中，所述化合物具有(s)-构型。在具有超过一个手性中心的化合物中，除非另外指明，否则化合物中的每个手性中心可独立地为(r)或(s)。
[0069]
本发明的化合物也包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键的交换以及伴随的质子迁移而产生。互变异构形式包括处于具有相同实验式和总电荷的异构质子化状态的质子转移互变异构体。实例质子转移互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚氨酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对和其中质子可占据杂环体系的两个或更多个位置的环形形式，例如1h-咪唑和3h-咪唑、1h-1,2,4-三唑、2h-1,2,4-三唑和4h-1,2,4-三唑、1h-异吲哚和2h-异吲哚以及1h-吡唑和2h-吡唑。互变异构形式可处于平衡状态或通过适当取代而立体地锁定为一种形式。
[0070]
本文所提供的化合物也可包括存在于中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的原子。例如，氢同位素包括氚和氘。本发明的化合物的一个或多个组成原子可被天然或非天然丰度的原子同位素代替或取代。在一些实施方案中，化合物包括至少一个氘原子。例如，本发明的化合物中的一个或多个氢原子可被氘代替或取代。在一些实施方案中，化合物包括两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个氘原子。使有机化合物中包括同位素的合成方法是本领域中已知的(alan f.thomas,deuterium labeling in organic chemistry(new york,n.y.,appleton-century-crofts,1971；jens atzrodt,volker derdau,thorsten fey和jochen zimmermann,the renaissance of h/d exchange,angew.chem.int.ed.2007,7744-7765；james r.hanson,the organic chemistry of isotopic labelling,royal society of chemistry,2011)。经同位素标记的化合物可用
于各种研究中，例如nmr光谱法、代谢实验和/或测定法。
[0071]
用较重同位素(例如氘)进行的取代可得到由更大的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如延长的体内半衰期或降低的剂量需求，并且因此在某些情况下可为优选的(a.kerekes等人,j.med.chem.2011,54,201-210；r.xu等人,j.label compd.radiopharm.2015,58,308-312)。
[0072]
如本文所使用，术语“化合物”意在包括所描绘的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。术语也意指以任何方式制备，例如以合成方式、经由生物过程(例如，代谢或酶转化)或其组合制备的本发明的化合物。
[0073]
所有化合物和其药学上可接受的盐都可与例如水和溶剂的其他物质一起存在(例如，水合物和溶剂化物)或可经分离。当处于固态时，本文所描述的化合物和其盐可以各种形式存在，并且可例如呈溶剂化物(包括水合物)的形式。化合物可呈任何固态形式，例如多晶型物或溶剂化物，因此除非另外明确指示，否则本说明书中对化合物和其盐的提及应理解为涵盖化合物的任何固态形式。
[0074]
在一些实施方案中，本文所提供的化合物或其盐基本上经分离。“基本上经分离”意指化合物与其形成或检测环境至少部分或基本上分离。部分分离可包括例如富含本发明化合物的组合物。基本上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明化合物或其盐的组合物。
[0075]
短语“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相匹配的化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0076]
本发明也包括本文所描述的化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母化合物通过将现有酸或碱部分转化为其盐形式而被改性。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐；等。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒性无机酸或有机酸形成的母化合物的无毒性盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母化合物合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的量的适当碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应而制备；通常，非水性介质如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(mecn)是优选的。合适的盐的清单可见于remington's pharmaceutical sciences,第17版,(mack publishing company,easton,1985),第1418页；berge等人,j.pharm.sci.,1977,66(1),1-19和stahl等人,handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use,(wiley,2002)中。在一些实施方案中，本文所描述的化合物包括n-氧化物形式。
[0077]
在一些实施方案中，如本文所描述的药物组合物可包含此类化合物的盐，优选药学上或生理学上可接受的盐。药物制剂将通常包含一种或多种可接受用于制剂的施用模式(如通过注射、吸入、局部施用、灌洗或其他适用于所选择的治疗的模式)的载体、赋形剂或稀释剂。合适的载体、赋形剂或稀释剂(在本文中可互换使用)是本领域中已知用于此类施用模式的载体、赋形剂或稀释剂。
[0078]
合适的药物组合物可通过本领域中已知的方法配制并且其施用模式和剂量由熟练技术人员决定。对于肠胃外施用，可将化合物溶解于无菌水或生理盐水或用于非水溶性化合物的施用的药学上可接受的媒介物(例如用于维生素k的媒介物)中。对于经肠施用，化合物可以片剂、胶囊或溶解于液体中的形式施用。片剂或胶囊可包覆有肠溶包衣，或在用于持续释放的制剂中。已知许多合适的制剂，包括囊封待释放的化合物的聚合或蛋白质微粒、软膏、糊剂、凝胶、水凝胶或溶液，其可以表面或局部方式用于施用化合物。可使用持续释放型贴剂或植入物以提供长期释放。本领域技术人员已知的许多技术描述于alfonso gennaro,remington:the science&practice of pharmacy,第20版,lippencott williams&wilkins,(2000)中。用于肠胃外施用的制剂可例如含有赋形剂、聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇)、植物来源的油或氢化萘。生物相容、可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可用于控制化合物的释放。调节性化合物的其他可能适用的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。用于吸入的制剂可含有赋形剂，例如乳糖，或可为含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水性溶液，或可为用于以鼻滴剂形式施用的油性溶液，或呈凝胶形式。
[0079]
如本文所描述的药物组合物的“有效量”包括治疗有效量或预防有效量。“治疗有效量”是指在必需的剂量和时段下，有效地实现所需治疗结果(例如肿瘤尺寸减小、生命期延长或预期寿命延长)的量。化合物的治疗有效量可根据例如受试者的疾病状况、年龄、性别和体重以及化合物在受试者中引发所需反应的能力的因素而变化。可调节给药方案以提供最佳治疗反应。治疗有效量也是其中化合物的治疗有利作用超过任何毒性或有害作用的量。“预防有效量”是指在必需的剂量和时段下，有效实现所需预防结果(例如肿瘤缩小、生命期延长、预期寿命延长或阻止前列腺癌发展至非雄激素依赖性形式)的量。通常，预防剂量是在疾病之前或在疾病的早期阶段用于受试者，因此预防有效量可小于治疗有效量。
[0080]
应注意，剂量值可随待缓解的疾患的严重程度而变化。对于任何特定受试者，可根据个体需要和施用组合物或监督组合物的施用的人员的专业判断，随时间推移来调节特定给药方案。本文中所阐述的剂量范围仅是示例性的并且不限制可由医学从业者专业人员选择的剂量范围。组合物中的活性化合物的量可根据例如受试者的疾病状况、年龄、性别和体重的因素而变化。可调节给药方案以提供最佳治疗反应。例如，可施用单次推注、可随时间推移而施用若干多次剂量，或可如治疗情况的紧急需要所指示而按比例减少或增加剂量。宜将肠胃外组合物配制成单位剂型以易于施用并且使剂量均一。
[0081]
可向受试者施用如本文所描述的化合物。如本文所使用，“受试者”可为人类、非人类灵长类动物、大鼠、小鼠、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫等。在一个实施方案中，受试者是人类。
[0082]
所使用的定义包括由用于研究目的的雄激素(例如二氢睾固酮(dht)或合成雄激素(r1881))进行的雄激素受体(ar)的配体依赖性活化。ar的非配体依赖性活化是指在不存在雄激素(配体)的情况下，通过例如毛喉素(fsk)进行的camp依赖性蛋白质激酶(pka)通路的刺激而进行的ar的转录活化。
[0083]
如本文所描述的一些化合物和组合物可干扰对ar的配体依赖性活化(例如，配体结合结构域(lbd)对雄激素的可用性)或非配体依赖性活化具有特异性的机制。
[0084]
本文中描述了本发明的各种替代性实施方案和实施例。这些实施方案和实施例是说明性的并且不应视为限制本发明的范围。
[0085]
化合物
[0086]
在一个方面，本文提供了一种式i化合物：
[0087][0088]
或其药学上可接受的盐；
[0089]
其中
[0090]
是任选的双键；
[0091]
a是n或ch；
[0092]
a'是n或c，其中当a'是n时，r2不存在；
[0093]
b是n或c，其中当b是n时，r1不存在；
[0094]
b'是n、ch或cr
10
；
[0095]
d是n、ch或cr
10
；
[0096]
x是n或c；
[0097]
y是ch、c-ch3或n；
[0098]
z是o、nh或nr
10
；
[0099]
r1选自由以下组成的组：h、卤基、n(r5)2、or5、sr5、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、cn、no2、n(r5)c(o)r5、cor5和so2r5，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被r6取代一次、两次或三次；
[0100]
r2选自由以下组成的组：h、卤基、n(r5)2、or5、sr5、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、cn、no2和so2r5，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被r6取代一次、两次或三次；
[0101]
或者，r1和r2与其所连接的原子一起任选地组合以形成与相邻环稠合的4-10元环，其中所述4-10元环任选地含有一个、两个或三个杂原子并且所述4-10元环任选地被r7取代一次、两次、三次或四次；
[0102]
r3'和r4各自独立地选自由以下组成的组：h、c
1-3
烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；
[0103]
其中当r3'是h时，r4不是h并且当r4是h时，r3'不是h；
[0104]
或者，r3'和r4与其所连接的原子一起任选地组合以形成与相邻环稠合的5-10元环，其中所述5-10元环任选地含有一个、两个或三个杂原子并且所述5-10元环任选地被r3取代一次、两次或三次；
[0105]
每个r3在每次出现时独立地选自由以下组成的组：cn、oh、so2c
1-3
烷基、nh2、nh(c
1-3
烷基)、n(c
1-3
烷基)2、no2、cor9、co2r9、oso3h、卤基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷
基-nh2、c
1-3
烷基-nh-c
1-3
烷基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基和c
1-3
卤代烷基；每个r5在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、c
1-6
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷基-o-c
1-3
烷基、c
1-6
烷基-oh、c
1-3
烷基-nh2、c
1-3
烷基-n(c
1-3
烷基)2、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、nh2、nh(c
1-3
烷基)、n(c
1-3
烷基)2、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被r6取代一次、两次或三次；
[0106]
每个r5在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、c
1-6
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷基-o-c
1-3
烷基、c
1-6
烷基-oh、c
1-3
烷基-nh2、c
1-3
烷基-n(c
1-3
烷基)2、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、nh2、nh(c
1-3
烷基)、n(c
1-3
烷基)2、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被r6取代一次、两次或三次；
[0107]
每个r6在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤基、oh、nh2、nh(c
1-3
烷基)、n(c
1-3
烷基)2、no2、cor8、co2r8、oso3h、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷基-o-c
1-3
烷基、c
1-3
烷基-nh2、c
1-3
烷基-n(c
1-3
烷基)2和3-10元杂环烷基；
[0108]
每个r7在每次出现时独立地选自由以下组成的组：c
1-3
烷基、c
1-3
烷基-oh、c
1-3
烷基-苯基-r9、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基-o-c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基、＝o、卤基、oh、nh2、nhr9、nhc(o)r9、no2、cor9和co2r9；
[0109]
每个r8在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、nh2、nh(c
1-3
烷基)、n(c
1-3
烷基)2、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基-oh、c
1-3
烷基-o-c
1-3
烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基、c(o)c
1-3
烷基和5-10元杂芳基；
[0110]
每个r9在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、nh2、nh(c
1-3
烷基)、n(c
1-3
烷基)2、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基-oh、c
1-3
烷基-o-c
1-3
烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基、c(o)c
1-3
烷基和5-10元杂芳基；并且
[0111]r10
选自由以下组成的组：c
1-3
烷基、c
1-6
烷基-oh、c
1-3
卤代烷基、卤基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、oh、nh2、no2、cor
11
和co2r
11
，其中杂环烷基任选地被c
1-3
烷基取代；
[0112]
或者，当b是cr
10
并且d是cr
10
时，两个r
10
与其所连接的原子一起任选地组合以形成与相邻环稠合的4-10元环，其中所述4-10元环任选地含有一个、两个或三个杂原子；并且
[0113]r11
选自由以下组成的组：h、c
1-3
烷基、nh2、nh(c
1-3
烷基)和n(c
1-3
烷基)2。
[0114]
在一个实施方案中，所述式i化合物是式ii化合物
[0115][0116]
或其药学上可接受的盐；
[0117]
其中
[0118]
是任选的双键；
[0119]
a是n或ch；
[0120]
b'是n、ch或cr
10
；
[0121]
d是n、ch或cr
10
；
[0122]
y是ch或n；
[0123]
z是nh或nr
10
；
[0124]
环c是任选地含有一个、两个或三个杂原子的6元环；
[0125]
r1选自由以下组成的组：h、卤基、n(r5)2、or5、sr5、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、cn、no2、n(r5)c(o)r5、cor5和so2r5，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被r6取代一次、两次或三次；
[0126]
r2选自由以下组成的组：h、卤基、n(r5)2、or5、sr5、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、cn、no2和so2r5，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被r6取代一次、两次或三次；
[0127]
或者，r1和r2与其所连接的原子一起任选地组合以形成与相邻环稠合的4-10元环，其中所述4-10元环任选地含有一个、两个或三个杂原子，并且所述4-10元环任选地被r7取代一次、两次、三次或四次；
[0128]
每个r3在每次出现时独立地选自由以下组成的组：cn、oh、so2c
1-3
烷基、nh2、nh(c
1-3
烷基)、n(c
1-3
烷基)2、no2、cor9、co2r9、oso3h、卤基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷基-nh2、c
1-3
烷基-nh-c
1-3
烷基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基和c
1-3
卤代烷基；每个r5在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、c
1-6
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷基-o-c
1-3
烷基、c
1-6
烷基-oh、c
1-3
烷基-nh2、c
1-3
烷基-n(c
1-3
烷基)2、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、nh2、nh(c
1-3
烷基)、n(c
1-3
烷基)2、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被r6取代一次、两次或三次；
[0129]
每个r6在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤基、oh、nh2、nh(c
1-3
烷基)、n(c
1-3
烷基)2、cor8、co2r8、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷基-o-c
1-3
烷基、c
1-3
烷基-nh2、c
1-3
烷基-n(c
1-3
烷基)2和3-10元杂环烷基；
[0130]
每个r7在每次出现时独立地选自由以下组成的组：c
1-3
烷基、c
1-3
烷基-oh、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基-o-c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基、＝o、卤基、oh、nh2、nhc(o)r9、no2、cor9和co2r9；
[0131]
每个r8在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、nh2、nh(c
1-3
烷基)、n(c
1-3
烷基)2、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基-oh、c
1-3
烷基-o-c
1-3
烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基、c(o)c
1-3
烷基和5-10元杂芳基；
[0132]
每个r9在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、nh2、nh(c
1-3
烷基)、n(c
1-3
烷基)2、c
1-3
烷基、c
1-3
烷基-oh、c
1-3
烷基-o-c
1-3
烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基、c(o)c
1-3
烷基和5-10元杂芳基；
[0133]r10
选自由以下组成的组：c
1-3
烷基、c
1-6
烷基-oh、c
1-3
卤代烷基、卤基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、oh、nh2、no2、cor
11
和co2r
11
，其中杂环烷基任选地被c
1-3
烷基取代；
[0134]r11
选自由以下组成的组：h、c
1-3
烷基、nh2、nh(c
1-3
烷基)和n(c
1-3
烷基)2；并且
[0135]
n是0、1、2或3。
[0136]
在式ii的另一方面，z是o、s、nh或nr
10
；其中其余变量在上文定义。
[0137]
在另一个实施方案中，所述式i化合物是式iii化合物：
[0138][0139]
或其药学上可接受的盐；
[0140]
其中
[0141]
是任选的双键；
[0142]
a是n或ch；
[0143]
b'是n、ch或cr
10
；
[0144]
d是n、ch或cr
10
；
[0145]
y是ch或n；
[0146]
z是nh或nr
10
；
[0147]
环c是任选地含有一个、两个或三个杂原子的6元环；
[0148]
环e是任选地含有一个、两个或三个杂原子的6元环；
[0149]
每个r3在每次出现时独立地选自由以下组成的组：cn、oh、so2c
1-3
烷基、nh2、nh(c
1-3
烷基)、n(c
1-3
烷基)2、no2、cor9、co2r9、oso3h、卤基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷基-nh2、c
1-3
烷基-nh-c
1-3
烷基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基和c
1-3
卤代烷基；
[0150]
每个r7在每次出现时独立地选自由以下组成的组：c
1-3
烷基、c
1-3
烷基-oh、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基-o-c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基、＝o、卤基、oh、nh2、nhc(o)r9、no2、cor9和co2r9；
[0151]
每个r9在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、nh2、nh(c
1-3
烷基)、n(c
1-3
烷基)2、c
1-3
烷基、c
1-3
烷基-oh、c
1-3
烷基-o-c
1-3
烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基、c(o)c
1-3
烷基和5-10元杂芳基；
[0152]r10
选自由以下组成的组：c
1-3
烷基、c
1-6
烷基-oh、c
1-3
卤代烷基、卤基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、oh、nh2、no2、cor
11
和co2r
11
，其中杂环烷基任选地被c
1-3
烷基取代；
[0153]r11
选自由以下组成的组：h、c
1-3
烷基、nh2、nh(c
1-3
烷基)和n(c
1-3
烷基)2；
[0154]
m是0、1、2、3或4；并且
[0155]
n是0、1、2或3。
[0156]
在另一个实施方案中，所述式i化合物是式iv化合物：
[0157]
[0158]
或其药学上可接受的盐；
[0159]
其中
[0160]
是任选的双键；
[0161]
a是n或ch；
[0162]
b'是n、ch或cr
10
；
[0163]
d是n、ch或cr
10
；
[0164]
y是ch或n；
[0165]
z是nh或nr
10
；
[0166]
环c是任选地含有一个、两个或三个杂原子的6元环；
[0167]
环f是任选地含有一个或两个杂原子的5元环；
[0168]
每个r3在每次出现时独立地选自由以下组成的组：cn、oh、so2c
1-3
烷基、nh2、nh(c
1-3
烷基)、n(c
1-3
烷基)2、no2、cor9、co2r9、oso3h、卤基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷基-nh2、c
1-3
烷基-nh-c
1-3
烷基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基和c
1-3
卤代烷基；
[0169]
每个r7在每次出现时独立地选自由以下组成的组：c
1-3
烷基、c
1-3
烷基-oh、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基-o-c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基、＝o、卤基、oh、nh2、nhc(o)r9、no2、cor9和co2r9；
[0170]
每个r9在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、nh2、nh(c
1-3
烷基)、n(c
1-3
烷基)2、c
1-3
烷基、c
1-3
烷基-oh、c
1-3
烷基-o-c
1-3
烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基、c(o)c
1-3
烷基和5-10元杂芳基；
[0171]r10
选自由以下组成的组：c
1-3
烷基、c
1-6
烷基-oh、c
1-3
卤代烷基、卤基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、oh、nh2、no2、cor
11
和co2r
11
，其中杂环烷基任选地被c
1-3
烷基取代；
[0172]r11
选自由以下组成的组：h、c
1-3
烷基、nh2、nh(c
1-3
烷基)和n(c
1-3
烷基)2；
[0173]
m是0、1、2或3；并且
[0174]
n是0、1、2或3。
[0175]
在另一个实施方案中，所述式i化合物是式v化合物：
[0176][0177]
或其药学上可接受的盐；
[0178]
其中
[0179]
d是ch或n；
[0180]
y是ch或n；
[0181]
z是o或nh；
[0182]
r1选自由以下组成的组：卤基、n(r5)2、or5、sr5、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环
烷基、3-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、cn、no2和so2r5，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被r6取代一次、两次或三次；
[0183]
r2选自由以下组成的组：h、卤基、n(r5)2、or5、sr5、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、cn、no2和so2r5，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被r6取代一次、两次或三次；
[0184]
或者，r1和r2与其所连接的原子一起任选地组合以形成与相邻环稠合的4-10元环，其中所述4-10元环任选地含有一个、两个或三个杂原子，并且所述4-10元环任选地被r7取代一次、两次、三次或四次；
[0185]
r3选自由以下组成的组：cn、nh2、cl、br、c
2-3
烯基、c
2-3
炔基和c
1-3
卤代烷基；
[0186]
每个r5在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、c
1-6
烷基、c
1-6
烷基-o-c
1-3
烷基、c
1-6
烷基-oh、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、c
1-3
卤代烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被r6取代一次、两次或三次；
[0187]
每个r6在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤基、oh、nh2、no2、cor8、co2r8、oso3h、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷基、nh(c
1-3
烷基)、n(c
1-3
烷基)2、c
1-6
烷基-o-c
1-3
烷基和3-10元杂环烷基；
[0188]
每个r7在每次出现时独立地选自由以下组成的组：c
1-3
烷基、c
1-6
烷基-oh、c
1-3
卤代烷基、＝o、卤基、oh、nh2、no2和cor9；每个r9在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基、c(o)c
1-3
烷基和5-10元杂芳基；
[0189]
每个r8在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、nh2、nh(c
1-3
烷基)、n(c
1-3
烷基)2、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基-oh、c
1-3
烷基-o-c
1-3
烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基、c(o)c
1-3
烷基和5-10元杂芳基；
[0190]r10
选自由以下组成的组：h、c
1-3
烷基、c
1-6
烷基-oh、c
1-3
卤代烷基、卤基、oh、nh2、no2、cor
11
和co2r
11
；
[0191]r11
选自由以下组成的组：h、c
1-3
烷基、nh2、nh(c
1-3
烷基)和n(c
1-3
烷基)2；
[0192]
每个r
12
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤基、oh、nh2、no2、cor9、co2r9、oso3h c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷基、nh(c
1-3
烷基)、n(c
1-3
烷基)2、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；并且
[0193]
n是0、1或2。
[0194]
在式v的一个实施方案中，
[0195]
d是ch或n；
[0196]
y是ch或n；
[0197]
z是o或nh；
[0198]
r1选自由以下组成的组：卤基、n(r5)2、or5、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基任选地被r6取代一次、两次或三次；
[0199]
r2选自由以下组成的组：h、or5、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和卤基，其中烷基、烯基和炔基任选地被r6取代一次、两次或三次；
[0200]
或者，r1和r2与其所连接的原子一起任选地组合以形成与相邻环稠合的4-10元环，其中所述4-10元环任选地含有一个、两个或三个杂原子，并且所述4-10元环任选地被r7取代一次、两次或三次，条件是r1和r2与其所连接的原子一起不为苯基或被取代的苯基；
[0201]
r3选自由以下组成的组：cn、cl和cf3；
[0202]
每个r5在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、c
1-6
烷基、3-6元杂环烷基、c
1-3
烷基-o-c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和c
1-3
烷基-oh，其中烷基和杂环烷基任选地被r6取代一次、两次或三次；
[0203]
每个r6在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤基、oh、nh2、cor8、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷基、n(r8)2、c
1-6
烷基-o-c
1-3
烷基和3-10元杂环烷基；
[0204]
每个r7在每次出现时独立地选自由以下组成的组：c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、＝o、c
1-6
烷基-oh和卤基；
[0205]
每个r8在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基、c(o)c
1-3
烷基和5-10元杂芳基；
[0206]r10
选自由以下组成的组：h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、卤基、cor8和co2r8；
[0207]
每个r
12
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、卤基、oh、nh2、no2、co2r8、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基；并且
[0208]
n是1。
[0209]
在另一个实施方案中，所述式v化合物是式va化合物：
[0210][0211]
或其药学上可接受的盐。
[0212]
在另一个实施方案中，所述式v化合物是式vb化合物：
[0213][0214]
或其药学上可接受的盐。
[0215]
在式v的一个实施方案中，r1和r2与其所连接的原子一起形成下式的环：
[0216][0217]
在另一个实施方案中，所述式i化合物是式vi化合物：
[0218][0219]
或其药学上可接受的盐。
[0220]
在另一个实施方案中，所述式i化合物是式via化合物：
[0221][0222]
或其药学上可接受的盐。
[0223]
在一个方面，本文提供了一种式x化合物：
[0224][0225]
或其药学上可接受的盐；
[0226]
其中
[0227]
d是ch或n；
[0228]
r1选自由以下组成的组：c
1-6
烷基、oc
1-6
烷基和nh(3-7元杂环烷基)，所述基团都任选地独立地被oh或c(o)c
1-6
烷基取代；
[0229]
r2选自由以下组成的组：h、c
1-6
烷基和oc
1-6
烷基；
[0230]
或者，r1和r2与其所连接的原子一起任选地组合以形成与相邻环稠合的4-7元环，其中所述4-7元环任选地含有一个、两个或三个杂原子，并且所述4-7元环任选地独立地被选自以下的取代基取代一次、两次或三次：c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-6
烷基-oh、＝o和卤基，条件是r1和r2与其所连接的原子一起不为苯基或被取代的苯基；并且
[0231]
r3选自由以下组成的组：cn、卤基和c
1-3
卤代烷基。
[0232]
在本文提供的式的一个实施方案中，当r1和r2与其所连接的原子一起组合以形成与相邻环稠合的4-7元环时，所述4-7元环不是芳族的。
[0233]
在本文提供的式的另一个实施方案中，当r1是甲基时，r3不是氯。在本文提供的式的另一个实施方案中，r1是oc
1-6
烷基或nh(3-7元杂环烷基)，所述基团都任选地独立地被oh或c(o)c
1-6
烷基取代；并且r3选自由以下组成的组：cn、卤基和c
1-3
卤代烷基。
[0234]
在一个实施方案中，所述式x化合物是式vii化合物：
[0235][0236]
或其药学上可接受的盐；
[0237]
其中
[0238]
r3选自由以下组成的组：cn、卤基和c
1-3
卤代烷基；并且
[0239]
每个r7在每次出现时独立地选自由以下组成的组：c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-6
烷基-oh和卤基。
[0240]
在另一个实施方案中，所述式x化合物是式vii'化合物：
[0241][0242]
或其药学上可接受的盐；
[0243]
其中
[0244]
r3选自由以下组成的组：cn、卤基和c
1-3
卤代烷基；并且
[0245]
每个r7在每次出现时独立地选自由以下组成的组：c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-6
烷基-oh和卤基；
[0246]
其中当内酰胺环中的氮原子未被r7取代时，其被h取代。
[0247]
在另一个实施方案中，每个r7独立地是c
1-3
烷基。
[0248]
在另一个实施方案中，所述式x化合物是式viii化合物：
[0249][0250]
或其药学上可接受的盐；
[0251]
其中
[0252]
r1选自由以下组成的组：c
1-6
烷基、oc
1-6
烷基和nh(3-7元杂环烷基)，所述基团都任选地独立地被oh或c(o)c
1-6
烷基取代；
[0253]
r2选自由以下组成的组：h、c
1-6
烷基和oc
1-6
烷基；并且
[0254]
r3选自由以下组成的组：cn、卤基和c
1-3
卤代烷基。
[0255]
在以上化学式的一个实施方案中，y是ch。在另一个实施方案中，y是n。在另一个实
施方案中，z是nh。在另一个实施方案中，z是nr
10
。在一个实施方案中，b'是n。在另一个实施方案中，b'是ch。在另一个实施方案中，b'是cr
10
。在另一个实施方案中，a是n。在一个实施方案中，a是ch。在另一个实施方案中，d是n。在另一个实施方案中，d是ch。在另一个实施方案中，d是cr
10
。
[0256]
在以上化学式的一个实施方案中，环c是苯基。在另一个实施方案中，环c是吡啶。在另一个实施方案中，环e是苯基。在另一个实施方案中，环e是吡啶。在一个实施方案中，环e是含有一个氮原子的6元环。在另一个实施方案中，环e是含有一个氮原子和一个氧原子的6元环。在另一个实施方案中，环e是不含杂原子的6元环。
[0257]
在以上化学式的一个实施方案中，环f是含有一个或两个杂原子的5元环。在另一个实施方案中，环f是含有一个杂原子的5元环。在另一个实施方案中，环f是不含杂原子的5元环。
[0258]
在以上化学式的一个实施方案中，r1选自由以下组成的组：h、n(r5)2、or5、c
1-3
烷基、cf3、卤基、c
3-6
环烷基、4-6元杂环烷基、cn、n(r5)c(o)r5和cor5，其中烷基和杂环烷基任选地被一个r6取代。在另一个实施方案中，r1选自由以下组成的组：卤基、n(r5)2、or5、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基任选地被r6取代一次、两次或三次。在另一个实施方案中，r1选自由以下组成的组：n(r5)2、or5和3-10元杂环烷基，其中杂环烷基任选地被r6取代一次、两次或三次。
[0259]
在以上化学式的另一个实施方案中，r3选自由以下组成的组：cn、cl和cf3。
[0260]
在以上化学式的另一个实施方案中，每个r5独立地选自由以下组成的组：c
1-6
烷基、3-6元杂环烷基、c
1-3
烷基-o-c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和c
1-3
烷基-oh，其中烷基和杂环烷基任选地被r6取代一次、两次或三次。
[0261]
在以上化学式的另一个实施方案中，每个r6独立地选自由以下组成的组：卤基、3-7元杂环烷基、n(r8)2、cor8、nh2、c
1-6
烷基-o-c
1-3
烷基和c
1-3
烷基。在另一个实施方案中，r8独立地选自由以下组成的组：c
1-6
烷基和c(o)c
1-3
烷基。
[0262]
在以上化学式的另一个实施方案中，r2选自由以下组成的组：h、卤基、n(r5)2、or5、c
1-3
烷基、cf3、c
1-3
烷氧基、c
3-6
环烷基、4-6元杂环烷基，其中杂环烷基任选地被一个r6取代。
[0263]
在另一个实施方案中，r2选自由以下组成的组：h、or5、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和卤基，其中烷基任选地被r6取代一次、两次或三次。在另一个实施方案中，r2是c
1-3
烷基。在一个实施方案中，r2是c
1-3
卤代烷基。在另一个实施方案中，r2是卤基。在另一个实施方案中，r2是or5。
[0264]
在以上化学式的一个实施方案中，r1和r2与其所连接的原子一起组合以形成与相邻环稠合的4-10元环，其中所述4-10元环任选地含有一个、两个或三个杂原子，并且所述4-10元环任选地被r7取代一次、两次或三次，条件是r1和r2与其所连接的原子一起不为苯基或被取代的苯基。
[0265]
在另一个实施方案中，r1和r2与其所连接的原子一起组合以形成与相邻环稠合的4-7元环，其中所述4-7元环含有一个、两个或三个杂原子，并且所述4-7元环任选地被r7取代一次、两次或三次，条件是r1和r2与其所连接的原子一起不为苯基或被取代的苯基。
[0266]
在另一个实施方案中，r1和r2与其所连接的原子一起组合以形成与相邻环稠合的4-7元环，其中所述4-7元环任选地含有一个、两个或三个杂原子，并且所述4-7元环任选地
独立地被选自以下的取代基取代一次、两次或三次：c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-6
烷基-oh、＝o和卤基，条件是r1和r2与其所连接的原子一起不为苯基或被取代的苯基。
[0267]
在另一个实施方案中，r1和r2与其所连接的原子一起组合以形成与相邻环稠合的4-7元环，其中所述4-7元环任选地含有一个、两个或三个杂原子，并且所述4-7元环任选地独立地被c
1-3
烷基取代一次、两次或三次，条件是r1和r2与其所连接的原子一起不为苯基或被取代的苯基。
[0268]
在另一个实施方案中，r1和r2与其所连接的原子一起不为苯基或被取代的苯基。在另一个实施方案中，r1不是nh2。在另一个实施方案中，当r3是氯时，则r1不是-ch2nh2。
[0269]
在一个实施方案中，r1是oc
1-6
烷基或nh(3-7元杂环烷基)，其中烷基和杂环烷基任选地被oh或c(o)c
1-6
烷基取代。在另一个实施方案中，r1是被oh取代的oc
1-6
烷基。在另一个实施方案中，r1是被c(o)c
1-6
烷基取代的nh(4-6元杂环烷基)。
[0270]
在另一个实施方案中，r1选自由以下组成的组：
[0271][0272]
在另一个实施方案中，r1是
[0273][0274]
在一个实施方案中，r2是c
1-6
烷基或oc
1-6
烷基。在另一个实施方案中，r3是cn或卤基。
[0275]
在以上化学式的另一个实施方案中，r3'是h或c
1-3
烷基。
[0276]
在以上化学式的另一个实施方案中，r4选自由以下组成的组：吡啶、苯基和c
1-3
烷基。
[0277]
在以上化学式的一个实施方案中，每个r3在每次出现时独立地选自由以下组成的
组：h、nh2、nh(c
1-3
烷基)、n(c
1-3
烷基)2、c
1-3
烷基、c
1-3
烷基-oh、c
1-3
烷基-o-c
1-3
烷基、c
3-7
环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基。在另一个实施方案中，r3不存在。在另一个实施方案中，r3是cn、cl或cf3。
[0278]
在另一个实施方案中，r7在每次出现时独立地选自由以下组成的组：c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和c
1-6
烷基-oh。
[0279]
在以上化学式的一个实施方案中，每个r8在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、nh2、nh(c
1-3
烷基)、n(c
1-3
烷基)2、c
1-3
烷基、c
1-3
烷基-oh、c
1-3
烷基-o-c
1-3
烷基、c
3-7
环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基。
[0280]
在以上化学式的另一个实施方案中，r
10
是h或c
1-3
烷基。
[0281]
在以上化学式的一个实施方案中，
[0282]
a是n；
[0283]
a'是c；
[0284]
b是c；
[0285]
b'是ch；
[0286]
c是ch；
[0287]
d是n或ch；
[0288]
x是c；
[0289]
y是ch或n；
[0290]
z是nh；
[0291]
r1选自由以下组成的组：卤基、n(r5)2、or5、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基和cn，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被c
1-3
烷基取代一次、两次或三次；
[0292]
r2选自由以下组成的组：h、卤基、n(r5)2、or5、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-10
环烷基和3-10元杂环烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选地被c
1-3
烷基取代一次、两次或三次；
[0293]
或者，r1和r2与其所连接的原子一起任选地组合以形成与相邻环稠合的5-6元环，其中所述5-6元环任选地含有一个、两个或三个杂原子，并且所述5-6元环任选地被c
1-3
烷基、c
1-3
烷基-oh、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基-o-c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、＝o、卤基或co(c
1-3
烷基)取代一次、两次、三次或四次；
[0294]
r3和r4各自独立地选自由以下组成的组：h、c
1-3
烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；
[0295]
其中当r3是h时，r4不是h并且当r4是h时，r3不是h；
[0296]
或者，r3和r4与其所连接的原子一起任选地组合以形成与相邻环稠合的5-6元环，其中所述5-6元环任选地含有一个、两个或三个杂原子，并且所述5-6元环任选地被c
1-3
烷基、卤基、cn或c
1-3
卤代烷基取代一次、两次或三次；并且
[0297]
每个r5在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、c
1-6
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷基-o-c
1-3
烷基、c
1-6
烷基-oh、c
1-3
烷基-nh2、c
1-3
烷基-n(c
1-3
烷基)2、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、nh2、nh(c
1-3
烷基)、n(c
1-3
烷基)2、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤基、oh、nh2、nh(c
1-3
烷基)、n(c
1-3
烷基)2、co(c
1-6
烷基)、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基或c
1-3
卤代烷基取代一次、两次或三次。
[0298]
在一个实施方案中，本文提供了表1的化合物，或其药学上可接受的盐。
[0299]
在一个实施方案中，所述式x化合物选自由以下组成的组：
[0300]
[0301]
[0302]
[0303][0304]
或其药学上可接受的盐。
[0305]
在一个方面，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
[0306]
在一个实施方案中，所公开的化合物可以互变异构体形式存在。所有互变异构体包括在本文所呈现的化合物的范围内。
[0307]
本文所描述的化合物也包括经同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子代替。适合包括于本文所描述的化合物中的同位素的实例包括并且不限于2h、3h、
11
c、
13
c、
14
c、
36
cl、
18
f、
123
i、
125
i、
13
n、
15
n、
15
o、
17
o、
18
o、
32
p和
35
s。在另一个实施方案中，经同位素标记的化合物适用于药物或底物组织分布研究。在另一个实施方案中，用例如氘的较重同位素进行的取代产生较高代谢稳定性(例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求)。在另一个实施方案中，本文所描述的化合物包括2h(即，氘)同位素。
[0308]
在另一个实施方案中，用正电子发射同位素(例如
11
c、
18
f、
15
o和
13
n)进行的取代适用于正电子发射断层摄影术(pet)研究，以用于检验底物受体占用率。通过任何合适的方法或通过使用适当同位素标记的试剂代替以其他方式使用的未经标记的试剂的过程来制备经同位素标记的化合物。
[0309]
本文所描述的特定化合物以及由本文所描述的化学式中的一者或多者涵盖的具有不同取代基的其他化合物是使用本文所描述和如例如以下中所描述的技术和材料来合成：fieser and fieser's reagents for organic synthesis,第1-17卷(john wiley and sons,1991)；rodd'schemistry of carbon compounds,第1-5卷和增刊(elsevier science publishers,1989)；organic reactions,第1-40卷(john wiley and sons,1991)，larock's comprehensive organic transformations(vch publishers inc.,1989),3月,advanced organic chemistry第4版,(wiley 1992)；carey和sundberg,advanced organic chemistry第4版,第a和b卷(plenum 2000,2001)，以及green和wuts,protective groups in organic synthesis第3版,(wiley 1999)(其都关于此类公开内容通过引用并入)。通过使用适当试剂和条件来修饰用于制备如本文所描述的化合物的一般方法，以用于引入在如本文所提供的化学式中发现的各种部分。
[0310]
本文所描述的化合物是使用任何合适的程序，以可从商业来源获得的化合物为起始物合成，或使用本文所描述的程序制备。
[0311]
治疗方法
[0312]
本文所公开的化合物可用于治疗受试者的疾病或疾患的方法中，所述方法包括向
所述受试者施用本文所提供的化合物或包含所述化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0313]
在另一方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式i化合物或包含式i化合物的药物组合物。
[0314]
在一个实施方案中，所述癌症选自血液癌、肉瘤、肺癌、胃肠道癌症、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌症、妇科癌症和皮肤癌。
[0315]
在另一个实施方案中，所述肺癌选自非小细胞肺癌(nsclc)、小细胞肺癌、支气管癌、鳞状细胞支气管癌、未分化小细胞支气管癌、未分化大细胞支气管癌、腺癌、支气管癌、肺泡癌、细支气管癌、支气管腺瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤、小细胞和非小细胞癌、支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
[0316]
在另一个实施方案中，所述肺癌是非小细胞肺癌(nsclc)。在另一个实施方案中，所述肺癌是腺癌。
[0317]
在一个实施方案中，所述胃肠道癌症选自食道鳞状细胞癌、食道腺癌、食道平滑肌肉瘤、食道淋巴瘤、胃癌、胃淋巴瘤、胃平滑肌肉瘤、外分泌胰腺癌、胰腺导管腺癌、胰腺胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胰腺胃泌素瘤、胰腺类癌瘤、胰血管活性肠肽瘤、小肠腺癌、小肠淋巴瘤、小肠类癌瘤、卡波西氏肉瘤(kaposi's sarcoma)、小肠平滑肌瘤、小肠血管瘤、小肠脂肪瘤、小肠神经纤维瘤、小肠纤维瘤、大肠腺癌、大肠管状腺瘤、大肠绒毛状腺瘤、大肠错构瘤、大肠平滑肌瘤、结直肠癌、胆囊癌和肛门癌。
[0318]
在一个实施方案中，所述胃肠道癌症是结直肠癌。
[0319]
在另一个实施方案中，所述癌症是癌瘤。在另一个实施方案中，所述癌瘤选自胰腺癌、结直肠癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、乳癌、头颈癌、子宫颈皮肤癌和甲状腺癌瘤。
[0320]
在另一个实施方案中，所述癌症是造血系统恶性肿瘤。在一个实施方案中，所述造血系统恶性肿瘤选自多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病和骨髓增生性赘瘤。
[0321]
在另一个实施方案中，所述癌症是赘瘤。在另一个实施方案中，所述赘瘤是胶质母细胞瘤或肉瘤。
[0322]
在一个实施方案中，所述癌症选自由以下组成的组：血液癌、肉瘤、肺癌、胃肠道癌症、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌症、妇科癌症和皮肤癌。
[0323]
在一个实施方案中，所述癌症选自由以下组成的组：胰腺癌、子宫颈癌、结肠癌、卵巢癌、乳癌、胰腺癌、癌瘤和腺癌。
[0324]
在另一个实施方案中，所述癌症是胰腺癌。在另一个实施方案中，所述癌症是实体肿瘤。
[0325]
在一个方面，本文提供了一种用于治疗有需要的受试者的神经退行性病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐。
[0326]
在一个实施方案中，所述神经退行性病症是x连锁隐性病症。在另一个实施方案中，所述神经退行性病症是脊髓延髓肌肉萎缩症(sbma)。
[0327]
在另一方面，本文提供了一种用于调节有需要的受试者的雄激素受体(ar)活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐。
[0328]
在一个实施方案中，所述雄激素受体(ar)经历变构调节。在另一个实施方案中，调节雄激素受体(ar)活性可治疗受试者的脊髓延髓肌肉萎缩症(sbma)。
[0329]
在所述方法的一个实施方案中，所述受试者是人类。
[0330]
如本文所使用，可互换地使用的术语“个体”、“受试者”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，并且最优选人类。
[0331]
如本文所使用，短语“治疗有效量”是指在组织、系统、动物、个体或人类中引发由研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物或医学反应的活性化合物或医药剂的量，例如本文中所公开的任何固体形式或其盐的量。在任何个别情况下的适当“有效”量可使用本领域技术人员已知的技术确定。
[0332]
应理解，出于清楚起见而在单独实施方案的情形下描述的本发明的某些特征也可在单一实施方案中以组合方式提供(在旨在将实施方案组合，如同以多重依赖性形式书写时)。相反，出于简洁起见而在单一实施方案的情形下描述的本发明的各种特征也可分别或以任何合适的子组合形式提供。
[0333]
施用/剂量/制剂
[0334]
在另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文所提供的化合物与药学上可接受的载体。本文中所论述的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可变化，以便获得可有效实现特定患者、组合物和施用模式的所需治疗反应并且对患者无毒性的活性成分的量。
[0335]
特别是，所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的特定化合物的活性；施用时间；化合物的排泄速率；治疗持续时间；与化合物组合使用的其他药物、化合物或材料；所治疗的患者的年龄、性别、体重、疾患、一般健康和先前病史；和医学领域中众所周知的类似因素。
[0336]
具有本领域普通技术的医生(例如，医师或兽医)可容易地确定和规定所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以低于实现所需治疗作用所需水平的水平来施用所公开化合物的方式开始药物组合物的施用，并且逐渐增加剂量直至实现所需作用为止。
[0337]
在特定实施方案中，尤其宜将化合物配制成单位剂型以易于施用并且使剂量均一。如本文所使用的单位剂型是指适合作为单位剂量以用于所治疗的患者的物理离散单元；每个单元含有经计算以与所需药物媒介物结合产生所需治疗作用的预定量的所公开化合物。通过并且直接取决于以下来指定单位剂型：(a)所公开化合物的独特特征和待实现的特定治疗作用，和(b)混配/配制此类用于治疗患者的疼痛、抑郁症或药物成瘾的所公开化合物的技术中的固有限制。
[0338]
在一个实施方案中，使用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体将本文所提供的化合物配制成药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的所公开化合物和药学上可接受的载体。
[0339]
本文中所公开的组合物中的任一者的施用途径包括口服、经鼻、经直肠、阴道内、肠胃外、颊内、舌下或局部。本文中所公开的化合物可经配制以通过任何合适的途径施用，例如口服或肠胃外，例如透皮、经粘膜(例如，舌下、经舌、(经)颊、(经)尿道、阴道(例如，经阴道和阴道周)、鼻(内)和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌肉内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部施用。在一个实施方案中，优选的施用途径是口服。
二异丙基乙胺(9.10g，70.54mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的经脱气的溶液中添加乙酸钯(0.53g，2.35mmol)。在100℃下搅拌混合物16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色固体状的(2e)-3-(3-氨基-6-氯吡啶-2-基)丙-2-烯酸乙酯(4.90g，91％)。ms m/z 227.1[m 1]

。
[0353]
步骤-3：将在先前步骤中制备的(2e)-3-(3-氨基-6-氯吡啶-2-基)丙-2-烯酸乙酯(1.00g，4.40mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.30g，8.55mmol)于乙醇(30ml)中的混合物在100℃下搅拌24小时。在真空下浓缩混合物。用0～20％甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的6-氯-1h-1,5-萘啶-2-酮(a1)(0.50g，62％)。ms m/z 181.0[m 1]

。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.84(bs,1h),7.86(d,j＝9.9hz,1h),7.74(d,j＝8.7hz,1h),7.58(d,j＝8.7hz,1h),6.79(d,j＝9.9hz,1h)。
[0354]
中间体a2
[0355]
三氟甲磺酸5-甲氧基-1,6-萘啶-2-基酯
[0356][0357]
步骤1：在室温下，向2-甲基烟碱酸甲酯(9.00g，59.54mmol)和1,3,5-三嗪(5.30g，65.37mmol)于无水甲基亚砜(50ml)中的溶液中以多份添加叔丁醇钾(8.00g，71.29mmol)。在室温下搅拌20分钟后，在80℃下加热混合物1小时。用水(5ml)淬灭反应物。用5～20％乙腈/水通过反相快速柱色谱法直接纯化混合物，得到呈黄色固体状的1,6-萘啶-5(6h)-酮(2.40g，27％)。ms m/z 147.0[m 1]

。
[0358]
步骤2：将1,6-萘啶-5(6h)-酮(820mg，5.61mmol)和氧氯化磷(15ml)的混合物在80℃下加热5小时。在真空下浓缩混合物。残余物用冰/水稀释并使用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至ph 8。用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的5-氯-1,6-萘啶(720mg，粗物质)。ms m/z 164.1[m 1]

。
[0359]
步骤3：在0℃下，向5-氯-1,6-萘啶(710mg，4.32mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(1200mg，5.93mmol，85％)。将混合物升温至室温保持3小时，然后在真空下浓缩。用0～10％甲醇/乙酸乙酯通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的5-氯-1,6-萘啶1-氧化物(600mg，31％，经2个步骤)。ms m/z 181.1[m 1]

。
[0360]
步骤4：将5-氯-1,6-萘啶1-氧化物(550mg，3.05mmol)和甲醇钠(10ml，30％于甲醇中)的混合物加热至70℃保持3小时。在真空下浓缩混合物。用0～15％甲醇/乙酸乙酯通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的5-甲氧基-1,6-萘啶1-氧化物(378mg，70％)。ms m/z 177.1[m 1]

。
[0361]
步骤5：在0℃下，向5-甲氧基-1,6-萘啶1-氧化物(300mg，1.70mmol)于水(3ml)中的溶液中缓慢地添加甲磺酰氯(390mg，3.41mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色油状的5-甲氧基-1,6-萘啶-2-醇(360mg，粗物质)。ms m/z 177.1[m 1]

。1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.19(d,j＝9.9hz,1h),8.12(d,j＝7.2hz,1h),7.21(d,j＝7.2hz,1h),6.76(d,j＝9.9hz,1h),
183.1[m 1]

。
[0373]
步骤2：在室温下，向经搅拌的2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉-5-胺(2.00g，来自步骤1的粗物质)于乙酸乙酯(150ml)和水(100ml)中的溶液中添加碳酸氢钠(6.20g，73.80mmol)和碳酸二(叔丁基)酯(3.80g，17.64mmol)。在室温下搅拌混合物14小时。用水洗涤反应混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～20％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的n-(2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(a4)(0.25g，8％，经2个步骤)。ms m/z283.1[m 1]

。
[0374]
中间体a5
[0375]
2-氯-1,5-萘啶
[0376][0377]
步骤1：在室温下，向1,5-萘啶(5.00g，38.42mmol)于二氯甲烷(200ml)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(14.00g，81.12mmol，85％)。在室温下搅拌混合物16小时。反应混合物用氢氧化钠(2n，水溶液)洗涤并且然后经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～15％甲醇/乙酸乙酯通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的1-λ-5-1,5-萘啶-1-酮(0.81g，14％)。ms m/z 147.1[m 1]

。
[0378]
步骤2：将1-λ5-1,5-萘啶-1-酮(810mg，5.51mmol)和氧氯化磷(10ml)的混合物在90℃下加热1小时。在真空下浓缩混合物。残余物用水稀释并使用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至ph 8。用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～40％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的2-氯-1,5-萘啶(a5)(260mg，28％)。ms m/z 165.0[m 1]

。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.99-8.89(m,1h),8.41-8.29(m,2h),7.68-7.60(m,2h)。
[0379]
中间体a6
[0380]
4-氯-1,5-萘啶
[0381][0382]
上述步骤2的反应混合物(中间体a5)的纯化也得到呈白色固体状的4-氯-1,5-萘啶(a6)(320mg，35％)。ms m/z 165.0[m 1]

。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ9.09-9.07(m,1h),8.85(d,j＝5.1hz,1h),8.44(d,j＝8.1hz,1h),7.77-7.70(m,2h)。
[0383]
中间体a7
[0384]
2-(三氟甲磺酰基氧基)-7,8-二氢-5h-1,6-萘啶-6-甲酸叔丁酯
[0385][0386]
步骤1：向经搅拌的2-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(5.50g，36.40mmol)于四氯化碳(50ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(9.10g，51.12mmol)和偶氮二异丁腈(1.70g，10.36mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至90℃保持14小时。滤出固体。减压浓缩滤液。用
0～20％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈橙色固体状的2-(溴甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(3.00g，35％)，ms m/z 230.1[m 1]

。
[0387]
步骤2：在0℃下，向经搅拌的2-(溴甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(3.00g，13.04mmol)和氟化四丁基铵(5.00g，19.15mmol)于乙腈中的混合物中滴加氰化三甲基硅烷(2.50g，25.62mmol)。将反应混合物升温至室温保持16小时。混合物用二氯甲烷稀释并用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用0～30％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(氰基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(2.20g，97％)。ms m/z 177.1[m 1]

。
[0388]
步骤3：在氢气氛下，将2-(氰基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(2.20g，12.42mmol)和雷尼镍(raney ni)(0.10g)于甲醇中的混合物在室温下搅拌6小时。滤出固体。减压浓缩滤液。用0～20％甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的7,8-二氢-6h-1,6-萘啶-5-酮(1.30g，69％)。ms m/z 149.1[m 1]

。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.58(dd,j＝6.8,1.8hz,1h),8.13(dd,j＝7.8,1.8hz,1h),8.08(s,1h),7.43-7.32(m,1h),3.50-3.39(m,2h),3.02(t,j＝6.6hz,2h)。
[0389]
步骤4：将7,8-二氢-6h-1,6-萘啶-5-酮(0.50g，3.35mmol)和氢化锂铝(0.25g，6.40mmol)于四氢呋喃中的混合物在60℃下搅拌16小时。在0℃下，用水淬灭反应物。减压浓缩混合物。用0～30％甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(0.43g，95％)。ms m/z 135.2[m 1]

。
[0390]
步骤5：向5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(1.20g，8.88mmol)和三乙胺(2.60g，25.74mmol)于二氯甲烷(10ml)中的混合物中添加碳酸二(叔丁基)酯(6.20g，28.70mmol)。在60℃下搅拌混合物8小时。减压浓缩混合物。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的7,8-二氢-5h-1,6-萘啶-6-甲酸叔丁酯(0.23g，11％)。ms m/z 235.1[m 1]

。
[0391]
步骤6：将7,8-二氢-5h-1,6-萘啶-6-甲酸叔丁酯(0.31g，1.31mmol)和3-氯过氧苯甲酸(457mg，2.65mmol)于二氯甲烷(10ml)中的混合物在室温下搅拌8小时。用碳酸钾水溶液洗涤反应混合物。将有机层洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的1-氧代-7,8-二氢-5h-1λ5
‑‑
1,6-萘啶-6-甲酸叔丁酯(0.30g，粗物质)。ms m/z 251.1[m 1]

。
[0392]
步骤7：向1-氧代-7,8-二氢-5h-1λ5
‑‑
1,6-萘啶-6-甲酸叔丁酯(0.30g，来自步骤6的粗产物)于水中的混合物中添加甲磺酰氯(0.27g，2.35mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。用二氯甲烷萃取反应混合物。合并的有机层用水洗涤，接着经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈棕色固体状的2-氧代-1,5,7,8-四氢-1,6-萘啶-6(2h)-甲酸叔丁酯(0.26g，粗物质)。ms m/z 251.2[m 1]

。
[0393]
步骤8：向2-氧代-1,5,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-甲酸叔丁酯(0.26g，1.03mmol)和吡啶(0.16g，2.22mmol)于二氯甲烷(5ml)中的混合物中添加三氟甲磺酸酐(0.44g，1.56mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。用水洗涤反应混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈棕色油状的2-(三氟甲磺酰基氧基)-7,8-二氢-5h-1,6-萘啶-6-甲酸叔丁酯(a7)(320mg，粗物质)，其未经纯化即直接使用。ms m/z 383.2[m 1]

。
[0394]
中间体a8
[0395]
2-氯-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-7-甲酸叔丁酯
[0396][0397]
步骤1：在氮气气氛下，将6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(5.00g，27.02mmol)、n-溴代丁二酰亚胺(7.20g，40.44mmol)和偶氮二异丁腈(0.88g，5.36mmol)于四氯化碳中的混合物在80℃下搅拌8小时。滤出固体。减压浓缩滤液。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-(溴甲基)-6-氯吡啶-2-甲酸甲酯(5.10g，72％)。ms m/z 263.9[m 1]

。
[0398]
步骤2：在0℃下，向3-(溴甲基)-6-氯吡啶-2-甲酸甲酯(3.90g，14.77mmol)和氟化四丁基铵(5.80g，22.13mmol)于乙腈中的溶液中缓慢地添加氰化三甲基硅烷(2.90g，29.00mmol)。在室温下搅拌16小时后，混合物用二氯甲烷稀释并用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用0～70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的6-氯-3-(氰基甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.60g，52％)。ms m/z 211.1[m 1]

。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.08(d,j＝8.4hz,1h),7.82(d,j＝8.4hz,1h),4.28(s,2h),3.89(s,3h)。
[0399]
步骤3：在氢气氛下，将6-氯-3-(氰基甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.60g，7.58mmol)和雷尼镍(0.06g)于甲醇中的溶液在室温下搅拌6小时。滤出固体。减压浓缩滤液。用0～100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-氯-6,7-二氢-5h-1,7-萘啶-8-酮(0.57g，41％)。ms m/z 183.1[m 1]

。
[0400]
步骤4：在0℃下，向2-氯-6,7-二氢-5h-1,7-萘啶-8-酮(0.42g，2.29mmol)和硼氢化钠(0.52g，13.68mmol)于四氢呋喃中的混合物中添加三氟化硼合醚复合物(2.00g，13.51mmol)。在室温下搅拌混合物8小时。反应物用水淬灭并用hcl(水溶液，2n)酸化至ph 5。用乙酸乙酯萃取混合物。收集水相并使用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至ph 8。用乙酸乙酯萃取混合物。收集有机层并且经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体状的2-氯-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶(0.31g，80％)。ms m/z 169.0[m 1]

。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ7.68(d,j＝8.1hz,1h),7.35(d,j＝8.1hz,1h),6.72(s,1h),3.90(dd,j＝17.1,3.9hz,1h),3.67(dd,j＝17.1,9.3hz,1h),3.27-3.13(m,1h),3.03-2.63(m,3h)。
[0401]
步骤5：向2-氯-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶(0.10g，0.59mmol)和三乙胺(0.18g，1.78mmol)于二氯甲烷(2ml)中的混合物中添加碳酸二(叔丁基)酯(0.42g，1.94mmol)。在60℃下搅拌混合物8小时。减压浓缩混合物。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的2-氯-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-7-甲酸叔丁酯(a7)(0.056g，35％)。ms m/z 269.1[m 1]

。
[0402]
中间体a9
[0403]
三氟甲磺酸6-氟-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)喹啉-2-基酯
[0404]
[0405]
步骤1：在-78℃下，向3-溴-4-氟苯胺(10.00g，52.63mmol)于四氢呋喃(200ml)中的溶液中缓慢地添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(78.90ml，78.90mmol，1m于四氢呋喃中)。在-78℃下搅拌10分钟后，在0℃下，向上述混合物中缓慢添加3,3-二乙氧基丙酸乙酯(12.00g，63.15mmol)于四氢呋喃(50ml)中的溶液。将混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌16小时。在5℃下，使用柠檬酸(水溶液，20％)淬灭反应物。减压去除有机溶剂。用二氯甲烷萃取残余水相。有机层用水洗涤并且然后经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干燥，得到呈棕色固体状的n-(3-溴-4-氟苯基)-3,3-二乙氧基丙酰胺(19.00g，粗物质)。ms m/z 334.0[m 1]

。
[0406]
步骤2：将n-(3-溴-4-氟苯基)-3,3-二乙氧基丙酰胺(3.00g，8.98mmol)和硫酸(13.20g，134.69mmol)于二氯甲烷(50ml)的混合物加热至回流保持0.5小时。混合物用冰水处理并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用0～100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的5-溴-6-氟-1h-喹啉-2-酮和7-溴-6-氟喹啉-2(1h)-酮的混合物(0.24g，11％)。ms m/z 242.0[m 1]

。
[0407]
步骤3：在一氧化碳气氛下，将5-溴-6-氟-1h-喹啉-2-酮和7-溴-6-氟喹啉-2(1h)-酮(1.00g，4.11mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(0.30g，0.41mmol)和三乙胺(0.84g，8.36mmol)于甲醇中的混合物在60℃下搅拌16小时。在真空下浓缩混合物。用0～100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色固体状的6-氟-2-氧代-1h-喹啉-5-甲酸甲酯和6-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲酸甲酯的混合物(0.80g，88％)。ms m/z 222.1[m 1]

。
[0408]
步骤4：将6-氟-2-氧代-1h-喹啉-5-甲酸甲酯和6-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲酸甲酯(5.00g，22.52mmol)和氢氧化锂(1.90g，79.16mmol)于四氢呋喃(50ml)和水(50ml)中的混合物在室温下搅拌8小时。减压去除有机溶剂。水相用hcl(水溶液，2n)酸化至ph 5。经30分钟用5～50％乙腈/水通过反相快速柱色谱法直接纯化水相，得到呈棕色固体状的甲基6-氟-2-氧代-1h-喹啉-5-甲酸和6-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲酸的混合物(2.20g，47％)。ms m/z 208.1[m 1]

。
[0409]
步骤5：向6-氟-2-氧代-1h-喹啉-5-甲酸(1.20g，5.76mmol)、叔丁氧基碳酰肼(1.20g，9.09mmol)、n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.70g，8.85mmol)和1-羟基苯并三唑(1.20g，8.88mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物中添加三乙胺(1.70g，16.83mmol)。在30℃下搅拌混合物8小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色固体状的n-(叔丁氧基羰基)-6-氟-2-氧代-1h-喹啉-5-碳酰肼和2-(6-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-羰基)肼-1-甲酸叔丁酯的混合物(1.10g，61％)。ms m/z 322.1[m 1]

。
[0410]
步骤6：向n-(叔丁氧基羰基)-6-氟-2-氧代-1h-喹啉-5-碳酰肼和2-(6-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-羰基)肼-1-甲酸叔丁酯(1.10g，3.31mmol)于二氯甲烷(20ml)中的混合物中添加三氟乙酸(11ml)。在室温下搅拌混合物3小时。减压浓缩混合物，得到呈黄色固体状的6-氟-2-氧代-1h-喹啉-5-碳酰肼和6-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-碳酰肼的混合物(0.69g，粗物质)。ms m/z 222.2[m 1]

。
[0411]
步骤7：将6-氟-2-氧代-1h-喹啉-5-碳酰肼和6-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-碳酰
肼(1.40g，6.30mmol)和原甲酸三甲酯(15ml)的混合物在120℃下搅拌3小时。减压浓缩混合物，得到呈棕色固体状的6-氟-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1h-喹啉-2-酮和6-氟-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)喹啉-2(1h)-酮的混合物(0.96g，粗物质)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ms m/z 232.0[m 1]

。
[0412]
步骤8：在0℃下，向6-氟-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1h-喹啉-2-酮和6-氟-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)喹啉-2(1h)-酮(0.30g，1.35mmol)、吡啶(0.20g，2.77mmol)于二氯甲烷中的混合物中缓慢地添加三氟甲磺酸酐(0.55g，1.94mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。反应物用水淬灭并用二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈棕色固体状的三氟甲磺酸6-氟-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)喹啉-2-基酯(a8)和三氟甲磺酸6-氟-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)喹啉-2-基酯的混合物(0.38g，粗物质)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ms m/z 364.1[m 1]

。
[0413]
中间体a10
[0414]
三氟甲磺酸5-(1,3,4-噁二唑-2-基)喹啉-2-基酯
[0415][0416]
步骤1：将5-喹啉甲酸(5.00g，28.87mmol)和1,1'-羰基二咪唑(5.20g，31.76mmol)于四氢呋喃(40ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。然后，向上述混合物中添加水合肼(2.90g，57.74mmol，80％于水中)。在室温下搅拌反应混合物2小时。通过过滤收集固体并真空干燥，得到呈灰色固体状的喹啉-5-碳酰肼(2.50g，46％)。ms m/z 188.1[m 1]

。
[0417]
步骤2：将喹啉-5-碳酰肼(2.30g，12.28mmol)和原甲酸三甲酯(10ml)的混合物在120℃下搅拌4小时。在真空下浓缩混合物，得到呈棕色固体状的5-(1,3,4-噁二唑-2-基)喹啉(2.30g，粗物质)。ms m/z198.2[m 1]

。
[0418]
步骤3：向5-(1,3,4-噁二唑-2-基)喹啉(2.2g，来自步骤2的粗物质)于二氯甲烷(20ml)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(3.80g，22.31mmol)。在室温下搅拌混合物5小时。反应混合物使用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的5-(1,3,4-噁二唑-2-基)喹啉-1-鎓-1-酸酯(2.3g，粗物质)。ms m/z 214.1[m 1]

。
[0419]
步骤4：向5-(1,3,4-噁二唑-2-基)喹啉-1-鎓-1-酸酯(0.63g，2.95mmol)于水(8ml)中的悬浮液中添加甲磺酰氯(0.68g，5.91mmol)。在室温下搅拌混合物20分钟。通过过滤收集固体并真空干燥，得到呈黄色固体状的5-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1h-喹啉-2-酮(0.56mg，88％)。ms m/z 214.1[m 1]

。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.07(s,1h),9.45(s,1h),9.00-8.84(m,1h),7.78(dd,j＝7.5,1.3hz,1h),7.70(t,j＝7.8hz,1h),7.56(dt,j＝8.1,1.2hz,1h),6.72(d,j＝9.9hz,1h)。
[0420]
步骤5：在0℃下，向5-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1h-喹啉-2-酮(0.26g，1.22mmol)和吡啶(0.19g，2.44mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.51g，1.83mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。用水洗涤反应混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，
1.66(m,1h),1.30-1.07(m,1h),0.98(d,j＝7.2hz,3h)。
[0431]
中间体a13
[0432]
6-氯-4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-3,4-二氢-2h-1,7-萘啶
[0433][0434]
步骤2的反应混合物(a12)的纯化也得到呈黄色油状的6-氯-4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-3,4-二氢-2h-1,7-萘啶(0.20g，14％)。ms m/z337.1[m 1]

。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.57(s,1h),7.51(d,j＝8.4hz,2h),7.40-7.37(m,3h),3.86-3.59(m,2h),2.77-2.53(m,1h),2.35(s,3h),1.72-1.52(m,1h),1.29-1.04(m,1h),0.96(d,j＝7.0hz,3h)。
[0435]
中间体a14
[0436]
6-氯-4,4-二甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3-二氢-1,5-萘啶
[0437][0438]
步骤1：在0～5℃下，向6-氯吡啶-3-胺(5.00g，38.89mmol)和吡啶(50ml)的混合物中以多份添加对甲苯磺酰氯(8.90g，46.68mmol)。将混合物加热至60℃保持2小时。在真空下浓缩混合物。用0～40％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的n-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺(9.10g，82％)。ms m/z 283.0[m 1]

。
[0439]
步骤2：在0℃下在氮气气氛下，向n-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺(1.00g，3.53mmol)、3-甲基-3-丁-1-醇(0.31g，3.60mmol)和三苯基膦(1.40g，5.34mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.10g，5.44mmol)。将混合物升温至室温保持3小时。在真空下浓缩混合物。用0～20％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的n-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-n-(3-甲基丁-3-烯-1-基)苯磺酰胺(1.10g，88％)。ms m/z 351.1[m 1]

。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ7.95(d,j＝1.5hz,1h),7.47-7.44(m,3h),7.33-7.27(m,3h),4.78(s,1h),4.59(s,1h),3.66(t,j＝7.2hz,2h),2.43(s,3h),2.13(t,j＝7.2hz,2h),1.70(s,3h)。
[0440]
步骤3：向n-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-n-(3-甲基丁-3-烯-1-基)苯磺酰胺(2.00g，5.70mmol)于乙醇(20ml)中的溶液中添加三氟乙酸(1.40g，12.27mmol)。在室温下搅拌混合物10分钟。接着在室温下添加乙酰基丙酮酸铁(1.00g，2.83mmol)、苯基硅烷(1.60g，14.82mmol)和过氧化二叔丁基(2.60g，17.81mmol)。将混合物加热至60℃保持16小时。混合物用水稀释并用碳酸钾碱化。用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～20％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的6-氯-4,4-二甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3-二氢-1,5-萘啶(260mg,13％)。ms m/z351.1[m 1]

。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.12(d,j＝8.7hz,1h),7.47(d,j＝8.7hz,2h),7.25(d,j＝8.7hz,2h),7.12(d,j＝8.7hz,1h),3.83-3.73(m,2h),2.40(s,3h),1.42-1.32(m,2h),1.06(s,6h)。
[0441]
中间体a15
[0442]
6-氯-4,4-二甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3-二氢-1,7-萘啶
[0443][0444]
步骤2的反应混合物(a14)的纯化也得到呈浅黄色油状的6-氯-4,4-二甲基-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶(a15)(170mg，8％)。ms m/z 337.1[m 1]

。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.82(s,1h),7.46(d,j＝8.7hz,1h),7.22(d,j＝8.7hz,1h),7.15(s,1h),3.84-3.74(m,2h),2.39(s,3h),1.43-1.33(m,2h),1.04(s,6h)。
[0445]
中间体a16
[0446]
2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[0447][0448]
步骤1：向3-氧代戊酸甲酯(18.00g，138.30mmol)于甲醇(300ml)中的溶液中添加乙酸铵(56.00g，726.49mmol)。在室温下搅拌混合物48小时。在真空下浓缩混合物。残余物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色油状的(2z)-3-氨基戊-2-烯酸甲酯(17.8g，99％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ4.58(s,1h),3.67(s,3h),2.19(q,j＝7.6hz,2h),1.17(t,j＝7.6hz,3h)。
[0449]
步骤2：将(2z)-3-氨基戊-2-烯酸甲酯(8.00g，61.93mmol)和丙炔酸乙酯(7.40g，75.43mmol)于甲苯(150ml)中的混合物加热至回流保持48小时。在真空下浓缩混合物，得到呈黄色半固体状的(2e,4z)-4-(1-氨基亚丙基)戊-2-烯二酸1-乙酯5-甲酯(17g，粗物质)。ms m/z 228.1[m 1]

。
[0450]
步骤3：向(2e,4z)-4-(1-氨基亚丙基)戊-2-烯二酸1-乙酯5-甲酯(17.00g，74.80mmol)于甲基亚砜(100ml)中的溶液中添加叔丁醇钠(0.50g，5.20mmol)。在150℃下加热混合物1小时。混合物用水稀释并用hcl(水溶液)酸化至ph 5～6。用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-乙基-6-氧代-1h-吡啶-3-甲酸甲酯(5.00g，44％，经2个步骤)。ms m/z 182.1[m 1]

。
[0451]
步骤4：将2-乙基-6-氧代-1h-吡啶-3-甲酸甲酯(4.40g，24.28mmol)和氧氯化磷(100ml)的混合物在回流下加热16小时。在真空下浓缩混合物。残余物用水稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～20％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的6-氯-2-乙基吡啶-3-甲酸甲酯(3.60g，74％)。ms m/z 199.9[m 1]

。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.14(d,j＝8.2hz,1h),7.24(d,j＝8.2hz,1h),3.18(q,j＝7.4hz,2h),1.32(t,j＝7.4hz,3h)。
[0452]
步骤5：将6-氯-2-乙基吡啶-3-甲酸甲酯(2.00g，10.02mmol)、n-溴代丁二酰亚胺(2.10g，11.79mmol)和偶氮二异丁腈(0.16g，1.02mmol)于四氯化碳(20ml)中的混合物在回
流下加热16小时。滤出固体。在真空下浓缩滤液，得到呈黄色油状的2-(1-溴乙基)-6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(2.60g，粗物质)。ms m/z 279.9[m 1]

。
[0453]
步骤6：将2-(1-溴乙基)-6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(2.60g，9.33mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(2.50g，18.22mmol)于四氢呋喃(50ml)中的混合物在60℃下搅拌16小时。在真空下浓缩混合物。用0～60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(a16)(2.60g，85％，经2个步骤)。ms m/z 303.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.18(d,j＝8.0hz,1h),7.65(d,j＝8.0hz,1h),7.26(d,j＝8.8hz,2h),6.90(d,j＝8.8hz,2h),4.94(d,j＝15.2hz,1h),4.54-4.37(m,2h),3.74(s,3h),1.41(d,j＝6.8hz,3h)。
[0454]
中间体a17
[0455]
2-氯-7-甲基-6h,7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[0456][0457]
向2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(300mg，0.99mmol)于三氟乙酸(3ml)中的溶液中添加三氟甲磺酸(0.2ml)。在75℃下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。残余物用水稀释并使用碳酸氢钠碱化至ph 8。用二氯甲烷萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-氯-7-甲基-6h,7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(a17)(150mg，82.％)。ms m/z183.0[m 1]

。
[0458]
中间体a18
[0459]
2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,7-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[0460][0461]
步骤1：在0℃下，向2-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(26.90g，0.18mol)于二氯甲烷(300ml)中的混合物中以多份添加3-氯过氧苯甲酸(43.00g，0.21mol，85％)。将混合物升温至室温保持3小时。反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的2-甲基-1-氧代-1λ5-吡啶-3-甲酸甲酯(19.00g，粗物质)。ms m/z168.0[m 1]

。
[0462]
步骤2：将2-甲基-1-氧代-1λ5-吡啶-3-甲酸甲酯(19.00g，113.66mmol)和氧氯化磷(150ml)的混合物加热至90℃保持6小时。在真空下浓缩混合物。残余物用冰水稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至ph 8。用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈棕色油状的2-(氯甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(18.00g，粗物质)。ms m/z 186.0[m 1]

。
[0463]
步骤3：在0～10℃下，向2-(氯甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(18.00g，96.97mmol)于二氯甲烷(150ml)中的溶液中以多份添加3-氯过氧苯甲酸(21.00g，121.69mmol，85％)。在室温
下搅拌混合物16小时。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭并用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈棕色油状的2-(氯甲基)-1-氧代-1λ5-吡啶-3-甲酸甲酯(18.90g，粗物质)。ms m/z 202.0[m 1]

。
[0464]
步骤4：将2-(氯甲基)-1-氧代-1λ5-吡啶-3-甲酸甲酯(18.90g，93.74mmol)和氧氯化磷(200ml)的混合物加热至90℃保持16小时。在真空下浓缩混合物。残余物用冰/水稀释并用碳酸氢钠碱化至ph 8。用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～30％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈橙色油状的6-氯-2-(氯甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(8.50g，21％，经4个步骤)。ms m/z 219.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.26(d,j＝8.4hz,1h),7.41(d,j＝8.4hz,1h),5.07(s,2h),3.99(s,3h)。
[0465]
步骤5：向(4-甲氧基苯基)甲胺(2.49g，18.15mmol)于四氢呋喃(50ml)中的溶液中添加6-氯-2-(氯甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(4.0g，18.17mmol)。在室温下搅拌混合物4小时。在真空下浓缩混合物。用0～25％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(2.90g，55％)。ms m/z 289.0[m 1]

。
[0466]
步骤6：在室温下，向2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(5.30g，18.35mmol)于四氢呋喃(100ml)中的溶液中以多份添加氢化钠(1.08g，44.97mmol，60％于矿物油中)。在室温下搅拌1小时后，向上述混合物中缓慢地添加碘甲烷(5.80g，40.93mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。反应混合物用冰水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～40％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,7-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(a18)(4.30g，73％)。ms m/z 371.0[m 1]

。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.10(d,j＝8.0hz,1h),7.43(d,j＝8.0hz,1h),7.32(d,j＝8.4hz,2h),6.86(d,j＝8.8hz,2h),4.72(s,2h),3.80(s,3h),1.44(s,6h)。
[0467]
中间体a19
[0468]
2-氯-7,7-二甲基-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[0469][0470]
将2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,7-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(a18)(4.00g，12.62mmol)于三氟乙酸(25ml)中的混合物在75℃下搅拌2小时。在真空下浓缩混合物。残余物用水稀释并用碳酸氢钠碱化至ph 7。用二氯甲烷萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～40％乙酸乙酯/二氯甲烷通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色固体状的2-氯-7,7-二甲基-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(a19)(2.10g，84％)。ms ms m/z197.0[m 1]

。
[0471]
中间体a20
[0472]
6-氯-2-乙基吡啶-3-胺
[0473][0474]
向3-氨基-2,6-二氯吡啶(300mg，1.85mmol)于二噁烷(3ml)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(43mg，0.04mmol)和三乙基铝(1.8ml，1m于甲苯中)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌混合物3小时。通过添加hcl(水溶液，2m)来淬灭反应物并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～25％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-氯-2-乙基吡啶-3-胺(a20)(70mg，24％)。ms m/z 157.1[m 1]

。
[0475]
中间体a21
[0476]
2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶
[0477][0478]
在室温下在氮气气氛下，向2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(400mg，2.04mmol)于甲苯(4ml)中的溶液中添加三正丁基氢化锡(642mg，2.20mmol)。在室温下搅拌30分钟后，向上述混合物中添加pd(三苯基膦)4(115mg，0.09mmol)。在100℃下搅拌混合物1小时。在真空下浓缩混合物。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈橙色固体状的2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(a21)(300mg，90％)。ms m/z 166.0[m 1]

。
[0479]
中间体a22
[0480]
6-氯-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶
[0481][0482]
步骤1：向n-(6-氯-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.50g，9.87mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中添加n,n-二异丙基乙胺(0.38g，29.61mmol)、三甲苯基膦(0.30g，0.98mmol)、乙酸钯(0.22g，0.98mmol)和丙烯酸乙酯(1.20g，11.89mmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌混合物16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用0～20％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的(2e)-3-[5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氯吡啶-4-基]丙-2-烯酸乙酯(0.90g，27％)。ms m/z 327.1[m 1]

。
[0483]
步骤2：向(2e)-3-[5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氯吡啶-4-基]丙-2-烯酸乙酯(0.90g，2.75mmol)于乙醇(36ml)中的溶液中添加六水合氯化亚钴(0.07g，0.55mmol)和硼氢化钠(0.21g，5.51mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用0～20％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-[5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氯吡啶-4-基]丙酸乙酯(0.80g，88％)。ms m/z 329.1[m 1]

。
[0484]
步骤3：向3-[5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氯吡啶-4-基]丙酸乙酯(1.00g，2.63mmol)于二氯甲烷(15ml)中的溶液中添加三氟乙酸(8ml)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。残余物用水稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。用二氯甲烷萃取混
合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用0～10％甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-氯-3,4-二氢-1h-1,7-萘啶-2-酮(0.42g，73％)。ms m/z 183.0[m 1]

。
[0485]
步骤4：在0℃下，向6-氯-3,4-二氢-1h-1,7-萘啶-2-酮(0.20g，1.09mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中缓慢地添加氢化锂铝(83mg，2.19mmol)。在50℃下搅拌混合物2小时。用冰水淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的6-氯-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶(a22)(180，粗物质)。ms m/z 169.0[m 1]

[0486]
中间体a23
[0487]
苯甲基-7-溴-3,4-二氢-2h-1,5-萘啶
[0488][0489]
步骤1：将3-溴-1,5-萘啶(1.00g，4.78mmol)和溴甲苯(0.82g，4.78mmol)于乙腈中的混合物在90℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物。通过用二氯甲烷湿磨来纯化残余物，得到呈棕色固体状的溴化1-苯甲基-7-溴-1,5-萘啶-1-鎓(1.20g，66％)。ms m/z 379.0[m 1]

。
[0490]
步骤2：在室温下，向溴化1-苯甲基-7-溴-1,5-萘啶-1-鎓(0.40g，1.05mmol)于乙酸(5ml)中的溶液中缓慢地添加氰基硼氢化钠(0.26g，4.21mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。减压浓缩混合物。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的1-苯甲基-7-溴-3,4-二氢-2h-1,5-萘啶(a23)(180mg，56％)。ms m/z 303.1[m 1]

。
[0491]
中间体a24
[0492]
氯吡啶并[2,3-b]吡嗪
[0493][0494]
步骤1：向吡啶-2,3-二胺(1.10g，9.98mmol)于二噁烷(10ml)中的混合物中添加乙醛酸乙酯(2.04g，9.98mmol，50％于甲苯中)。在110℃下搅拌混合物1小时。减压浓缩反应混合物。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色固体状的1h-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-酮(0.25g，17％)。ms m/z 148.0[m 1]

。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.87(s,1h),8.54(s,1h),8.22-8.18(m,2h),7.38-7.34(m,1h)。
[0495]
步骤2：将1h-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-酮(0.25g，1.69mmol)于氧氯化磷(5ml)中的混合物在90℃下搅拌2小时。用冰水淬灭反应混合物。用二氯甲烷萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈棕色固体状的2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(a24)(260mg，92％)。ms m/z 166.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.21-9.20(m,1h),9.16(s,1h),8.66-8.63(m,1h),7.97-7.94(m,1h)。
[0496]
中间体a25
[0497]
氯-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶
[0498][0499]
步骤1：在0℃下，向6-氯-4-甲基吡啶-3-胺(5.00g，35.06mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中缓慢地添加n-碘代丁二酰亚胺(9.47g，42.07mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈棕色固体状的6-氯-2-碘-4-甲基吡啶-3-胺(7.00g，74％)。ms m/z 269.1[m 1]

。
[0500]
步骤2：向6-氯-2-碘-4-甲基吡啶-3-胺(7.00g，26.00mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(120ml)中的溶液中添加乙酸钯(0.60g，2.68mmol)、乙酸乙酯(5.37g，53.63mmol)、三邻甲苯基膦(0.82g，2.68mmol)和n,n-二异丙基乙胺(10.36g，80.31mmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌混合物16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈红色固体状的(2e)-3-(3-氨基-6-氯-4-甲基吡啶-2-基)丙-2-烯酸乙酯(3.70g，57％)。ms m/z 241.1[m 1]

。
[0501]
步骤3：在0℃下，向(2e)-3-(3-氨基-6-氯-4-甲基吡啶-2-基)丙-2-烯酸乙酯(2.40g，9.97mmol)和六水合氯化亚钴(0.47g，1.99mmol)于乙醇(20ml)中的溶液中添加硼氢化钠(0.76g，20.04mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈红色固体状的3-(3-氨基-6-氯-4-甲基吡啶-2-基)丙酸乙酯(1.80g，74％)。ms m/z 243.1[m 1]

。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ6.91(s,1h),5.00(s,1h),4.03(q,j＝7.2hz,2h),2.80(t,j＝7.2hz,2h),2.71-2.58(m,2h),2.07(s,3h),1.16(t,j＝7.2hz,3h)。
[0502]
步骤4：将3-(3-氨基-6-氯-4-甲基吡啶-2-基)丙酸乙酯(1.80g，7.41mmol)于乙醇(20ml)中的混合物在80℃下搅拌4小时。在真空下浓缩反应混合物，得到呈红色固体状的6-氯-8-甲基-3,4-二氢-1h-1,5-萘啶-2-酮(1.10g，粗物质)。ms m/z 197.2[m 1]

。
[0503]
步骤5：在0℃下，向6-氯-8-甲基-3,4-二氢-1h-1,5-萘啶-2-酮(100mg，0.50mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中缓慢地添加氢化锂铝(38mg，1.00mmol)。在50℃下搅拌混合物2小时。在0℃下，用冰水淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈红色固体状的2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶(a24)(90mg，粗物质)。ms m/z 183.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ6.88(s,1h),5.43(s,1h),3.22-3.19(m,2h),2.73(t,j＝6.5hz,2h),2.01(s,3h),1.87-1.81(m,2h)。
[0504]
中间体a26
[0505]
4-(6-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0506][0507]
向5-溴-2-氯吡啶(1.00g，5.20mmol)于甲苯(10ml)中的溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.20g，6.24mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.48g，0.52mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(0.30g，0.52mmol)和叔丁醇钠(1.00g，10.40mmol)。在氮气气氛下，
在100℃下搅拌所得溶液4小时。在真空下浓缩混合物。用0～25％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈橙色固体状的4-(6-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(a26)(1.00g，65％)。ms m/z 298.1[m 1]

。
[0508]
中间体a27
[0509]
4-(2-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0510][0511]
向2-氯-4-氟吡啶(1.00g，7.60mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液中添加n,n-二异丙基乙胺(2.50g，19.00mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.7g，9.12mmol)。在80℃下搅拌混合物3小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过用石油醚/乙酸乙酯(20/1)湿磨来纯化残余物，得到呈白色固体状的4-(2-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(a27)(2.20g，97％)。ms m/z 298.1[m 1]

。
[0512]
中间体a28
[0513]
1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪
[0514][0515]
在室温下，向2-氯-6-氟吡啶(3.00g，22.81mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中添加n,n-二异丙基乙胺(8.80g，68.42mmol)和1-甲基哌嗪(2.70g，27.37mmol)。在100℃下搅拌所得溶液过夜。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～10％甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色固体状的1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基-哌嗪(a28)(4.20g，87％)。ms m/z 212.1[m 1]

。
[0516]
中间体a29
[0517]
6-氯-1h,2h,3h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
[0518][0519]
步骤1：在0～10℃下在氮气气氛下，向2,6-二氯-3-硝基吡啶(5.00g，25.91mmol)和2-羟基乙酸乙酯(2.70g，25.91mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液中添加氢化钠(1.24g，31.09mmol，60％于矿物油中)。在室温下搅拌反应溶液5小时。在0～10℃下，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取水溶液。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈棕色油状的2-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氧基]乙酸乙酯(3.00g，粗物质)。ms m/z261.1[m 1]

。
[0520]
步骤2：向2-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氧基]乙酸乙酯(3.00g，来自步骤1的粗物
质)于甲醇(100ml)和水(50ml)中的溶液中添加氯化铵(3.69g，69.06mmol)和铁粉(1.90g，33.92mmol)。将混合物加热至70℃并搅拌10小时。滤出固体。滤液用乙酸乙酯稀释并且然后用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈灰色固体状的6-氯-1h,3h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮(1.30g，27％，经2个步骤)。ms m/z 185.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.95(s,1h),7.26(d,j＝8.0hz,1h),7.10(d,j＝8.0hz,1h),4.82(s,2h)。
[0521]
步骤3：在0～5℃下，向6-氯-1h,3h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮(1.20g，6.50mmol)于四氢呋喃(20ml)中的溶液中添加三氟化硼合醚复合物(2.77g，19.50mmol)和硼氢化钠(0.74g，19.50mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈白色固体状的6-氯-1h,2h,3h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪(a29)(1.00g,90％)。ms m/z 171.2[m 1]

。
[0522]
中间体a30
[0523]
6-氯-3-甲基-1h,2h,3h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
[0524][0525]
遵循上述中间体a29的程序，由2,6-二氯-3-硝基-吡啶得到呈灰白色固体状的6-氯-3-甲基-1h,2h,3h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪(a30)(0.54g，32％，经3个步骤)。ms m/z 185.0[m 1]

。
[0526]
中间体a31
[0527]
2-(6-氯吡啶-3-基)丙-2-醇
[0528][0529]
在-30℃下在氮气气氛下，向6-氯吡啶-3-甲酸乙酯(2.00g，10.78mmol)于四氢呋喃(30ml)中的溶液中滴加甲基溴化镁(20ml，40.00mmol，2m于四氢呋喃中)。在-30℃下搅拌所得溶液4小时。用水淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(6-氯吡啶-3-基)丙-2-醇(a31)(0.70g，37％)。ms m/z 172.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.50(dd,j＝2.4,0.8hz,1h),7.91(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),7.44(dd,j＝8.4,0.8hz,1h),5.32(s,1h),1.45(s,6h)。
[0530]
中间体a32
[0531]
6-氯-2h,3h,4h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪
[0532][0533]
步骤1：将3-溴-6-氯-2-氟吡啶(3.00g，14.26mmol)、乙醇胺(0.96g，15.68mmol)和n,n-二异丙基乙胺(3.69g，28.51mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-[(3-溴-6-氯吡啶-2-基)氨基]乙醇(3.00g，83％)。ms m/z 251.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.74(d,j＝8.0hz,1h),6.54-6.48(m,2h),4.78(t,j＝5.4hz,1h),3.53(q,j＝6.0hz,2h),3.40-3.28(m,2h)。
[0534]
步骤2：将2-[(3-溴-6-氯吡啶-2-基)氨基]乙醇(0.50g，1.99mmol)、[1,1-联苯]-2-基二叔丁基)磷烷(0.06g，0.20mmol)、乙酸钯(0.04g，0.20mmol)和碳酸铯(1.30g，3.98mmol)于甲苯(6ml)中的混合物加热至110℃并在氮气气氛下搅拌16小时。减压浓缩所得混合物。用0～100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的6-氯-2h,3h,4h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(a32)(170mg，50％)。ms m/z 171.0[m 1]

。
[0535]
中间体a33
[0536]
6-氯-4-甲基-2h,3h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪
[0537][0538]
遵循上述中间体a32的程序，由3-溴-6-氯-2-氟吡啶得到呈黄色油状的6-氯-4-甲基-2h,3h-吡啶并-[3,2-b][1,4]噁嗪(a33)(200mg，27％，经2个步骤)。ms m/z 185.1[m 1]

。
[0539]
中间体a34
[0540]
6-氯-4-异丙基-2h,3h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪
[0541][0542]
在0℃下，向6-氯-2h,3h,4h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(230mg，1.35mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物中添加氢化钠(49mg，1.22mmol，60％于矿物油中)。在0℃下搅拌30分钟后，向上述混合物中添加2-碘丙烷(344mg，2.00mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用0～100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-氯-4-异丙基-2h,3h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(a34)(210mg，73％)。ms m/z 213.2[m 1]

。
[0543]
中间体a35
[0544]
n-[6-氯-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[0545][0546]
步骤1：向6-氯吡啶-3-胺(10.00g，77.79mmol)于乙醇(100ml)中的溶液中添加碘(29.61g，116.68mmol)和硫酸银(12.13g，38.89mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。水溶液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～30％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈红色固体状的6-氯-2-碘吡啶-3-胺(8.00g，40％)。ms m/z 254.9[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.15-7.08(m,1h),7.04(d,j＝8.4hz,1h)。
[0547]
步骤2：在室温下，向6-氯-2-碘吡啶-3-胺(3.00g，11.79mmol)于四氢呋喃(15ml)中的溶液中添加三乙胺(1.19g，11.79mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.14g，1.18mmol)和碳酸二(叔丁基)酯(3.86g，17.69mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩混合物。用0～40％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的n-(6-氯-2-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.70g，64％)。ms m/z354.9[m 1]

。
[0548]
步骤3：在室温下，向n-(6-氯-2-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.50g，1.41mmol)于二噁烷(4ml)和水(0.4ml)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.24g，1.41mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(ii)(0.10g，0.14mmol)和碳酸钾(0.39g，2.80mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌5小时。在真空下浓缩混合物。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的n-[6-氯-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(a35)(0.14mg，37％)。ms m/z 269.1[m 1]

。
[0549]
中间体a36
[0550]
6-氯-2-异丙氧基-3-硝基吡啶
[0551][0552]
向丙-2-醇(234mg，3.89mmol)于四氢呋喃(4ml)中的溶液中添加氢化钠(155mg，3.89mmol，60％于矿物油中)。在室温下搅拌1小时后，向上述混合物中添加2,6-二氯-3-硝基吡啶(500mg，2.59mmol)。在室温下搅拌混合物5小时。反应物用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的6-氯-2-异丙氧基-3-硝基吡啶(a36)(325mg，58％)。ms m/z217.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.47(d,j＝8.0hz,1h),7.30(d,j＝8.0hz,1h),5.48-5.27(m,1h),1.42-1.31(d,j＝7.2hz,6h)。
[0553]
中间体a37
[0554]
6-氯-2-乙氧基-3-硝基吡啶
[0555][0556]
将2,6-二氯-3-硝基吡啶(1.00g，5.18mmol)和乙醇钠(0.35g，5.18mmol)于四氢呋
喃(10ml)中的溶液在室温下搅拌13小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～30％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的6-氯-2-乙氧基-3-硝基吡啶(a37)(845mg，80％)。ms m/z 203.6[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.48(d,j＝8.4hz,1h),7.30(d,j＝8.4hz,1h),4.48(q,j＝7.0hz,2h),1.37(t,j＝7.0hz,3h)。
[0557]
中间体a38
[0558]
6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶
[0559][0560]
向2,6-二氯-3-硝基吡啶(3.00g，15.55mmol)于四氢呋喃(30ml)中的溶液中添加甲醇钠(0.84g，15.55mmol)。在室温下搅拌混合物13小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～30％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(a38)(1.20g，41％)。ms m/z 189.0[m 1]

。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.51(d,j＝8.4hz,1h),7.36(d,j＝8.4hz,1h),4.04(s,3h)。
[0561]
中间体a39
[0562]
n-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙酰胺
[0563][0564]
在0℃下，向6-氯-2-甲基吡啶-3-胺(500mg，3.51mmol)和三乙胺(710mg，7.01mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中添加乙酸酐(430mg，4.21mmol)。在0℃下搅拌混合物5小时。在真空下浓缩混合物。用0～70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的n-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-乙酰胺(a39)(600mg，92％)。ms m/z 184.1[m 1]

。
[0565]
中间体a40
[0566]
n-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-n-甲基乙酰胺
[0567][0568]
步骤1：将6-氯-2-甲基吡啶-3-胺(1.00g，7.01mmol)于原甲酸三甲酯(1.86g，17.53mmol)中的混合物在145℃下搅拌30分钟。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物溶解于乙醇(10ml)中。在室温下，向上述混合物中添加硼氢化钠(265mg，7.01mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌1小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的6-氯-n,2-二甲基吡啶-3-胺(820mg，74％)。ms m/z 157.1[m 1]

。
[0569]
步骤2：在0℃下，向6-氯-n,2-二甲基吡啶-3-胺(400mg，2.55mmol)和三乙胺(516mg，5.10mmol)于二氯甲烷(4ml)中的溶液中添加乙酸酐(312mg，3.06mmol)。在0℃下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。用0～5％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色油状的n-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-n-甲基乙酰胺(270mg，53％)。ms m/z 199.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.83(d,j＝8.4hz,1h),7.47(d,j＝8.2hz,1h),3.05(s,3h),2.37(s,3h),1.68(s,3h)。
[0570]
中间体a41
[0571]
6-溴-n,n,2-三甲基吡啶-3-胺
[0572][0573]
在-78℃下，向6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(500mg，2.67mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(5.8ml，5.80mmol，1m于四氢呋喃中)。在-78℃下搅拌20分钟后，在-78℃下向上述混合物中缓慢地添加碘甲烷(948mg，6.68mmol)。将混合物升温至室温保持1小时。反应物用水/冰淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用0～60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的6-溴-n,n,2-三甲基吡啶-3-胺(a41)(400mg，69％)。ms m/z215.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.35(d,j＝1.2hz,2h),2.64(s,6h),2.41(s,3h)。
[0574]
中间体a42
[0575]
2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[0576][0577]
将2-(1-溴乙基)-6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(830mg，2.98mmol)和menh2(10ml，2m于四氢呋喃中)的混合物在室温下搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(a42)(480mg，53％)。ms m/z197.0[m 1]

。
[0578]
中间体a43
[0579]
5-溴-3-甲基-2,3-二氢异吲哚-1-酮
[0580][0581]
步骤1：在氮气气氛下在0℃下，向4-溴-2-乙基苯甲酸(1.00g，4.36mmol)于二氯甲烷(10ml)和甲醇(1ml)中的溶液中添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(0.8ml，2.0m于己烷中)。在0℃下搅拌所得溶液2小时。通过在室温下添加水来淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取混
合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～10％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的4-溴-2-乙基苯甲酸甲酯(950mg，89％)。ms m/z 243.0[m 1]

。
[0582]
步骤2：向4-溴-2-乙基苯甲酸甲酯(300mg，1.23mmol)于四氯化碳(6ml)中的溶液中添加偶氮二异丁腈(40mg，0.2mmol)和n-溴代丁二酰亚胺(219mg，1.2mmol)。在80℃下搅拌混合物过夜。滤出固体。在真空下浓缩滤液，得到呈黄色油状的4-溴-2-(1-溴乙基)苯甲酸酯(390mg，粗物质)。ms m/z 320.9[m 1]

。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.96(d,j＝2.0hz,1h),7.74(d,j＝8.4hz,1h),7.48(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),6.28(q,j＝6.8hz,1h),3.94(s,3h),2.04(d,j＝6.8hz,3h)。
[0583]
步骤3：将4-溴-2-(1-溴乙基)苯甲酸甲酯(300mg，0.93mmol)和氨(7m于甲醇中)(8ml)的混合物在50℃下搅拌2小时。在真空下浓缩混合物。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的5-溴-3-甲基-2,3-二氢异吲哚-1-酮(a43)(210mg，75％，经2个步骤)。ms m/z 226.0[m 1]

。
[0584]
中间体a44
[0585]
溴-1,1-二甲基-3-氧代异吲哚-2-甲酸叔丁酯
[0586][0587]
步骤-1：将4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5.00g，16.34mmol)和氨(g)(7m于甲醇中)(20ml)的混合物在50℃下搅拌2小时。在真空下浓缩所得混合物。用0～10％甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的5-溴-2,3-二氢异吲哚-1-酮(3.40g，98％)。ms m/z 212.0[m 1]

。
[0588]
步骤-2：向5-溴-2,3-二氢异吲哚-1-酮(3.40g，16.03mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液中添加碳酸二(叔丁基)酯(4.20g，19.24mmol)、三乙胺(4.87g，48.10mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.19g，1.60mmol)。在50℃下搅拌所得溶液过夜。在真空下浓缩混合物。用0～25％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的5-溴-1-氧代-3h-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(3.00g，60％)。ms m/z 312.0[m 1]

。
[0589]
步骤-3：在氮气气氛下在-78℃下，向5-溴-1-氧代-3h-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(0.40g，1.28mmol)于四氢呋喃(4ml)中的经脱气的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.9ml，3.80mmol，2m于四氢呋喃中)。在-78℃下搅拌1小时后，向上述混合物中添加碘甲烷(400mg，2.81mmol)。在-78℃下搅拌所得溶液2小时。然后，反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～20％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-溴-1,1-二甲基-3-氧代异吲哚-2-甲酸叔丁酯(a44)(170mg，39％)。ms m/z 340.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.11(d,j＝1.6hz,1h),7.74(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.68(d,j＝8.0hz,1h),1.69(s,6h),1.54(s,9h)。
[0590]
中间体a45
[0591]
2-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶
[0592][0593]
在氮气气氛下，将6-氯吡啶-3-基硼酸(300mg，1.91mmol)、3-碘氧杂环丁烷(175mg，0.95mmol)、碘化镍(ii)(18mg，0.06mmol)、(1s,2s)-2-氨基环己-1-醇(7mg，0.06mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.9ml，3.80mmol，2m于四氢呋喃中)于2-丙醇中的混合物在100℃下搅拌16小时。所得混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用0～100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色油状的2-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶(a45)(90mg，27％)。ms m/z 170.0[m 1]

。
[0594]
中间体a46
[0595]
n-(6-氯-2-环丙基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[0596][0597]
步骤1：向6-氯-2-碘吡啶-3-胺(1.00g，3.93mmol)、碳酸二(叔丁基)酯(1.79g，7.86mmol)和三乙胺(1.19g，11.79mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(0.05g，0.39mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜。在真空下浓缩混合物。用0～60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的n-(6-氯-2-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.67g，49％)。ms m/z 354.9[m 1]

。
[0598]
步骤2：向n-(6-氯-2-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.67g，1.89mmol)、环丙基硼酸(0.16g，1.89mmol)和碳酸钾(0.52g，3.78mmol)于二噁烷(5ml)和水(0.5ml)中的经脱气的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(0.14g,0.19mmol)。在100℃下搅拌所得溶液过夜。在真空下浓缩混合物。用0～70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的n-(6-氯-2-环丙基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(a46)(300mg，59％)。ms m/z 269.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.06(s,1h),7.73(d,j＝8.4hz,1h),7.19(d,j＝8.4hz,1h),2.27-2.23(m,1h),1.47(s,9h),1.04-0.76(m,4h)。
[0599]
中间体a47
[0600]
6-氯-n-乙基-2-甲基吡啶-3-胺
[0601][0602]
将6-氯-2-甲基吡啶-3-胺(500mg，3.51mmol)、乙醛(185mg，4.20mmol)和乙酸(21mg，0.35mmol)于四氢呋喃中的混合物在60℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温并添加硼氢化钠(133mg，3.51mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-氯-n-乙基-2-甲基
吡啶-3-胺(a47)(70mg，11％)。ms m/z171.1[m 1]

。
[0603]
中间体a48
[0604]
3-溴-7-氰基-2-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0605][0606]
步骤1：在室温下，向1h-吲哚-7-甲腈(1.00g，7.03mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液中添加三乙胺(1.50g，14.82mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.06g，0.49mmol)和碳酸二(叔丁基)酯(3.10g，14.20mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩反应混合物。用0～20％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的7-氰基吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.60g，93％)。ms m/z 243.2[m 1]

[0607]
步骤2：在-78℃下，向7-氰基吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.20g，4.95mmol)于四氢呋喃(20ml)中的溶液中缓慢地添加丁基锂(2ml，5.00mmol，2.5m于己烷中)。在-78℃下搅拌1小时后，向上述混合物中缓慢地添加碘甲烷(1.10g，7.75mmol)。将混合物在室温下缓慢地升温保持2小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～20％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的7-氰基-2-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.6g，48％)。ms m/z 257.1[m 1]

。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85(dd,j＝7.8,1.2hz,1h),7.68(dd,j＝7.8,1.2hz,1h),7.33(t,j＝7.8hz,1h),6.60(d,j＝1.2hz,1h),2.52(s,3h),1.65(s,9h)。
[0608]
步骤3：在室温下，向7-氰基-2-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.60g，2.34mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中添加三氟乙酸(1ml)。在室温下搅拌混合物3小时。在真空下浓缩反应混合物。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的2-甲基-1h-吲哚-7-甲腈(0.38g，粗物质)。ms m/z 157.0[m 1]

[0609]
步骤4：向2-甲基-1h-吲哚-7-甲腈(0.38g，2.43mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(0.43g，2.45mmol)。在室温下搅拌混合物4小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的3-溴-2-甲基-1h-吲哚-7-甲腈(470mg，粗物质)。ms m/z 235.0[m 1]

。
[0610]
步骤5：向3-溴-2-甲基-1h-吲哚-7-甲腈(0.47g，1.99mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加三乙胺(0.63g，6.25mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.03g，0.21mmol)和碳酸二(叔丁基)酯(0.91g，4.17mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩反应混合物。用0～15％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-溴-7-氰基-2-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯(a48)(0.26g，33％，经3个步骤)。ms m/z 335.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(dd,j＝7.8,1.2hz,1h),7.78(dd,j＝7.8,1.2hz,1h),7.47(t,j＝7.8hz,1h),2.57(s,3h),1.66(s,9h)。
[0611]
中间体a49
[0612]
2-氯-6,7,7-三甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[0613][0614]
在0℃下，向2-氯-7,7-二甲基-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(50mg，0.25mmol)于四氢呋喃(2ml)中的溶液中添加氢化钠(9mg，0.38mmol，60％于矿物油中)。在0℃下搅拌0.5小时后，向上述混合物中添加碘甲烷(54mg，0.38mmol)。在室温下搅拌反应溶液2小时。反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～20％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-氯-6,7,7-三甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(a49)(50mg，93％)。ms m/z 211.0[m 1]

。
[0615]
中间体a50
[0616]
2-氯-6-(2-甲氧基乙基)-7,7-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[0617][0618]
在室温下，向2-氯-7,7-二甲基-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(200mg，1.02mmol)于四氢呋喃(3ml)中的溶液中缓慢地添加氢化钠(120mg，5.00mmol，60％于矿物油中)。在室温下搅拌30分钟后，添加2-溴乙基甲醚(212mg，1.53mmol)。在55℃下搅拌混合物过夜。反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的2-氯-6-(2-甲氧基乙基)-7,7-二甲基吡咯并[3,4-b]-吡啶-5-酮(a50)(100mg，39％)。ms m/z254.1[m 1]

。
[0619]
中间体a51
[0620]
2-氯-7,7-二甲基-6-(氧杂环戊烷-3-基)吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[0621][0622]
步骤1：将6-氯-2-(氯甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.00g，4.54mmol)和氧杂环戊烷-3-胺(0.59mg，6.84mmol4)于四氢呋喃(5ml)中的混合物在50℃下搅拌16小时。减压浓缩所得混合物。用0～100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-氯-6-(氧杂环戊烷-3-基)-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(0.62g，57％)。ms m/z 239.1[m 1]

。
[0623]
步骤2：向2-氯-6-(氧杂环戊烷-3-基)-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(0.25g，1.05mmol)于四氢呋喃(5ml)中的混合物中添加氢化钠(63mg，2.62mmol，60％于矿物油中)。
在室温下搅拌0.5小时后，在室温下添加碘甲烷(0.33g，2.30mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的2-氯-7,7-二甲基-6-(氧杂环戊烷-3-基)吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(a51)(0.25g，89％)。ms m/z 267.1[m 1]

。
[0624]
中间体a52
[0625]
7-乙酰基-3-溴吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0626][0627]
步骤1：将1h-吲哚-7-甲腈(1.00g，7.03mmol)和n-溴代丁二酰亚胺(1.30g，7.02mmol)于四氢呋喃(10ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩所得混合物。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-溴-1h-吲哚-7-甲腈(1.40g，94％)。ms m/z 221.0[m 1]

。
[0628]
步骤2：在0℃下，向3-溴-1h-吲哚-7-甲腈(1.00g，4.52mmol)于四氢呋喃(10ml)中的混合物中添加甲基溴化镁(13.6ml，13.60mmol，1m于四氢呋喃中)。将混合物缓慢升温至室温保持16小时。反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用0～100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的1-(3-溴-1h-吲哚-7-基)乙酮(1.00g，92％)。ms m/z 238.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.66(s,1h),7.96(dt,j＝7.6,1.2hz,1h),7.75(d,j＝7.8hz,1h),7.53(d,j＝2.4hz,1h),7.28(td,j＝7.8,1.2hz,1h),2.68(s,3h)。
[0629]
步骤3：将1-(3-溴-1h-吲哚-7-基)乙酮(1.40g，6.01mmol)、碳酸二(叔丁基)酯(4.30g，19.82mmol)、三乙胺(1.80g，18.03mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.07g，0.60mmol)于二氯甲烷(15ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩所得混合物。用0～70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色固体状的7-乙酰基-3-溴吲哚-1-甲酸叔丁酯(a52)(1.80g，92％)。ms m/z 338.0[m 1]

。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.98(s,1h),7.66(dd,j＝7.8,1.2hz,1h),7.58(dd,j＝7.8,1.2hz,1h),7.46(t,j＝7.6hz,1h),2.50(s,3h),1.57(s,9h)。
[0630]
中间体a53
[0631]
3-溴-5-氰基吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0632][0633]
步骤1：向1h-吲哚-5-甲腈(2.00g，14.07mmol)于四氢呋喃(20ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(2.50g，14.07mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈白色固体状的3-溴-1h-吲哚-5-甲腈(1.80g，粗物质)。ms m/z 221.0[m 1]

。
[0634]
步骤2：向3-溴-1h-吲哚-5-甲腈(3.00g，13.57mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液中添加三乙胺(2.75g，27.14mmol)和碳酸二(叔丁基)酯(4.44g，20.36mmol)。然后，在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-溴-5-氰基吲哚-1-甲酸叔丁酯(a53)(1.30g，30％)。ms m/z 321.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.29-8.19(m,1h),8.12(s,1h),8.09-7.99(m,1h),7.89-7.79(m,1h),1.64(s,9h)。
[0635]
中间体a54
[0636]
6-溴-n-(2-甲氧基乙基)-2-甲基吡啶-3-胺
[0637][0638]
步骤1：在0℃下，向6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(1000mg，5.35mmol)和三乙胺(1100mg，10.69mmol)于二氯甲烷(20ml)中的混合物中添加甲氧基乙酰氯(580mg，5.35mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。减压浓缩混合物。用0～100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的n-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺(1300mg，91％)。ms m/z 259.0[m 1]

。
[0639]
步骤2：向n-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺(600mg，2.32mmol)于四氢呋喃(10ml)中的混合物中添加硼氢化钠(175mg，4.64mmol)和三氟化硼合醚复合物(657mg，4.64mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。用水/冰淬灭反应物并且然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的6-溴-n-(2-甲氧基乙基)-2-甲基吡啶-3-胺(a53)(455mg，80％)。ms m/z 245.0[m 1]

。
[0640]
中间体a55
[0641]
6-溴-2-甲基-n-(氧杂环戊烷-3-基)吡啶-3-胺
[0642][0643]
将6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(1.00g，5.35mmol)、二氢呋喃-3-酮(0.92g，10.69mmol)、乙酸(0.03g，0.53mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.30g，10.60mmol)于二氯乙烷(15ml)中的混合物在60℃下搅拌16小时。反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的6-溴-2-甲基-n-(氧杂环戊烷-3-基)吡啶-3-胺(a55)(0.10g，7％)。ms m/z 257.0[m 1]

。
[0644]
中间体a56
[0645]
6-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶
[0646]
[0647]
在0℃下，向6-溴-2-甲基吡啶-3-醇(300mg，1.60mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中添加氢化钠(144mg，3.60mmol，60％于矿物油中)。在0℃下搅拌30分钟后，向上述混合物中添加2-溴乙基甲醚(332mg，2.41mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色油状的6-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶(a56)(270mg，68％)。ms m/z 246.0[m 1]

。
[0648]
中间体a57
[0649]
2-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
[0650][0651]
在0℃下，向2-甲氧基乙醇(0.65g，8.54mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中添加氢化钠(273mg，6.83mmol，60％于矿物油中)。在氮气气氛下，在0℃下搅拌混合物溶液30分钟。在0℃下添加2-溴-6-氟吡啶(1.00g，5.71mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。反应物用水/冰淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～30％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的2-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(a56)(1.20g，91％)。ms m/z 232.0[m 1]

。
[0652]
中间体a58
[0653]
3-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0654][0655]
在0℃下，向3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.30g，6.95mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液中添加氢化钠(0.27g，6.75mmol，60％于矿物油中)。在0℃下搅拌30分钟后，在0℃下向上述混合物中添加2-溴-6-氟吡啶(1.00g，5.71mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。反应物用水/冰淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用0～30％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的3-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(a57)(1.80g，92％)。ms m/z 343.1[m 1]

。
[0656]
中间体a59
[0657]
2-溴-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]吡啶
[0658][0659]
步骤1：向3-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(a58)(500mg，1.46mmol)于二氯甲烷(3ml)中的混合物中添加三氟乙酸(3ml)。在室温下搅拌混合物16小时。减压浓缩混合物，得到呈黄色油状的2-溴-6-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶(280mg，粗物质)。ms m/z 243.1[m 1]

。
[0660]
步骤2：将2-溴-6-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶(620mg，2.56mmol)、甲醛(384mg，3.71mmol，30％于水中)和氰基硼氢化钠(321mg，5.10mmol)于四氢呋喃(10ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。反应物用水/冰淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色油状的2-溴-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]吡啶(a59)(360mg，54％)。ms m/z 257.0[m 1]

。
[0661]
中间体a60
[0662]
6-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-胺
[0663][0664]
步骤1：在0℃下，向2-甲氧基乙醇(946mg，12.45mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中添加氢化钠(497mg，12.43mmol，60％于矿物油中)。在0℃下搅拌30分钟后，在0℃下向上述混合物中滴加2,6-二氯-3-硝基吡啶(2000mg，10.42mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液。在室温下搅拌混合物16小时。反应物用水/冰淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的6-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基吡啶(655mg，27％)。ms m/z 233.0[m 1]

。
[0665]
步骤2：向6-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基吡啶(600mg，2.59mmol)于甲醇(6ml)和水(2ml)中的溶液中添加fe(432mg，7.71mmol)和氯化铵(828mg，15.62mmol)。在70℃下搅拌所得溶液16小时。将混合物过滤。滤液用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用0～90％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色固体状的6-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-胺(a60)(500mg，95％)。ms m/z 203.1[m 1]

。
[0666]
中间体a661
[0667]
(5-氯-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[0668][0669]
步骤1：向3-氨基-5-氯吡啶-2(1h)-酮(2.00g，13.89mmol)于二氯甲烷(15ml)中的溶液中添加碳酸二(叔丁基)酯(4.53g，20.78mmol)、三乙胺(4.20g，41.58mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.17g，1.39mmol)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩混合物。用0～35％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的(5-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，29％)。ms m/z245.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.21(s,1h),7.88(s,1h),7.79(d,j＝2.8hz,1h),7.26(d,j＝2.8hz,1h),1.46(s,9h)。
[0670]
步骤2：向(5-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.82mmol)
于n,n-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸(128mg，0.98mmol)和碳酸钾(339mg，2.46mmol)。在50℃下搅拌混合物16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～20％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的(5-氯-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(a61)(130mg，53％)。ms m/z 295.1[m 1]

。
[0671]
中间体a62
[0672]
n-[6-氯-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[0673][0674]
遵循上述中间体a61的程序，由3-氨基-6-氯-1h-吡啶-2-酮(a62)(1.00g，6.92mmol)得到呈黄色油状的n-[6-氯-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(220mg，4％，经2个步骤)。ms m/z 295.0[m 1]

。
[0675]
中间体a63
[0676]
n-[5-溴-3-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基]乙酰胺
[0677][0678]
步骤1：向3,5-二溴吡嗪-2-胺(5.00g，19.92mmol)和茴香醇(2.70g，19.57mmol)于二噁烷(50ml)中的混合物中添加叔丁醇钾(6.60g，58.92mmol)。在100℃下搅拌混合物1小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的5-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡嗪-2-胺(5.10g，83％)。ms m/z310.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.60(s,1h),7.54-7.37(m,2h),6.94(d,j＝8.8hz,2h),6.51(s,2h),5.27(s,2h),3.75(s,3h)。
[0679]
步骤2：将5-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡嗪-2-胺(5.10g，16.45mmol)于乙酸酐(20ml)中的混合物在100℃下搅拌1小时。在真空下浓缩混合物。用0-80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的n-[5-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡嗪-2-基]乙酰胺(2.70g，46％)。ms m/z 352.2[m 1]

。
[0680]
步骤3：向n-[5-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡嗪-2-基]乙酰胺(1.00g，2.85mmol)于二氯甲烷(6ml)中的溶液中添加三氟乙酸(4ml)。在室温下搅拌所得溶液16小时。在真空下浓缩混合物。用0～90％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的n-(5-溴-3-羟基吡嗪-2-基)乙酰胺(0.60g，91％)。ms m/z 232.0[m 1]

。
[0681]
步骤4：将n-(5-溴-3-羟基吡嗪-2-基)乙酰胺(0.80g，3.46mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸(0.69g，5.36mmol)和碳酸钾(1.40g，10.14mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合
物在50℃下搅拌16小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的n-[5-溴-3-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基]乙酰胺(a63)(0.30g，30％)。ms m/z 282.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.44(s,1h),8.53(s,1h),7.64(t,j＝71.2hz,1h),2.11(s,3h)。
[0682]
中间体a64
[0683]
2-氯-7-(羟基甲基)-6,7-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[0684][0685]
向2-氯-6,7-二甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(a42)(940mg，4.80mmol)和对甲醛(517mg，17.23mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物中添加氢化钠(288mg，7.20mmol，60％于矿物油中)。在室温下搅拌混合物30分钟。反应物用水/冰淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。在30分钟内用10％至80％乙腈/水通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的2-氯-7-(羟基甲基)-6,7-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(a64)(300mg，27％)。ms m/z 227.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.08(d,j＝8.0hz,1h),7.59(d,j＝8.0hz,1h),4.90(br,1h),3.76(s,2h),2.93(s,3h),1.34(s,3h)。
[0686]
中间体a65
[0687]
6-溴-n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基吡嗪-2-胺
[0688][0689]
将2,6-二溴吡嗪(1000mg，4.24mmol)、(2-甲氧基乙基)(甲基)胺(377mg，4.24mmol)和三乙胺(851mg，8.43mmol)于甲醇(10ml)中的混合物在室温下搅拌4小时。在真空下浓缩混合物。用0～70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的6-溴-n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基吡嗪-2-胺(a65)(250mg，24％)。ms m/z246.0[m 1]

。
[0690]
中间体a66
[0691]
2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴吡啶
[0692][0693]
向2-溴-6-氟吡啶(1.00g，5.71mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液中添加氮杂环丁烷盐酸盐(0.63g，6.86mmol)和碳酸钾(2.40g，17.39mmol)。在80℃下搅拌混合物3小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～20％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴吡啶(a66)(0.87g，71％)。ms m/z 213.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.39(dd,j＝8.2,7.6hz,1h),6.75(dd,j＝7.6,0.6hz,1h),6.30(dd,j＝8.2,0.6hz,1h),4.04-3.80(m,4h),2.35-2.27(m,2h)。
[0694]
中间体a67
[0695]
3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0696][0697]
步骤1：向2-溴-3-甲基吡嗪(1.00g，5.81mmol)于二噁烷(10ml)中的溶液中添加3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.10g，5.91mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.53g，0.58mmol)、(
±
)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.36g，0.58mmol)和叔丁醇钠(1.10g，11.46mmol)。在100℃下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩所得混合物。用0-90％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的3-[(3-甲基吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.60g，37％)。ms m/z279.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86(d,j＝2.8hz,1h),7.63(d,j＝2.8hz,1h),6.36(d,j＝6.0hz,1h),4.51-4.29(m,1h),3.63-3.59(m,1h),3.47-3.40(m,1h),3.29-3.25(m,1h),3.17-3.13(m,1h),2.31(s,3h),2.15-2.11(m,1h),2.01-1.78(m,1h),1.40和1.39(s,9h)。
[0698]
步骤2：在0℃下，向3-[(3-甲基吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.50g，1.80mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中滴加br2(0.31g，1.97mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(a67)(0.42g，65％)。ms m/z 357.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.02(s,1h),6.61(d,j＝6.0hz,1h),4.48-4.26(m,1h),3.61-3.57(m,1h),3.49-3.40(m,1h),3.29-3.27(m,1h),3.20-3.16(m,1h),2.31(s,3h),2.14-2.11(m,1h),1.92-1.90(m,1h),1.40和1.39(s,9h)。
[0699]
中间体a68
[0700]
5-溴-3-甲基-n-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺
[0701][0702]
步骤1：向3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.56mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加三氟乙酸(2ml)。在室温下搅拌混合物过夜。在真空下浓缩混合物，得到呈黄色油状的5-溴-3-甲基-n-(吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺(120mg，粗物质)。ms m/z 257.0[m 1]

。
[0703]
步骤2：向5-溴-3-甲基-n-(吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺(180mg，0.70mmol)于甲醇(5ml)中的溶液中添加甲醛(30％于水中)(1ml)和氰基硼氢化钠(88mg，1.40mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的5-溴-3-甲基-n-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺(a68)
(160mg，84％)。ms m/z 271.2[m 1]

。
[0704]
中间体a69
[0705]
3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0706][0707]
在0℃下在氮气气氛下，向5-溴-3-甲基吡嗪-2-醇(500mg，2.65mmol)、三苯基膦(1041mg，3.97mmol)和3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(495mg，2.65mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(802mg，3.97mmol)。在0℃下搅拌混合物4小时。在真空下浓缩混合物。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(a69)(450mg，47％)。ms m/z 358.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.23(s,1h),5.43-5.42(m,1h),3.64-3.56(m,1h),3.51-3.37(m,3h),2.35(s,3h),2.23-1.96(m,2h),1.40和1.39(s,9h)。
[0708]
中间体a70
[0709]
5-溴-3-甲基-2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]吡嗪
[0710][0711]
步骤1：向3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.39mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中添加三氟乙酸(2ml)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈浅黄色油状的5-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪(300mg，粗物质)。ms m/z 258.0[m 1]

。
[0712]
步骤2：向5-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪(200mg，0.38mmol)、甲醛(0.5ml，13.65mmol，30％于水中)于甲醇(2ml)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(97mg，1.55mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用0～50％乙酸乙酯/二氯甲烷通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的5-溴-3-甲基-2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]吡嗪(a70)(85mg，27％，经2个步骤)。ms m/z 272.0[m 1]

。
[0713]
中间体a71
[0714]
1-[3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-基]乙酮
[0715][0716]
向5-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪(100mg，0.38mmol)和三乙胺(117mg，1.16mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加乙酸酐(59mg，0.58mmol)。在室温下搅拌混合
物2小时。用水洗涤混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～20％甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的1-[3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-基]乙烯酮(a71)(58mg，49％)。ms m/z 300.0[m 1]

。
[0717]
中间体a72
[0718]
2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氨基]乙醇
[0719][0720]
步骤1：将6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(1.00g，5.35mmol)、溴乙酸乙酯(1.79g，10.71mmol)和碳酸钾(1.48g，10.69mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物在80℃下搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用0～70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氨基]乙酸乙酯(1.45g，99％)。ms m/z 273.1[m 1]

。
[0721]
步骤2：向2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氨基]乙酸乙酯(300mg，1.09mmol)、甲醇(0.3ml)于四氢呋喃(9ml)中的混合物中添加硼氢化锂(36mg，1.64mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈无色油状的2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氨基]乙醇(a72)(180mg，粗物质)。ms m/z 230.9[m 1]

。
[0722]
中间体a73
[0723]
2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氨基]-n,n-二甲基丙酰胺
[0724][0725]
步骤1：在0℃下，将2-溴丙酰基溴(5.00g，23.16mmol)缓慢地添加至二甲胺(17ml，2m于四氢呋喃中)于四氢呋喃(40ml)中的溶液中。在0℃下搅拌混合物30分钟。在真空下浓缩混合物。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈浅黄色油状的2-溴-n,n-二甲基丙酰胺(2.60g，62％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.02-4.99(m,1h),2.86(s,3h),1.80-1.62(m,6h)。
[0726]
步骤2：向2-溴-n,n-二甲基丙酰胺(0.50g，2.78mmol)和碳酸钾(1.15g，8.33mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中添加6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(1.03g，5.55mmol)。在100℃下搅拌所得溶液过夜。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～50％乙酸乙酯/二氯甲烷通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氨基]-n,n-二甲基丙酰胺(a73)(0.10g，13％)。ms m/z 286.0[m 1]

。
[0727]
中间体a74
[0728]
6-溴-n-(2-甲氧基丙基)-2-甲基吡啶-3-胺
[0729][0730]
步骤1：在0℃下，向2-甲氧基丙醇(240mg，2.67mmol)和三乙胺(541mg，5.34mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加甲磺酰氯(459mg，4.01mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时。用水洗涤所得混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到甲磺酸2-甲氧基丙酯(370mg，粗物质)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ4.26(dd,j＝10.8,3.4hz,1h),4.14(dd,j＝10.8,5.8hz,1h),3.69-3.62(m,1h),3.41(s,3h),3.10(s,3h),1.20(d,j＝6.4hz,3h)。
[0731]
步骤2：向6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(500mg，2.67mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中添加氢化钠(107mg，2.67mmol，60％于矿物油中)。在0℃下搅拌20分钟后，在0℃下向上述混合物中添加甲磺酸2-甲氧基丙酯(370mg，来自步骤1的粗物质)。在室温下搅拌混合物10小时。反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的6-溴-n-(2-甲氧基丙基)-2-甲基吡啶-3-胺(a74)(120mg，17％)。ms m/z259.3[m 1]

。
[0732]
中间体a75
[0733]
2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氨基]-n,n-二甲基乙酰胺
[0734][0735]
向6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(500mg，2.69mmol)和碳酸钾(739mg，5.35mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物中添加2-溴-n,n-二甲基乙酰胺(888mg，4.85mmol)。在80℃下搅拌混合物过夜。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～65％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氨基]-n,n-二甲基乙酰胺(a75)(400mg，54％)。ms m/z272.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.21(dd,j＝8.4,0.8hz,1h),6.83(d,j＝8.4hz,1h),3.94(s,2h),3.02(s,3h),2.87(s,3h),2.30(s,3h)。
[0736]
中间体a76
[0737]
6-溴-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲基吡啶-3-胺
[0738][0739]
向2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氨基]-n,n-二甲基乙酰胺(500mg，1.84mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中添加硼氢化钠(347mg，9.19mmol)和三氟化硼合醚复合物(1303mg，9.19mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～100％乙酸乙酯/石
油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的6-溴-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲基吡啶-3-胺(a76)(350mg，73％)。ms m/z 258.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.22(d,j＝8.4hz,1h),6.92(d,j＝8.4hz,1h),5.47(t,j＝5.8hz,1h),3.50-3.45(m,2h),2.97-2.81(m,2h),2.58(s,6h),2.26(s,3h)。
[0740]
中间体a77
[0741]
3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯烷-2-酮
[0742][0743]
步骤1：在0℃下，向3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，5.34mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.06g，0.52mmol)和三乙胺(1.08g，10.68mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加对甲苯磺酰氯(1.12g，5.88mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用hcl(水溶液，0.5n)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈棕色固体状的3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.81g，99％)。ms m/z 342.1[m 1]

。
[0744]
步骤2：向3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.30g，3.81mmol)和6-溴-2-甲基吡啶-3-醇(0.48g，2.53mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中添加碳酸钾(0.70g，5.08mmol)。在80℃下搅拌混合物过夜。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.48g，35％)。ms m/z 357.3[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.42(s,2h),5.07-5.03(m,1h),3.55-3.39(m,4h),2.29(s,3h),2.10-1.99(m,2h),1.41和1.39(s,9h)。
[0745]
步骤3：向3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(470mg，1.32mmol)于乙酸乙酯(5ml)中的溶液中添加过碘酸钠(1406mg，6.58mmol)于水(15ml)和水合氯化钌(iii)(89mg，0.40mmol)中的溶液。在室温下搅拌混合物过夜。用水洗涤反应混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用30～80％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，20％)。ms m/z 371.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.56-7.30(m,2h),5.26-5.22(m,1h),3.85-3.69(m,1h),3.57-3.50(m,1h),2.62-2.53(m,2h),2.34(s,3h),1.47(s,9h)。
[0746]
步骤3：向3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加三氟乙酸(2ml)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩混合物，得到呈黄色固体状的3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯烷-2-酮(a77)(80mg，粗物质)。ms m/z 271.0[m 1]

。
[0747]
中间体a78
[0748]
6-氯-1h,2h,3h-4λ6-吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪-4,4-二酮
[0749][0750]
步骤1：在0℃下，向2,6-二氯-3-硝基吡啶(5.00g，25.91mmol)和氢硫乙酸乙酯(3.10g，25.91mmol)于四氢呋喃(50ml)中的溶液中以多份添加氢化钠(0.93g，23.25mmol，60％于矿物中)。在室温下搅拌混合物2小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色油状的2-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)硫基]乙酸乙酯(6.59g，粗物质)。ms m/z 263.0[m 1]

。
[0751]
步骤2：向2-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)硫基]乙酸乙酯(6.59g，23.82mmol)和铁粉(3.99g，71.45mmol)于甲醇(20ml)和水(10ml)中的溶液中添加氯化铵(7.64g，142.90mmol)。将混合物加热至70℃并搅拌16小时。滤出固体。在真空下浓缩滤液。残余物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-氯-1h,3h-吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪-2-酮(1.04g，20％，经2个步骤)。ms m/z 201.0[m 1]

。
[0752]
步骤3：向6-氯-1h,3h-吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪-2-酮(0.78g，3.89mmol)于二氯甲烷(7ml)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(3.35g，19.44mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。在真空下浓缩混合物。用0-50％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-氯-1h,3h-4λ6-吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪-2,4,4-三酮(290mg，29％)。ms m/z 233.0[m 1]

。
[0753]
步骤4：向6-氯-1h,3h-4λ6-吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪-2,4,4-三酮(290mg，1.25mmol)和三氟化硼合醚复合物(354mg，2.49mmol)于四氢呋喃(4ml)中的溶液中添加硼氢化钠(94.57mg，2.5mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-40％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-氯-1h,2h,3h-4λ6-吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪-4,4-二酮(a78)(230mg，84％)。ms m/z 219.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.41(d,j＝8.8hz,1h),7.38(s,1h),7.31(d,j＝8.8hz,1h),3.72-3.70(m,2h),3.58-3.47(m,2h)。
[0754]
中间体a79
[0755]
3-溴-7-氰基-6-氟吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0756][0757]
步骤1：在氮气气氛下，向7-溴-6-氟-1h-吲哚(700mg，3.27mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(8ml)中的经脱气的溶液中添加氰化锌(1152mg，9.81mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(378mg，0.32mmol)。在140℃下搅拌所得溶液4小时。滤出固体。滤液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-20％乙酸
乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的6-氟-1h-吲哚-7-甲腈(470mg，89％)。ms m/z 161.0[m 1]

。
[0758]
步骤2：在室温下，向经搅拌的6-氟-1h-吲哚-7-甲腈(470mg，2.93mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(522mg，2.93mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈白色固体状的3-溴-6-氟-1h-吲哚-7-甲腈(700mg，粗物质)。ms m/z 239.0[m 1]

。
[0759]
步骤3：向3-溴-6-氟-1h-吲哚-7-甲腈(700mg，2.93mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加碳酸二(叔丁基)酯(958mg，4.39mmol)、三乙胺(889mg，8.78mmol)、4-二甲基氨基吡啶(36mg，0.29mmol)。在室温下搅拌所得溶液2小时。用0～20％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的3-溴-7-氰基-6-氟吲哚-1-甲酸叔丁酯(a79)(800mg，80％，经2个步骤)。ms m/z 339.0[m 1]

。
[0760]
中间体a80
[0761]
3-溴-7-氰基-6-甲氧基吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0762][0763]
步骤1：在-78℃下在氮气气氛下，向2-溴-1-甲氧基-3-硝基苯(10.00g，43.09mmol)于四氢呋喃(100ml)中的溶液中添加溴(乙烯基)镁(130ml，130.00mmol，1m于四氢呋喃中)。在-78℃下搅拌所得溶液3小时。然后，反应物用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～20％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的7-溴-6-甲氧基-1h-吲哚(3.00g，31％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.02(s,1h),7.50(d,j＝8.0hz,1h),7.26(d,j＝4.0hz,1h),6.90(d,j＝8.0hz,1h),6.48(dd,j＝4.0,2.0hz,1h),3.86(s,3h)。
[0764]
步骤2：在氮气气氛下，向7-溴-6-甲氧基-1h-吲哚(3.00g，13.27mmol)于dmf(15ml)中的溶液中添加氰化锌(4.70g，39.81mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.50g，1.33mmol)。在140℃下搅拌所得混合物4小时。滤出固体。滤液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～40％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-甲氧基-1h-吲哚-7-甲腈(1.80g，79％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.69(s,1h),7.83(d,j＝8.0hz,1h),7.33-7.30(m,1h),6.94(d,j＝8.0hz,1h),6.53-6.51(m,1h),3.93(s,3h)。
[0765]
步骤3：向经搅拌的6-甲氧基-1h-吲哚-7-甲腈(1.80g，10.45mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(1.90g，10.45mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的3-溴-6-甲氧基-1h-吲哚-7-甲腈(2.00g，粗物质)。
[0766]
步骤4：向3-溴-6-甲氧基-1h-吲哚-7-甲腈(2.50g，9.95mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加碳酸二(叔丁基)酯(3.30g，14.93mmol)、三乙胺(3.00g，29.87mmol)和4-二
甲基氨基吡啶(0.12g，0.99mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。用0～25％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-溴-7-氰基-6-甲氧基吲哚-1-甲酸叔丁酯(a80)(0.88g，24％，经2个步骤)。ms m/z 351.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.88(s,1h),7.75(d,j＝8.8hz,1h),7.31(d,j＝8.8hz,1h),3.99(s,3h),1.62(s,9h)。
[0767]
中间体a81
[0768]
2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴吡嗪
[0769][0770]
向2,6-二溴吡嗪(1.00g，4.20mmol)和三乙胺(0.82g，8.11mmol)于甲醇(10ml)中的溶液中添加氮杂环丁烷(0.40g，6.94mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩混合物。用0-55％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴吡嗪(a81)(0.64g，74％)。ms m/z 214.0[m 1]

。
[0771]
中间体a82
[0772]
5-溴-3-乙基吡嗪-2-胺
[0773][0774]
向3-乙基吡嗪-2-胺(400mg，3.25mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(578mg，3.25mmol)。然后在室温下搅拌所得溶液1.5小时。在真空下浓缩混合物。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的5-溴-3-乙基吡嗪-2-胺(a82)(450mg，69％)。ms m/z 202.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89(s,1h),6.44(s,2h),2.57(q,j＝7.4hz,2h),1.15(t,j＝7.4hz,3h)。
[0775]
中间体a83
[0776]
1-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇
[0777][0778]
在-78℃下，向2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氨基]乙酸乙酯(300mg，1.09mmol)于四氢呋喃中的溶液中添加甲基溴化镁(4.4ml，4.40mmol，1m于四氢呋喃中)。在氮气气氛下，在-78℃下搅拌混合物6小时。反应物用水/冰淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的1-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇(a83)(80mg，28％)。ms m/z 259.0[m 1]

。
[0779]
中间体a84
[0793]
甲酸叔丁酯
[0794][0795]
步骤1：向(1r,4s)-2-氧代-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸叔丁酯(300mg，1.42mmol)于甲醇(3ml)中的溶液中添加硼氢化钠(107mg，2.84mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的(1r,4s)-2-氧代-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸叔丁酯(330mg，94％)。ms m/z 241.1[m 1]

。
[0796]
步骤2：在室温下在氮气气氛下，向经搅拌的5-溴-3-甲基吡嗪-2-醇(220mg，1.16mmol)、(1r,2s,4s)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸叔丁酯(248mg，1.16mmol)和三苯基膦(457mg，1.74mmol)于四氢呋喃(3ml)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(353mg，1.74mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的(1r,2s,4s)-2-((5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸叔丁酯(a87)(120mg，24％)。ms m/z 384.1,386.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.11(s,1h),5.06-4.95(m,1h),4.47-4.37(m,1h),4.34-4.32(m,1h),2.40(s,3h),2.12-2.03(m,1h),1.96-1.67(m,3h),1.59-1.21(m,11h)。
[0797]
中间体a88和a89
[0798]
6-((5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯和6-((5-氯-6-甲基吡嗪-2-基)氧基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
[0799][0800]
步骤1：在-10℃下在氮气气氛下，向经搅拌的5-溴-3-甲基吡嗪-2-胺(500mg，2.66mmol)、氯化亚铜(395mg，3.99mmol)和氯化铜(536mg，3.99mmol)于乙腈(5ml)中的混合物中滴加亚硝酸叔丁酯(630mg，6.12mmol)。在搅拌下将混合物加热至65℃保持16小时。在真空下浓缩反应混合物。用0～70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的5-溴-2-氯-3-甲基吡嗪(220mg，40％)。ms m/z 206.9[m 1]

。1h nmr(400mhz,
甲基亚砜-d6)δ8.58(s,1h),2.58(s,3h)。
[0801]
步骤2：在氮气气氛下，将5-溴-2-氯-3-甲基吡嗪(200mg，0.96mmol)、6-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(192mg，0.96mmol)和氟化铯(440mg，2.89mmol)于甲基亚砜(2ml)中的混合物在100℃下搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的6-((5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(a88)和6-((5-氯-6-甲基吡嗪-2-基)氧基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(a89)(85mg，14％)的混合物。中间体a87：ms m/z370.1[m 1]

，中间体a88：ms m/z 326.1[m 1]

[0802]
中间体a90
[0803]
3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0804][0805]
步骤1：向2,5-二溴吡嗪(6.00g，25.22mmol)和3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.20g，27.76mmol)于1-甲基-2-吡咯烷酮(30ml)中的溶液中添加n,n-二异丙基乙胺(9.80g，75.67mmol)。然后，在150℃下搅拌混合物2小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-((5-溴吡嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.50g，40％)。ms m/z343.1,345.1[m 1]

。
[0806]
步骤2：向3-[(5-溴吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.50g，10.20mmol)于乙腈(30ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(2.20g，12.25mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的3-((3,5-二溴吡嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.50g，81％)。ms m/z 421.0,423.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.26(s,1h),6.96(d,j＝6.4hz,1h),4.48-4.27(m,1h),3.60-3.55(m,1h),3.51-3.40(m,1h),3.31-3.16(m,2h),2.13-1.96(m,2h),1.40和1.39(s,9h)。
[0807]
步骤3：向3-[(3,5-二溴吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.50g，3.55mmol)于水(45ml)中的溶液中添加氢氧化钾(1.00g，17.80mmol)。在100℃下搅拌混合物16小时。用5～70％乙腈/水通过反相快速柱色谱法直接纯化反应混合物，得到呈粉红色固体状的6-溴-3-(吡咯烷-3-基氨基)吡嗪-2-醇(0.80g，87％)。ms m/z 259.1,261.1[m 1]

。
[0808]
步骤4：向6-溴-3-(吡咯烷-3-基氨基)吡嗪-2-醇(1.00g，3.86mmol)和三乙胺(1.20g，11.58mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加碳酸二(叔丁基)酯(2.50g，11.58mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。用0～20％甲醇/二氯甲烷
通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色油状的3-((5-溴-3-羟基吡嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.70g，50％)。ms m/z 359.1,361.1[m 1]

。
[0809]
步骤5：向3-[(5-溴-3-羟基吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(900mg，2.51mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(9ml)中的溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸(507mg，3.88mmol)和碳酸钾(1039mg，7.52mmol)。在50℃下搅拌混合物16小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(a90)(284mg，28％)。ms m/z 408.9,410.9[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.02(s,1h),7.62(t,j＝71.4hz,1h),7.32(d,j＝6.4hz,1h),4.44-4.34(m,1h),3.65-3.50(m,1h),3.45-3.39(m,1h),3.29-3.06(m,2h),2.20-1.83(m,2h),1.40和1.39(s,9h)。
[0810]
中间体a91
[0811]
n-[1-(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[0812][0813]
步骤1：在室温下，向2-氯-3-甲基吡嗪(1.0g，7.78mmol)于甲基亚砜(10ml)中的溶液中添加n-(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.7g，9.33mmol)和n,n-二异丙基乙胺(3.0g，23.34mmol)。在100℃下搅拌混合物2小时。将混合物冷却并用水稀释。用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的n-[1-(3-甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.2g，57％)。ms m/z 279.1[m 1]

。
[0814]
步骤2：向n-[1-(3-甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.16mmol)于乙腈(6ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(460mg，2.59mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。用0～60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的n-[1-(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(a91)(519mg，66％)。ms m/z 357.1,359.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.02(s,1h),7.15(d,j＝6.4hz,1h),4.07-4.04(m,1h),3.73-3.59(m,2h),3.56-3.51(m,1h),3.39-3.33(m,1h),2.53(s,3h),2.09-2.01(m,1h),1.87-1.79(m,1h),1.39(s,9h)。
[0815]
中间体a92
[0816]
5-溴-n-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-3-甲基吡嗪-2-胺
[0817][0818]
步骤1：将2-氯-3-甲基吡嗪(500mg，3.89mmol)、叔丁醇钠(747mg，7.77mmol)和1,3-二甲氧基丙-2-胺(510mg，4.28mmol)于甲苯(5ml)中的混合物在100℃下搅拌16小时。混
合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈粉红色固体状的n-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-3-甲基吡嗪-2-胺(530mg，65％)。ms m/z 212.1[m 1]

。
[0819]
步骤2：向n-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-3-甲基吡嗪-2-胺(250mg，1.18mmol)于乙腈(3ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(253mg，1.42mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。用水稀释反应混合物。用乙酸乙酯萃取水溶液。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色固体状的5-溴-n-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-3-甲基吡嗪-2-胺(a92)(95mg，28％)。ms m/z 290.0,292.0[m 1]

。
[0820]
中间体a93
[0821]
3-(4-溴-2-氟苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0822][0823]
在室温下在氮气气氛下，向4-溴-2-氟苯酚(500mg，2.62mmol)、3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(490mg，2.62mmol)和三苯基膦(1030mg，3.93mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中缓慢地添加偶氮二甲酸二异丙酯(794mg，3.93mmol)。在室温下搅拌混合物6小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(4-溴-2-氟苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(a93)(330mg，35％)。ms m/z 360.0,362.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ7.56(dd,j＝10.8,2.4hz,1h),7.35(dt,j＝8.8,2.0hz,1h),7.20(t,j＝8.8hz,1h),5.07-5.02(m,1h),3.60-3.37(m,4h),2.18-2.01(m,2h),1.41和1.39(s,9h)。
[0824]
中间体a94
[0825]
4-((5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0826][0827]
步骤1：在氮气气氛下，将2-氯-3-甲基吡嗪(500mg，3.81mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(856mg，4.2mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(178mg，0.19mmol)、(
±
)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(242mg，0.38mmol)和叔丁醇钠(747mg，7.78mmol)于甲苯(5ml)中的溶液在100℃下搅拌16小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的4-[(3-甲基吡嗪-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg，39％)。ms m/z 293.2[m 1]

。
[0828]
步骤2：向4-((3-甲基吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(420mg，1.44mmol)于乙腈(5ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(306mg，1.72mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干
1.53(m,2h),1.41(s,9h)。
[0838]
中间体a97
[0839]
3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0840][0841]
在5℃下在氮气气氛下，向5-溴-3-甲基吡嗪-2-醇(500mg，2.64mmol)、三苯基膦(1040mg，3.96mmol)和3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(532mg，2.64mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(802mg，3.96mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(a97)(300mg，30％)。ms m/z 372.1,374.1[m 1]

。
[0842]
中间体a98
[0843]
6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氢
[0844]-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[0845][0846]
在5℃下，向经搅拌的2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(250mg，1.37mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中添加氢化钠(99mg，2.47mmol，60％于矿物油中)。在搅拌30分钟后，向上述混合物中添加(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(69mg，0.27mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。在5℃下，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(a98)(228mg，45％)。ms m/z 369.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.11(d,j＝8.0hz,1h),7.62(d,j＝8.0hz,1h),3.68(t,j＝6.4hz,2h),3.51-3.42(m,2h),1.90-1.79(m,2h),1.47(s,6h),0.89(s,9h),0.06(s,6h)。
[0847]
中间体a99
[0848]
6-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氢
[0849]-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[0850][0851]
步骤-1：在0～5℃下，向经搅拌的2-氯-7,7-二甲基-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(250mg，1.25mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中添加氢化钠(92mg，2.30mmol，60％于矿物油中)。在0～5℃下搅拌30分钟后，向上述混合物中添加(4-溴丁氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(410mg，1.55mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。在5℃下，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的6-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(a99)(370mg，76％)。ms m/z 383.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.11(d,j＝8.0hz,1h),7.61(d,j＝8.0hz,1h),3.63(t,j＝6.2hz,2h),3.47-3.39(m,2h),1.75-1.60(m,2h),1.53(dt,j＝8.4,6.4hz,2h),1.47(s,6h),0.86(s,9h),0.06(s,6h)。
[0852]
中间体a100
[0853]
3-[(2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0854][0855]
在5℃下在氮气气氛下，向经搅拌的2-氯-6-碘吡啶-3-醇(500mg，1.95mmol)、3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(403mg，2.15mmol)和三苯基膦(770mg，2.94mmol)于四氢呋喃(10ml)中的混合物中添加偶氮二甲酸二异丙酯(594mg，2.94mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-[(2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(a100)(500mg，60％)。ms m/z425.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)7.80(d,j＝8.4hz,1h),7.45(d,j＝8.4hz,1h),5.13(d,j＝5.0hz,1h),3.63-3.36(m,4h),2.25-1.95(m,2h),1.40(s,9h)。
[0856]
中间体a101
[0857]
3-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0858][0859]
在5℃下在氮气气氛下，向6-溴-2-甲基吡啶-3-醇(1.00g，5.32mmol)和3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，5.32mmol)和三苯基膦(2.10g，7.98mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.60g，7.98mmol)。然后在氮气气氛下，在室温下搅拌
混合物4小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用5-70％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(a101)(842mg，39％)。ms m/z 357.3[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ7.41(s,2h),5.05(s,1h),3.60-3.34(m,4h),2.29(s,3h),2.13-2.04(m,2h),1.40(d,j＝8.4hz,9h)。
[0860]
中间体a102
[0861]
3-((5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[0862][0863]
在5℃下在氮气气氛下，向经搅拌的5-溴-3-甲基吡嗪-2-醇(300mg，1.58mmol)、3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(274mg，1.58mmol)和三苯基膦(624mg，2.38mmol)于四氢呋喃(5ml)中的混合物中添加偶氮二甲酸二异丙酯(481mg，2.38mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的3-((5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(a102)(300mg，65％)。ms m/z 344.1,346.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.20(d,j＝1.2hz,1h),5.27(tt,j＝6.4,4.0hz,1h),4.26(dd,j＝9.6,6.8hz,2h),3.88(dd,j＝9.6,3.6hz,2h),2.42(d,j＝0.8hz,3h),1.39(s,9h)。
[0864]
中间体a103
[0865]
1-[3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮
[0866][0867]
在5℃下在氮气气氛下，向5-溴-3-甲基吡嗪-2-醇(300mg，1.44mmol)、1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(183mg，1.59mmol)和三苯基膦(568mg，2.16mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(438mg，2.16mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～70％乙酸乙酯/正己烷通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的1-[3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]氮杂环丁烷-1-基]乙烯酮(a103)(200mg，43％)。ms m/z 286.0,288.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.22(d,j＝0.8hz,1h),5.31(tt,j＝6.4,4.0hz,1h),4.59-4.45(m,1h),4.29-4.20(m,1h),4.19-4.10(m,1h),3.90-3.82(m,1h),2.43(d,j＝0.8hz,3h),1.79(s,3h)。
[0868]
中间体a104
[0869]
3-(4-溴-2-氯苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0870][0871]
在5℃下在氮气气氛下，向4-溴-2-氯苯酚(200mg，0.96mmol)、3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.96mmol)和三苯基膦(379mg，1.44mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(292mg，1.44mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的3-(4-溴-2-氯苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(a104)(350mg，87％)。ms m/z 376.0,378.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ7.69(d,j＝2.4hz,1h),7.50(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),7.20(d,j＝8.8hz,1h),5.10(s,1h),3.65-3.36(m,4h),2.24-2.01(m,1h),1.40(d,j＝6.8hz,9h)。
[0872]
中间体a105
[0873]
(3r,4r和3s,4s)-3-((5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0874][0875]
在室温下在氮气气氛下，向经搅拌的5-溴-3-甲基吡嗪-2-醇(250mg，1.32mmol)、(3r,4s)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(298mg，1.46mmol)和三苯基膦(520mg，1.98mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(401mg，1.98mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的(3r,4r和3s,4s)-3-((5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(a105)(450mg，88％)。ms m/z 376.1,378.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.28(s,1h),5.48-5.42(br,1h),5.38-5.11(m,1h),3.73-3.66(m,2h),3.61-3.52(m,2h),2.36(s,3h),1.42(s,9h)。
[0876]
中间体a106
[0877]
3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0878][0879]
步骤1：在0℃下，向3,5-二溴吡嗪-2-胺(4.50g，17.79mmol)于四氢呋喃(50ml)中的溶液中以多份添加氢化钠(1.50g，37.50mmol，60％于矿物油中)。在0℃下搅拌30分钟后，向上述混合物中添加苯甲醇(4.80g，44.49mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。在室温下，用
饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物。用乙酸乙酯萃取水溶液。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(苯甲氧基)-5-溴吡嗪-2-胺(7.00g，70％)。ms m/z 280.0,282.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ7.63(s,1h),7.57-7.48(m,2h),7.43-7.37(m,2h),7.37-7.32(m,1h),6.57(s,2h),5.37(s,2h)。
[0880]
步骤2：在-10℃下在氮气气氛下，向经搅拌的3-(苯甲氧基)-5-溴吡嗪-2-胺(5.00g，17.85mmol)和氯化亚铜(2.70g，26.77mmol)、氯化铜(3.60g，26.77mmol)于乙腈(50ml)中的混合物中滴加亚硝酸叔丁酯(4.20g，41.05mmol)。在室温下搅拌30分钟后，在65℃下搅拌混合物16小时。混合物用饱和氯化铵水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的3-(苯甲氧基)-5-溴-2-氯吡嗪(2.00g，36％)。ms m/z 299.0,301.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.30(s,1h),7.52-7.49(m,2h),7.45-7.35(m,3h),5.44(s,2h)。
[0881]
步骤3：在0℃下，向3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.00g，6.68mmol)于四氢呋喃(20ml)中的溶液中添加氢化钠(0.56g，14.00mmol，60％于矿物油中)。在0℃下搅拌1小时后，在室温下向上述混合物中滴加3-(苯甲氧基)-5-溴-2-氯吡嗪(2.00g，6.68mmol)。在室温下搅拌所得混合物3小时。反应物用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的3-[[3-(苯甲氧基)-5-溴吡嗪-2-基]氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.20g，40％)。ms m/z 450.1,452.1[m 1]

。
[0882]
步骤4：在0℃下，向3-[[3-(苯甲氧基)-5-溴吡嗪-2-基]氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(690mg，1.53mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中缓慢地添加三氯化硼(7.6ml，7.60mmol，1m于二氯甲烷中)。在氮气气氛下，在室温下搅拌混合物5小时。用甲醇淬灭反应物。在真空下浓缩混合物，得到呈黄色油状的6-溴-3-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-醇(600mg，粗物质)。ms m/z 260.1,262.1[m 1]

。
[0883]
步骤5：向6-溴-3-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-醇(600mg，来自先前步骤的粗物质)和三乙胺(404mg，4.00mmol)于四氢呋喃(5ml)中的混合物中添加碳酸二(叔丁基)酯(582mg，2.66mmol)。在氮气气氛下，在室温下搅拌混合物3小时。在真空下浓缩混合物。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的3-((5-溴-3-((叔丁氧基羰基)氧基)吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(330mg，46％，经2个步骤)。ms m/z 460.1,462.1[m 1]

。
[0884]
步骤6：在氮气气氛下，将3-[(5-溴-3-羟基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(330mg，0.92mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸(239mg，1.83mmol)和碳酸钾(380mg，2.75mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物在50℃下搅拌16小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(a106)(160mg，42％)。ms m/z 410.0,412.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.24(s,1h),7.62(t,j＝71.2hz,1h),5.52-5.47(m,1h),3.65-3.59(m,1h),3.49-3.44(m,3h),2.26-2.04(m,2h),1.40(s,9h)。
3,6-二甲酸3-叔丁酯6-乙酯(460mg，86％)。ms m/z 256.1[m 1]

。
[0895]
步骤2：在0℃下，向3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸3-叔丁酯6-乙酯(460mg，1.79mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中添加氢化锂铝(70mg，1.84mmol)。在0℃下搅拌混合物2小时。反应混合物用冰/水淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(240mg，61％)。ms m/z 214.0[m 1]

。
[0896]
步骤3：在0℃下在氮气气氛下，向5-溴-3-甲基吡嗪-2-醇(210mg，1.11mmol)、6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(237mg，1.11mmol)和三苯基膦(437mg，1.67mmol)于四氢呋喃(3ml)中的溶液中缓慢地添加偶氮二甲酸二异丙酯(794mg，3.93mmol)。在室温下搅拌混合物8小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色油状的6-[[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(a108)(230mg，54％)。ms m/z 384.0,386.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.20-8.18(m,1h),4.31-4.05(m,2h),3.46-3.43(m,3h),3.20-3.15(m,1h),2.41-2.39(m,3h),1.83-1.77(m,1h),1.67-1.63(m,1h),1.38和1.30(s,9h),1.04-0.99(m,1h)。
[0897]
中间体a109
[0898]
3-[(5-溴-3-乙基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0899][0900]
在0℃下在氮气气氛下，向经搅拌的5-溴-3-乙基吡嗪-2-醇(260mg，1.28mmol)、3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(240mg，1.28mmol)和三苯基膦(504mg，1.92mmol)于四氢呋喃(10ml)中的混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(388mg，1.92mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。反应混合物用水稀释并且然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的3-[(5-溴-3-乙基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(a109)(290mg，61％)。ms m/z 372.3,374.3[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.24(s,1h),5.49-5.42(m,1h),3.63-3.55(m,1h),3.50-3.32(m,3h),2.71(q,j＝7.6hz,2h),2.18-2.10(m,2h),1.40和1.39(s,9h),1.16(t,j＝7.6hz,3h)。
[0901]
中间体a110
[0902]
3-(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基氨基)吡咯烷-1-甲酸酯
1-甲酸叔丁酯(0.35g，24％)。ms m/z 378.0,380.0[m 1]

。
[0925]
步骤4：向3-[(5-溴-3-氯吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(450mg，1.19mmol)于二氯甲烷(8ml)中的溶液中添加三氟乙酸(4ml)。然后，在室温下将混合物混合2小时。在真空下浓缩混合物，得到呈黄色油状的5-溴-3-氯-2-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪(350mg，粗物质)。ms m/z 278.1,280.1[m 1]

。
[0926]
步骤5：向5-溴-3-氯-2-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪(331mg，1.19mmol)和三乙胺(241mg，2.38mmol)于乙腈(4ml)中的溶液中添加乙酸酐(146mg，1.43mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。用0-15％甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的1-[3-[(5-溴-3-氯吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-基]乙酮(a114)(342mg，89％，经2个步骤)。ms m/z 320.1,322.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.47和8.46(s,1h),5.61-5.48(m,1h),3.84-3.80(m,1h),3.74-3.49(m,3h),2.31-2.13(m,2h),1.92和1.91(s,3h)。
[0927]
中间体a115
[0928]
1-[3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯烷-1-基]乙酮
[0929][0930]
步骤1：在0℃下，向6-溴-2-甲基吡啶-3-醇(500mg，2.66mmol)、3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(498mg，2.66mmol)和三苯基膦(1046mg，3.99mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中缓慢地添加偶氮二甲酸二异丙酯(806mg，3.99mmol)。在氮气气氛下，在室温下搅拌混合物4小时。在真空下浓缩混合物。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(900mg，95％)。ms m/z 357.3,359.3[m 1]

。
[0931]
步骤2：向3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.40mmol)于二氯甲烷(6ml)中的溶液中添加三氟乙酸(2ml)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物，得到呈黄色油状的6-溴-2-甲基-3-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶(700mg，粗物质)。ms m/z 257.1,259.1[m 1]

。
[0932]
步骤3：向6-溴-2-甲基-3-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶(360mg，1.40mmol)和三乙胺(283mg，2.80mmol)于乙腈(4ml)中的溶液中添加乙酸酐(172mg，1.68mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。用0-15％甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的1-[3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯烷-1-基]乙酮(a115)(415mg，99％，经2个步骤)。ms m/z 299.2,301.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ7.43-7.41(m,2h),5.14-5.05(m,1h),3.82-3.53(m,4h),2.30和2.29(s,3h),2.25-2.02(m,2h),1.93和1.91(s,3h)。
[0933]
中间体a116
[0934]
1-[3-[(2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基]吡咯烷-1-基]乙酮
[0935][0936]
步骤1：向3-(2-氯-6-碘吡啶-3-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.70mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加三氟乙酸(1ml)。在室温下搅拌混合物1小时。减压浓缩混合物，得到呈黄色固体状的2-氯-6-碘-3-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶(220mg，粗物质)。ms m/z 325.0[m 1]

。
[0937]
步骤2：向2-氯-6-碘-3-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶(210mg，0.65mmol)和三乙胺(196mg，1.94mmol)于乙腈(2ml)中的溶液中添加乙酸酐(132mg，1.30mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。在真空下浓缩反应混合物。用0-90％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的1-[3-[(2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基]吡咯烷-1-基]乙酮(a116)(150mg，58％，经2个步骤)。ms m/z 367.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ7.81和7.80(d,j＝8.4hz,1h),7.47和7.46(d,j＝8.4hz,1h),5.29-4.98(m,1h),3.89-3.46(m,4h),2.25-2.01(m,2h),1.98和1.93(s,3h)。
[0938]
中间体a117
[0939]
1-(3-((6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮
[0940][0941]
遵循上述中间体a116的程序，由3-((6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯得到呈黄色油状的1-(3-((6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(a117)(270mg，74％，经2个步骤)。ms m/z 309.1[m 1]

。
[0942]
中间体a118
[0943]
n-[2-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]乙基]-n-甲基乙酰胺
[0944][0945]
步骤1：在0℃下在氮气气氛下，向5-溴-3-甲基吡嗪-2-醇(500mg，2.65mmol)、n-(2-羟基乙基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(464mg，2.65mmol)和三苯基膦(1040mg，3.97mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(802mg，3.97mmol)。在室温下搅拌混合物4小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的n-[2-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]乙基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(626mg，68％)。ms m/z 346.2,348.2[m 1]

。
[0946]
步骤2：向n-[2-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]乙基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.73mmol)于二氯甲烷(6ml)中的溶液中添加三氟乙酸(3ml)。然后，在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物，得到呈黄色油状的[2-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]乙基](甲基)胺(750mg，粗物质)。ms m/z 246.1,248.1[m 1]

。
[0947]
步骤3：向[2-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]乙基](甲基)胺(426mg，1.73mmol)和三乙胺(350mg，3.46mmol)于乙腈(5ml)中的溶液中添加乙酸酐(212mg，2.08mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。用0-15％甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的n-[2-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]乙基]-n-甲基乙酰胺(a118)(490mg，98％，经2个步骤)。ms m/z 288.2,290.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.23和8.21(s,1h),4.43(t,j＝5.4hz,1h),4.38(t,j＝5.4hz,1h),3.73(t,j＝5.4hz,1h),3.65(t,j＝5.4hz,1h),3.04和2.85(s,3h),2.37和2.36(s,3h),2.05和1.97(s,3h)。
[0948]
中间体a119
[0949]
5-溴-3,3-二甲基-2h-异吲哚-1-酮
[0950][0951]
步骤1：向4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(5.00g，21.83mmol)于四氯化碳(50ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(3.90g，21.83mmol)和偶氮二异丁腈(0.36g，2.18mmol)。在80℃下搅拌混合物16小时。滤出固体。在真空下浓缩滤液。用0-60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.50g，67％)。ms m/z 307.2,309.2[m 1]

。
[0952]
步骤2：向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.50g，14.60mmol)于四氢呋喃(100ml)中的溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(2.20g，16.06mmol)。在80℃下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的5-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3h-异吲哚-1-酮(2.70g，56％)。ms m/z332.4,334.4[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ7.81(d,j＝1.8hz,1h),7.72-7.61(m,2h),7.25-7.17(m,2h),6.95-6.86(m,2h),4.64(s,2h),4.32(s,2h),3.73(s,3h)。
[0953]
步骤3：在0℃下，向5-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3h-异吲哚-1-酮(500mg，1.51mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中添加氢化钠(108mg，2.70mmol，60％于矿物油中)。在0℃下搅拌30分钟后，在0℃下向上述混合物中添加碘甲烷(641mg，4.52mmol)。然后，将混合物加热至70℃保持16小时。反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的5-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3-二甲基异吲哚-1-酮(470mg，87％)。ms m/z 360.3,362.3[m 1]

。
[0954]
步骤4：向5-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3-二甲基异吲哚-1-酮(500mg，1.39mmol)于三氟乙酸(5ml)中的溶液中添加三氟甲磺酸(0.50ml)。在60℃下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩混合物。用0-40％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的5-溴-3,3-二甲基-2h-异吲哚-1-酮(a119)(230mg，69％)。ms m/z 240.1,242.1[m 1]

。
[0955]
中间体a120
[0956]
1-(3-((5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮
[0957][0958]
遵循上述中间体a116的程序，由3-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.14mmol)得到呈黄色油状的1-(3-((5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(a120)(200mg，29％，经2个步骤)。ms m/z 315.0,317.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ7.71和7.70(s,1h),7.06和7.02(d,j＝6.4hz,1h),4.47-4.31(m,1h),3.92和3.91(s,3h),3.74-3.72(m,1h),3.66-3.54(m,1h),3.50-3.36(m,1h),3.28-3.23(m,1h),2.23-1.95(m,2h),1.93和1.90(s,3h)。
[0959]
中间体a121
[0960]
n-[2-[(5-溴-3-乙基吡嗪-2-基)氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0961][0962]
在0℃下在氮气气氛下，向5-溴-3-乙基吡嗪-2-醇(300mg，1.48mmol)、n-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(238mg，1.48mmol)和三苯基膦(581mg，2.22mmol)于四氢呋喃(3ml)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(448mg，2.22mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。在真空下浓缩混合物。用0～30％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱纯化残余物，得到呈黄色固体状的n-[2-[(5-溴-3-乙基吡嗪-2-基)氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(a121)(200mg，39％)。ms m/z 346.2,348.2[m 1]

。
[0963]
中间体a122
[0964]
1-[3-[(5-溴-3-乙基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-基]乙酮
[0965][0966]
步骤1：向3-[(5-溴-3-乙基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(730mg，1.96mmol)于二氯甲烷(14ml)中的溶液中添加三氟乙酸(7ml)。在室温下搅拌混合物1小时。在真空下浓缩混合物，得到呈黄色油状的5-溴-3-乙基-2-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪(533mg，粗物质)。ms m/z 272.2,274.2[m 1]

。
[0967]
步骤2：在室温下，向5-溴-3-乙基-2-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪(533mg，1.96mmol)和三乙胺(396mg，3.92mmol)于乙腈(6ml)中的溶液中添加乙酸酐(240mg，2.35mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。在真空下浓缩混合物。用0～15％甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的1-[3-[(5-溴-3-乙基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-基]乙酮(a122)(580mg，94％，经2个步骤)。ms m/z 314.2,316.2[m 1]

。hnmr 1
h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.25(s,1h),5.60-5.41(m,1h),3.87-3.47(m,4h),2.72(q,j＝7.6hz,2h),2.34-2.05(m,2h),2.03-1.89(s,3h),1.17(t,j＝7.6hz,3h)。
[0968]
中间体a123
[0969]
1-(3-(5-溴-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酮
[0970][0971]
步骤1：向3-(5-溴-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.49mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5ml)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物，得到呈棕色油状的5-溴-2-(吡咯烷-3-基氧基)-3-(三氟甲基)吡嗪(150mg，粗物质)。ms m/z 312.0,314.0[m 1]

。
[0972]
步骤2：向5-溴-2-(吡咯烷-3-基氧基)-3-(三氟甲基)吡嗪(210mg，0.67mmol)和三乙胺(204mg，2.02mmol)于乙腈(3ml)中的溶液中添加乙酸酐(137mg，1.4mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的1-(3-(5-溴-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酮(a123)(120mg，50％)。ms m/z 354.0,356.0[m 1]

。
[0973]
中间体a124
[0974]
1-(3-(5-溴-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基氧基)吡咯烷-1-基)乙烯酮
[0975][0976]
步骤1：向4-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(1.00g，5.42mmol)于四氯化碳(10ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(1.10g，5.96mmol)和偶氮二异丁腈(0.09g，0.54mmol)。在80℃下搅拌混合物2小时。滤出固体。在真空下浓缩滤液。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(溴甲基)-4-氯苯甲酸甲酯(470mg，33％)。ms m/z 264.1,266.1[m 1]

。
[0977]
步骤2：将4-(溴甲基)-6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(480mg，1.82mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(498mg，3.63mmol)于四氢呋喃(5ml)中的混合物在80℃下搅拌3小时。在真空下浓缩混合物。用0-60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的6-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮(450mg，86％)。ms m/z 289.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.76(d,j＝1.2hz,1h),7.78(d,j＝1.2hz,1h),7.28-7.20(m,2h),6.96-6.88(m,2h),4.65(s,2h),4.41(s,2h),3.74(s,3h)。
[0978]
步骤3：在0℃下，向6-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮(290mg，1.00mmol)于四氢呋喃(3ml)中的混合物中添加氢化钠(72mg，1.80mmol，60％于矿物油中)。在0℃下搅拌1小时后，在室温下向上述混合物中添加碘甲烷(214mg，1.51mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～30％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的6-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,1-二甲基吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮(140mg，44％)。ms m/z 317.1[m 1]

。
[0979]
步骤4：将6-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,1-二甲基吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮(120mg，0.38mmol)于三氟乙酸(2ml)和三氟甲磺酸(1ml)中的混合物在80℃下搅拌4小时。在真空下浓缩混合物。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-20％甲醇/二氯甲烷通过快速色谱法纯化残余产物，得到呈棕色固体状的6-氯-1,1-二甲基-2h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮(a124)(60mg，81％)。ms m/z 197.0[m 1]

。
[0980]
中间体a125
[0981]
3-溴-5,5-二甲基-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮
[0982][0983]
步骤1：向经搅拌的5-溴-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(2.00g，8.69mmol)和偶氮二异丁腈(0.14g，0.86mmol)于四氯化碳(20ml)中的混合物中添加n-溴代丁二酰亚胺(1.90g，10.43mmol)。在80℃下搅拌混合物16小时。滤出固体。在真空下浓缩滤液。用0～30％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的5-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.90g，71％)。ms m/z 310.0[m 1]

。
[0984]
步骤2：将5-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.90g，6.21mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(1.70g，12.43mmol)于四氢呋喃(20ml)中的混合物在80℃下搅拌16小时。在真空下浓缩混合物。用0～70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-溴-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮(1.50g，72％)。ms m/z 333.2,335.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.84(d,j＝2.0hz,1h),8.35-8.29(m,1h),7.29-7.21(m,2h),7.02-6.88(m,2h),4.69(s,2h),4.35(s,2h),3.74(s,3h)。
[0985]
步骤3：在5℃下，向3-溴-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮(500mg，1.50mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中添加氢化钠(144mg，3.60mmol，60％于矿物油中)。在搅拌30分钟后，向上述混合物中添加碘甲烷(1.30g，9.00mmol)。在70℃下搅拌混合物5小时。混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的3-溴-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5,5-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮(0.53g，98％)。ms m/z 361.2,363.2[m 1]

。
[0986]
步骤4：将3-溴-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5,5-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮(570mg，1.58mmol)于三氟乙酸(6ml)和三氟甲磺酸(0.60ml)中的溶液在80℃下搅拌4小时。在真空下浓缩混合物。用0～10％甲醇/二氯甲烷通过快速柱纯化残余物，得到呈棕色固体状的3-溴-5,5-二甲基-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮(a125)(360mg，95％)。ms m/z241.1,243.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ9.15(s,1h),8.81(d,j＝2.0hz,1h),8.55(d,j＝2.0hz,1h),1.47(s,6h)。
[0987]
中间体a126
[0988]
1-[(3r,4r和3s,4s)-3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]-4-氟吡咯烷-1-基]
[0989]
乙酮
[0990][0991]
步骤1：在5℃下，向5-溴-3-甲基吡嗪-2-醇(200mg，1.06mmol)、(3r,4s和3s,4r)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(239mg，1.16mmol)和三苯基膦(416mg，1.58mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(321mg，1.59mmol)。在氮气气氛下，在室温下搅拌混合物16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的(3r,4r和3s,4s)-3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，75％)。ms m/z 376.1,378.1[m 1]

。
[0992]
步骤2：向(3r,4r和3s,4s)-3-[[5-(7-氯-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基]氧基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.55mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加三氟乙酸(1ml)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物，得到呈黄色油状的7-氯-3-(5-[[(3r,4r和3s,4s)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基]-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚(230mg，粗物质)。ms m/z 276.0,278.0[m 1]

。
[0993]
步骤3：在室温下，向5-溴-2-[[(3r,4r和3s,4s)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基]-3-甲基吡嗪(150mg，0.54mmol)和三乙胺(165mg，1.63mmol)于乙腈(1ml)中的溶液中添加乙酸酐(111mg，1.09mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。减压浓缩混合物。用0-100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的1-[(3r,4r和3s,4s)-3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]-4-氟吡咯烷-1-基]乙酮(a126)(75mg，36％)。ms m/z 318.0,320.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.30(s,1h),5.64-5.18(m,2h),4.09-3.50(m,4h),2.43-2.32(m,3h),2.03和2.01(s,3h)。
[0994]
中间体a127
[0995]
n-[3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯
[0996][0997]
在室温下，向5-溴-3-甲基吡嗪-2-醇(200mg，1.06mmol)、三苯基膦(416mg，1.59mmol)和n-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(218mg，1.16mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(321mg，1.59mmol)。在室温下搅拌混合物4小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的n-[3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯(a127)(230mg，52％)。ms m/z 358.1,360.1[m 1]

。1hnmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.20(t,j＝1.2hz,1h),7.45-7.09(m,1h),4.86-4.74(m,1h),3.88-3.59(m,1h),2.80-2.55(m,3h),2.43-2.33(m,3h),2.10-1.98(m,1h),1.39(d,j＝3.2hz,9h)。
[0998]
中间体a128
[0999]
3-(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基氧基)环戊基氨基甲酸叔丁酯
[1000][1001]
在5℃下，向5-溴-3-甲基吡嗪-2-醇(300mg，1.59mmol)、3-羟基环戊基氨基甲酸叔丁酯(351mg，1.75mmol)和三苯基膦(624mg，2.38mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(481mg，2.38mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基氧基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(a128)(200mg，27％)。ms m/z 372.1,374.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.19(s,1h),6.97(d,j＝7.6hz,1h),5.35-5.31(m,1h),4.06-3.96(m,1h),2.35(s,3h),2.19-2.11(m,1h),2.06-1.92(m,2h),1.87-1.80(m,1h),1.71-1.67(m,1h),1.53-1.41(m,1h),1.38(s,9h)。
[1002]
中间体a129
[1003]
1-[3-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-基]乙酮
[1004][1005]
步骤1：向3-甲氧基吡嗪-2-胺(4.00g，31.97mmol)于乙腈(40ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(5.69g，31.97mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺(3.50g，54％)。ms m/z 204.0,206.0[m 1]

。
[1006]
步骤2：在0～5℃下，向5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺(3.50g，17.30mmol)于硫酸(50ml，5％于水中)中的混合物中添加亚硝酸钠(1.30g，19.03mmol)于水(2ml)中的溶液。在0～5℃下搅拌混合物2小时。用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-醇(2.10g，59％)。ms m/z 205.0,207.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ12.26(s,1h),7.26(s,1h),3.83(s,3h)。
[1007]
步骤3：在5℃下在氮气气氛下，向5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-醇(1.00g，4.88mmol)、3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.90g，4.88mmol)和三苯基膦(1.90g，7.32mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.50g，7.32mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的3-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.80g，98％)。ms m/z 374.2,376.2[m 1]

。
[1008]
步骤4：向3-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.67mmol)于二氯甲烷(15ml)中的溶液中添加三氟乙酸(5ml)。在室温下搅拌混合物2小时。
在真空下浓缩混合物，得到呈黄色固体状的5-溴-3-甲氧基-2-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪(700mg，粗物质)。ms m/z 274.1,276.1[m 1]

。
[1009]
步骤5：向5-溴-3-甲氧基-2-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪(732mg，2.67mmol)和三乙胺(540mg，5.34mmol)于乙腈(8ml)中的溶液中添加乙酸酐(327mg，3.20mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的1-[3-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-基]乙酮(a129)(800mg，94％，经2个步骤)。ms m/z 316.2,318.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ7.89(s,1h),5.56-5.45(m,1h),3.92(s,3h),3.84-3.80(m,1h),3.71-3.45(m,2h),3.34-3.27(m,1h),2.36-2.04(m,2h),1.93和1.92(s,3h)。
[1010]
中间体a130
[1011]
1-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇
[1012][1013]
步骤1：在氮气气氛下，将2-氯-3-甲基吡嗪(200mg，1.56mmol)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(208mg，2.33mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(142mg，0.16mmol)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(74mg，0.16mmol)和叔丁醇钠(299mg，3.11mmol)于甲苯(2ml)中的混合物在100℃下搅拌16小时。在真空下浓缩混合物。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的2-甲基-1-[(3-甲基吡嗪-2-基)氨基]丙-2-醇(230mg，81％)。ms m/z 182.2[m 1]

。
[1014]
步骤2：向2-甲基-1-[(3-甲基吡嗪-2-基)氨基]丙-2-醇(210mg，1.16mmol)于乙腈(2ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(206mg，1.16mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱纯化残余物，得到呈黄色油状的1-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇(a130)(190mg，63％)。ms m/z 260.1,262.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ7.94(s,1h),6.23(t,j＝6.0hz,1h),4.58(s,1h),3.33(d,j＝6.0hz,2h),2.33(s,4h),1.10(s,6h)。
[1015]
中间体a131
[1016]
1-((5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
[1017][1018]
步骤1：将2-氯-3-甲氧基吡嗪(1.00g，6.92mmol)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.62g，6.96mmol)和氟化铯(2.20g，13.84)于甲基亚砜(10ml)中的混合物加热至75℃保持16小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的1-((3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(0.20g，14％)。ms m/z198.1[m 1]

。
[1019]
步骤2：向1-((3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(170mg，0.85mmol)于乙腈(2ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(150mg，0.85mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱纯化残余物，得到呈黄色油状的1-((5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(a131)(140mg，59％)。ms m/z 276.0,278.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ7.65(s,1h),6.26(t,j＝6.0hz,1h),4.65(s,1h),3.94(s,3h),3.30(d,j＝6.0hz,2h),1.10(s,6h)。
[1020]
中间体a132
[1021]
3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)硫基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1022][1023]
5-溴-2-氯-3-甲基吡嗪(150mg，0.72mmol)、3-硫基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(118mg，0.58mmol)和碳酸钾(150mg，1.09mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)硫基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(a132)(61mg，22％)。ms m/z 374.0,376.0[m 1]

。
[1024]
中间体a133
[1025]
3-[(5-氯-3-环丙基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1026][1027]
步骤1：将经脱气的3-溴-5-氯吡嗪-2-胺(1.00g，4.80mmol)、环丙基硼酸(0.401g，4.80mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(ii)(0.35g，0.48mmol)和碳酸钾(1.30g，9.60mmol)于二噁烷(10ml)和水(1ml)中的混合物在100℃下搅拌16小时。在真空下浓缩混合物。用0-40％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈红色油状的5-氯-3-环丙基吡嗪-2-胺(0.20g，25％)。ms m/z 170.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ7.76(s,1h),6.57(s,2h),2.15-2.08(m,1h),0.99-0.92(m,2h),0.90-0.78(m,2h)。
[1028]
步骤2：在0℃下，向5-氯-3-环丙基吡嗪-2-胺(740mg，4.36mmol)于硫酸(7ml，5％于水中)中的混合物中添加亚硝酸钠(331mg，4.80mmol)于水(3ml)中的溶液。在室温下搅拌混合物16小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的5-氯-3-环丙基吡嗪-2-醇(710mg，粗物质)。ms m/z 171.1[m 1]

。
[1029]
步骤3：在0℃下，向5-氯-3-环丙基吡嗪-2-醇(760mg，4.46mmol)、3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(834mg，4.46mmol)和三苯基膦(1753mg，6.68mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(1351mg，6.68mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-40％乙酸
乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈绿色固体状的3-[(5-氯-3-环丙基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(a133)(518mg，34％)。ms m/z 340.3[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.06(s,1h),5.50-5.44(m,1h),3.65-3.59(m,1h),3.53-3.37(m,3h),2.32-2.27(m,1h),2.26-2.10(m,2h),1.41和1.39(s,9h),1.16-1.03(m,2h),1.06-0.91(m,2h)。
[1030]
中间体a134
[1031]
3-[(5-碘-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1032][1033]
步骤1：将3-甲基吡嗪-2-胺(1.00g，9.16mmol)和碘(2.80g，11.00mmol)于甲基亚砜(10ml)中的溶液在室温下搅拌16小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈棕色固体状的5-碘-3-甲基吡嗪-2-胺(1.30g，60％)。ms m/z 236.0[m 1]

。
[1034]
步骤2：在氮气气氛下，将5-碘-3-甲基吡嗪-2-胺(1.50g，6.38mmol)、氯化亚铜(0.95g，9.60mmol)和氯化铜(1.30g，9.60mmol)于乙腈(15ml)中的混合物在-10℃下搅拌30分钟。然后，在-10℃下向上述混合物中添加亚硝酸叔丁酯(1.40g，14.67mmol)的溶液。将混合物加热至65℃保持16小时。混合物用水稀释并用ea萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-40％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的2-氯-5-碘-3-甲基吡嗪(391mg，24％)。ms m/z 255.0[m 1]

。
[1035]
步骤3：在0℃下，向3-羟基-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(203mg，0.94mmol)于四氢呋喃(3ml)中的溶液中添加氢化钠(56mg，1.40mmol，60％于矿物油中)。在5℃下搅拌30分钟后，向上述混合物中添加2-氯-5-碘-3-甲基吡嗪(200mg，0.79mmol)。在室温下搅拌混合物4小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的3-[(5-碘-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(a134)(170mg，80％)。ms m/z434.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.31(s,1h),5.12-5.09(m,1h),3.44-3.38(m,2h),2.37(s,3h),2.30-2.24(m,1h),1.86-1.79(m,1h),1.43和1.41(s,9h),1.36(s,6h)。
[1036]
中间体a135
[1037]
4-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1038][1039]
在室温下，向5-溴-3-甲基吡嗪-2-醇(175mg，0.93mmol)、4-羟基-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(199mg，0.93mmol)和三苯基膦(364mg，1.39mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(281mg，1.39mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～50％
乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的4-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(a135)(310mg，87％)。ms m/z 386.1,388.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.24(s,1h),5.35-5.31(m,1h),3.82-3.67(m,1h),3.57-3.50(m,1h),2.38(s,3h),2.31-2.01(m,2h),1.51-1.32(m,15h)。
[1040]
中间体a136
[1041]
(2r,3s和2s,3r)-3-((5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1042][1043]
在0℃下，向5-溴-3-甲基吡嗪-2-醇(417mg，2.21mmol)、反-3-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(488mg，2.40mmol)和三苯基膦(868mg，3.31mmol)于四氢呋喃(10ml)中的混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(669mg，3.31mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的(2r,3s和2s,3r)-3-((5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(a136)(420mg，51％)。ms m/z372.1,374.1[m 1]

。
[1044]
中间体a137
[1045]
n-[1-[(5-碘-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
[1046][1047]
将2-氯-5-碘-3-甲基吡嗪(1.00g，3.93mmol)、n-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.70g，3.93mmol)和氟化铯(1.80g，11.79mmol)于甲基亚砜(10ml)中的溶液加热至100℃保持2小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-30％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余产物，得到呈灰白色油状的n-[1-[(5-碘-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(a137)(1.10g，67％)。ms m/z 408.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.27(s,1h),6.74-6.68(m,1h),4.31(s,2h),2.39(s,3h),1.33(s,9h),1.28(s,6h)。
[1048]
中间体a138
[1049]
2-(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯
[1050][1051]
在0℃下，向5-溴-3-甲基吡嗪-2-醇(300mg，1.59mmol)、n-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(417mg，2.38mmol)和三苯基膦(624mg，2.381mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(481mg，2.38mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的2-(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基氧基)
丙基氨基甲酸叔丁酯(a138)(398mg，72％)。ms m/z 346.1,348.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.18(s,1h),7.02(t,j＝6.0hz,1h),5.19-4.99(m,1h),3.31-3.02(m,2h),2.35(s,3h),1.35(s,9h),1.25(d,j＝6.4hz,3h)。
[1052]
中间体a139
[1053]
1-[(3s)-3-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酮
[1054][1055]
步骤1：在氮气气氛下，将2-氯-3-甲氧基吡嗪(1.00g，6.92mmol)、正磷酸三钾(2.30g，1.08mmol)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(0.33g，0.69mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.63g，0.69mmol)、叔丁醇钠(1.30g，13.84mmol)和(s)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.90g，10.38mmol)于二噁烷(10ml)中的混合物在100℃下搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色油状的(s)-3-(3-甲氧基吡嗪-2-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.00g，97％)。ms m/z 295.2[m 1]

。
[1056]
步骤2：在0℃下，向(s)-3-(3-甲氧基吡嗪-2-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.00g，6.70mmol)于乙腈(20ml)中的混合物中添加n-溴代丁二酰亚胺(1.40g，8.03mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。混合物用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-85％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色油状的(s)-3-(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.20g，48％)。ms m/z 373.1,375.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ7.71(s,1h),7.02(d,j＝6.4hz,1h),4.35(dt,j＝11.6,6.4hz,1h),3.92(s,3h),3.74-3.08(m,4h),2.09-1.91(m,2h),1.40和1.39(s,9h)。
[1057]
步骤3：向(s)-3-(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.20g，3.20mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加三氟乙酸(1ml)。在室温下搅拌混合物1小时。在真空下浓缩混合物，得到呈棕色油状的5-溴-3-甲氧基-n-[(3s)-吡咯烷-3-基]吡嗪-2-胺(1.00g，粗物质)。ms m/z 273.0,275.0[m 1]

。
[1058]
步骤4：在0℃下，向(s)-5-溴-3-甲氧基-n-(吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺(1.00g，3.66mmol)和三乙胺(0.74g，7.32mmol)于乙腈(10ml)中的溶液中添加乙酸酐(0.45g，4.39mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。混合物用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-30％甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色油状的1-[(3s)-3-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酮(a139)(0.90g，89％，经2个步骤)。ms m/z 315.0,317.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ7.71和7.70(s,1h),7.16-6.94(m,1h),4.44-4.22(m,1h),3.92(s,3h),3.79-3.21(m,4h),2.33-1.97(m,2h),1.93和1.91(s,3h)。
[1059]
中间体a140
[1060]
1-[(3r)-3-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酮
[1061][1062]
遵循上述中间体a138的程序，得到呈黄色油状的1-[(3r)-3-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-基]乙烯酮(a140)(0.60g，28％，经4个步骤)。ms m/z 315.1,317.1[m 1]

，来自2-氯-3-甲氧基吡嗪(1.00g，6.91mmol)。
[1063]
中间体a141
[1064]
1-[3-[(5-溴吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-基]乙酮
[1065][1066]
在0℃下，向1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮(0.90g，6.98mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(9ml)中的溶液中添加氢化钠(0.83g，20.94mmol，60％于矿物油中)。在0℃下搅拌30分钟后，向上述混合物中添加2,5-二溴吡嗪(2.40g，10.17mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色油状的1-[3-[(5-溴吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-基]乙酮(a141)(1.00g，50％)。ms m/z 286.0,288.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ8.46(d,j＝1.2hz,1h),8.20(d,j＝1.2hz,1h),5.65-5.37(m,1h),3.90-3.48(m,4h),2.35-2.06(m,2h),2.03-1.88(m,3h)。
[1067]
中间体a142
[1068]
1-[3-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酮
[1069][1070]
遵循上述中间体a138的程序，由2-氯-3-甲氧基吡嗪(720mg，4.98mmol)和3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.99mmol)得到呈黄色油状的1-[3-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酮(a142)(252mg，15％，经4个步骤)。ms m/z 329.0,331.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ7.87(d,j＝1.2hz,1h),4.84-4.50(m,1h),3.92和3.91(s,3h),3.74-3.12(m,4h),2.89和2.87(s,3h),2.16-1.99(m,2h),1.94和1.93(s,3h)。
[1071]
中间体a143
[1072]
(3r,4s和3s,4r)-3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1073][1074]
步骤1：在室温下在氮气气氛下，向5-溴-3-甲基吡嗪-2-醇(500mg，2.65mmol)、(3s,4s和3r,4r)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(545mg，2.66mmol)和三苯基膦(1045mg，3.99mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中缓慢地添加偶氮二甲酸二异丙酯(806mg，3.99mmol)。在0℃下搅拌所得溶液16小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机
基)氧基]-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，20％)。ms m/z 371.2,373.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.49(d,j＝8.8hz,1h),7.44(d,j＝8.8hz,1h),5.24(dd,j＝9.8,8.0hz,1h),3.82-3.71(m,1h),3.57-3.50(m,1h),2.57-2.53(m,1h),2.34(s,3h),2.12-1.96(m,1h),1.47(s,9h)。
[1085]
步骤4：向3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加三氟乙酸(2ml)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯烷-2-酮(a145)(80mg，粗物质)。ms m/z 271.0,273.0[m 1]

。
[1086]
中间体a146
[1087]
3-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[1088][1089]
步骤1：在0℃下在氮气气氛下，向经搅拌的6-甲基-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(0.50g，3.38mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(0.57g，3.21mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈白色固体状的3-溴-6-甲基-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(0.95g，粗物质)。ms m/z 227.0,229.0[m 1]

。
[1090]
步骤2：在室温下，向经搅拌的3-溴-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(0.60g，2.64mmol)、三乙胺(0.80g，7.93mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.06g，0.53mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中添加碳酸二(叔丁基)酯(1.44g，6.61mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。在真空下浓缩混合物。用0-80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(a146)(0.65g，75％)。ms m/z 327.0,329.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.96(s,1h),7.56(d,j＝7.0hz,1h),6.35(d,j＝7.0hz,1h),3.50(s,3h),1.58(s,9h)。
[1091]
中间体a147
[1092]
5-碘-3-甲基-2-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡嗪
[1093][1094]
步骤1：在室温下，向2-羟基-2-甲基丙酸甲酯(5.00g，42.33mmol)和二氢吡喃(5.34g，63.57mmol)于二氯甲烷(50ml)中的溶液中添加单水合对甲苯磺酸(0.53g，2.11mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。用水洗涤反应混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色油状的2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙酸甲酯(6.94g，81％)。ms m/z 203.1[m 1]

。
[1095]
步骤2：在0℃下在氮气气氛下，向2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙酸甲酯(6.94g，34.31mmol)于四氢呋喃(70ml)中的溶液中缓慢地添加氢化锂铝(1.30g，34.31mmol)。在0℃
下搅拌混合物2小时。用冰水淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色油状的2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙-1-醇(5.25g，87％)。ms m/z 175.1[m 1]

。1hnmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ4.79-4.76(m,1h),3.44(t,j＝6.4hz,1h),3.85-3.79(m,1h),3.42-3.37(m,1h),3.29-3.33(m,2h),1.58-1.33(m,6h),1.11(s,6h)。
[1096]
步骤3：在0℃下，向2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙-1-醇(255mg，1.47mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中添加氢化钠(75mg，1.87mmol，65％于矿物油中)。在0℃下搅拌40分钟后，在0℃下向上述混合物中添加2-氯-5-碘-3-甲基吡嗪(266mg，1.05mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液。在0℃下搅拌混合物2小时。反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤并且经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-35％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的5-碘-3-甲基-2-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡嗪(a146)(190mg，46％)。ms m/z393.0[m 1]

。
[1097]
中间体a148
[1098]
3-溴-6-氟-2,3-二氢-1-苯并呋喃
[1099][1100]
步骤1：在室温下，向6-氟-2h-1-苯并呋喃-3-酮(700.0mg，4.6mmol)于meoh(20ml)中的混合物中添加nabh4(692.8mg，18.31mmol)。在氮气气氛下搅拌所得混合物1小时。在室温下向上述混合物中添加丙酮(10ml)和hcl(10ml，3mol/l)历时1小时。用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机溶液经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈无色油状的6-氟-1-苯并呋喃(100.0mg，14％)。gcms(ei)[m]

,136.0
[1101]
步骤2：在-10℃下，向6-氟-1-苯并呋喃(600mg，4.4mmol)于cs2(10ml)中的混合物中添加br2(1.056g，6.61mmol)。在0℃下，在氮气气氛下搅拌所得混合物1小时。用二氯甲烷(3
×
40ml)萃取水层。合并的有机溶液经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化溶液，得到呈红色固体状的2,3-二溴-6-氟-2,3-二氢-1-苯并呋喃(200mg，15％)。
[1102]
步骤3：向2,3-二溴-6-氟-2,3-二氢-1-苯并呋喃(200.0mg，0.67mmol)于乙醇(10.0ml)中的混合物中添加氢氧化钾(75.84mg，1.35mmol)。在氮气气氛下，在80℃下搅拌所得混合物2小时。用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机溶液经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈红色固体状的3-溴-6-氟-2,3-二氢-1-苯并呋喃(200.0mg，粗物质)。gcms(ei)[m]

,214.0
[1103]
中间体a149
[1104]
3-溴苯并呋喃-7-甲腈
[1105][1106]
步骤1：将2-碘苯酚(10.0g，45.45mmol)、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(15.4g，
90.9mmol)和k2co3(12.56g，90.9mmol)于dmf(100ml)中的溶液在100℃下搅拌16小时。用水淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取水溶液。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-碘苯(7.31g，52.2％)。ms m/z 337.1[m 1]

[1107]
步骤2：将1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-碘苯(19g，56.51mmol)和ppa(13g)于甲苯(200ml)中的混合物在100℃下搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。有机层经na2so4干燥并在真空下浓缩。用0-100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈红色油状的7-碘-1-苯并呋喃(6.5g，42.41％)。ms m/z 245.0[m 1]

[1108]
步骤3：在-10℃下，向经搅拌的7-碘-1-苯并呋喃(4g，16.39mmol)于chcl3(40ml)中的溶液中滴加br2(3.14g，19.67mmol)。然后，在-10℃下搅拌混合物1小时。将残余物与乙醇一起搅拌并且然后过滤。用乙醚洗涤固体物质。在真空下浓缩混合物，得到呈黄色油状的2,3-二溴-7-碘-2,3-二氢-1-苯并呋喃(5.5g，粗物质)。ms m/z 402.9[m 1]

[1109]
步骤4：将2,3-二溴-7-碘-2,3-二氢-1-苯并呋喃(5.5g，13.62mmol)和koh(1.5g，27.24mmol)于etoh(60ml)中的溶液在80℃下搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机洗脱份。在真空下浓缩混合物，得到呈白色固体状的3-溴-7-碘-1-苯并呋喃(3.9g，粗物质)。ms m/z 322.9[m 1]

[1110]
步骤5：在氮气气氛下，将3-溴-7-碘-1-苯并呋喃(2g，6.19mmol)、zn(cn)2(360mg，3.1mmol)和pd(pph3)4(720g，0.62mmol)于dmf(200ml)中的溶液在100℃下搅拌16小时。用乙酸乙酯萃取水溶液。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-10％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-溴苯并呋喃-7-甲腈(1.5g，82.9％)。ms m/z 221.9[m 1]

[1111]
中间体a150
[1112]
3-溴-7-氯-1-苯并呋喃
[1113][1114]
步骤1：在-10℃下，向7-氯-1-苯并呋喃(1g，6.554mmol)于chcl3(10ml)中的混合物中添加br2(1.26g，7.865mmol)。在-10℃下搅拌所得混合物20分钟。然后，在0℃下再搅拌所得混合物1小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物溶解于etoh中。通过过滤来收集沉淀的固体并用et2o洗涤。这得到呈白色固体状的2,3-二溴-7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃(1.6g，78.15％)。
[1115]
步骤2：在0℃下，向2,3-二溴-7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃(1.6g，5.122mmol)于etoh(10ml)和h2o(2ml)中的混合物中添加koh(575mg，10.244mmol)。在80℃下搅拌所得混合物2小时。在真空下浓缩所得混合物。用etoac萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。这得到呈黄色油状的3-溴-7-氯-1-苯并呋喃(1.1g，92.78％)。
[1116]
中间体a151
[1117]
1-[(5-氯-3-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-醇
[1118][1119]
向5-氯-3-环丙基吡嗪-2-醇(530mg，3.107mmol)于dmf(10ml)中的混合物中添加k2co3(858mg，6.214mmol)和1-氯-2-甲基-2-丙醇(404.75mg，3.728mmol)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。用etoac萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用0-50％乙酸乙酯/pe通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的1-[(5-氯-3-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-醇(437mg，57.96％)。ms m/z 243.0[m 1]

[1120]
中间体a160
[1121]
3-[[5-溴-3-(甲硫基)吡嗪-2-基]氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1122][1123]
步骤-1：将5-溴-3-氯吡嗪-2-胺(500mg，2.40mmol)和ch3sna(202mg，2.88mmol)于meoh(5ml)中的混合物在65℃下搅拌3小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的5-溴-3-(甲硫基)吡嗪-2-胺(430mg，73.30％)。ms m/z 219.9[m 1]

。
[1124]
步骤-2：将5-溴-3-(甲硫基)吡嗪-2-胺(380mg，1.73mmol)和nano2(131mg，1.90mmol)于h2so4(5％于h2o中)(4ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的5-溴-3-(甲硫基)吡嗪-2-醇(258mg，60.83％)。ms m/z 220.9[m 1]

。
[1125]
步骤-3：向5-溴-3-(甲硫基)吡嗪-2-醇(200mg，0.91mmol)、3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(254mg，1.36mmol)和pph3(356mg，1.36mmol)于thf(2ml)中的混合物中添加diad(274mg，1.36mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的3-[[5-溴-3-(甲硫基)吡嗪-2-基]氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，82.41％)。ms m/z390.0[m 1]

。
[1126]
中间体a161
[1127]
3-((5-碘-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1128][1129]
向2-氯-5-碘-3-甲基吡嗪(733mg，2.88mmol)于甲苯(8ml)中的溶液中添加3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(579mg，2.88mmol)和t-buok(646mg，5.76mmol)。然后，在120℃下搅拌混合物16小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤
并在真空下浓缩。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的3-((5-碘-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，12.42％)。ms m/z 420.1[m 1]

。
[1130]
中间体a162
[1131]
1-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]-2-甲基丙-2-胺
[1132][1133]
在0℃下，向2-氨基-2-甲基-1-丙醇(1g，11.21mmol)于dmf(5ml)中的混合物中添加nah(0.36g，14.946mmol)。在氮气气氛下，在0℃下搅拌所得混合物30分钟。向上述混合物中添加6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(1.42g，7.473mmol)。在室温下搅拌所得混合物16小时。然后，通过添加水来淬灭反应物。用etoac(3
×
20ml)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(1
×
5ml)洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用0-50％乙酸乙酯/pe通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的1-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]-2-甲基丙-2-胺(170mg，8.78％)。ms m/z 259.1[m 1]

。
[1134]
中间体a163
[1135]
6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
[1136][1137]
向6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲酸(200.0mg，1.06mmol)于dcm(5.0ml)和dmf(0.2ml)中的混合物中滴加(cocl)2(202.9mg，1.59mmol)。在室温下搅拌所得混合物3小时。在真空下浓缩所得混合物。向上述混合物中滴加nh3.h2o(15.0ml)，在室温下搅拌所得混合物10分钟。将所得混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼。滤饼是产物。产物是呈白色固体状的6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(190.0mg，95％)。ms m/z 186.9[m 1]

。
[1138]
中间体a164
[1139]
5-溴-2-((1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-3-甲基吡嗪
[1140][1141]
向5-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪(600mg，2.32mmol)于acn(6ml)中的溶液中添加k2co3(535mg，3.87mmol)。在室温下搅拌混合物20分钟，接着在室温下添加1-溴-2-甲氧基乙烷(484mg，3.48mmol)。然后，在80℃下加热混合物16小时。用0-55％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色油状的5-溴-2-((1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-3-甲基吡嗪(300mg，40.82％)。ms m/z 316.1[m 1]

。
[1142]
中间体a165
[1143]
1-[3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-基]-2-甲氧基乙酮
[1144][1145]
在室温下，向5-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪(200mg，0.76mmol)和tea(549mg，5.42mmol)于dcm(2ml)中的混合物中以多份添加甲氧基乙酰氯(126mg，1.16mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。用0-30％乙酸乙酯/石油醚通过快速色谱法纯化残余产物，得到呈黄色油状的1-[3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-基]-2-甲氧基乙酮(198mg，77.39％)。ms m/z 330.2[m 1]

。
[1146]
中间体a166
[1147]
2-氯-n-异丙基喹啉-5-甲酰胺
[1148][1149]
步骤-1：向5-溴喹啉(10g，48.064mmol)于meoh(50ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(3.52g，4.806mmol)和tea(14.59g，144.192mmol)。在co气氛下，在65℃下搅拌所得混合物16小时。用0-60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的喹啉-5-甲酸甲酯(9.5g，89.75％)。ms m/z 188.1[m 1]

[1150]
步骤-2：向喹啉-5-甲酸甲酯(1g，5.342mmol)于dcm(20ml)中的混合物中添加m-cpba(1.155g，6.677mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在真空下浓缩所得混合物。这得到呈黄色固体状的1-氧代-1λ5-喹啉-5-甲酸甲酯(1.4g，粗物质)。ms m/z 204.1[m 1]

[1151]
步骤-3：1-氧代-1λ5-喹啉-5-甲酸甲酯(1.4g，6.890mmol)于pocl3(10g，65.218mmol)中的混合物。在90℃下搅拌所得混合物过夜。在0℃下用水/冰淬灭反应物。混合物用饱和nahco3(水溶液)碱化至ph8。用etoac萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-氯喹啉-5-甲酸甲酯(630mg，41.26％)。ms m/z 222.0[m 1]

[1152]
步骤-4：在0℃下，向2-氯喹啉-5-甲酸甲酯(300mg，1.354mmol)于thf(2ml)和h2o(2ml)中的混合物中添加lioh(97mg，4.060mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时。在真空下浓缩所得混合物，得到呈白色固体状的2-氯喹啉-5-甲酸(280mg，粗物质)。ms m/z 208.0[m 1]

[1153]
步骤-5：向2-氯喹啉-5-甲酸(280mg，1.417mmol)于dmf(3ml)中的混合物中添加diea(549mg，4.251mmol)和hatu(808mg，2.125mmol)。在室温下搅拌所得混合物30分钟。向上述混合物中添加异丙基胺(251mg，4.251mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时。用etoac萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用0-50％乙酸乙酯/pe通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的2-氯-n-异丙基喹
384.0[m 1]

。
[1167]
中间体a170
[1168]
6-溴-2-甲基-3-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡啶
[1169][1170]
在0℃下，向2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙-1-醇(1.29g，7.36mmol)于dmf(5ml)中的混合物中添加nah(252mg，10.525mmol)。在氮气气氛下，在0℃下搅拌所得混合物30分钟。向上述混合物中添加6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(1g，5.263mmol)。在室温下搅拌所得混合物16小时。然后，通过添加水来淬灭反应物。用etoac萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用0-40％乙酸乙酯/pe通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的6-溴-2-甲基-3-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡啶(1g，55.20％)。ms m/z 344.0[m 1]

。
[1171]
中间体a171
[1172]
5-碘-3-甲基-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡嗪
[1173][1174]
在0℃下，向(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇(81mg，0.786mmol)于dmf(4ml)中的混合物中添加nah(63mg，1.572mmol)。在氮气气氛下，在0℃下搅拌所得混合物30分钟。向上述混合物中添加2-氯-5-碘-3-甲基吡嗪(200mg，0.786mmol)。在室温下搅拌所得混合物16小时。然后，通过添加水来淬灭反应物。用etoac(3
×
20ml)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(1
×
5ml)洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用0-40％乙酸乙酯/pe通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色油状的5-碘-3-甲基-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡嗪(120mg，47.69％)。ms m/z 321.0[m 1]

。
[1175]
中间体a172
[1176]
1-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)(甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇
[1177][1178]
步骤-1：向2-氯-3-甲基吡嗪(300mg，2.334mmol)和2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇(289mg，2.801mmol)于甲苯(5ml)中的混合物中添加pd2(dba)3(214mg，0.233mmol)、xphos(111mg，0.233mmol)和t-buona(448mg，4.668mmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌所得混合物过夜。在真空下浓缩所得混合物。用0-50％乙酸乙酯/pe通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-甲基-1-[甲基(3-甲基吡嗪-2-基)氨基]丙-2-醇(200mg，43.89％)。ms m/z 196.1[m 1]

。
[1179]
步骤-2：向2-甲基-1-[甲基(3-甲基吡嗪-2-基)氨基]丙-2-醇(200mg，1.104mmol)于acn(5ml)中的混合物中添加nbs(196mg，1.104mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时。用etoac萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤
液。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的1-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)(甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇(90mg，32.05％)。ms m/z 274.1[m 1]

[1180]
中间体a173
[1181]
1-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)(乙基)氨基]-2-甲基丙-2-醇
[1182][1183]
步骤-1：向2-氯-3-甲基吡嗪(250mg，1.945mmol)和1-(乙基氨基)-2-甲基丙-2-醇(273mg，2.334mmol)于二噁烷(3ml)中的混合物中添加pd-peppsi-iheptcl 3-氯吡啶(189mg，0.194mmol)和cs2co3(1.90g，5.834mmol)。在氮气气氛下，在90℃下搅拌所得混合物过夜。在真空下浓缩混合物。用0-40％乙酸乙酯/pe通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色油状的1-[乙基(3-甲基吡嗪-2-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇(295mg，72.70％)。ms m/z 210.1[m 1]

。
[1184]
步骤-2：向1-[乙基(3-甲基吡嗪-2-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇(255mg，1.218mmol)于acn(3ml)中的混合物中添加nbs(217mg，1.218mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时。用etoac萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。这得到呈黄色固体状的1-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)(乙基)氨基]-2-甲基丙-2-醇(330mg，93.98％)。ms m/z 288.1[m 1]

。
[1185]
中间体a174
[1186]
5-碘-3-甲基-2-[[1-(噁烷-2-基氧基)环丙基]甲氧基]吡嗪
[1187][1188]
步骤-1：在0℃下，向1-羟基环丙烷-1-甲酸甲酯(1g，8.612mmol)于dcm(10ml)中的混合物中添加dhp(1.09g，12.958mmol)和ppts(0.11g，0.438mmol)。在室温下搅拌所得混合物4小时。用etoac萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。这得到呈黄色油状的1-(噁烷-2-基氧基)环丙烷-1-甲酸甲酯(1.8g，粗物质)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.87-4.75(m,1h),3.80-3.70(m,1h),3.64(s,3h),3.49-3.37(m,1h),1.70-1.65(m,1h),1.73-1.64(m,2h),1.58-1.48(m,1h),1.48-1.37(m,1h),1.42(s,1h),1.24-1.15(m,2h),1.19-1.10(m,2h)。
[1189]
步骤-2：在0℃下在氮气气氛下，向1-(噁烷-2-基氧基)环丙烷-1-甲酸甲酯(1.8g，8.989mmol)于thf(20ml)中的混合物中添加lah(0.34g，8.958mmol)。在0℃下搅拌所得混合物4小时。用etoac萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。这得到呈黄色油状的[1-(噁烷-2-基氧基)环丙基]甲醇(1.6g，粗物质)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.86-4.76(m,1h),4.58-4.51(m,1h),3.86-3.76(m,1h),3.64-3.53(m,1h),3.51-3.43(m,1h),3.47-3.35(m,1h),3.17(d,j＝5.2hz,1h),1.77-1.63(m,1h),1.67-1.52(m,1h),1.55-1.42(m,1h),1.46-1.30(m,2h),0.90-0.79(m,1h),0.71-0.60(m,1h),0.63-0.42(m,2h)。
[1190]
步骤-3：在0℃下，向[1-(噁烷-2-基氧基)环丙基]甲醇(666mg，3.871)于dmf(5ml)
中的混合物中添加nah(186mg，7.742mmol)。在0℃下搅拌所得混合物30分钟。向上述混合物中添加2-氯-5-碘-3-甲基吡嗪(985.00mg，3.871mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用etoac萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用0-50％乙酸乙酯/pe通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的5-碘-3-甲基-2-[[1-(噁烷-2-基氧基)环丙基]甲氧基]吡嗪(430mg，28.47％)。ms m/z 391.0[m 1]

[1191]
中间体a175
[1192]
(2r,3r)-3-[(5-碘-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]丁-2-醇
[1193][1194]
向(r,r)-丁烷-2,3-二醇(106mg，1.179mmol)于dmf(1ml)中的混合物中添加nah(57mg，2.358mmol)。在氮气气氛下，在0℃下搅拌所得混合物30分钟。向上述混合物中添加2-氯-5-碘-3-甲基吡嗪(300mg，1.179mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时。用etoac萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用0-40％乙酸乙酯/pe通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色油状的(2r,3r)-3-[(5-碘-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]丁-2-醇(224mg，55.99％)。ms m/z 309.0[m 1]

。
[1195]
中间体a176
[1196]
1-[(5-碘-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]丙-2-醇
[1197][1198]
步骤-1：在0℃下，向2-甲氧基丙醇(128mg，1.415mmol)于dmf(5ml)中的混合物中添加nah(57mg，2.358mmol)。在氮气气氛下，在0℃下搅拌所得混合物30分钟。向上述混合物中添加2-氯-5-碘-3-甲基吡嗪(300mg，1.179mmol)。在室温下搅拌所得混合物16小时。然后，通过添加水来淬灭反应物。用etoac(3
×
20ml)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(1
×
5ml)洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用0-10％乙酸乙酯/pe通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色油状的5-碘-2-(2-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡嗪(160mg，44.05％)。ms m/z 309.0[m 1]

。
[1199]
步骤-2：在0℃下，向5-碘-2-(2-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡嗪(140mg，0.454mmol)于dcm(3ml)中的混合物中滴加含bbr3的dcm(0.9ml，0.90mmol，1mol/l)。在0℃下搅拌所得混合物1小时。用etoh(10ml)淬灭残余物。在真空下浓缩所得混合物。用etoac(3
×
20ml)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(1
×
5ml)洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。这得到呈黄色油状的1-[(5-碘-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]丙-2-醇(80mg，59.87％)。ms m/z 294.9[m 1]

。
[1200]
中间体b1
[1201]
4-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-[1202]
基)-1h-吲唑-5-基)吗啉
[1203][1204]
步骤1：向5-溴-1h-吲唑(5.00g，25.3mmol)和二氢吡喃(6.40g，76.10mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液中添加单水合对甲苯磺酸(440mg，2.31mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用0～40％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的5-溴-1-(噁烷-2-基)吲唑(6.70g，94％)。ms m/z 281.0[m 1]

。
[1205]
步骤-2：向经脱气的5-溴-1-(噁烷-2-基)吲唑(3.00g，10.67mmol)、乙酸钯(0.24g，1.09mmol)、(
±
)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(1.33g，2.13mmol)和叔丁醇钠(2.06g，21.45mmol)于甲苯(30ml)中的混合物中添加吗啉(1.39g，15.97mmol)。在100℃下搅拌混合物16小时。减压浓缩混合物。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到呈粉红色固体状的5-(吗啉-4-基)-1-(噁烷-2-基)吲唑(1.60g，54％)。ms m/z 288.1[m 1]

。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ7.93(s,1h),7.60(d,j＝9.0hz,1h),7.25(dd,j＝9.0,2.4hz,1h),7.10(d,j＝2.1hz,1h),5.78-5.74(m,1h),3.92-3.81(m,1h),3.78-3.64(m,5h),3.10-3.01(m,4h),2.44-2.31(m,1h),2.09-1.87(m,2h),1.79-1.63(m,1h),1.61-1.52(m,2h)。
[1206]
步骤-3：向5-(吗啉-4-基)-1-(噁烷-2-基)吲唑(500mg，1.73mmol)和双(频哪醇合)二硼(221mg，0.87mmol)于甲基叔丁基醚(8.5ml)中的溶液中添加(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(i)二聚体(62mg，0.09mmol)和4,4-二叔丁基联吡啶(47mg，0.13mmol)。在60℃下搅拌混合物16小时。减压浓缩混合物。用0～70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的4-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲唑-5-基)吗啉(b1)(163mg，22％)。ms m/z 414.2[m 1]

。
[1207]
中间体b2
[1208]
4-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-[1209]
基)-1h-吲唑-6-基)吗啉
[1210][1211]
遵循中间体b1的程序，由起始物质6-溴-1h-吲唑得到呈棕色固体状的4-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲唑-6-基)吗啉(b2)(175mg，13％，经3个步骤)。ms m/z 414.2[m 1]

。
[1212]
中间体b3
[1213]
n,n-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼
烷-2-基)-1h-吲唑-5-胺
[1214][1215]
遵循中间体b1的程序，由起始物质5-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑得到呈黄色油状的n,n-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲唑-5-胺(b3)(503mg，53％，经2个步骤)。ms m/z 372.2[m 1]

。
[1216]
中间体b4
[1217]
n,n-二甲基-1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-[1218]
基)吲唑-6-胺
[1219][1220]
遵循中间体b1的程序，由起始物质6-溴-1-(噁烷-2-基)吲唑得到呈黄色油状的n,n-二甲基-1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑-6-胺(b4)(543mg，82％，经2个步骤)。ms m/z372.2[m 1]

。
[1221]
中间体b5
[1222]
1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑
[1223][1224]
步骤1：向3-溴-1h-吲唑(5.00g，25.38mmol)和二氢吡喃(6.40g，76.19mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液中添加单水合对甲苯磺酸(0.43g，2.28mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤反应混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用0～40％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-溴-1-(噁烷-2-基)吲唑(7.12g，99％)。ms m/z 281.0[m 1]

。
[1225]
步骤2：向3-溴-1-(噁烷-2-基)吲唑(6.51g，23.16mmol)和双(频哪醇合)二硼(12.21g，48.03mmol)于二噁烷(60ml)中的混合物中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(ii)(1.70g，2.29mmol)和乙酸钾(4.57g，46.66mmol)。在80℃下搅拌混合物16小时。减压浓缩混合物。用0～10％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到呈绿色固体状的1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(b5)(7.20g，94％)。ms m/z 329.1[m 1]

。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ7.92-7.89(m,1h),7.76-7.73(m,1h),7.42-7.37(m,1h),7.24-7.19(m,1h),5.91-5.87(m,1h),3.90-3.86(m,1h),3.78-3.71(m,1h),2.48-2.34(m,1h),2.08-1.86(m,2h),1.78-1.66(m,1h),1.60-1.57(m,
2h),1.34(s,12h)。
[1226]
中间体b6
[1227]
5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑
[1228][1229]
步骤1：在0℃下，向5,6-二氟-1h-吲唑(11.40g，73.96mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(200ml)中的溶液中以多份添加n-溴代丁二酰亚胺(13.20g，74.16mmol)。在0℃下搅拌混合物2小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～30％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-溴-5,6-二氟-1h-吲唑(12.60g，73％)。ms m/z233.0[m 1]

。
[1230]
步骤2：向3-溴-5,6-二氟-1h-吲唑(14.00g，60.08mmol)和二氢吡喃(7.60g，90.34mmol)于二氯甲烷(200ml)中的溶液中添加单水合对甲苯磺酸(0.52g，3.02mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩混合物。用0～20％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色浆状的3-溴-5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑(16.40g，86％)。ms m/z 317.0[m 1]

[1231]
步骤3：将3-溴-5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑(4.20g，13.24mmol)、双(频哪醇合)-二硼(6.70g，26.38mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(0.62g，0.84mmol)和乙酸钾(3.80g，38.71mmol)于二噁烷(50ml)中的混合物加热至90℃保持4小时。在真空下浓缩混合物。用0～30％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色浆状的5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(b6)(3.60g，74％)。ms m/z 365.1[m 1]

。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ7.94(dd,j＝10.8,6.6hz,1h),7.70(dd,j＝10.2,7.8hz,1h),5.89-5.85(m,1h),3.90-3.85(m,1h),3.76-3.70(m,1h),2.43-2.27(m,1h),2.10-1.87(m,2h),1.82-1.49(m,3h),1.33(s,12h)。
[1232]
中间体b7
[1233]
5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸
[1234][1235]
将经脱气的3-溴-5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑(11.00g，34.68mmol)、双-(频哪醇合)二硼(17.60g，69.30mmol)、乙酸钾(6.80g，69.28mmol)和[1,1'-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(2.50g，3.41mmol)于二噁烷(100ml)中的混合物在85℃下加热16小时。在真空下浓缩混合物。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。经50分钟用10～80％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色固体状的5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(b7)(5.9g，60％)。ms m/z 283.0[m
1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.46(s,2h),7.91-7.81(m,2h),5.85(dd,j＝10.2,2.4hz,1h),3.96-3.84(m,1h),3.83-3.69(m,1h),2.18-1.88(m,2h),1.86-1.51(m,4h)。
[1236]
中间体b8
[1237]
甲基-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸
[1238][1239]
遵循上述中间体b7的程序，由3-溴-7-甲基-1h-吲唑得到呈浅黄色油状的7-甲基-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基-硼酸(b8)(120mg，24％，经2个步骤)。ms m/z 261.0[m 1]

。
[1240]
中间体b9
[1241]
1-(噁烷-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基硼酸
[1242][1243]
遵循上述中间体b7的程序，由3-溴-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.00g，5.05mmol)得到)呈棕色固体状的1-(噁烷-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基硼酸(b9)(350mg，64％，经2个步骤)。ms m/z 248.1[m 1]

。
[1244]
中间体b10
[1245]
5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸
[1246][1247]
步骤1：向7-溴-5-氟-1h-吲唑(2.50g，11.62mmol)和二氢吡喃(1.50g，17.85mmol)于二氯甲烷(30ml)中的混合物中添加单水合对甲苯磺酸(0.10g，0.52mmol)。在室温下搅拌混合物8小时。减压浓缩反应混合物。用0～70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的7-溴-5-氟-1-(噁烷-2-基)吲唑(2.00g，58％)。ms m/z 299.1[m 1]

。
[1248]
步骤2：在氮气气氛下，将7-溴-5-氟-1-(噁烷-2-基)吲唑(1.40g，4.66mmol)、四-(三苯基膦)钯(0)(0.54g，0.47mmol)、甲基硼酸(0.84g，14.00mmol)和碳酸钾(1.3g，9.42mmol)于二噁烷中的混合物在100℃下搅拌4小时。减压浓缩混合物。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的5-氟-7-甲基-1-(噁烷-2-基)吲唑(1.00g，91％)。ms m/z 235.2[m 1]

。
[1249]
步骤3：将经脱气的5-氟-6-甲基-1-(噁烷-2-基)吲唑(0.50g，2.12mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.10g，4.33mmol)、(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(i)二聚体(0.14g，0.21mmol)和
4,4-二叔丁基联吡啶(0.11g，0.32mmol)于甲基叔丁基醚(10ml)中的混合物在55℃下搅拌16小时。在真空下浓缩混合物。经30分钟用10％至70％乙腈/水通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的5-氟-6-甲基-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(b10)(0.28g，47％)。ms m/z 279.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.31(s,2h),7.50(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),7.08(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),6.04-5.81(m,1h),3.97-3.85(m,1h),3.80-3.63(m,1h),2.71(s,3h),2.25-1.94(m,2h),1.87-1.67(m,2h),1.60-1.55(m,2h)。
[1250]
中间体b11
[1251]
5-氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸
[1252][1253]
遵循上述中间体b8的程序，由5-氟-1h-吲唑得到呈黄色油状的5-氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(b11)(151mg，33％，经2个步骤)。ms m/z 265.1[m 1]

。
[1254]
中间体b12
[1255]
5-氟-6-甲基-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸
[1256][1257]
遵循上述中间体b8的程序，由6-溴-5-氟-1h-吲唑(1.00g，4.65mmol)得到呈黄色油状的5-氟-6-甲基-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(b12)(0.90g，68％，经3个步骤)。ms m/z 279.1[m 1]

。
[1258]
中间体b13
[1259]
6-氟-5-甲基-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸
[1260][1261]
遵循上述中间体b8的程序，由5-溴-6-氟-1h-吲唑(1.00g，4.65mmol)得到呈棕色固体状的6-氟-5-甲基-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(b13)(0.20g，53％，经3个步骤)。ms m/z 279.1[m 1]

[1262]
中间体b14
[1263]
6-氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸
[1264]
[1265]
遵循上述中间体b8的程序，由6-氟-1h-吲唑得到呈浅黄色油状的6-氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(b14)(200mg，38％，经2个步骤)。ms m/z 265.1[m 1]

。
[1266]
中间体b15
[1267]
7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1268][1269]
步骤1：向1h-吲哚-7-甲腈(15.00g，105.51mmol)于四氢呋喃(147ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(18.78g，105.51mmol)。在室温下搅拌混合物4小时。在真空下浓缩混合物，得到呈浅黄色固体状的3-溴-1h-吲哚-7-甲腈(20.00g，粗物质)。ms m/z 221.0.[m 1]

。
[1270]
步骤2：向3-溴-1h-吲哚-7-甲腈(13.13g，59.39mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.45g，11.87mmol)和三乙胺(12.00g，0.12mmol)于二氯甲烷(150ml)中的溶液中添加碳酸二(叔丁基)酯(26.25g，0.12mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩混合物。用0～20％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的7-氰基吲哚-1-甲酸叔丁酯(12.8g，56％，经2个步骤)。ms m/z 321.1[m 1]

。
[1271]
步骤3：在氮气气氛下，向3-溴-7-氰基吲哚-1-甲酸叔丁酯(5.00g，15.56mmol)和双(频哪醇合)二硼(12.49g，49.35mmol)于二噁烷(50ml)中的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(ii)(1.14g，1.55mmol)和乙酸钾(3.06g，31.13mmol)。在80℃下加热混合物2小时。在真空下浓缩混合物。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(b15)(2.55g，44％)。ms m/z 369.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.18(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),7.99(s,1h),7.83(dd,j＝7.6,1.2hz,1h),7.47(t,j＝7.6hz,1h),1.65(s,9h),1.33(s,12h)。
[1272]
中间体b16
[1273]
1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑-7-甲腈
[1274][1275]
步骤1：在室温下，向1h-吲唑-7-甲腈(1.00g，6.98mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(1.24g，6.98mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。
混合物用水稀释。通过过滤收集固体并真空干燥，得到呈白色固体状的3-溴-1h-吲唑-7-甲腈(1.30g，83％)。ms m/z 222.0[m 1]

。
[1276]
步骤2：向3-溴-1h-吲唑-7-甲腈(1.00g，4.50mmol)和3,4-二氢-2h-吡喃(0.75g，9.00mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加单水合对甲苯磺酸(77mg，0.40mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。在真空下浓缩反应混合物。用0～25％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-溴-1-(噁烷-2-基)吲唑-7-甲腈(1.30g，94％)。ms m/z 306.0[m 1]

。
[1277]
步骤3：向3-溴-1-(噁烷-2-基)吲唑-7-甲腈(1.00g，3.26mmol)于二噁烷(10ml)中的溶液中添加乙酸钾(0.96g，9.79mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(ii)(0.24g，0.33mmol)和双(频哪醇合)二硼(1.66g，6.53mmol)。在氮气气氛下，在90℃下搅拌混合物4小时。在真空下浓缩反应混合物。用0～5％meoh/二氯甲烷通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑-7-甲腈(b16)(0.80g，69％)。ms m/z 354.2[m 1]

。
[1278]
中间体b17
[1279]
5,6-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1280][1281]
步骤1：向5,6-二氟-1h-吲哚(2.00g，13.06mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(2.32g，13.06mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-溴-5,6-二氟-1h-吲哚(2.00g，66％)。
[1282]
步骤2：向3-溴-5,6-二氟-1h-吲哚(2.00g，8.62mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(0.53g，4.31mmol)和三乙胺(0.87g，8.62mmol)。然后，向上述混合物中添加碳酸二(叔丁基)酯(2.82g，12.92mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩混合物。用0～40％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的3-溴-5,6-二氟吲哚-1-甲酸叔丁酯(800mg，26％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.06-8.02(m,1h),7.06(s,1h),7.32-7.28(m,1h),1.67(s,9h)。
[1283]
步骤3：将经脱气的3-溴-5,6-二氟吲哚-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.41mmol)、双(频哪醇合)二硼(1200mg，4.72mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(170mg，0.23mmol)和乙酸钾(512mg，5.21mmol)于二噁烷(10ml)中的混合物在85℃下加热16小时。在真空下浓缩混合物。用0～15％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的5,6-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(b17)(280mg，18％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.06-8.00(m,2h),7.78-7.73(m,1h),1.59(s,9h),1,14(s,12h)。
[1284]
中间体b18
[1285]
7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1286][1287]
遵循上述中间体b14的程序，由7-氟-1h-吲哚得到呈黄色固体状的7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(b18)(0.40g，16％，经3个步骤)。ms m/z 362.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.92(s,1h),7.69-7.67(m,1h),7.231-7.26(m,1h),7.18-7.13(m,1h),1.61(s,9h),1.33(s,12h)。
[1288]
中间体b19
[1289]
6-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1290][1291]
遵循上述中间体b14的程序，由1h-吲哚-6-甲腈得到呈白色固体状的6-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(b19)(460mg，17％，经3个步骤)。ms m/z 369.2[m 1]

。
[1292]
中间体b20
[1293]
7-氰基-6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚
[1294]-1-甲酸叔丁酯
[1295][1296]
遵循上述中间体b14的程序，由6-氟-1h-吲哚-7-甲腈得到呈白色固体状的7-氰基-6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(b20)(170mg，74％)。ms m/z 387.0[m 1]

。
[1297]
中间体b21
[1298]
2-(噁烷-2-基)-5-苯基吡唑-3-基硼酸
[1299][1300]
步骤1：将3-苯基-2h-吡唑(5.00g，34.68mmol)、单水合对甲苯磺酸(0.30g，1.73mmol)和3,4-二氢-2h-吡喃(5.83g，69.31mmol)于甲苯中的混合物在室温下搅拌6小时。减压浓缩混合物。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的1-(噁烷-2-基)-3-苯基吡唑(7.00g，88％)。ms m/z 229.2[m 1]

。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.93(d,j＝2.4hz,1h),7.86-7.76(m,2h),7.43-7.39(m,2h),7.34-7.24(m,1h),6.77(d,j＝2.4hz,1h),5.44(dd,j＝10.2,2.4hz,1h),3.95-3.92(m,1h),3.75-3.57(m,1h),2.24-2.06(m,1h),1.96-1.95(m,2h),1.78-1.62(m,1h),1.60-1.49(m,2h)。
[1301]
步骤2：在-78℃下在氮气气氛下，向经搅拌的1-(噁烷-2-基)-3-苯基吡唑(1.00g，4.38mmol)于四氢呋喃(10ml)中的混合物中滴加丁基锂(1.8ml，4.50mmol，2.5m于己烷中)。在-78℃下搅拌混合物0.5小时，在-78℃下向上述混合物中滴加硼酸三异丙酯(0.99g，5.26mmol)。在-78℃下再搅拌反应混合物2小时。在-78℃下用饱和氯化铵水溶液淬灭反应物。混合物用hcl(水溶液)酸化至ph 5。用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。在30分钟内用10％至60％乙腈/水通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的2-(噁烷-2-基)-5-苯基吡唑-3-基硼酸(b21)(640mg，53％)。ms m/z 273.2[m 1]

。
[1302]
中间体b22
[1303]
1-(叔丁氧基羰基)-4,5-二甲基吡唑-3-基硼酸
[1304][1305]
步骤1：向3,4-二甲基-2h-吡唑(2.00g，20.81mmol)于二氯甲烷(15ml)中的溶液中添加碳酸二(叔丁基)酯(5.45g，24.97mmol)和4-二甲基氨基吡啶(7.62g，62.37mmol)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩混合物。用0～25％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的4,5-二甲基吡唑-1-甲酸叔丁酯(4.00g，97％)。ms m/z 197.1[m 1]

。
[1306]
步骤2：在-78℃下在氮气气氛下，向4,5-二甲基吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.0g，10.19mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中滴加丁基锂(8.0ml，20.00mmol，2.5m于己烷中)。在-78℃下搅拌30分钟后，向上述混合物中缓慢地添加硼酸三异丙酯(2.30g，12.23mmol)。在-78℃下搅拌混合物4小时。然后使用饱和氯化铵水溶液淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用5～25％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的1-(叔丁氧基羰基)-4,5-二甲基吡唑-3-基硼酸(b22)(200mg，8％)。ms m/z 241.1[m 1]

。
[1307]
中间体b23
[1308]
1-(噁烷-2-基)-4h,6h,7h-吡喃并[4,3-c]吡唑-3-基硼酸
[1309][1310]
步骤1：向1h,4h,6h,7h-吡喃并[4,3-c]吡唑(400mg，3.22mmol)于二氯甲烷(6ml)中的溶液中添加单水合对甲苯磺酸(55mg，0.29mmol)和3,4-二氢-2h-吡喃(542mg，6.44mmol)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩混合物。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的1-(噁烷-2-基)-4h,6h,7h-吡喃并[4,3-c]吡唑(370mg，55％)。ms m/z 209.1[m 1]

。
[1311]
步骤2：在氮气气氛下，向1-(噁烷-2-基)-4h,6h,7h-吡喃并[4,3-c]吡唑(370mg，1.78mmol)于甲基叔丁基醚(5ml)中的溶液中添加双(频哪醇合)二硼(902mg，3.55mmol)、(1,5-环辛二烯)-(甲氧基)铱(i)二聚体(59mg，0.09mmol)和4,4-二叔丁基联吡啶(47mg，0.18mmol)。在55℃下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩混合物。用5～20％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色油状的1-(噁烷-2-基)-4h,6h,7h-吡喃并[4,3-c]吡唑-3-基硼酸(b23)(430mg，96％)。ms m/z 253.1[m 1]

。
[1312]
中间体b24
[1313]
2-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-[1314]
基)吡唑-3-基]吡啶
[1315][1316]
步骤1：将3-氧代-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(5.00g，25.9mmol)和[(4-甲氧基苯基)甲基]肼盐酸盐(4.9g，25.9mmol)于乙醇中的混合物在80℃下搅拌16小时。减压浓缩混合物。在30分钟内用10～80％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色固体状的2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(吡啶-2-基)-4h-吡唑-3-酮(2.00g，27％)。ms m/z282.2.[m 1]

。
[1317]
步骤2：在-78℃下在氮气气氛下，向经搅拌的2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(吡啶-2-基)-4h-吡唑-3-酮(1.40g，4.98mmol)于四氢呋喃(20ml)中的混合物中滴加双(三甲基甲硅烷基)-氨基锂(5.5ml，5.50mmol，1m于四氢呋喃中)。在-78℃下搅拌0.5小时后，在-78℃下向上述混合物中滴加全氟丁磺酰氟(1.70g，5.47mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。在30分钟内用10～70％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(吡啶-2-基)吡唑-3-基酯(2.40g，85％)。ms m/z 564.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.62-8.60(m,1h),7.97-7.96(m,1h),7.89-7.88(m,j＝7.8,1.8hz,1h),7.41-7.39(m,1h),7.28-7.19(m,2h),6.98-6.91(m,2h),6.88-6.87(m,1h),5.37(s,2h),3.74(s,3h)。
[1318]
步骤3：将经脱气的1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸2-[(4-甲氧基苯基)甲
基]-5-(吡啶-2-基)吡唑-3-基酯(2.40g，4.26mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(ii)(0.31mg，0.43mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.16g，8.52mmol)和乙酸钾(0.84g，8.52mmol)于二噁烷中的混合物在80℃下搅拌16小时。减压浓缩所得混合物。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。在30分钟内用10～70％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-3-基]吡啶(b24)(150mg，9％)。ms m/z 392.3[m 1]

。
[1319]
中间体b25
[1320]
7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1321][1322]
步骤1：将7-甲基吲哚(5.00g，38.11mmol)、碳酸二(叔丁基)酯(9.15g，0.04mmol)、三乙胺(7.70g，0.07mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.47g，0.004mmol)于二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌8小时。减压浓缩混合物。用0～10％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的7-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯(7.80g，88％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.68(d,j＝7.2hz,1h),7.55(d,j＝8.0hz,1h),7.31-7.25(m,2h),6.68(d,j＝7.2hz,1h),2.84(s,3h),1.78(s,9h)。
[1323]
步骤2：将7-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.00g，8.64mmol)和n-溴代丁二酰亚胺(1.68g，9.55mmol)于二氯甲烷(20ml)中的混合物加热至回流并搅拌2小时。在真空下浓缩混合物。用0～10％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的3-溴-7-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.8g，100％)。ms m/z 310.1[m 1]

。
[1324]
步骤3：将经脱气的3-溴-7-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.50g，1.61mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.56g，2.20mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(ii)(0.10g，0.13mmol)和乙酸钾(0.32g，3.29mmol)于二噁烷(10ml)中的混合物在80℃下加热4小时。在真空下浓缩混合物。用0～10％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(b25)(0.20g，35％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.95(s,1h),7.87(d,j＝8.0hz,1h),7.22-7.18(m,1h),7.11(d,j＝8.0hz,1h),2.63(s,3h),1.68(s,9h),1.42(s,12h)。
[1325]
中间体b26
[1326]
5,6-二氟-1-甲基吲唑-3-基硼酸
[1327][1328]
步骤1：在0℃下，向5,6-二氟-1h-吲唑(500mg，3.24mmol)于丙酮(10ml)中的溶液
中添加氢氧化钾(183mg，3.26mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，向上述混合物中添加碘甲烷(470mg，3.31mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。滤出固体。在真空下浓缩滤液。用0～40％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的5,6-二氟-1-甲基吲唑(340mg，62％)。ms m/z 168.9[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.06(s,1h),7.86-7.77(m,2h),4.03(s,3h)。
[1329]
步骤2：将经脱气的5,6-二氟-1-甲基吲唑(340mg，2.02mmol)、双(频哪醇合)二硼(306mg，1.20mmol)、(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(i)二聚体(61mg，0.092mmol)、4,4-二叔丁基联吡啶(57mg，0.21mmol)于甲基叔丁基醚(5ml)中的混合物加热至55℃保持2小时。混合物用乙酸乙酯稀释并使用hcl(水溶液，1n)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈棕色油状的5,6-二氟-1-甲基吲唑-3-基硼酸(b26)(460mg，粗物质)。ms m/z 213.0[m 1]

。
[1330]
中间体b27
[1331]
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[1332][1333]
步骤1：将3-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00g，5.07mmol)、碳酸二(叔丁基)酯(3.66g，16.77mmol)、4-二甲基氨基吡啶(62mg，0.50mmol)和三乙胺(1.54g，15.22mmol)于二氯甲烷(30ml)中的混合物在室温下搅拌6小时。减压浓缩所得混合物。用0～60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的3-溴吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g，99％)。ms m/z 297.1[m 1]

。
[1334]
步骤2：将经脱气的3-溴吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.20g，4.03mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(295mg，0.40mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.05g，8.07mmol)和乙酸钾(793mg，8.07mmol)于二噁烷(20ml)中的混合物在80℃下搅拌16小时。减压浓缩所得混合物。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(b27)(1.30g，93％)。ms m/z 345.3[m 1]

。
[1335]
中间体b28
[1336]
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶
[1337]-1-甲酸叔丁酯
[1338][1339]
遵循上述中间体b21的程序，由3-溴-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶(2.00g，10.20mmol)得到呈黄色固体状的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(b28)(470mg，16％，经2个步骤)。ms m/z 345.2[m 1]

。
[1340]
中间体b29
[1341]
7-氰基-5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1342][1343]
步骤1：在氮气气氛下，将7-溴-5-氟-1h-吲哚(1.00g，4.67mmol)、氰化锌(1.65g，14.04mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.08g，0.93mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物在120℃下搅拌16小时。滤出固体。滤液用水稀释并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的5-氟-1h-吲哚-7-甲腈(680mg，90％)。ms m/z 161.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.13(bs,1h),7.78(dd,j＝9.6,2.4hz,1h),7.64-7.56(m,2h),6.63(dd,j＝3.2,1.6hz,1h)。
[1344]
步骤2：将5-氟-1h-吲哚-7-甲腈(0.66g，4.12mmol)、碳酸二(叔丁基)酯(3.00g，13.60mmol)、三乙胺(1.25g，12.36mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.05g，0.41mmol)于二氯甲烷(10ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩所得混合物。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的7-氰基-5-氟吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.00g，93％)。ms m/z 261.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91-7.83(m,2h),7.78(dd,j＝9.2,2.8hz,1h),6.83(d,j＝3.6hz,1h),1.64(s,9h)。
[1345]
步骤3：将7-氰基-5-氟吲哚-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.15mmol)和n-溴代丁二酰亚胺(205mg，1.15mmol)于二氯甲烷(5ml)中的混合物在50℃下搅拌16小时。减压浓缩所得混合物。用0～60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的3-溴-7-氰基-5-氟吲哚-1-甲酸叔丁酯(220mg，56％)。ms m/z 339.0[m 1]

。
[1346]
步骤4：在氮气气氛下，将3-溴-7-氰基-5-氟吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.59mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(43mg，0.06mmol)、双(频哪醇合)二硼(299mg，1.18mmol)和乙酸钾(115mg，1.18mmol)于二噁烷中的混合物在80℃下搅拌16小
时。减压浓缩混合物。用0～10％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的7-氰基-5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(220mg，96％)。ms m/z 387.2[m 1]

。
[1347]
中间体b30
[1348]
1-(噁烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基硼酸
[1349][1350]
步骤1：向3-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.00g，5.08mmol)和二氢吡喃(425mg，5.06mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加对甲苯磺酸吡锭(0.08g，0.51mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。在真空下浓缩混合物。用0-80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的3-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶(1.10g,77％)。ms m/z 281.9[m 1]

。
[1351]
步骤2：向3-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶(0.56g，1.99mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.00g，3.94mmol)和乙酸钾(389mg，3.97mmol)于二噁烷(5ml)中的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(145mg，0.19mmol)。将所得溶液加热至80℃，在氮气气氛下搅拌过夜。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈棕色固体状的1-(噁烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基硼酸(b30)(450mg，粗物质)。ms m/z 248.1[m 1]

。
[1352]
中间体b31
[1353]
2-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶-3-胺
[1354][1355]
将经脱气的6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(1.00g，5.34mmol)、六丁基二锡烷(4.60g，7.92mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.31g，0.27mmol)于甲苯(10ml)中的混合物在110℃下加热16小时。滤出固体。在真空下浓缩滤液。用10～70％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色浆状的2-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶-3-胺(b31)(765mg，36％)。ms m/z 399.1[m 1]

。
[1356]
中间体b32
[1357]
7-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚-3-基硼酸
[1358][1359]
步骤1：在0℃下在氮气气氛下，向1h-吲哚-7-甲酸甲酯(5.00g，28.54mmol)于四氢
呋喃(30ml)中的经脱气的溶液中缓慢地添加n-溴代丁二酰亚胺(5.08g，28.54mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-溴-1h-吲哚-7-甲酸甲酯(6.40g，88％)。ms m/z 254.1[m 1]

。
[1360]
步骤2：在0℃下，向3-溴-1h-吲哚-7-甲酸甲酯(6.36g，25.03mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中以多份添加氢化钠(1.20g，30.04mmol，60％于矿物油中)。在搅拌30分钟后，在0℃下向上述混合物中滴加2-氯乙氧基甲基三甲基硅烷(5.01g，30.04mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时。反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～40％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色油状的3-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚-7-甲酸甲酯(8.50g,88％)。ms m/z 384.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.87(s,1h),7.74-7.66(m,1h),7.63(dd,j＝7.6,1.4hz,1h),7.34-7.25(m,1h),5.65(s,2h),3.89(s,3h),3.14(t,j＝8.0hz,2h),0.67(t,j＝8.0hz,2h),-0.15(s,9h)。
[1361]
步骤3：将3-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚-7-甲酸甲酯(2.00g，5.22mmol)和水合肼(2.60g，34.67mmol，80％于水中)于乙醇(10ml)中的混合物在70℃下搅拌过夜。在真空下浓缩混合物。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的3-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚-7-碳酰肼(1.50g，粗物质)。ms m/z 384.1[m 1]

。
[1362]
步骤4：将3-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚-7-碳酰肼(1.50g，3.91mmol)和原甲酸三甲酯(20ml)的混合物在140℃下搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的3-溴-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚(0.80g，38％，经2个步骤)。ms m/z 394.1[m 1]

。
[1363]
步骤5：在氮气气氛下，向3-溴-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基]吲哚(0.76g，1.92mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.10g，4.49mmol)和乙酸钾(0.38g，3.87mmol)于二噁烷(10ml)中的经脱气的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(0.15g，0.21mmol)。在80℃下搅拌混合物过夜。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用40-80％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的7-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚-3-基硼酸(b32)(100mg，14％)。ms m/z 360.1[m 1]

。
[1364]
中间体b33
[1365]
7-(甲基氨甲酰基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚-3-基硼酸
[1366]
[1367]
步骤1：向3-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚-7-甲酸甲酯(1.00g，2.61mmol)于乙醇(5ml)和水(5ml)中的溶液中添加氢氧化钠(0.21g，5.20mmol)。在70℃下搅拌混合物1小时。在真空下去除有机溶剂。水相用hcl(水溶液)酸化至ph 6。用乙酸乙酯萃取水溶液。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的3-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚-7-甲酸(0.8g，83％)。ms m/z 370.0[m 1]

。
[1368]
步骤2：向3-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚-7-甲酸(0.76g，2.06mmol)、n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.59g，3.11mmol)和1-羟基苯并三唑(0.43g，3.21mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中添加三乙胺(1.10g，10.89mmol)和甲胺盐酸盐(0.41g，6.18mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的3-溴-n-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚-7-甲酰胺(0.60g，76％)。ms m/z383.0[m 1]

。
[1369]
步骤3：向经脱气的3-溴-n-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚-7-甲酰胺(0.60g，1.56mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.79g，3.12mmol)和乙酸钾(0.31g，3.12mmol)于二噁烷(10ml)中的混合物中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(0.11g，0.15mmol)。将混合物在80℃下加热，搅拌16小时。在真空下浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用30-80％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的7-(甲基氨甲酰基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚-3-基硼酸(b33)(120mg，21％)。ms m/z 349.2[m 1]

。
[1370]
中间体b34
[1371]
7-氰基-6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-[1372]
甲酸叔丁酯
[1373][1374]
步骤1：在-60℃下在氮气气氛下，向2-溴-1-甲基-3-硝基苯(5.00g，23.26mmol)于四氢呋喃(100ml)中的溶液中滴加溴(乙烯基)镁(70ml)。在氮气气氛下，在-40℃下搅拌混合物2小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-20％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的7-溴-6-甲基-1h-吲哚(2.70g，55％)。ms m/z 208.0[m-1]-。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.10(s,1h),7.44(d,j＝8.0hz,1h),7.30(d,j＝3.2hz,1h),6.97(d,j＝8.0hz,1h),6.51-6.50(m,1h),2.45(s,3h)。
[1375]
步骤2：向7-溴-6-甲基-1h-吲哚(1.00g，4.76mmol)和氰化锌(1.70g，14.28mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.55g，0.48mmol)。在氮气
气氛下，在140℃下搅拌所得溶液16小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的6-甲基-1h-吲哚-7-甲腈(0.60g，81％)。ms m/z 155.1[m-1]-。
[1376]
步骤3：向6-甲基-1h-吲哚-7-甲腈(0.60g，3.84mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(0.68g，3.84mmol)。在室温下搅拌所得溶液2小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈灰白色固体状的3-溴-6-甲基-1h-吲哚-7-甲腈(0.90g，粗物质)。ms m/z 233.0[m-1]-。
[1377]
步骤4：向3-溴-6-甲基-1h-吲哚-7-甲腈(0.85g，3.62mmol)、碳酸二(叔丁基)酯(1.60g，7.23mmol)和三乙胺(1.10g，10.85mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(0.04g，0.36mmol)。在室温下搅拌所得溶液16小时。在真空下浓缩混合物。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-溴-7-氰基-6-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.85g，70％)。ms m/z335.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.00(s,1h),7.74(d,j＝8.0hz,1h),7.49(d,j＝8.0hz,1h),2.65(s,3h),1.64(s,9h)。
[1378]
步骤5：向3-溴-7-氰基-6-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.10g，3.28mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.70g，6.56mmol)和乙酸钾(0.65g，6.59mmol)于二噁烷(10ml)中的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(0.25g，0.36mmol)。在氮气气氛下，在80℃下搅拌所得溶液16小时。在真空下浓缩混合物。用0-80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的7-氰基-6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(b34)(0.80g，63％)。ms m/z 383.2[m 1]

。
[1379]
中间体b35
[1380]
6-氯-7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1381][1382]
遵循上述中间体b31的程序，由2-溴-1-氯-3-硝基苯得到呈黄色固体状的6-氯-7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸酯(b35)(1.10g，24％，经5个步骤)。ms m/z 403.2[m 1]

。
[1383]
中间体b36
[1384]
7-氰基-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-[1385]
甲酸叔丁酯
[1386][1387]
遵循上述中间体b31的程序，由2-溴-4-甲基-1-硝基苯得到呈白色固体状的7-氰基-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(b36)(1.00g，18％，经5个步骤)。ms m/z 383.2[m 1]

。
[1388]
中间体b37
[1389]
5-氯-7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1390][1391]
步骤1：将7-溴-5-氯-1h-吲哚(0.80g，3.60mmol)、氰化锌(1.20g，10.21mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.25g，0.21mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物在140℃下加热16小时。反应物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～20％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的5-氯-1h-吲哚-7-甲腈(0.50g，81％)。ms m/z 175.0[m-1]

。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.04(s,1h),7.87(d,j＝2.0hz,1h),7.50(d,j＝2.0hz,1h),7.50(t,j＝2.8hz,1h),6.64-6.62(m,1h)。
[1392]
步骤2：在室温下，向5-氯-1h-吲哚-7-甲腈(0.52g，2.94mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(0.54g，3.01mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈灰白色固体状的3-溴-5-氯-1h-吲哚-7-甲腈(960mg，粗物质)。ms m/z252.9[m-1]

。
[1393]
步骤3：在室温下，向3-溴-5-氯-1h-吲哚-7-甲腈(0.96g，3.75mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液中添加三乙胺(0.74g，7.37mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.05g，0.45mmol)和碳酸二(叔丁基)酯(1.70g，7.78mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩反应混合物。用0～15％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-溴-5-氯-7-氰基吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.70g，52％)。ms m/z355.0[m 1]

[1394]
步骤4：将双(频哪醇合)二硼(1.07g，4.24mmol)、3-溴-5-氯-7-氰基吲哚-1-甲酸叔丁酯(700mg，1.96mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(15\8mg，0.21mmol)和乙酸钾(312mg，3.18mmol)于二噁烷(10ml)中的混合物在80℃下加热16小时。在真空下浓缩反应混合物。用0～15％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的5-氯-7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(b37)(420mg，52％)。ms m/z 403.2[m 1]

[1395]
中间体b38
[1396]
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1397][1398]
遵循上述中间体b14的程序，由7-(三氟甲基)-1h-吲哚得到呈无色固体状的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(b38)(340mg，42％，经3个步骤)。ms m/z 413.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.15(d,j＝7.8hz,1h),7.97(s,1h),7.74-7.62(m,1h),7.53-7.43(m,1h),1.60(s,9h),1.33(s,12h)。
[1399]
中间体b39
[1400]
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶
[1401]-1-甲酸叔丁酯
[1402][1403]
步骤1：向3-溴-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(1.00g，5.08mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.06g，0.51mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液中添加碳酸二(叔丁基)酯(1.66g，7.64mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。在真空下浓缩混合物。用0-70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈粉红色固体状的3-溴吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.40g，93％)。ms m/z 297.02[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.30(d,j＝1.2hz,1h),8.49(d,j＝5.4hz,1h),8.17(s,1h),7.56(dd,j＝5.4,1.2hz,1h),1.66(s,9h)。
[1404]
步骤2：向3-溴吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.20g，4.04mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(0.29g，0.40mmol)于二噁烷(10ml)中的溶液中添加乙酸钾(0.79g，8.08mmol)和双(频哪醇合)二硼(2.04g，8.08mmol)。将混合物加热至80℃并在氮气气氛下搅拌4小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(b39)(935mg，粗物质)。ms m/z 345.2[m 1]

。
[1405]
中间体b40
[1406]
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[1407][1408]
步骤1：向3-溴-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶(2.00g，10.15mmol)于二氯甲烷(15ml)中的溶液中添加三乙胺(3.08g，30.45mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.12g，1.01mmol)和碳酸二(叔丁基)酯(2.66g，12.18mmol)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩混合物。用0-25％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-溴吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.00g，99％)。ms m/z 297.0[m 1]

。
[1409]
步骤2：在氮气气氛下，向3-溴吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.67mmol)于二噁烷(3ml)中的经脱气的溶液中添加双(频哪醇合)二硼(342mg，1.34mmol)、[1,1'-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(49mg，0.06mmol)和乙酸钾(198mg，2.02mmol)。在80℃下搅拌混合物过夜。在真空下浓缩混合物。用0-25％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色固体状的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(b40)(85mg，36％)。ms m/z 345.2[m 1]

。
[1410]
中间体b41
[1411]
6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[3,2-b]吡啶
[1412]-1-甲酸叔丁酯
[1413][1414]
步骤1：在0℃下，向6-氟-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.00g，7.34mmol)于thf(15ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(1.30g，7.30mmol)。在室温下将混合物升温4小时。在真空下浓缩混合物。用0～80％ea/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色固体状的3-溴-6-氟-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.5g，94％)。ms m/z 216.9[m 1]

[1415]
步骤2：向3-溴-6-氟-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.50g，6.97mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液中添加三乙胺(2.10g，20.75mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.12g，0.98mmol)和碳酸二(叔丁基)酯(2.90g，13.29mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩混合物，用0～20％ea/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的3-溴-6-氟吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.60g，72％)。ms m/z 316.9[m 1]

。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.53(dd,j＝2.4,1.2hz,1h),8.18(s,1h),7.90(s,1h),1.70(s,9h)。
[1416]
步骤3：将经脱气的3-溴-6-氟吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(510mg，1.62mmol)、双(频哪醇合)二硼(888mg，3.49mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(ii)(0.11g，0.16mmol)和乙酸钾(706mg，7.20mmol)于二噁烷(15ml)中的混合物在80℃下加热16小时。在真空下浓缩混合物。用0～40％ea/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[3,2-b]
吡啶-1-甲酸叔丁酯(b41)(410mg，～40％纯度，27％)。ms m/z 363.1[m 1]

[1417]
中间体b42
[1418]
6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[1419][1420]
遵循上述中间体b14的程序，由6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶得到呈黄色油状的6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(b42)(400mg，32％，经3个步骤)。ms m/z 359.2[m 1]

。
[1421]
中间体b43
[1422]
7-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1423][1424]
遵循上述中间体b14的程序，由吲哚-7-氯得到呈灰白色固体状的7-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(b43)(0.60g，30％，经3个步骤)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.92(s,1h),7.43-7.36(m,2h),7.30-7.27(m,1h),1.61(s,9h),1.25(s,12h)。
[1425]
中间体b44
[1426]
7-(甲基磺酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1427][1428]
步骤1：在80℃下，向甲基亚磺酸钠(7.80g，76.41mmol)于甲基亚砜(50ml)中的溶液中缓慢地添加邻氯硝基苯(10.00g，63.47mmol)于甲基亚砜(20ml)中的溶液。在80℃下搅拌16小时后，用水稀释混合物。通过过滤收集固体并且然后真空干燥，得到呈浅棕色固体状的1-甲磺酰基-2-硝基苯(12.00g，94％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.15-8.04(m,2h),7.99-7.95(m,2h),3.49(s,3h)。
[1429]
步骤2：在-60℃下，向1-甲磺酰基-2-硝基苯(3.00g，14.91mmol)于四氢呋喃
(30ml)中的溶液中缓慢地添加溴(乙烯基)镁(50ml，50.00mmol，1m于四氢呋喃中)。在-60℃下搅拌混合物2小时。反应物用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～30％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的7-甲磺酰基-1h-吲哚(1.60g，55％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.33(s,1h),7.95(dt,j＝7.8,1.2hz,1h),7.62(dt,j＝7.4,1.2hz,1h),7.48(t,j＝2.8hz,1h),7.23(t,j＝7.6hz,1h),6.67-6.58(m,1h),3.29(s,3h)。
[1430]
步骤3：向7-甲磺酰基-1h-吲哚(0.80g，4.10mmol)于四氢呋喃(8ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(0.72g，4.08mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈浅黄色固体状的3-溴-7-甲磺酰基-1h-吲哚(1.54g，粗物质)。ms m/z 274.0[m 1]

。
[1431]
步骤4：向3-溴-7-甲磺酰基-1h-吲哚(1.50g，5.62mmol)和碳酸二(叔丁基)酯(2.50g，11.24mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加三乙胺(1.00g，11.24mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.14g，1.12mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。在真空下浓缩混合物。用0-80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-溴-7-甲磺酰基吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.44g，93％，经2个步骤)。ms m/z374.0[m 1]

。
[1432]
步骤5：向3-溴-7-甲磺酰基吲哚-1-甲酸叔丁酯(700mg，1.87mmol)和双(频哪醇合)二硼(946mg，3.74mmol)于二噁烷(7ml)中的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(137mg，0.19mmol)和乙酸钾(367mg，3.74mmol)。在氮气气氛下，在80℃下搅拌混合物8小时。在真空下浓缩混合物。用0-65％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的7-(甲基磺酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(b44)(520mg，82％)。ms m/z 422.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.19(dd,j＝7.8,1.2hz,1h),8.00(s,1h),7.87(td,j＝8.2,1.2hz,1h),7.53(t,j＝7.8hz,1h),3.47(s,3h),1.63(s,9h),1.33(s,12h)。
[1433]
中间体b45
[1434]
6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1435][1436]
遵循上述中间体b14的程序，由6-氟-1h-吲哚得到呈黄色固体状的6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(b45)(0.56g，38％，经3个步骤)。ms m/z 362.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.99(s,1h),7.93-7.89(m,2h),7.06-7.01(m,1h),1.68(s,9h),1.39(s,12h)。
[1437]
中间体b46
[1438]
5-氨基-6-甲基吡嗪-2-基硼酸
[1439][1440]
在室温下在氮气气氛下，向5-溴-3-甲基吡嗪-2-胺(500mg，2.66mmol)于二噁烷(10ml)中的溶液中添加双(频哪醇合)二硼(675mg，2.66mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(122mg，0.13mmol)、乙酸钾(783mg，7.98mmol)和三环己基磷烷(52mg，0.19mmol)。在80℃下搅拌混合物2小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈浅黄色油状的5-氨基-6-甲基吡嗪-2-基硼酸(b46)(400mg，粗物质)。ms m/z 154.2[m 1]

。
[1441]
中间体b47
[1442]
7-氯-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
[1443]-2-基)-1h-吲唑
[1444][1445]
步骤1：向3-氯-2-氟苯甲醛(10.00g，63.07mmol)和碳酸钾(9.60g，69.39mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物中添加水合肼(60ml，80％于水中)。将混合物加热至120℃保持16小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈棕色固体状的7-氯-1h-吲唑(8.00g，83％)。ms m/z 152.6[m 1]

。
[1446]
步骤2：向7-氯-1h-吲唑(9.60g，62.92mmol)于四氢呋喃(100ml)中的溶液中添加n-溴代丁二酰亚胺(11.20g，62.92mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈棕色油状的3-溴-7-氯-1h-吲唑(8.40g，粗物质)。ms m/z 231.0,232.0[m 1]

。
[1447]
步骤3：向3-溴-7-氯-1h-吲唑(9.00g，38.88mmol)和单水合对甲苯磺酸(338mg，1.94mmol)于二氯甲烷(90ml)中的溶液中添加二氢吡喃(4.90g，58.32mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩混合物。用0-5％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈红色油状的3-溴-7-氯-1-(噁烷-2-基)吲唑(6.00g，30％，经2个步骤)。ms m/z 315.1,317.1[m 1]

。
[1448]
步骤4：在室温下，向3-溴-7-氯-1-(噁烷-2-基)吲唑(500mg，1.58mmol)于二噁烷(5ml)中的溶液中添加双(频哪醇合)二硼(603mg，2.38mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(116mg，0.16mmol)和乙酸钾(311mg，3.17mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至100℃保持2小时。将混合物过滤。收集滤液并在真空下浓缩。用0～30％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色油状的7-氯-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲唑(b47)(460mg，80％)。ms m/z 363.2
[m 1]

。1hnmr(400mhz,甲基亚砜-d6)δ7.93(dd,j＝8.0,0.8hz,1h),7.52(dd,j＝7.6,1.0hz,1h),7.25(t,j＝7.8hz,1h),6.31(dd,j＝10.2,2.0hz,1h),3.93-3.91(m,1h),3.77-3.66(m,1h),2.57-2.54(m,1h),2.11-1.99(m,2h),1.78-1.73(m,1h),1.58-1.56(m,2h),1.36(s,12h)。
[1449]
中间体b48
[1450]
3-((2-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1451][1452]
将经脱气的3-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.40g，1.12mmol)和六丁基二锡烷(1.62g，2.80mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(129mg，0.11mmol)于二噁烷(5ml)中的混合物在100℃下搅拌16小时。在真空下浓缩混合物。用10-90％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的3-((2-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(b48)(0.30g，40％)。ms m/z569.3[m 1]

。
[1453]
中间体b49
[1454]
2-(6-氟-1-苯并噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
[1455][1456]
步骤1：向3-氯-6-氟-1-苯并噻吩-2-甲酸(800mg，3.469mmol)于dmso(8ml)中的混合物中添加cui(198mg，1.041mmol)和tea(184mg，1.822mmol)。在氮气气氛下，在120℃下搅拌所得混合物过夜。用etoac萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用0-50％乙酸乙酯/pe通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-氯-6-氟-1-苯并噻吩(500mg，77.24％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.06-7.99(m,1h),7.94-7.87(m,1h),7.85-7.77(m,1h),7.48-7.36(m,1h)。
[1457]
步骤2：向3-氯-6-氟-1-苯并噻吩(460mg，2.465mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.25g，4.930mmol)于二噁烷(8ml)中的混合物中添加koac(726mg，7.395mmol)和xphos pd g2(388mg，0.493mmol)。在氮气气氛下，在70℃下搅拌所得混合物过夜。减压浓缩所得混合物。用0-50％乙酸乙酯/pe通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-(6-氟-1-苯并噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(417mg，60.82％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.25-8.17(m,2h),7.99-7.92(m,1h),7.37-7.27(m,1h),1.34(s,12h)。
[1458]
中间体b50
[1459]
3-甲基-2-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-[1460]
二氧杂环戊硼烷-2-基)吡嗪
[1461][1462]
向5-碘-3-甲基-2-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡嗪(150mg，0.382mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(486mg，1.912mmol)于二噁烷(3ml)中的混合物中添加koac(76mg，0.765mmol)和pd(dppf)cl2(28mg，0.038mmol)。在氮气气氛下，在90℃下搅拌所得混合物2小时。所得混合物未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
[1463]
中间体b51
[1464]
7-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基硼酸
[1465][1466]
向7-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(200mg，1.311mmol)于mtbe(5ml)中的混合物中添加4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(666mg，2.622mmol)、双(1,5-环辛二烯)二甲氧基二铱(17mg，0.026mmol)和dtbpy(18mg，0.066mmol)。在氮气气氛下，在80℃下搅拌所得混合物1小时。在0℃下用meoh淬灭反应物。在真空下浓缩所得混合物。这得到呈棕色固体状的7-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基硼酸(200mg，粗物质)。ms m/z 197.0[m 1]

[1467]
中间体b52
[1468]
7-氰基-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸
[1469][1470]
步骤1：向1h-吲唑-7-甲腈(1.0g，6.98mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加nbs(1.8g，6.98mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。用乙酸乙酯萃取水溶液。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈白色固体状的3-溴-1h-吲唑-7-甲腈(1.5g，96.70％)。ms m/z 221.9[m 1]

。
[1471]
步骤2：向3-溴-1h-吲唑-7-甲腈(1.5g，6.75mmol)于dcm(15ml)中的溶液中添加tsoh(60mg，0.30mmol)和二氢吡喃(0.8g，10mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩混合物。用0-30％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-溴-1-(噁烷-2-基)吲唑-7-甲腈(983mg，47.53％)。ms m/z 306.0[m 1]

。
[1472]
步骤3：向3-溴-1-(噁烷-2-基)吲唑-7-甲腈(1.8g，5.87mmol)于二噁烷(20ml)中
的溶液中添加acok(1.7g，7.04mmol)、(bpin)2(2.9g，2.94mmol)和pd(dppf)cl2(0.4g，0.59mmol)。在氮气下，在80℃下搅拌混合物16小时。用乙酸乙酯萃取水溶液。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黑色油状的7-氰基-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(765mg，粗物质)。ms m/z272.2[m 1]

。
[1473]
中间体b53
[1474]
7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1475][1476]
步骤1：将7-甲基-1h-吲哚(15.0g，114.34mmol)、boc2o(27.4g，125.78mmol)、tea(23.1g，228.69mmol)和dmap(1.4g，11.43mmol)于dcm(200ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩所得混合物。混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的7-甲基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(24.5g，92.63％)。ms m/z 232.1[m 1]

。
[1477]
步骤2：将7-甲基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(30.0g，129.70mmol)和nbs(25.4g，142.67mmol)于dcm(300ml)中的混合物在40℃下搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-30％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的3-溴-7-甲基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(26.8g，66.61％)。ms m/z 310.1[m 1]

。
[1478]
步骤3：向3-溴-7-甲基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.7g，5.48mmol)于二噁烷(20ml)中的溶液中添加(bpin)2(2.8g，10.96mmol)。在室温下搅拌混合物20分钟，接着在室温下添加pd(dppf)cl2(0.4g，0.55mmol)和acok(1.1g，10.96mmol)。然后，在80℃下搅拌混合物10小时。用0-20％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(516mg，26.35％)。ms m/z 358.0[m 1]

。
[1479]
中间体b54
[1480]
1-(叔丁氧基羰基)-5,6,7-三氟吲哚-3-基硼酸
[1481][1482]
步骤-1：在-40℃下，向1,2,3-三氟-4-硝基苯(3g，16.941mmol)于thf(30ml)中的混合物中添加溴(乙烯基)镁(84.7ml，84.707mmol，1mol/l于thf中)。在-40℃下搅拌混合物1小时。用nh4cl溶液淬灭反应混合物。用etoac萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，
经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用0-20％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的5,6,7-三氟-1h-吲哚(340mg，11.73％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.89(s,1h),7.54-7.48(m,1h),7.47-7.38(m,1h),6.57-6.50(m,1h)
[1483]
步骤-2：在0℃下，向5,6,7-三氟-1h-吲哚(310mg，1.812mmol)于乙腈(5ml)中的混合物中添加nbs(322mg，1.812mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时。用etoac萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。这得到呈棕色固体状的3-溴-5,6,7-三氟-1h-吲哚(400mg，88.31％)。gcms(ei)[m]

,248.9
[1484]
步骤-3：向3-溴-5,6,7-三氟-1h-吲哚(440mg，1.760mmol)于dcm(5ml)中的混合物中添加tea(356mg，3.52mmol)、二碳酸二叔丁酯(768mg，3.52mmol)和dmap(65mg，0.528mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在真空下浓缩所得混合物。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-溴-5,6,7-三氟吲哚-1-甲酸叔丁酯(240mg，38.95％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.08(s,1h),7.46-7.37(m,1h),1.61(s,9h)。
[1485]
步骤-4：向3-溴-5,6,7-三氟吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.286mmol)于二噁烷(5ml)中的混合物中添加4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(145mg，0.572mmol)、acok(84mg，0.858mmol)和pd(dppf)cl2(21mg，0.029mmol)。在氮气气氛下，在80℃下搅拌所得混合物过夜。用etoac萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。这得到呈棕色固体状的1-(叔丁氧基羰基)-5,6,7-三氟吲哚-3-基硼酸(100mg，粗物质)。
[1486]
实施例1：
[1487]
2-[5-(吗啉-4-基)-1h-吲唑-3-基]喹啉
[1488]
步骤1：向经脱气的2-溴喹啉(82mg，0.39mmol)和4-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲唑-5-基)吗啉(b1)(163mg，0.39mmol)于二噁烷(5ml)和水(0.5ml)中的混合物中添加碳酸钾(136mg，1.00mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(ii)(36mg，0.04mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的2-[5-(吗啉-4-基)-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]喹啉(93mg，56％)。ms m/z 415.1[m 1]

。
[1489]
步骤2：向2-[5-(吗啉-4-基)-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]喹啉(93mg，0.22mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中添加三氟乙酸(1.5ml)。在室温下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩混合物。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型hplc(方法a)[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：43％b至59％b，在7min内]纯化粗产物，得到呈白色固体状的2-[5-(吗啉-4-基)-1h-吲唑-3-基]喹啉(47.5mg，65％)。
[1490]
实施例2：
[1491]
2-[6-(吗啉-4-基)-1h-吲唑-3-基]喹啉
[1492]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由4-(1-(四氢-2h-吡
萘啶(18.5mg，10％，经2个步骤)。
[1514]
实施例10
[1515]
3-[1-甲基-2h,3h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基]-1h-吲唑
[1516]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由6-氯-1-甲基-2h,3h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪(70mg，0.38mmol)得到呈浅黄色固体状的3-[1-甲基-2h,3h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基]-1h-吲唑(20.8mg，20％，经2个步骤)。
[1517]
实施例11
[1518]
2-(1h-吲唑-3-基)-6h,7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[1519]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法b)纯化，由5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(350mg，0.96mmol)得到呈黄色固体状的2-(1h-吲唑-3-基)-6h,7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(7.1mg，11％，经2个步骤)。
[1520]
实施例12
[1521]
2-(1h-吲唑-3-基)-5-甲氧基-1,6-萘啶
[1522]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法b)纯化，由三氟甲磺酸5-甲氧基-1,6-萘啶-2-基酯(80mg，0.26mmol)得到呈棕色固体状的2-(1h-吲唑-3-基)-5-甲氧基-1,6-萘啶(27.9mg，38％，经2个步骤)。
[1523]
实施例13
[1524]
5,6-二氟-3-[1-甲基-2h,3h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基]-1h-吲唑
[1525]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(207mg，0.56mmol)得到呈白色固体状的5,6-二氟-3-[1-甲基-2h,3h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基]-1h-吲唑(24.6mg，21％，经2个步骤)。
[1526]
实施例14
[1527]
3-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)噌啉
[1528]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(209mg，0.57mmol)得到呈白色固体状的3-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)噌啉(33.2mg，23％，经2个步骤)。
[1529]
实施例15
[1530]
2-(1h-吲唑-3-基)-6-甲基-1,5-萘啶
[1531]
步骤1：向经脱气的6-氯-1h-1,5-萘啶-2-酮(750mg，4.16mmol)、1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(b5)(2000mg，6.09mmol)和碳酸钾(1700mg，12.31mmol)于二噁烷(30ml)/水(3ml)中的混合物中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(304mg，0.41mmol)。将混合物加热至90℃并搅拌16小时。在真空下浓缩反应混合物。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的6-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-1h-1,5-萘啶-2-酮(500mg，34％)。ms m/z 347.1[m 1]

。
[1532]
步骤2：在0℃下，向6-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-1h-1,5-萘啶-2-酮(300mg，
0.86mmol)和吡啶(136mg，1.72mmol)于二氯甲烷(10.00ml)中的溶液中缓慢地添加三氟甲磺酸酐(359mg，1.27mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。在0℃下用水淬灭反应物。用二氯甲烷萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的三氟甲磺酸6-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-1,5-萘啶-2-基酯(200mg，48％)。ms m/z 479.1[m 1]

。
[1533]
步骤3：在氮气下，向三氟甲磺酸6-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-1,5-萘啶-2-基酯(150mg，0.31mmol)、碳酸钾(120mg，0.9mmol)和甲基硼酸(38mg，0.60mmol)于二噁烷(5ml)中的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(36mg，0.031mmol)。在氮气下，在90℃下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩反应混合物。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的2-甲基-6-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-1,5-萘啶(60mg，55％)。ms m/z 345.2[m 1]

。
[1534]
步骤4：在0℃下，向2-甲基-6-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-1,5-萘啶(60mg，0.17mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中滴加三氟乙酸(2ml)。在室温下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩所得混合物。残余物用水稀释并用碳酸氢钠碱化至ph 7。用二氯甲烷萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：37％b至53％b，在7min内]纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的2-(1h-吲唑-3-基)-6-甲基-1,5-萘啶(22.9mg，50％)。
[1535]
实施例16
[1536]
2-(1h-吲唑-3-基)-6-甲氧基-1,5-萘啶
[1537]
步骤1：在0℃下，向6-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-1h-1,5-萘啶-2-酮(380mg，1.10mmol)和碳酸银(303mg，1.10mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物中滴加碘甲烷(311mg，2.20mmol)。在50℃下搅拌混合物过夜。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的2-甲氧基-6-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-1,5-萘啶(100mg，25％)。ms m/z 361.1[m 1]

。
[1538]
步骤2：向2-甲氧基-6-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-1,5-萘啶(100mg，0.27mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加三氟乙酸(2ml)。在室温下搅拌混合物过夜并且然后在真空下浓缩。残余物用水稀释并使用碳酸氢钠碱化至ph 7。用二氯甲烷萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：5％b至66％b，在7min内]纯化粗产物，得到呈白色固体状的2-(1h-吲唑-3-基)-6-甲氧基-1,5-萘啶(7.7mg，10％)。
[1539]
实施例17
[1540]
2-(1h-吲唑-3-基)-6-甲氧基-1,5-萘啶
[1541]
步骤1：实施例7中所描述的步骤1的反应混合物的纯化也得到呈棕色固体状的1-甲基-6-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-1,5-萘啶-2-酮(40mg，10％)。ms m/z 361.1[m 1]

。
[1542]
步骤2：遵循实施例7的步骤-2中所描述的程序并通过制备型hplc[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流
动速率：60ml/min；梯度：46％b至76％b，在7min内]纯化，得到呈灰白色固体状的6-(1h-吲唑-3-基)-1-甲基-1,5-萘啶-2-酮(6.6mg，21％)。
[1543]
实施例18
[1544]
2-(1h-吲唑-3-基)-6-甲基-1,6-萘啶-5(6h)-酮
[1545]
步骤1：在氮气气氛下，向6-氯-2-甲基烟碱酸甲酯(1000mg，5.38mmol)于二噁烷(10ml)和水(2ml)中的溶液中添加1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(b5)(2600mg，8.08mmol)、碳酸钾(2200mg，16.13mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(394mg，0.54mmol)。将混合物在100℃下加热16小时。在真空下浓缩反应混合物。用0～20％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-甲基-6-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-3-基)烟碱酸甲酯(1800mg，95％)。ms m/z 352.2[m 1]

。
[1546]
步骤2：在0℃下，向2-甲基-6-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-3-基)烟碱酸甲酯(1800mg，5.11mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中添加氢化钠(443mg，11.07mmol，60％于矿物油中)。在搅拌30分钟后，向上述混合物中添加1,3,5-三嗪(876mg，10.81mmol)。将所得溶液在搅拌下在100℃下加热2小时。反应物用冰-水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤出固体。减压浓缩滤液，得到呈黄色固体状的2-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-6h-1,6-萘啶-5-酮(1800mg，粗物质)。ms m/z 347.1[m 1]

。
[1547]
步骤3：向2-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-6h-1,6-萘啶-5-酮(200mg，来自步骤2的粗物质)于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中添加碳酸银(159mg，0.57mmol)。在55℃下搅拌混合物1小时。然后，将混合物冷却至室温并且添加碘甲烷(82mg，0.58mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-甲基-2-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-3-基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(200mg，97％，经2个步骤)。ms m/z 361.2[m 1]

。
[1548]
步骤4：向6-甲基-2-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-3-基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(100mg，0.28mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加三氟乙酸(3ml)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩混合物。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至ph 8。用二氯甲烷萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc(方法b)[柱：xselect csh obd柱30
×
150mm 5um；流动相a：水(0.1％甲酸)，流动相b：乙腈；梯度：24％b至46％b，在7min内]纯化粗产物，得到呈白色固体状的2-(1h-吲唑-3-基)-6-甲基-1,6-萘啶-5(6h)-酮(19.8mg，25％)。
[1549]
实施例19
[1550]
2-(1h-吲唑-3-基)-5-甲基-1,6-萘啶
[1551]
步骤1：在0℃下，向2-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-6h-1,6-萘啶-5-酮(来自实施例11的步骤2)(200mg，0.57mmol)和吡啶(91mg，1.15mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中缓慢地添加三氟甲磺酸酐(244mg，0.86mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。反应物用水淬灭并用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈棕色固体状的三氟甲磺酸2-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-1,6-萘啶-5-基酯(100mg，粗物质)。ms m/z 479.1[m
1]

。
[1552]
步骤2：向三氟甲磺酸2-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-1,6-萘啶-5-基酯(100mg，来自步骤1的粗产物)于二噁烷(4ml)中的经脱气的溶液中添加甲基硼酸(25mg，0.41mmol)、碳酸钾(86mg，0.62mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(24mg，0.021mmol)。在90℃下搅拌混合物过夜。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈棕色固体状的5-甲基-2-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-1,6-萘啶(50mg，粗物质)。ms m/z 345.2[m 1]

。
[1553]
步骤3：向5-甲基-2-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-1,6-萘啶(50mg，来自步骤2的粗产物)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加三氟乙酸(3ml)。在室温下搅拌混合物2小时。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩混合物。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至ph 8。用二氯甲烷萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc(方法b)[柱：xselect csh obd柱30
×
150mm5um；流动相a：水(0.1％甲酸)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：20％b至70％b，在10min内]纯化粗产物，得到呈白色固体状的2-(1h-吲唑-3-基)-5-甲基-1,6-萘啶(7.9mg，5％，经3个步骤)。
[1554]
实施例20
[1555]
2-(1h-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶
[1556]
步骤1：在室温下，向2-氯-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶(270mg，1.60mmol)和三乙胺(486mg，4.85mmol)于二氯甲烷中的混合物中添加碳酸二(叔丁基)酯(1200mg，5.55mmol)。在60℃下搅拌混合物4小时。减压浓缩反应混合物。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的2-氯-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-7-甲酸叔丁酯(210mg，49％)。ms m/z 269.1[m 1]

。
[1557]
步骤2：在氮气气氛下，将经脱气的2-氯-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-7-甲酸叔丁酯(90mg，0.33mmol)、1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲唑(101mg，0.31mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(ii)(25mg，0.031mmol)和碳酸钾(93mg，0.67mmol)于1,4-二噁烷(5ml)/水(0.5ml)中的混合物在100℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物。用0～70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的2-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-7-甲酸叔丁酯(100mg，69％)。ms m/z 435.3[m 1]

。
[1558]
步骤3：向2-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-7-甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加三氟乙酸(1ml)。在室温下搅拌混合物16小时。减压浓缩反应混合物。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至ph 8。用二氯甲烷萃取混合物。在真空下浓缩有机层。用10～50％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(1h-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶(33.4mg，58％)。
[1559]
实施例21
[1560]
1-[2-(1h-吲唑-3-基)-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-7-基]乙酮
[1561]
步骤1：在0℃下，向2-(1h-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶(118mg，0.47mmol)和三乙胺(143mg，1.41mmol)于二氯甲烷中的混合物中添加乙酸酐(48mg，0.47mmol)。在0℃下搅拌混合物8小时。在真空下浓缩混合物。通过制备型hplc(方法a)[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙
腈；流动速率：60ml/min；梯度：37％b至67％b，在7min内]纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的1-[2-(1h-吲唑-3-基)-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-7-基]乙酮(22.8mg，17％)。
[1562]
实施例22
[1563]
2-(1h-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-胺
[1564]
步骤1：在室温下，向经搅拌的n-(2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.23mmol)和1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(中间体b5)(500mg，1.52mmol)于二噁烷(10ml)和水(1ml)中的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(ii)(100mg，0.13mmol)和碳酸钾(370mg，2.67mmol)。在氮气气氛下，在90℃下搅拌混合物14小时。减压浓缩混合物。用0～40％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的n-[2-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-5,6,7,8-四氢喹啉-5-基]氨基甲酸叔丁酯(370mg，66％)。ms m/z 449.2[m 1]

。
[1565]
步骤2：在室温下，向经搅拌的n-[2-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-5,6,7,8-四氢喹啉-5-基]氨基甲酸叔丁酯(482mg，1.07mmol)于二氯甲烷(15ml)中的溶液中缓慢地添加三氟乙酸(5ml)。在室温下搅拌混合物14小时。减压浓缩混合物。在50分钟内用10～50％乙腈/水通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(1h-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-胺(17.9mg，6％)。
[1566]
实施例23
[1567]
n-[2-(1h-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-基]乙酰胺
[1568]
步骤1：在0℃下，向2-(1h-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-胺(51mg，0.19mmol)和三乙胺(42mg，0.41mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中添加乙酸酐(19mg，0.18mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时。在真空下浓缩混合物。通过(方法a)制备型hplc[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：22 b至57％b，在7min内]纯化残余物，得到呈白色固体状的n-[2-(1h-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-基]乙酰胺(29.1mg，49％)。
[1569]
实施例24
[1570]
6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶
[1571]
步骤1：向6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶(实施例21)(90mg，0.31mmol)于甲醇(2ml)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(40mg，0.63mmol)、冰醋酸(20ul)和甲醛(0.1ml，33％于水中)。在室温下搅拌混合物2小时。浓缩反应混合物。通过制备型hplc[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：48％b至76％b，在7min内]纯化残余物，得到呈白色固体状的6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶(6.8mg，7％)。(c
16h14
f2n4)[m 1]

的ms(esi)计算值：301.1；实验值：301.1。1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.34-8.28(m,1h),7.75(d,j＝8.7hz,1h),7.71-7.35(m,1h),7.05(d,j＝8.7hz,1h),3.36-3.29(m,2h),3.06-3.02(m,2h),2.97(s,3h),2.18-2.05(m,2h)。
[1572]
实施例25
[1573]
1-[6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-3,4-二氢-2h-1,5-萘啶-1-基]乙酮
[1574]
步骤1：向2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶(80mg，0.28mmol)和三乙胺(56mg，0.56mmol)于二氯甲烷(1ml)中的溶液中添加乙酸酐(28mg，
0.28mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。通过(方法c)制备型hplc[柱：xselect csh obd柱30
×
150mm 5um；流动相a：水(0.1％甲酸)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：20％b至60％b，在10min内]纯化粗产物，得到呈白色固体状的1-[6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-3,4-二氢-2h-1,5-萘啶-1-基]乙酮(24mg，24％)。
[1575]
实施例26
[1576]
2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-1,5-萘啶
[1577]
步骤1：将5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(140mg，0.38mmol)、2-氯-1,5-萘啶(66mg，0.40mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(ii)(31mg，0.04mmol)和碳酸钾(121mg，0.87mmol)于二噁烷(5ml)/水(0.2ml)中的混合物在100℃下加热5小时。在真空下浓缩混合物。用0～30％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的2-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-1,5-萘啶(85mg，60％)。ms m/z 367.2[m 1]

。
[1578]
步骤2：向2-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-1,5-萘啶(85mg，0.23mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加三氟乙酸(1ml)。在室温下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩混合物。将残余物溶解于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中并且然后用氢氧化钠(水溶液，2n)碱化至ph9。用10～70％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化混合物，得到呈灰白色固体状的2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-1,5-萘啶(26.1mg，39％)。
[1579]
实施例27
[1580]
4-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-1,5-萘啶
[1581]
步骤1：将经脱气的4-氯-1,5-萘啶(60mg，0.36mmol)、5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(140mg，0.38mmol)、四(三苯基-膦)钯(0)(40mg，0.03mmol)和碳酸钾(146mg，1.05mmol)于二噁烷(2ml)中的混合物在100℃下加热16小时。在真空下浓缩混合物。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色浆状的4-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-1,5-萘啶(130mg，97％)。ms m/z 367.1[m 1]

。
[1582]
步骤2：在室温下，向4-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-1,5-萘啶(130mg，0.35mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中添加三氟乙酸(2ml)。在真空下浓缩混合物。将混合物溶解于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中并用氢氧化钠(2n，水溶液)碱化至ph 9。用10～70％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化混合物，得到呈黄色固体状的4-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-1,5-萘啶(44.8mg，44％)。
[1583]
实施例28
[1584]
2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-6h-1,6-萘啶-5-酮
[1585]
步骤1：将6-氯-2-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(200mg，1.08mmol)、5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(471mg，1.29mmol)、[1,1'-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(79mg，0.10mmol)和碳酸钾(298mg，2.16mmol)于二噁烷(10ml)/水(1ml)中的混合物在100℃下搅拌16小时。在真空下浓缩混合物。用0～70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(400mg，96％)。ms m/z 388.2[m 1]

。
[1586]
步骤2：将6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸甲酯
1h-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶(14.8mg，24％，经2个步骤)。
[1601]
实施例33
[1602]
2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-6-氟-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)喹啉
[1603]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(中间体b6)(241mg，0.66mmol)和中间体a9得到呈白色固体状的2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-6-氟-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)-喹啉(3.3mg，2％，经2个步骤)。
[1604]
实施例34
[1605]
2-(2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-6-氟喹啉-7-基)-1,3,4-噁二唑
[1606]
上述实施例33的反应混合物的纯化也得到呈白色固体状的2-(2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-6-氟喹啉-7-基)-1,3,4-噁二唑(4.1mg，2％，经2个步骤)。
[1607]
实施例35
[1608]
2-(2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)喹啉-5-基)-1,3,4-噁二唑
[1609]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化粗产物，由5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(中间体b6)(190mg，0.52mmol)和中间体a10得到呈白色固体状的2-(2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)喹啉-5-基)-1,3,4-噁二唑(1.5mg，2％，经2个步骤)。
[1610]
实施例36
[1611]
1-(6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2h)-基)-2-羟基乙-1-酮
[1612]
步骤1：在n2下，向5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(300mg，1.06mmol)于二噁烷(5ml)/水(0.1ml)中的溶液中添加2-氯-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶(180mg，1.07mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(ii)(71mg，0.10mmol)和碳酸钾(460mg，3.33mmol)。在100℃下搅拌混合物过夜。在真空下浓缩混合物。用0～40％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶(220mg，55％)。ms m/z371.2[m 1]

。
[1613]
步骤2：在0℃下，向2-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶(150mg，0.40mmol)和三乙胺(131mg，1.30mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中添加(苯甲氧基)乙酰氯(156mg，0.80mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。用0～40％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的2-(苯甲氧基)-1-[6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-3,4-二氢-2h-1,5-萘啶-1-基]乙酮(200mg，57％)。ms m/z 519.2[m 1]

。
[1614]
步骤3：向2-(苯甲氧基)-1-[6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-3,4-二氢-2h-1,5-萘啶-1-基]乙酮(90mg，0.17mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加三氟乙酸(3ml)。在室温下搅拌混合物2小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物溶解于甲醇(2ml)中。然后，向上述混合物中添加pd/c(20mg，10％)。在氢气氛下，在室温下搅拌混合物2小时。滤出固体。浓缩滤液。用5～30％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的21-(6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2h)-基)-2-羟基乙-1-酮(3mg，
9％)。
[1615]
实施例37
[1616]
1-(6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2h)-基)-2-甲氧基乙-1-酮
[1617]
步骤1：在0℃下，向6-(5,6-二氟-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-3-基)-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶(60mg，0.16mmol)和三乙胺(49mg，0.48mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加2-甲氧基乙酰氯(21mg，0.19mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的1-(6-(5,6-二氟-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-3-基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2h)-基)-2-甲氧基乙-1-酮(70mg，粗物质)。ms m/z 443.2[m 1]

。
[1618]
步骤2：向1-(6-(5,6-二氟-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-3-基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2h)-基)-2-甲氧基乙-1-酮(70mg，来自步骤1的粗物质)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加三氟乙酸(3ml)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。残余物用水稀释并用碳酸氢钠碱化至ph 8。用二氯甲烷萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。经30分钟用5～30％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的1-(6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2h)-基)-2-甲氧基乙-1-酮(27mg，47％，经2个步骤)。
[1619]
实施例38
[1620]
6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-n-甲基-3,4-二氢-2h-1,5-萘啶-1-甲酰胺
[1621]
步骤1：向2-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶(60mg，0.16mmol)于吡啶(1ml)中的溶液中添加n-甲基氨基甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(42mg，0.24mmol)。在50℃下搅拌混合物24小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用hcl(水溶液，1n)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-n-甲基-3,4-二氢-2h-1,5-萘啶-1-甲酰胺(65mg，粗物质)。ms m/z 428.2[m 1]

。
[1622]
步骤2：向6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-n-甲基-3,4-二氢-2h-1,5-萘啶-1-甲酰胺(60mg，0.14mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加三氟乙酸(3ml)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。残余物用水稀释并用碳酸氢钠碱化至ph 8。用二氯甲烷萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc(方法a)[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：33％b至49％b，在7min内]纯化粗产物，得到呈白色固体状的6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-n-甲基-3,4-二氢-2h-1,5-萘啶-1-甲酰胺(7.2mg，13％，经2个步骤)。
[1623]
实施例39
[1624]
5,6-二氟-3-[5h,6h,8h-吡喃并[3,4-b]吡啶-2-基]-1h-吲唑
[1625]
遵循上述实施例1的程序并用10～80％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化粗产物，由5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(130mg，0.35mmol)得到呈白色固体状的2-(2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)喹啉-5-基)-1,3,4-噁二唑(47.3mg，45％，经2个步骤)。
二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-3,4-二氢-2h-1,5-萘啶(400mg，83％)。ms m/z 539.2[m 1]

。
[1647]
步骤-2：向6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-3,4-二氢-2h-1,5-萘啶(400mg，0.74mmol)于二氯甲烷(6ml)中的混合物中添加三氟乙酸(4ml)。在室温下搅拌16小时后，在真空下浓缩混合物。将残余物溶解于乙醇(2ml)中。然后，添加hcl(8ml，浓缩物)。将混合物加热至80℃并搅拌16小时。在真空下浓缩反应混合物。用0～20％甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱法纯化残余物。通过制备型hplc[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：48％b至59％b，在7min内]进一步纯化产物，得到呈白色固体状的2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶(35mg，26％)。
[1648]
实施例47
[1649]
(8s)-2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶
[1650]
通过手性制备型hplc[柱：chiral art cellulose-sb，2
×
25cm，5um；流动相a：己烷(含8mmol/l氨的甲醇)-hplc，流动相b：乙醇-hplc；流动速率：20ml/min；梯度：15％b至15％b，在15min内，rt1：11.413min；rt2：13.314min]纯化外消旋物2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶(35mg)，得到呈灰白色固体状的(8s)-2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶(8.4mg)。立体化学分配是暂定的。
[1651]
实施例48
[1652]
(8r)-2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶
[1653]
通过上述手性制备型hplc来纯化外消旋物2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶也在较长的保留时间下得到呈浅黄色固体状的(8r)-2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶(10.5mg)。立体化学分配是暂定的。
[1654]
实施例49
[1655]
6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-4-甲基-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶
[1656]
遵循上述实施例46的程序并用40～60％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化粗产物，由6-氯-4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-3,4-二氢-2h-1,7-萘啶(80mg，0.24mmol)得到呈灰白色固体状的6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-4-甲基-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶(18.1mg，34％)。
[1657]
实施例50
[1658]
2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-8,8-二甲基-6,7-二氢-5h-1,5-萘啶
[1659]
遵循上述实施例46的程序并用10～70％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化粗产物，由6-氯-4,4-二甲基-1-(4-甲基苯-磺酰基)-2,3-二氢-1,5-萘啶(120mg，0.34mmol)得到呈黄色固体状的2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-8,8-二甲基-6,7-二氢-5h-1,5-萘啶(24.7mg，22％，经2个步骤)。
[1660]
实施例51
[1661]
2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-7-甲基-6h,7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[1662]
步骤1：向2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(50mg，0.16mmol)于二噁烷(5ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(56mg，0.19mmol)、碳酸钾(68mg，0.49mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]
二氯钯(ii)(12mg，0.02mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至100℃保持4小时。在真空下浓缩所得混合物。用0～35％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(62mg，74％)。ms m/z 505.2[m 1]

。
[1663]
步骤2：向2-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(62mg，0.12mmol)于三氟乙酸(2ml)中的溶液中添加三氟甲磺酸(50μl)。在70℃下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩反应混合物。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至ph 8并用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：30％至46％，在7min内]纯化粗产物，得到呈白色固体状的2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-7-甲基-6h,7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(7.1mg，19％)。
[1664]
实施例52
[1665]
2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-7,7-二甲基-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[1666]
遵循上述实施例51的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化粗产物，由2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,7-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(130mg，0.41mmol)得到呈白色固体状的2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-7,7-二甲基-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(16.8mg，12％，经2个步骤)。
[1667]
实施例53
[1668]
6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-2-甲基吡啶-3-胺
[1669]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化粗产物，由5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(61mg，0.17mmol)得到呈浅黄色固体状的6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-2-甲基吡啶-3-胺(11.1mg，30％，经2个步骤)。
[1670]
实施例54
[1671]
6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-2-乙基吡啶-3-胺
[1672]
遵循上述实施例1的程序并用5％～40％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化粗产物，由6-氯-2-乙基吡啶-3-胺(60mg，0.38mmol)得到呈浅黄色固体状的6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-2-乙基吡啶-3-胺(30.2mg，33％，经2个步骤)。
[1673]
实施例55
[1674]
5,6-二氟-3-[5h,6h,7h,8h-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1h-吲唑
[1675]
步骤1：向2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(120mg，0.72mmol)于二噁烷(5ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(245mg，0.87mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(53mg，0.07mmol)和碳酸钾(300mg，2.17mmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌混合物过夜。在真空下浓缩混合物。用0～20％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)-3-[吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]吲唑(250mg，93％)。ms m/z 368.1[m 1]

。
[1676]
步骤2：向5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)-3-[吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]吲唑(200mg，0.54mmol)于甲醇(4ml)中的溶液中添加pto2(50mg，0.22mmol)。在氢气氛下，在室温下搅拌
混合物过夜。滤出固体。在真空下浓缩滤液，得到呈黄色固体状的5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)-3-[5h,6h,7h,8h-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]吲唑(80mg，粗物质)。ms m/z 372.2[m 1]

。
[1677]
步骤3：向5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)-3-[5h,6h,7h,8h-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]吲唑(80mg，来自步骤2的粗物质)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加三氟乙酸(3ml)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩混合物。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至ph 8。用二氯甲烷萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相：水(10mmol/l碳酸氢铵)和甲醇(60％至80％，在7min内)]纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的5,6-二氟-3-[5h,6h,7h,8h-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1h-吲唑(13.5mg，8％，经2个步骤)。
[1678]
实施例56
[1679]
6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶
[1680]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化粗产物，由6-氯-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶(180mg，1.06mmol)得到呈浅黄色固体状的6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶(60.1mg，23％，经2个步骤)。
[1681]
实施例57
[1682]
3-(1h-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶
[1683]
步骤1：在氮气气氛下，将1-苯甲基-7-溴-3,4-二氢-2h-1,5-萘啶(100mg，0.33mmol)、1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(130mg，0.39mmol)、[1,1'-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(24mg，0.03mmol)和碳酸钾(91mg，0.66mmol)于二噁烷(2ml)和水(0.2ml)中的混合物在100℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物。用0～70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色油状的1-苯甲基-7-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-3,4-二氢-2h-1,5-萘啶(120mg，85％)。ms m/z 425.2[m 1]

。
[1684]
步骤2：在室温下，向1-苯甲基-7-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-3,4-二氢-2h-1,5-萘啶(120mg，0.28mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中缓慢地添加三氟乙酸(2ml)。在室温下搅拌反应混合物16小时。减压浓缩所得混合物。将残余物溶解于甲醇中。然后，向溶液中添加pd/c(12mg，0.12mmol，10％)。在氢气氛下，在室温下搅拌混合物72小时。将反应混合物过滤，用甲醇洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过制备型hplc[柱：xbridge shield rp18 obd柱，19
×
150mm，5um13nm；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：25ml/min；梯度：50％b至77％b，在8min内]纯化残余物，得到呈白色固体状的3-(1h-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶(7.9mg，11％)。
[1685]
实施例58
[1686]
5,6-二氟-3-[5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-基]-1h-吲唑
[1687]
步骤1：向2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(88mg，0.53mmol)于二噁烷(5ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(ii)(39mg，0.05mmol)、5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(150mg，0.53mmol)和碳酸钾(147mg，1.06mmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩混合物。用0～70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)-3-[吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-基]吲唑(100mg，51％)。ms m/z 368.3[m 1]

。
[1688]
步骤2：向5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)-3-[吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-基]吲唑(100mg，0.27mmol)于甲醇(10ml)中的溶液中添加pto2(10mg，0.04mmol)。在氢气氛下，在室温下搅拌混合物16小时。将反应混合物过滤。收集滤液并在真空下浓缩。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)-3-[5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-基]吲唑(90mg，89％)。ms m/z 372.2[m 1]

。
[1689]
步骤3：在0℃下，向5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)-3-[5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-基]吲唑(90mg，0.02mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加三氟乙酸(2ml)。在室温下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩反应混合物。残余物用水稀释，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc[柱：xselect csh obd柱30
×
150mm 5um；流动相a：水(0.1％甲酸)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：24％b至54％b，在7min内]纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的5,6-二氟-3-[5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-基]-1h-吲唑(22.2mg，31％)。
[1690]
实施例59
[1691]
2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶
[1692]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化粗产物，由2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶(100mg，0.35mmol)得到呈浅黄色固体状的2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶(44.8mg，26％，经2个步骤)。
[1693]
实施例60
[1694]
6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-4,4-二甲基-2,3-二氢-1h-1,7-萘啶
[1695]
步骤1：将6-氯-4,4-二甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3-二氢-1,7-萘啶(50mg，0.14mmol)、5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(47mg，0.16mmol)、甲烷-磺酸根基-2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)-钯(ii)(10mg，0.01mmol)和正磷酸三钾(96mg，0.45mmol)于二噁烷(2ml)/水(0.2ml)中的混合物加热至100℃保持16小时。在真空下浓缩混合物。用0～30％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色浆状的6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-4,4-二甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3-二氢-1,7-萘啶(90mg，～80％纯度，92％)。ms m/z 553.3[m 1]

。
[1696]
步骤2：向6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-4,4-二甲基-1-(4-甲基苯-磺酰基)-2,3-二氢-1,7-萘啶(90mg，0.16mmol)于乙醇(5ml)中的混合物中添加hcl(浓缩物)(5ml)。将混合物加热至100℃保持16小时，然后在真空下浓缩。用10～60％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-4,4-二甲基-2,3-二氢-1h-1,7-萘啶(6mg，11％)。
[1697]
实施例61
[1698]
3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1h-吲唑
[1699]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化粗产物，由1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(246mg，1.00mmol)得到呈浅黄色固体状的3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1h-吲唑(19.9mg，7％，经2个步骤)。
[1700]
实施例62
[1701]
3-(5-氟吡啶-2-基)-1h-吲唑
[1702]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化粗产物，由1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(246mg，1.00mmol)得到呈白色固体状的3-(5-氟吡啶-2-基)-1h-吲唑(56.4mg，25％)。
[1703]
实施例63
[1704]
3-(7-氟喹啉-2-基)-1h-吲唑-7-甲腈
[1705]
遵循上述实施例1的程序并用5～30％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化粗产物，由1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑-7-甲腈(110mg，0.31mmol)得到呈白色固体状的3-(7-氟喹啉-2-基)-1h-吲唑-7-甲腈(16.3mg，17％，经2个步骤)。
[1706]
实施例64
[1707]
3-[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-1h-吲唑
[1708]
遵循上述实施例1的程序，由4-(6-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.68mmol)得到呈2,2,2-三氟乙酸盐形式的粗产物(500mg)。用水稀释～100mg粗产物并用碳酸氢钠碱化。用二氯甲烷萃取水相。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用5～30％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的3-[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-1h-吲唑(16.0mg，15％，经2个步骤)。
[1709]
实施例65
[1710]
3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1h-吲唑
[1711]
向2,2,2-三氟乙酸3-[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-1h-吲唑(200mg，0.72mmol)于甲醇(4ml)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(90mg，1.43mmol)和甲醛(1ml，33％于水中)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。用5-35％乙腈/水通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色固体状的3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1h-吲唑(17.6mg，8％)。
[1712]
实施例66
[1713]
3-[4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-1h-吲唑
[1714]
步骤1：在氮气气氛下，向4-(2-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.34mmol)于二噁烷(5ml)和水(1ml)中的溶液中添加[1,1'-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(98mg，0.13mmol)、碳酸钾(557mg，4.03mmol)和1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(529mg，1.61mmol)。在100℃下搅拌混合物4小时。在真空下浓缩反应混合物。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的4-[2-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(520mg，84％)。ms m/z 464.3[m 1]

。
[1715]
步骤2：向4-[2-[1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.65mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加三氟乙酸(4ml)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩混合物。残余物用水稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。用二氯甲烷萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：13％b至43％b，在8min内]纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的产物3-[4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-1h-吲唑(23mg，12％)。
[1716]
实施例67
[1717]
3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-1h-吲唑
[1718]
向3-[4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-1h-吲唑(实施例66)(80mg，0.29mmol)于甲醇(2ml)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(36mg，0.57mmol)和甲醛(0.2ml，33％于水中)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩反应混合物。通过制备型hplc[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：18％b至48％b，在7min内]纯化粗产物，得到呈白色固体状的产物3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-1h-吲唑(17.9mg，21％)。
[1719]
实施例68
[1720]
甲酸3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-1h-吲唑
[1721]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法c)纯化粗产物，由1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(200mg，0.95mmol)得到呈绿色固体状的甲酸3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-1h-吲唑(69.6mg，44％，经2个步骤)。
[1722]
实施例69
[1723]
5,6-二氟-3-[1h,2h,3h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基]-1h-吲唑
[1724]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法b)纯化粗产物，由6-氯-1h,2h,3h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪(91mg，0.53mmol)得到呈白色固体状的5,6-二氟-3-[1h,2h,3h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基]-1h-吲唑(7.8mg，5％，经2个步骤)。
[1725]
实施例70
[1726]
5,6-二氟-3-[3-甲基-1h,2h,3h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基]-1h-吲唑
[1727]
步骤1：将经脱气的5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(150mg，0.53mmol)、6-氯-3-甲基-1h,2h,3h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪(94mg，0.51mmol)、1,1'-双(二叔丁基膦基)-二茂铁二氯化钯(36mg，0.05mmol)和碳酸钾(152mg，1.10mmol)于二噁烷(5ml)/水(0.5ml)中的混合物加热至90℃保持16小时。在真空下浓缩混合物。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的5,6-二氟-3-[3-甲基-1h,2h,3h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基]-1-(噁烷-2-基)吲唑(85mg，20％)。ms m/z 387.1[m 1]

。
[1728]
步骤2：向5,6-二氟-3-[3-甲基-1h,2h,3h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基]-1-(噁烷-2-基)吲唑(85mg，50％纯度，0.11mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中添加三氟乙酸(2ml)。在室温下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩混合物。通过制备型hplc[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mm碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：32％b至55％b，在8min内]纯化残余物，得到呈白色固体状的5,6-二氟-3-[3-甲基-1h,2h,3h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基]-1h-吲唑(4.0mg，12％)。
[1729]
实施例71
[1730]
3-[7,7-二甲基-5h,6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]-5,6-二氟-1h-吲唑
[1731]
步骤1：将经脱气的2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,7-二甲基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(120mg，0.37mmol)、5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(112mg，0.39mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(31mg，0.04mmol)和碳酸钾(107mg，0.77mmol)于二噁烷(5ml)/水(0.5ml)中的混合物加热至90℃保持16小时。在真空下浓缩混合物。用0～40％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化混合物，得到呈白色固体状的2-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,7-二甲基-吡咯并[3,
4-b]吡啶-5-酮(85mg，43％)。ms m/z 519.2[m 1]

。
[1732]
步骤2：在室温下，向2-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,7-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(65mg，0.12mmol)和硼氢化钠(26mg，0.68mmol)于四氢呋喃(2ml)中的混合物中添加三氟化硼合醚复合物(91mg，0.64mmol)。将混合物加热至50℃保持16小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈白色固体状的5,6-二氟-3-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,7-二甲基-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]-1-(噁烷-2-基)吲唑(70mg，粗物质)。ms m/z 505.2[m 1]

。
[1733]
步骤3：将5,6-二氟-3-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,7-二甲基-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]-1-(噁烷-2-基)吲唑(65mg，0.12mmol)于三氟乙酸(2ml)中的溶液加热至回流保持16小时。在真空下浓缩混合物。通过制备型hplc[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵 0.1％nh3.h2o)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：35％b至55％b，在8min内]纯化残余物，得到呈白色固体状的3-[7,7-二甲基-5h,6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]-5,6-二氟-1h-吲唑(13.6mg，35％)。
[1734]
实施例72
[1735]
2-[6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)吡啶-3-基]丙-2-醇
[1736]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化粗产物，由2-(6-氯吡啶-3-基)丙-2-醇(61mg，0.36mmol)得到呈浅黄色固体状的2-[6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)吡啶-3-基]丙-2-醇(40.1mg，36％，经2个步骤)。
[1737]
实施例73
[1738]
2-[5-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)吡啶-2-基]丙-2-醇
[1739]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法c)[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：25％至50％，在8min内]纯化粗产物，由5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(104mg，0.37mmol)得到呈白色固体状的2-[5-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)吡啶-2-基]丙-2-醇(40.6mg，37％，经2个步骤)。
[1740]
实施例74
[1741]
6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪
[1742]
步骤1：在氮气气氛下，将5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(100mg，0.36mmol)、6-氯-2h,3h,4h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(36mg，0.21mmol)、正磷酸三钾(151mg，0.71mmol)和甲磺酸根基2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)(32mg，0.04mmol)于二噁烷(2ml)和水(0.1ml)中的混合物在100℃下搅拌16小时。减压浓缩所得混合物。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)-3-[2h,3h,4h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基]吲唑(35mg，26％)。ms m/z 373.1[m 1]

。
[1743]
步骤2：向5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(35mg，0.09mmol)于二氯甲烷(3ml)中的混合物中添加三氟乙酸(1ml)。在室温下搅拌混合物16小时。减压浓缩反应混合物。通过制备型hplc[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：30％b至48％b，在8min内]
纯化残余物，得到呈白色固体状的6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(11.2mg，40％)。
[1744]
实施例75
[1745]
5,6-二氟-3-[4-甲基-2h,3h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基]-1h-吲唑
[1746]
步骤1：在氮气气氛下，将6-氯-4-甲基-2h,3h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(100mg，0.54mmol)、5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(183mg，0.65mmol)、ruphos palladacycle gen.3(45mg，0.05mmol)和正磷酸三钾(230mg，1.08mmol)于二噁烷(5ml)和水(0.5ml)中的混合物在100℃下搅拌16小时。减压浓缩所得混合物。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的5,6-二氟-3-[4-甲基-2h,3h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基]-1-(噁烷-2-基)吲唑(200mg，95％)。ms m/z 387.3[m 1]

。
[1747]
步骤2：向5,6-二氟-3-[4-甲基-2h,3h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基]-1-(噁烷-2-基)吲唑(200mg，0.52mmol)于二氯甲烷(6ml)中的混合物中添加三氟乙酸(2ml)。在室温下搅拌混合物16小时。减压浓缩混合物。通过制备型hplc(方法a)纯化残余物，得到呈白色固体状的5,6-二氟-3-[4-甲基-2h,3h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基]-1h-吲唑(50.9mg，32％)。
[1748]
实施例76
[1749]
5,6-二氟-3-[4-异丙基-2h,3h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基]-1h-吲唑
[1750]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化粗产物，由6-氯-4-异丙基-2h,3h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(100mg，0.47mmol)得到呈浅黄色固体状的5,6-二氟-3-[4-异丙基-2h,3h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基]-1h-吲唑(60.9mg，35％，经2个步骤)。
[1751]
实施例77
[1752]
2-(1h-吲唑-3-基)-8,8-二甲基-6,7-二氢-5h-1,5-萘啶
[1753]
遵循上述实施例46的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化粗产物，由6-氯-4,4-二甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3-二氢-1,5-萘啶(100mg，0.29mmol)得到呈白色固体状的2-(1h-吲唑-3-基)-8,8-二甲基-6,7-二氢-5h-1,5-萘啶(6.4mg，8％，经2个步骤)。
[1754]
实施例78
[1755]
2-(5-氟-1h-吲唑-3-基)-8,8-二甲基-6,7-二氢-5h-1,5-萘啶
[1756]
遵循上述实施例46的程序并通过制备型hplc(方法b)纯化粗产物，由6-氯-4,4-二甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3-二氢-1,5-萘啶(151mg，0.43mmol)得到呈黄绿色固体状的2-(5-氟-1h-吲唑-3-基)-8,8-二甲基-6,7-二氢-5h-1,5-萘啶(9.2mg，4％，经2个步骤)。
[1757]
实施例79
[1758]
2-(7-甲基-1h-吲唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯
[1759]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法c)纯化粗产物，由7-甲基-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(100mg，0.46mmol)得到呈白色固体状的2-(7-甲基-1h-吲唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯(16.1mg，11％，经2个步骤)。
[1760]
实施例80
[1761]
6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-8-甲基-3,4-二氢-1h-1,5-萘啶-2-酮
[1762]
遵循上述实施例1的程序并用40～60％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化粗产物，由5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(115mg，0.41mmol)得到呈浅黄色固体状的6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-8-甲基-3,4-二氢-1h-1,5-萘啶-2-酮(19.8mg，10％，经2个步骤)。
[1763]
实施例81
[1764]
2-(5-苯基-1h-吡唑-3-基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶
[1765]
遵循上述实施例75的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化粗产物，由2-(噁烷-2-基)-5-苯基吡唑-3-基硼酸(480mg，1.76mmol)得到呈白色固体状的2-(5-苯基-1h-吡唑-3-基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶(5.4mg，1％，经2个步骤)。
[1766]
实施例82
[1767]
2-(4,5-二甲基-1h-吡唑-3-基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶
[1768]
在氮气气氛下，向1-(叔丁氧基羰基)-4,5-二甲基吡唑-3-基硼酸(110mg，0.46mmol)于二噁烷(2ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加2-氯-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶(69mg，0.41mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(ii)(33mg，0.04mmol)和碳酸钾(190mg，1.38mmol)。在100℃下搅拌混合物4小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc[柱：xbridge制备型苯基obd柱，19
×
100mm 5um 13nm；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：18％b至37％b，在8min内]纯化粗产物，得到呈黄色固体状的产物2-(4,5-二甲基-1h-吡唑-3-基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶(8.3mg，8％)。
[1769]
实施例83
[1770]
3-(5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-基)-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑
[1771]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法b)纯化粗产物，由1-(噁烷-2-基)-六氢-2h-吡喃并[4,3-c]吡唑-3-基硼酸得到呈黄色固体状的3-(5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-基)-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑(35.5mg，17％，经2个步骤)。
[1772]
实施例84
[1773]
2-[5-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-3-基]-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶
[1774]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化粗产物，由2-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-3-基]吡啶(150mg，0.38mmol)得到呈白色固体状的2-[5-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-3-基]-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶(7.0mg，6％，经2个步骤)。
[1775]
实施例85
[1776]
3-(1,5-萘啶-2-基)-1-(噁烷-2-基)吲唑-7-甲腈
[1777]
向1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑-7-甲腈(700mg，1.98mmol)于二噁烷(5ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加2-氯-1,5-萘啶(391mg，2.38mmol)、碳酸钾(822mg，5.95mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(ii)(145mg，0.20mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌4小时。在真空下浓缩反应混合物。用0～30％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的3-(1,5-萘啶-2-基)-1-(噁烷-2-基)吲唑-7-甲腈(250mg，35％)。
[1778]
实施例86
[1779]
(3-(1,5-萘啶-2-基)-1h-吲唑-7-基)甲胺
[1780]
步骤1：向3-(1,5-萘啶-2-基)-1-(噁烷-2-基)吲唑-7-甲腈(实施例85)(100mg，0.28mmol)和氨(2ml，7m于甲醇中)的混合物中添加雷尼镍(50mg)。在氢气氛下，在室温下搅拌混合物3小时。滤出固体。在真空下浓缩滤液，得到呈浅黄色固体状的1-[3-(1,5-萘啶-2-基)-1-(噁烷-2-基)吲唑-7-基]甲胺(100mg，98％)。ms m/z 360.2[m 1]

。
[1781]
步骤2：向1-[3-(1,5-萘啶-2-基)-1-(噁烷-2-基)吲唑-7-基]甲胺(70mg，0.20mmol)于二氯甲烷(1ml)中的溶液中添加三氟乙酸(2ml)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩混合物。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc(方法a)纯化残余物，得到呈白色固体状的(3-(1,5-萘啶-2-基)-1h-吲唑-7-基)甲胺(10.9mg，20％)。
[1782]
实施例87
[1783]
n-((3-(1,5-萘啶-2-基)-1h-吲唑-7-基)甲基)丙-2-胺
[1784]
向1-[3-(1,5-萘啶-2-基)-1h-吲唑-7-基]甲胺(实施例86)(50mg，0.18mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加冰醋酸(0.1ml)、三乙酰氧基硼氢化钠(77mg，0.36mmol)和丙酮(0.1ml)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩所得混合物。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用5～40％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的n-((3-(1,5-萘啶-2-基)-1h-吲唑-7-基)甲基)丙-2-胺(6.9mg，12％)。
[1785]
实施例88
[1786]
6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-2-异丙基吡啶-3-胺
[1787]
步骤1：在室温下，向5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(200mg，0.71mmol)于二噁烷(2ml)和水(0.2ml)中的溶液中添加n-[6-氯-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(191mg，0.71mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(56mg，0.07mmol)和正磷酸三钾(301mg，1.42mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌4小时。在真空下浓缩混合物。用0～70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的n-[6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(170mg，51％)。ms m/z 471.3[m 1]

。
[1788]
步骤2：向n-[6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.34mmol)于甲醇(2ml)中的溶液中添加pd/c(4mg，10％)。在氢气氛下，在室温下搅拌混合物2小时。滤出固体。在真空下浓缩滤液，得到呈白色固体状的n-[6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-2-异丙基吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(110mg，粗物质)。ms m/z 473.2[m 1]

。
[1789]
步骤3：向n-[6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-2-异丙基吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.23mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加三氟乙酸(1ml)。在室温下搅拌混合物10小时。在真空下浓缩混合物。通过制备型hplc[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：38％b至57％b，在8min内]纯化残余物，得到呈白色固体状的6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-2-异丙基吡啶-3-胺(3mg，3％)。
[1790]
实施例89
[1791]
6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-2-异丙氧基吡啶-3-胺
[1792]
步骤1：在室温下，向5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(150mg，0.53mmol)于二噁烷(3ml)和水(0.3ml)中的溶液中添加6-氯-2-异丙氧基-3-硝基吡啶(115mg，0.53mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(ii)(39mg，0.05mmol)和碳酸钾(147mg，1.06mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌6小时。在真空下浓缩混合物。用0～60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的5,6-二氟-3-(6-异丙氧基-5-硝基吡啶-2-基)-1-(噁烷-2-基)吲唑(141mg，63％)。ms m/z 419.2[m 1]

。
[1793]
步骤2：向5,6-二氟-3-(6-异丙氧基-5-硝基吡啶-2-基)-1-(噁烷-2-基)吲唑(179mg，0.43mmol)于甲醇(10ml，0.09mmol)中的溶液中添加pd/c(20mg，10％)。在氢气氛下，在室温下搅拌混合物2小时。滤出固体。在真空下浓缩滤液，得到呈白色固体状的6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-2-异丙氧基吡啶-3-胺(122mg，73％)。ms m/z 389.2[m 1]

。
[1794]
步骤3：向6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-2-异丙氧基吡啶-3-胺(80mg，0.21mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加三氟乙酸(1ml)。在室温下搅拌混合物10小时。在真空下浓缩混合物。通过制备型hplc(方法c)[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：40％b至72％b，在8min内]纯化残余物，得到呈白色固体状的6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-2-异丙氧基吡啶-3-胺(11.6mg，18％)。
[1795]
实施例90
[1796]
6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-2-乙氧基吡啶-3-胺
[1797]
遵循上述实施例89的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化粗产物，由6-氯-2-乙氧基-3-硝基吡啶(108mg，0.53mmol)得到呈白色固体状的6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-2-乙氧基吡啶-3-胺(7mg，4％，经3个步骤)。
[1798]
实施例91
[1799]
6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-胺
[1800]
步骤1：向6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(500mg，0.27mmol)于甲醇(5ml)中的溶液中添加pd/c(50mg，10％)。在氢气氛下，在室温下搅拌混合物2小时。滤出固体。在真空下浓缩滤液，得到呈白色固体状的6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(312mg，74％)。ms m/z 159.1[m 1]

。
[1801]
步骤2：在室温下，向5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(150mg，0.53mmol)于二噁烷(2ml)和水(0.2ml)中的溶液中添加6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(84mg，0.53mmol)、正磷酸三钾(226mg，1.06mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(45mg，0.05mmol)。然后，将混合物加热至100℃并搅拌10小时。用0～60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈灰色固体状的6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-胺(80mg，41％)。ms m/z 361.2[m 1]

。
[1802]
步骤3：向6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-胺(80mg，0.22mmol)于二氯甲烷(1ml)中的溶液中添加三氟乙酸(0.7ml)。在室温下搅拌混合物10小时。在真空下浓缩混合物。用10～70％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物。通过制备型hplc(方法c)[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：33％b至65％b，在8min内]进一步纯化产物，得到呈灰白
色固体状的6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-胺(11.5mg，18％)。
[1803]
实施例92
[1804]
6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-胺
[1805]
遵循上述实施例27的程序并通过制备型hplc(方法c)纯化粗产物，由5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(100mg，0.36mmol)得到呈白色固体状的6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-2-(三氟-甲基)吡啶-3-胺(36.5mg，32％，经2个步骤)。
[1806]
实施例93
[1807]
2-氯-6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)吡啶-3-胺
[1808]
遵循上述实施例27的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化粗产物，由5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(200mg，0.71mmol)得到呈白色固体状的2-氯-6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)吡啶-3-胺(9mg，13％，经2个步骤)。
[1809]
实施例94
[1810]
6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-n,2-二甲基吡啶-3-胺
[1811]
步骤1：在室温下，向5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(200mg，0.71mmol)于二噁烷(4ml)和水(0.4ml)中的溶液中添加n-(6-溴-2-甲基-吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(204mg，0.71mmol)、1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(46mg，0.071mmol)和碳酸钾(196mg，1.42mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌16小时。在真空下浓缩混合物。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的n-[6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(252mg，79％)。ms m/z 445.2[m 1]

。
[1812]
步骤2：向n-[6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中添加氢化钠(13mg，0.39mmol，60％于矿物油中)。在0℃下搅拌混合物20分钟，接着在0℃下添加碘甲烷(48mg，0.38mmol)。在0℃下搅拌混合物5小时。反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的n-[6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(80mg，77％)。ms m/z 459.2[m 1]

。
[1813]
步骤3：向n-[6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.17mmol)于二氯甲烷(1ml)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5ml)。在室温下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩混合物。通过制备型hplc(方法a)[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：30％b至55％b，在8min内]纯化残余物，得到呈白色固体状的6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-n,2-二甲基吡啶-3-胺(10.8mg，22％)。
[1814]
实施例95
[1815]
6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-n-乙基-2-甲基吡啶-3-胺
[1816]
遵循上述实施例94的程序并通过制备型hplc(方法c)纯化粗产物，由n-[6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)得到呈白色固体状的6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-n-乙基-2-甲基吡啶-3-胺(19.8mg，30％，经2个步骤)。
[1817]
实施例96
[1818]
n-[6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酰胺
[1819]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法b)纯化粗产物，由n-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(157mg，0.85mmol)得到呈白色固体状的n-[6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-2-甲基-吡啶-3-基]乙酰胺(7.9mg，14％，经2个步骤)。
[1820]
实施例97
[1821]
n-[6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-2-甲基吡啶-3-基]-n-甲基乙酰胺
[1822]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化粗产物，由n-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-n-甲基乙酰胺(126mg，0.63mmol)得到呈白色固体状的n-[6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-n-甲基乙酰胺(19.8mg，11％，经2个步骤)。
[1823]
实施例98
[1824]
6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-n,n,2-三甲基吡啶-3-胺
[1825]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法c)纯化粗产物，由6-溴-n,n,2-三甲基吡啶-3-胺(114mg，0.53mmol)得到呈浅棕色固体状的6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-n,n,2-三甲基吡啶-3-胺(54.5mg，30％，经2个步骤)。
[1826]
实施例99
[1827]
5,6-二氟-3-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)-1h-吲唑
[1828]
步骤1：向6-溴-3-甲氧基-2-甲基吡啶(71mg，0.35mmol)和5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(100mg，0.35mmol)于二噁烷(5ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(28mg，0.03mmol)和正磷酸三钾(150mg，0.70mmol)。在氮气气氛下将混合物加热至100℃保持4小时。在真空下浓缩混合物。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的5,6-二氟-3-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)-1-(噁烷-2-基)吲唑(70mg，55％)。ms m/z 360.2[m 1]

。
[1829]
步骤2：向5,6-二氟-3-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)-1-(噁烷-2-基)吲唑(70mg，0.19mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加三氟乙酸(2ml)。在室温下搅拌混合物4小时。在真空下浓缩混合物。通过制备型hplc[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：40％至65％，在8min内]纯化残余物，得到呈白色固体状的5,6-二氟-3-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)-1h-吲唑(33.4mg，62％)。
[1830]
实施例100
[1831]
6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-n,2-二甲基吡啶-3-甲酰胺
[1832]
步骤1：在氮气气氛下，向5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(100mg，0.35mmol)、6-氯-2-甲基吡啶-3-甲酸(61mg，0.35mmol)和碳酸钾(98mg，0.71mmol)于二噁烷(2ml)和水(0.2ml)中的混合物中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(25mg，0.04mmol)。在100℃下搅拌混合物过夜。在真空下浓缩混合物。用0～100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色固体状的6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸(100mg，75％)。ms m/z 374.0[m 1]

。
[1833]
步骤2：向6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸(100mg，
0.26mmol)、三乙胺(81mg，0.80mmol)和甲胺(2m于四氢呋喃中)(0.3ml)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(340mg，0.53mmol，50％于乙酸乙酯中)。在室温下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩反应混合物。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-n,2-二甲基吡啶-3-甲酰胺(60mg，57％)。ms m/z 387.2[m 1]

。
[1834]
步骤3：向6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-n,2-二甲基吡啶-3-甲酰胺(60mg，0.15mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加三氟乙酸(2ml)。在室温下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩反应混合物。通过制备型hplc[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：20％b至45％b，在8min内]纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-n,2-二甲基吡啶-3-甲酰胺(25.8mg，54％)。
[1835]
实施例101
[1836]
6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
[1837]
步骤1：向6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸(来自实施例98)(40mg，0.10mmol)、氯化铵(29mg，0.53mmol)、n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(31mg，0.16mmol)和1-羟基苯并三唑(22mg，0.16mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(7mg，0.05mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。混合物用水稀释并用ea萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈棕色固体状的6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(35mg，粗物质)。ms m/z 373.3[m 1]

。
[1838]
步骤2：向6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(60mg，0.16mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加三氟乙酸(2ml)。在室温下搅拌所得溶液过夜。在真空下浓缩混合物。通过制备型hplc[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：22％b至45％b，在8min内]纯化粗产物，得到呈白色固体状的6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(14.2mg，30％)。
[1839]
实施例102
[1840]
6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-n,n,2-三甲基吡啶-3-甲酰胺
[1841]
步骤1：向6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸(40mg，0.10mmol)、六氟磷酸o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n,n-四甲基脲(61mg，0.16mmol)和二甲胺盐酸盐(26mg，0.32mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中添加diea(69mg，0.53mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜。在真空下浓缩混合物。用0～70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-n,n,2-三甲基吡啶-3-甲酰胺(25mg，58％)。ms m/z 401.1[m 1]

。
[1842]
步骤2：向6-[5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-n,n,2-三甲基吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.1mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加三氟乙酸(2ml)。在室温下搅拌所得溶液过夜。在真空下浓缩混合物。通过制备型hplc[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：24％b至53％b，在8min
内]纯化残余物，得到呈白色固体状的6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-n,n,2-三甲基吡啶-3-甲酰胺(15.2mg，76％)。
[1843]
实施例103
[1844]
6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-2-甲基吡啶-3-甲腈
[1845]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法c)纯化粗产物，由5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(100mg，0.35mmol)得到呈白色固体状的6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-2-甲基吡啶-3-甲腈(14.1mg，15％，经2个步骤)。
[1846]
实施例104
[1847]
2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-6,7-二甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[1848]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化粗产物，由2-氯-6,7-二甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(86mg，0.43mmol)得到呈灰白色固体状的2-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-6,7-二甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(32.6mg，24％，经2个步骤)。
[1849]
实施例105
[1850]
2-(5,6-二氟-1-甲基吲唑-3-基)-7-甲基-6h,7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[1851]
步骤1：将经脱气的5,6-二氟-1-甲基吲唑-3-基硼酸(80mg，0.37mmol)、2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(122mg，0.40mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(31mg，0.041mmol)和正磷酸三钾(160mg，0.75mmol)于二噁烷(2ml)/水(0.2ml)中的混合物加热至100℃保持16小时。在真空下浓缩混合物。用0～40％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的2-(5,6-二氟-1-甲基-吲唑-3-基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(60mg，36％)。ms m/z 435.1[m 1]

。
[1852]
步骤2：将2-(5,6-二氟-1-甲基吲唑-3-基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(60mg，0.13mmol)于三氟乙酸(5ml)中的混合物加热至回流保持16小时。在真空下浓缩混合物。通过制备型hplc[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：25％b至53％b，在8min内]纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-(5,6-二氟-1-甲基吲唑-3-基)-7-甲基-6h,7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(6.6mg，15％)。
[1853]
实施例106
[1854]
2-(5,6-二氟吲唑-1-基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[1855]
将经脱气的5,6-二氟-1h-吲唑(70mg，0.45mmol)、2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-7-甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(136mg，0.45mmol)、甲磺酸根基-2-二环己基-膦基-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)-钯(ii)(47mg，0.052mmol)、2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三异丙基-1,1'-联苯(22mg，0.041mmol)和碳酸铯(310mg，0.95mmol)于二噁烷(5ml)中的混合物加热至90℃保持16小时。在真空下浓缩混合物。用0～70％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(5,6-二氟吲唑-1-基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(110mg，57％)。
[1856]
实施例107
[1857]
2-(5,6-二氟吲唑-1-基)-7-甲基-6h,7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[1858]
将2-(5,6-二氟吲唑-1-基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(80mg，0.19mmol)和三氟甲磺酸(0.5ml)于三氟乙酸(2ml)中的混合物搅拌至60℃保持16小时。减压浓缩混合物。通过用乙酸乙酯和己烷(1/10)湿磨来纯化残余物，得到呈灰色固体状的2-(5,6-二氟吲唑-1-基)-7-甲基-6h,7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(9.2mg，16％)。
[1859]
实施例108
[1860]
2-(5,6-二氟-1,3-苯并二唑-1-基)-7-甲基-6h,7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[1861]
步骤1：将经脱气的2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(150mg，0.49mmol)、4,5-二氟苯-1,2-二胺(108mg，0.75mmol)、三(二苯亚甲基-丙酮)二钯(54mg，0.059mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(58mg，0.10mmol)和碳酸铯(342mg，1.05mmol)于二噁烷(5ml)中的混合物加热至100℃保持16小时。在真空下浓缩混合物。用0～5％甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色浆状的2-[(2-氨基-4,5-二氟苯基)氨基]-6-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-7-甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(240mg，93％)。ms m/z 411.1[m 1]

。
[1862]
步骤2：向2-[(2-氨基-4,5-二氟苯基)氨基]-6-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-7-甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(220mg，0.53mmol)和原甲酸三甲酯(171mg，1.63mmol)于甲苯(5ml)中的溶液中添加单水合对甲苯磺酸(12mg，0.07mmol)。将混合物加热至回流保持16小时。在真空下浓缩混合物。用石油醚/乙酸乙酯(10/1)湿磨残余物，得到呈黄色固体状的2-(5,6-二氟-1,3-苯并二唑-1-基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(120mg，53％)。ms m/z 421.1[m 1]

。
[1863]
步骤3：向2-(5,6-二氟-1,3-苯并二唑-1-基)-6-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-7-甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(120mg，0.28mmol)于三氟乙酸(5ml)中的溶液中添加三氟甲磺酸(0.2ml)。将混合物加热至回流保持7小时。在真空下浓缩混合物。用10～55％乙腈/水(10mmol/l碳酸氢铵)通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(5,6-二氟-1,3-苯并二唑-1-基)-7-甲基-6h,7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(5.7mg，6％)。
[1864]
实施例109
[1865]
5-(1h-吲唑-3-基)-3-甲基异吲哚啉-1-酮
[1866]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法c)纯化粗产物，由5-溴-3-甲基-2,3-二氢异吲哚-1-酮(100mg，0.44mmol)得到呈白色固体状的5-(1h-吲唑-3-基)-3-甲基异吲哚啉-1-酮(45.3mg，38％，经2个步骤)。
[1867]
实施例110
[1868]
5-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-3,3-二甲基-2h-异吲哚-1-酮
[1869]
遵循上述实施例105的程序并用5～50％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化粗产物，由5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(49mg，0.12mmol)得到呈白色固体状的5-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-3,3-二甲基-2h-异吲哚-1-酮(4.5mg，6％，经2个步骤)。
[1870]
实施例111
[1871]
6-氟-3-(5-氟吡啶-2-基)-1h-吲唑
[1872]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化粗产物，由6-氟-1-(噁
烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(180mg，0.68mmol)得到呈白色固体状的6-氟-3-(5-氟吡啶-2-基)-1h-吲唑(12.7mg，26％，经2个步骤)。
[1873]
实施例112
[1874]
5-氟-2-[1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]吡啶
[1875]
遵循上述实施例75的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化粗产物，由1-(噁烷-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基硼酸(500mg，2.02mmol)得到呈浅粉红色固体状的5-氟-2-[1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]吡啶(4.5mg，1％，经2个步骤)。
[1876]
实施例113
[1877]
3-(4-氟苯基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶
[1878]
遵循上述实施例105的程序并通过制备型hplc(方法b)纯化粗产物，由1-(噁烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基硼酸(500mg，2.02mmol)得到呈白色固体状的3-(4-氟苯基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(80.3mg，18％，经2个步骤)。
[1879]
实施例114
[1880]
2-(1h-吲唑-3-基)-6h,7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[1881]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法c)纯化粗产物，由1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(304mg，0.93mmol)得到呈黄色固体状的2-(1h-吲唑-3-基)-6h,7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(7.1mg，4％，经2个步骤)。
[1882]
实施例115
[1883]
6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪4,4-二氧化物
[1884]
遵循上述实施例1的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化粗产物，由5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(148mg，0.53mmol)得到呈白色固体状的6-(5,6-二氟-1h-吲唑-3-基)-1h,2h,3h-4λ6-吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪-4,4-二酮(10.9mg，4％，经2个步骤)。
[1885]
实施例116
[1886]
5-氟-2-[1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]吡啶
[1887]
遵循上述实施例105的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化粗产物，由1-(噁烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基硼酸得到呈白色固体状的5-氟-2-[1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]吡啶(19.4mg，24％，经2个步骤)。
[1888]
实施例117
[1889]
2-(1h-吲唑-3-基)喹啉
[1890]
遵循上述实施例1的程序并用5-50％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化粗产物，由2-溴喹啉(100mg，0.48mmol)得到呈浅棕色固体状的2-(1h-吲唑-3-基)喹啉(42.3mg，35％，经2个步骤)。
[1891]
实施例118
[1892]
3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1h-吲哚
[1893]
步骤1：向1-(叔丁氧基羰基)吲哚-3-基硼酸(100mg，0.38mmol)于二噁烷(5ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(83mg，0.4mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(28mg，0.04mmol)和碳酸钾(156mg，1.13mmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌混合物4小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，
过滤并在真空下浓缩。用0～40％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色固体状的3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(128mg，92％)。ms m/z 363.1[m 1]

。
[1894]
步骤2：向3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(128mg，0.35mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加三氟乙酸(3ml)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。残余物用水稀释并用nahco3碱化。用二氯甲烷萃取水相。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc(方法a)[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈，流动速率：60ml/min；梯度：48％b至71％，在7min内]纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1h-吲哚(38.8mg，41％)。
[1895]
实施例119
[1896]
3-(5-氟吡啶-2-基)-1h-吲哚
[1897]
遵循上述实施例118的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由1-(叔丁氧基羰基)吲哚-3-基硼酸(100mg，0.38mmol)得到呈白色固体状的3-(5-氟吡啶-2-基)-1h-吲哚(69.3mg，86％，经2个步骤)。
[1898]
实施例120
[1899]
3-(7-氟喹啉-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[1900]
将7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)、2-溴-7-氟喹啉(37mg，0.16mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(ii)(20mg，0.03mmol)和碳酸钾(75mg，0.55mmol)于二噁烷(5ml)/水(0.5ml)中的混合物搅拌至100℃保持16小时。减压浓缩混合物。残余物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc(方法a)[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：50％b至70％b，在8min内]直接纯化残余物，得到呈白色固体状的3-(7-氟喹啉-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(7.9mg，17％)。
[1901]
实施例121
[1902]
3-(5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[1903]
在氮气气氛下，将7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.81mmol)、2-氯-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶(82mg，0.48mmol)、甲磺酸(2-二环己基-膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(68mg，0.08mmol)和正磷酸三钾(346mg，1.62mmol)于二噁烷(5ml)和水(0.5ml)中的混合物在100℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc(方法a)[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：32％b至60％b，在8min内]直接纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的3-(5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(28mg，12％)。
[1904]
实施例122
[1905]
2-(5,6-二氟-1h-吲哚-3-基)-7,7-二甲基-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[1906]
步骤1：将经脱气的5,6-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)
吲哚-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.23mmol)、2-氯-6-[(4-甲氧基-苯基)甲基]-7,7-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(70mg，0.22mmol)、甲磺酸(2-二环己基-膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(22mg，0.03mmol)、正磷酸三钾(107mg，0.50mmol)于二噁烷(5ml)/水(0.2ml)中的混合物加热至100℃保持16小时。在真空下浓缩混合物。用0～40％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的5,6-二氟-3-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,7-二甲基-5-氧代吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(65mg，51％)。ms m/z 534.3[m 1]

。
[1907]
步骤2：将5,6-二氟-3-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,7-二甲基-5-氧代吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(65mg，0.12mmol)于三氟乙酸(2ml)/三氟甲磺酸(0.20ml)中的混合物在回流下加热24小时。在真空下浓缩混合物。通过制备型hplc(方法d)[柱：ymc-actus triart c18，30
×
250，5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵 0.1％氢氧化铵)，流动相b：乙腈；流动速率：50ml/min；梯度：35％b至55％b，在8min内]纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(5,6-二氟-1h-吲哚-3-基)-7,7-二甲基-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(10.5mg，27％)。
[1908]
实施例123
[1909]
2-(7-甲基-1h-吲哚-3-基)-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯
[1910]
遵循上述实施例118的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯得到呈白色固体状的2-(7-甲基-1h-吲哚-3-基)-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯(13.6mg，17％，经2个步骤)。
[1911]
实施例124
[1912]
6-(5,6-二氟-1h-吲哚-3-基)-2-甲基吡啶-3-胺
[1913]
步骤1：向1-(叔丁氧基羰基)-5,6-二氟吲哚-3-基硼酸(100mg，0.34mmol)、6-氯-2-甲基吡啶-3-胺(48mg，0.34mmol)和正磷酸三钾(143mg，0.67mmol)于二噁烷(2ml)和水(0.2ml)中的混合物中添加氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(27mg，0.03mmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩混合物。用石油醚/乙酸乙酯(1:1)通过制备型tlc纯化残余物，得到呈白色固体状的3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氟吲哚-1-甲酸叔丁酯(50mg，41％)。ms m/z 360.0[m 1]

。
[1914]
步骤1：向3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氟吲哚-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.14mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加三氟乙酸(2ml)。在室温下搅拌混合物过夜。在真空下浓缩混合物。通过制备型hplc(方法c)[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：30％b至55％b，在8min内]纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的6-(5,6-二氟-1h-吲哚-3-基)-2-甲基吡啶-3-胺(14.7mg，40％)。
[1915]
实施例125
[1916]
3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[1917]
将经脱气的7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.81mmol)、6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(154mg，0.82mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(56mg，
0.074mmol)和正磷酸三钾(357mg，1.68mmol)于二噁烷(5ml)/水(0.5ml)中的混合物加热至100℃保持16小时。在真空下浓缩混合物。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，然后用10～70％乙腈/水通过反相快速柱色谱法进一步纯化，得到呈浅黄色固体状的3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(66.5mg，32％)。
[1918]
实施例126
[1919]
5-氟-2-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶
[1920]
步骤1：在氮气气氛下，将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.29mmol)、2-溴-5-氟吡啶(31mg，0.17mmol)、甲磺酸2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)(26mg，0.029mmol)和正磷酸三钾(123mg，0.58mmol)于二噁烷(2ml)/水(0.2ml)中的混合物加热至100℃并搅拌16小时。减压浓缩混合物。用0～60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(5-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(37mg，40％)。ms m/z 314.2[m 1]

。
[1921]
步骤2：向3-(5-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(37mg，0.11mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加三氟乙酸(1ml)。在室温下搅拌混合物16小时。减压浓缩混合物。通过制备型hplc[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵 0.1％氢氧化铵)，流动相b：乙腈；流动速率：50ml/min；梯度：40％b至65％b，在8min内]纯化残余物，得到呈白色固体状的5-氟-2-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶(5.2mg，20％)。
[1922]
实施例127
[1923]
3-(5-氟吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[1924]
遵循上述实施例126的程序并通过制备型hplc(方法d)纯化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)得到呈白色固体状的3-(5-氟吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(11.4mg，17％)。
[1925]
实施例128
[1926]
5-环丙基-2-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶
[1927]
遵循上述实施例126的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.58mmol)得到呈白色固体状的5-环丙基-2-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶(6.4mg，4％，经2个步骤)。
[1928]
实施例129
[1929]
5-(氧杂环丁烷-3-基)-2-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶
[1930]
遵循上述实施例124的程序并通过制备型hplc(方法b)纯化，由2-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶(150mg，0.88mmol)得到呈浅黄色固体状的5-(氧杂环丁烷-3-基)-2-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶(7.7mg，3％)。
[1931]
实施例130
[1932]
3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-5-氟-1h-吲哚-7-甲腈
[1933]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由7-氰基-5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.26mmol)得
到呈浅黄色固体状的3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-5-氟-1h-吲哚-7-甲腈(10.1mg，14％)。
[1934]
实施例131
[1935]
5-氟-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[1936]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由7-氰基-5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.26mmol)得到呈浅黄色固体状的5-氟-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(15.3mg，21％)。
[1937]
实施例132
[1938]
3-(5-氨基吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[1939]
遵循上述实施例124的程序并用5-40％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)得到呈白色固体状的3-(5-氨基吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(3.1mg，8％)。
[1940]
实施例133
[1941]
3-(6-甲基吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[1942]
遵循上述实施例125的程序并用5-50％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)得到呈白色固体状的3-(6-甲基吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(8.1mg，11％)。
[1943]
实施例134
[1944]
2-甲基-6-[1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基]吡啶-3-胺
[1945]
遵循上述实施例124的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(470mg，1.36mmol)得到呈浅黄色固体状的2-甲基-6-[1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基]吡啶-3-胺(19.6mg，5％，经2个步骤)。
[1946]
实施例135
[1947]
2-甲基-6-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-3-胺
[1948]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.58mmol)得到呈浅黄色固体状的2-甲基-6-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-3-胺(6.7mg，5％)。
[1949]
实施例136
[1950]
2-(5,6-二氟-1h-吲哚-3-基)-7-甲基-6h,7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[1951]
步骤-1：将经脱气的5,6-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.37mmol)、2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-7-甲基-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(108mg，0.35mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(28mg，0.037mmol)和正磷酸三钾(162mg，0.76mmol)于二噁烷(3ml)/水(0.2ml)中的混合物加热至100℃并搅拌4小时。在真空下浓缩混合物。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的5,6-二氟-3-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-5-氧代-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(40mg，20％)。ms m/z 520.2[m 1]

。
[1952]
步骤-2：将5,6-二氟-3-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-5-氧代-7h-吡咯并
[3,4-b]吡啶-2-基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.13mmol)和三氟乙酸(5ml)于三氟甲磺酸(0.5ml)中的混合物加热至回流保持16小时。在真空下浓缩混合物。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用10～60％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(5,6-二氟-1h-吲哚-3-基)-7-甲基-6h,7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(30.3mg，75％)。
[1953]
实施例137
[1954]
3-(5-氨基-6-氯吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[1955]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法c)纯化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)得到呈白色固体状的3-(5-氨基-6-氯吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(4.2mg，5％)。
[1956]
实施例138
[1957]
3-(5-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[1958]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法c)纯化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.81mmol)得到呈白色固体状的3-(5-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(10.8mg，5％)。
[1959]
实施例139
[1960]
3-(5-氨基-6-环丙基吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[1961]
遵循上述实施例124的程序并通过制备型hplc(方法c)纯化，由n-(6-氯-2-环丙基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.54mmol)得到呈棕色固体状的3-(5-氨基-6-环丙基吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(10mg，6％，经2个步骤)。
[1962]
实施例140
[1963]
2-甲基-6-(7-甲基-1h-吲哚-3-基)吡啶-3-胺
[1964]
遵循上述实施例124的程序并用10-70％乙腈/水通过快速柱色谱法纯化，由7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.28mmol)得到呈黄绿色固体状的2-甲基-6-(7-甲基-1h-吲哚-3-基)吡啶-3-胺(6.4mg，8％，经2个步骤)。
[1965]
实施例141
[1966]
6-(7-氟-1h-吲哚-3-基)-2-甲基吡啶-3-胺
[1967]
遵循上述实施例124的程序并通过制备型hplc(方法c)纯化，由7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.55mmol)得到呈白色固体状的6-(7-氟-1h-吲哚-3-基)-2-甲基吡啶-3-胺(64mg，45％，经2个步骤)。
[1968]
实施例142
[1969]
6-(7-环丙基-1h-吲哚-3-基)-2-甲基吡啶-3-胺
[1970]
步骤-1：向7-环丙基-1h-吲哚(500mg，3.18mmol)、碳酸二(叔丁基)酯(1100mg，5.04mmol)和三乙胺(965mg，9.55mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(39mg，0.29mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜。在真空下浓缩混合物。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的7-环丙基吲哚-1-甲酸叔丁酯(750mg，91％)。ms m/z 258.1[m 1]

。
[1971]
步骤-2：将7-环丙基吲哚-1-甲酸叔丁酯(600mg，2.33mmol)和n-溴代丁二酰亚胺
(415mg，2.33mmol)于二氯甲烷(5ml)中的混合物在40℃下搅拌2小时。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的3-溴-7-环丙基吲哚-1-甲酸叔丁酯(600mg，76％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91(s,1h),7.38-7.32(m,1h),7.31-7.25(m,1h),7.24-7.16(m,1h),2.45-2.40(m,1h)1.61(s,9h),0.89-0.79(m,2h),0.52-0.48(m,2h)。
[1972]
步骤-3：在氮气气氛下，向3-溴-7-环丙基吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.59mmol)、2-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶-3-胺(307mg，0.77mmol)和氟化铯(271mg，1.78mmol)于甲苯(5ml)中的经脱气的溶液中添加氯化双(三苯基膦)钯(ii)(42mg，0.06mmol)。将所得溶液加热至100℃并搅拌过夜。在真空下浓缩混合物。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-7-环丙基吲哚-1-甲酸叔丁酯(120mg，55％)。ms m/z 364.2[m 1]

。
[1973]
步骤-4：向3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-7-环丙基吲哚-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.3mmol)于二氯甲烷(6ml)中的溶液中添加三氟乙酸(4ml)。在室温下搅拌所得溶液2小时。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至ph 8。用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc(方法d)[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵 0.1％氢氧化铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：30％b至55％b，在8min内]纯化粗产物，得到呈黄色固体状的6-(7-环丙基-1h-吲哚-3-基)-2-甲基吡啶-3-胺(30.2mg，34％)。
[1974]
实施例143
[1975]
5-(5,6-二氟-1h-吲哚-3-基)-3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮
[1976]
遵循上述实施例124的程序并通过制备型hplc(方法c)纯化，由6-溴-1,1-二甲基-3-氧代异吲哚-2-甲酸叔丁酯(80mg，0.23mmol)得到呈白色固体状的5-(5,6-二氟-1h-吲哚-3-基)-3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮(34.2mg，47％，经2个步骤)。
[1977]
实施例144
[1978]
2-甲基-6-[7-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1h-吲哚-3-基]吡啶-3-胺
[1979]
遵循上述实施例124的程序并用30-70％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化，由7-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚-3-基硼酸(100mg，0.28mmol)得到呈黄色固体状的2-甲基-6-[7-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1h-吲哚-3-基]吡啶-3-胺(17.2mg，24％，经2个步骤)。
[1980]
实施例145
[1981]
3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-n-甲基-1h-吲哚-7-甲酰胺
[1982]
步骤1：向7-(甲基氨甲酰基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚-3-基硼酸(120mg，0.34mmol)、6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(52mg，0.28mmol)和碳酸钾(78mg，0.56mmol)于二噁烷(2ml)和水(0.2ml)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(32mg，0.02mmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩反应混合物。用50％乙酸乙酯/石油醚通过制备型tlc纯化残余物，得到呈棕色固体状的3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-n-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚-7-甲酰胺(100mg，70％)。ms m/z 411.2[m 1]

。
[1983]
步骤2：向3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-n-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]-甲基]吲哚-7-甲酰胺(80mg，0.19mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加三氟乙酸(2ml)。在室温下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩反应混合物。用30-80％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-n-甲基-1h-吲哚-7-甲酰胺(14.9mg，24％)。
[1984]
实施例146
[1985]
3-[6-甲基-5-(甲基氨基)吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[1986]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)得到呈浅黄色固体状的3-[6-甲基-5-(甲基氨基)吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(8.2mg，11％)。
[1987]
实施例147
[1988]
3-[5-(乙基氨基)-6-甲基吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[1989]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由6-氯-n-乙基-2-甲基吡啶-3-胺(19mg，0.11mmol)得到呈白色固体状的3-[5-(乙基氨基)-6-甲基吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(6.3mg，11％)。
[1990]
实施例148
[1991]
3-[5-(二甲基氨基)-6-甲基吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[1992]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.54mmol)得到呈白色固体状的3-[5-(二甲基氨基)-6-甲基吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(12.9mg，8％)。
[1993]
实施例149
[1994]
3-(5-氨基-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[1995]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.54mmol)得到呈浅黄色固体状的3-(5-氨基-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(17.8mg，13％)。
[1996]
实施例150
[1997]
3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-6-甲基-1h-吲哚-7-甲腈
[1998]
遵循上述实施例145的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由7-氰基-6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.52mmol)得到呈灰白色固体状的3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-6-甲基-1h-吲哚-7-甲腈(12.3mg，9％)。
[1999]
实施例151
[2000]
3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-6-氯-1h-吲哚-7-甲腈
[2001]
遵循上述实施例124的程序并通过制备型hplc(方法c)纯化，由6-氯-7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.24mmol)得到呈黄色固体状的3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-6-氯-1h-吲哚-7-甲腈(22.1mg，27％，经2个步骤)。
[2002]
实施例152
[2003]
3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1h-吲哚-7-甲腈
[2004]
遵循上述实施例124的程序并通过制备型hplc(方法c)纯化，由7-氰基-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.52mmol)得到呈白色固体状的3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1h-吲哚-7-甲腈(22.7mg，12％)。
[2005]
实施例153
[2006]
3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-5-氯-1h-吲哚-7-甲腈
[2007]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由5-氯-7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.49mmol)得到呈黄色固体状的3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-5-氯-1h-吲哚-7-甲腈(17.0mg，12％)。
[2008]
实施例154
[2009]
2,2,2-三氟乙酸1-[5-氟-3-(1,5-萘啶-2-基)-1h-吲哚-7-基]甲胺
[2010]
步骤1：在氮气气氛下，将经脱气的7-氰基-5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.77mmol)、2-氯-1,5-萘啶(76mg，0.46mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(61mg，0.07mmol)和正磷酸三钾(329mg，1.55mmol)于二噁烷(5ml)和水(0.5ml)中的混合物在100℃下搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过用乙酸乙酯和己烷湿磨来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的5-氟-3-(1,5-萘啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(90mg，39％)。ms m/z 289.0[m 1]

。
[2011]
步骤2：在氢气氛下，将7-氰基-5-氟-3-(1,5-萘啶-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(95mg，0.24mmol)和雷尼镍(9mg，0.48mmol)于甲醇(5ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤。减压浓缩滤液。通过制备型hplc(方法f)[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水(0.05％三氟乙酸)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：30％b至75％b，在8min内]纯化残余物，得到呈黄色固体状的2,2,2-三氟乙酸1-[5-氟-3-(1,5-萘啶-2-基)-1h-吲哚-7-基]甲胺(5.4mg，7％)。
[2012]
实施例155
[2013]
3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-2-甲基-1h-吲哚-7-甲腈
[2014]
步骤1：在室温下，向3-溴-7-氰基-2-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯(a47)(150mg，0.44mmol)于甲苯(3ml)中的溶液中添加2-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶-3-胺(266mg，0.67mmol)、氯化双(三苯基膦)钯(ii)(31mg，0.04mmol)和氟化铯(203mg，1.34mmol)。将混合物加热至100℃保持10小时。在真空下浓缩反应混合物。用0-60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-7-氰基-2-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯(80mg，49％)。ms m/z363.2[m 1]

[2015]
步骤2：向3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-7-氰基-2-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.22mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加三氟乙酸(1ml)。在室温下搅拌混合物4小时。在真空下浓缩反应混合物。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至ph 8。用二氯甲烷萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：22％b至45％b，在8min内]纯化残余物，得到呈白色固体状的3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-2-甲基-1h-吲哚-7-甲腈(9.5mg，16％)。
1h-吲哚-5-甲腈(22.5mg，31％)。
[2037]
实施例163
[2038]
3-[5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-甲基吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2039]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由6-溴-n-(2-甲氧基乙基)-2-甲基吡啶-3-胺(60mg，0.24mmol)得到呈浅黄色固体状的3-[5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-甲基吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(19.9mg，15％)。
[2040]
实施例164
[2041]
3-[6-甲基-5-(氧杂环戊烷-3-基氨基)吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2042]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法b)纯化，由6-溴-2-甲基-n-(氧杂环戊烷-3-基)吡啶-3-胺(63mg，0.24mmol)得到呈白色固体状的3-[6-甲基-5-(氧杂环戊烷-3-基氨基)吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(5.4mg，4％)。
[2043]
实施例165
[2044]
3-[5-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2045]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由6-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶(128mg，0.52mmol)得到呈灰白色固体状的3-[5-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(24.1mg，15％)。
[2046]
实施例166
[2047]
3-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2048]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.48mmol)得到呈灰白色固体状的3-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(21.5mg，49％)。
[2049]
实施例167
[2050]
3-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2051]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由2-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(57mg，0.25mmol)得到呈白色固体状的3-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(13.5mg，11％)。
[2052]
实施例168
[2053]
3-[6-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2054]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由3-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.13mmol)得到呈白色固体状的3-[6-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(11.6mg，21％)。
[2055]
实施例169
[2056]
3-[6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2057]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由2-溴-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]吡啶(63mg，0.25mmol)得到呈浅黄色固体状的3-[6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(6.8mg，26％)。
[2058]
实施例170
[2059]
3-[5-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2060]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法b)纯化，由6-氯-2-(2-甲氧基
乙氧基)吡啶-3-胺(50mg，0.25mmol)得到呈黄色固体状的3-[5-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(16.9mg，13％)。
[2061]
实施例171
[2062]
3-(5-氨基-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2063]
遵循上述实施例124的程序并通过制备型hplc(方法d)纯化，由(5-氯-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.44mmol)得到呈白色固体状的3-(5-氨基-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1h-吲哚-7-甲腈(25.9mg，18％，经2个步骤)。
[2064]
实施例172
[2065]
3-[5-氨基-6-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2066]
步骤1：向n-[5-溴-3-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基]乙酰胺(115mg，0.41mmol)于二噁烷(3ml)和水(0.3ml)中的溶液中添加7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.41mmol)、碳酸钾(113mg，0.82mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(ii)(33mg，0.045mmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌混合物16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。在30分钟内用10％至70％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色固体状的7-氰基-3-[6-(二氟甲氧基)-5-乙酰胺基吡嗪-2-基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(80mg，56％)。ms m/z 344.0[m 1]

。
[2067]
步骤2：向7-氰基-3-[6-(二氟甲氧基)-5-乙酰胺基吡嗪-2-基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.23mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加三氟乙酸(2ml)。在室温下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩反应混合物。残余物用氢氧化钠(5ml，1m)处理并在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。在30分钟内用10％至50％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余物并通过制备型hplc[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：35％ b至55％b，在8min内]进一步纯化，得到呈棕色固体状的3-[5-氨基-6-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(7.5mg，13％)。
[2068]
实施例173
[2069]
3-[7-(羟基甲基)-6,7-二甲基-5-氧代吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2070]
遵循上述实施例125的程序并且在30分钟内用10％至70％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化，由2-氯-7-(羟基甲基)-6,7-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(55mg，0.22mmol)得到呈浅黄色固体状的3-[7-(羟基甲基)-6,7-二甲基-5-氧代吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(15.2mg，11％)。
[2071]
实施例174
[2072]
3-(吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2073]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法d)纯化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.54mmol)得到呈白色固体状的3-(吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(13.8mg，11％)。
[2074]
实施例175
[2075]
3-(6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2076]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法d)纯化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.41mmol)得到呈白色固体状的3-(6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(25.7mg，26％)。
[2077]
实施例176
[2078]
3-(吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2079]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法d)纯化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.41mmol)得到呈白色固体状的3-(吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(20.9mg，23％)。
[2080]
实施例177
[2081]
3-[6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2082]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法d)纯化，由6-溴-n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基吡嗪-2-胺(80mg，0.33mmol)得到呈白色固体状的3-[6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(21.3mg，12％)。
[2083]
实施例178
[2084]
3-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2085]
遵循上述实施例125的程序并且在30分钟内用5％至55％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化，由2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴吡啶(100mg，0.47mmol)得到呈白色固体状的3-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(16.4mg，12.74％)。
[2086]
实施例179
[2087]
3-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2088]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法d)纯化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.41mmol)得到呈白色固体状的3-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1h-吲哚-7-甲腈(7.5mg，6％)。
[2089]
实施例180
[2090]
3-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2091]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法c)纯化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.41mmol)得到呈白色固体状的3-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1h-吲哚-7-甲腈(8mg，6％)。
[2092]
实施例181
[2093]
3-[6-甲基-5-(吡咯烷-3-基氨基)吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2094]
遵循上述实施例124的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.56mmol)得到呈白色固体状的3-[6-甲基-5-(吡咯烷-3-基氨基)吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(20.0mg，11％，经2个步骤)。
[2095]
实施例182
[2096]
3-[6-甲基-5-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2097]
遵循上述实施例122的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由5-溴-3-甲基-n-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺(150mg，0.56mmol)得到呈灰白色固体状的3-[6-甲基-5-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(14mg，7％)。
[2098]
实施例183
[2099]
3-[6-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2100]
遵循上述实施例124的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(146mg，0.41mmol)得到呈白色固体状的3-[6-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(15.8mg，12％)。
[2101]
实施例184
[2102]
3-(7,7-二甲基-5-氧代-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-6-氟-1h-吲哚-7-甲腈
[2103]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由7-氰基-6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.13mmol)得到呈白色固体状的3-(7,7-二甲基-5-氧代-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-6-氟-1h-吲哚-7-甲腈(18.2mg，18％)。
[2104]
实施例185
[2105]
6-氯-3-[7,7-二甲基-5-氧代-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2106]
在室温下，向6-氯-7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.37mmol)于二噁烷(3ml)和水(0.30ml)中的溶液中添加2-氯-7,7-二甲基-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(73mg，0.37mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(43mg，0.037mmol)和碳酸钾(102mg，0.74mmol)。将混合物加热至100℃保持1小时。在真空下浓缩混合物。用0-80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物并通过制备型hplc[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵 0.1％氢氧化铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：30％b至55％b，在8min内]进一步纯化，得到呈白色固体状的6-氯-3-[7,7-二甲基-5-氧代-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(9.6mg，7％)。
[2107]
实施例186
[2108]
3-甲基-5-[7-(三氟甲基)-1h-吲哚-3-基]吡嗪-2-胺
[2109]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法d)纯化，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.24mmol)得到呈黄色固体状的3-甲基-5-[7-(三氟甲基)-1h-吲哚-3-基]吡嗪-2-胺(9.6mg，11％，经2个步骤)。
[2110]
实施例187
[2111]
7,7-二甲基-2-[7-(三氟甲基)-1h-吲哚-3-基]-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[2112]
遵循上述实施例124的程序并用10～80％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.24mmol)得到呈白色固体状的7,7-二甲基-2-[7-(三氟甲基)-1h-吲哚-3-基]-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(7.2mg，6％，经2个步骤)。
[2113]
实施例188
[2114]
6,7,7-三甲基-2-[7-(三氟甲基)-1h-吲哚-3-基]吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[2115]
遵循上述实施例124的程序并用5～50％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯
(189mg，0.46mmol)得到呈白色固体状的6,7,7-三甲基-2-[7-(三氟甲基)-1h-吲哚-3-基]吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(16.3mg，8％，经2个步骤)。
[2116]
实施例189
[2117]
n-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-6-[7-(三氟甲基)-1h-吲哚-3-基]吡啶-3-胺
[2118]
遵循上述实施例124的程序并用5～70％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.24mmol)得到呈白色固体状的n-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-6-[7-(三氟甲基)-1h-吲哚-3-基]吡啶-3-胺(6.4mg，7％，经2个步骤)。
[2119]
实施例190
[2120]
3-[5-[(2-羟基乙基)氨基]-6-甲基吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2121]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氨基]乙醇(38mg，0.16mmol)得到呈浅黄色固体状的3-[5-[(2-羟基乙基)氨基]-6-甲基吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(18.1mg，22％)。
[2122]
实施例191
[2123]
2-[[6-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)-2-甲基吡啶-3-基]氨基]-n,n-二甲基丙酰胺
[2124]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法d)纯化，由2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氨基]-n,n-二甲基丙酰胺(75mg，0.26mmol)得到呈白色固体状的2-[[6-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)-2-甲基吡啶-3-基]氨基]-n,n-二甲基-丙酰胺(17.2mg，19％)。
[2125]
实施例192
[2126]
3-[5-氨基-6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2127]
遵循上述实施例124的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由n-[6-氯-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.54mmol)得到呈白色固体状的3-[5-氨基-6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(16.5mg，10％，经2个步骤)。
[2128]
实施例193
[2129]
3-[6-甲基-5-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2130]
遵循上述实施例124的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由5-溴-3-甲基-2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]吡嗪(100mg，0.37mmol)得到呈白色固体状的3-[6-甲基-5-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(11.4mg，8％，经2个步骤)。
[2131]
实施例194
[2132]
3-[5-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2133]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由1-[3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-基]乙烯酮(a72)(35mg，0.11mmol)得到呈浅黄色固体状的3-[5-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(4mg，9％)。
[2134]
实施例195
[2135]
3-[5-[(2-甲氧基丙基)氨基]-6-甲基吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2136]
遵循上述实施例125的程序并且在30分钟内用10-80％乙腈/水通过快速柱色谱法纯化，由6-溴-n-(2-甲氧基丙基)-2-甲基吡啶-3-胺(150mg，0.579mmol)得到呈浅黄色固体状的3-[5-[(2-甲氧基-丙基)氨基]-6-甲基吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(5.6mg，3％)。
[2137]
实施例196
[2138]
2,2,2-三氟乙酸3-(5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-6-甲基吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2139]
向6-溴-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲基吡啶-3-胺(100mg，0.39mmol)、7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(142mg，0.39mmol)和正磷酸三钾(164mg，0.78mmol)于二噁烷(10ml)和水(1ml)中的混合物中添加1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(25mg，0.04mmol)。在氮气气氛下，在90℃下搅拌混合物过夜。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc(方法f)[柱：ymc-actus triart c18，30
×
250，5um；流动相a：水(0.1％三氟乙酸)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：4％b至35％b，在7min内]纯化残余物，得到呈白色固体状的2,2,2-三氟乙酸3-(5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-6-甲基吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(40mg，23％)。
[2140]
实施例197
[2141]
2-[[6-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)-2-甲基吡啶-3-基]氨基]-n,n-二甲基乙酰胺
[2142]
向2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氨基]-n,n-二甲基乙酰胺(100mg，0.37mmol)和7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(149mg，0.40mmol)于二噁烷(2ml)和水(0.2ml)中的溶液中添加碳酸钾(102mg，0.74mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(42mg，0.04mmol)。在氮气气氛下，将混合物搅拌至100℃过夜。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水(0.1％甲酸)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：15％b至40％b，在8min内]纯化粗产物，得到呈黄色固体状的2-[[6-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)-2-甲基吡啶-3-基]氨基]-n,n-二甲基乙酰胺(6mg，5％)。
[2143]
实施例198
[2144]
3-[6-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基]-7-(三氟甲基)-1h-吲哚
[2145]
遵循上述实施例124的程序并通过制备型hplc(方法d)纯化，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.36mmol)得到呈黄色固体状的3-[6-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基]-7-(三氟甲基)-1h-吲哚(18.8mg，14％，经2个步骤)。
[2146]
实施例199
[2147]
3-[6-甲基-5-[(2-氧代吡咯烷-3-基)氧基]吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2148]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯烷-2-酮(a76)(80mg，0.30mmol)得到呈灰白色固体状的3-[6-甲基-5-[(2-氧代吡咯烷-3-基)氧基]吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(10.6mg，10％)。
[2149]
实施例200
[2150]
5-氟-2-[1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]吡啶
[2151]
遵循上述实施例124的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯得到呈白色固体状的5-氟-2-[1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]吡啶(29.5mg，30％，经2个步骤)。
[2152]
实施例201
[2153]
5-氟-2-[1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基]吡啶
[2154]
遵循上述实施例5的程序并通过制备型hplc(方法b)纯化，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.20mmol)得到呈白色固体状的5-氟-2-[1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基]吡啶(10.3mg，30％，经2个步骤)。
[2155]
实施例202
[2156]
5-氟-2-[6-氟-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基]吡啶
[2157]
遵循上述实施例124的程序并用石油醚/乙酸乙酯(1/1)通过制备型tlc纯化，由6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.41mmol)得到呈浅黄色固体状的5-氟-2-[6-氟-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基]吡啶(12.3mg，12％，经2个步骤)。
[2158]
实施例203
[2159]
3-(4-氟苯基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2160]
遵循上述实施例124的程序并用5-50％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化，由6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.55mmol)得到呈白色固体状的3-(4-氟苯基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(31.8mg，24％，经2个步骤)。
[2161]
实施例204
[2162]
5-氟-3-(7-氟喹啉-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2163]
遵循上述实施例123的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由7-氰基-5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)得到呈白色固体状的5-氟-3-(7-氟喹啉-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(27.3mg，23％)。
[2164]
实施例205
[2165]
3-(7-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2166]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法b)纯化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(363mg，0.99mmol)得到呈白色固体状的3-(7-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(13.5mg，5％)。
[2167]
实施例206
[2168]
3-[7,7-二甲基-5-氧代-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2169]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法b)纯化，由2-氯-7,7-二甲基-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(90mg，0.45mmol)得到呈白色固体状的3-[7,7-二甲基-5-氧代-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(24.6mg，18％)。
[2170]
实施例207
[2171]
6-(7-氯-1h-吲哚-3-基)-2-甲基吡啶-3-胺
[2172]
遵循上述实施例124的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由7-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.68mmol)得到呈白色固体状的6-(7-氯-1h-吲哚-3-基)-2-甲基吡啶-3-胺(19.7mg，10％，经2个步骤)。
[2173]
实施例208
[2174]
6-(7-甲磺酰基-1h-吲哚-3-基)-2-甲基吡啶-3-胺
[2175]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由7-(甲基磺酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(470mg，1.45mmol)得到呈灰白色固体状的6-(7-甲磺酰基-1h-吲哚-3-基)-2-甲基吡啶-3-胺(30.2mg，7％)。
[2176]
实施例209
[2177]
2-氯-6-(5,6-二氟-1h-吲哚-3-基)吡啶-3-胺
[2178]
遵循上述实施例124的程序并通过制备型hplc(方法b)纯化，由5,6-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.40mmol)得到呈灰白色固体状的2-氯-6-(5,6-二氟-1h-吲哚-3-基)吡啶-3-胺(17.8mg，16％，经2个步骤)。
[2179]
实施例210
[2180]
3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-6-氟-1h-吲哚-7-甲腈
[2181]
在氮气气氛下，向3-溴-7-氰基-6-氟吲哚-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.44mmol)于甲苯(3ml)中的经脱气的溶液中添加2-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶-3-胺(193mg，0.48mmol)、氯化双(三苯基膦)钯(ii)(31mg，0.04mmol)、氟化铯(202mg，1.33mmol)。在100℃下搅拌混合物16小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相：水(10mmol/l碳酸氢铵)和乙腈(30％b至55％，在7min内)]纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-6-氟-1h-吲哚-7-甲腈(9.7mg，6％)。
[2182]
实施例211
[2183]
3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-6-甲氧基-1h-吲哚-7-甲腈
[2184]
遵循上述实施例210的程序并通过制备型hplc(方法b)纯化，由3-溴-7-氰基-6-甲氧基吲哚-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.99mmol)得到呈白色固体状的3-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-6-甲氧基-1h-吲哚-7-甲腈(5.5mg，2％)。
[2185]
实施例212
[2186]
7-氯-3-(6-1甲基吡嗪-2-基)-h-吲哚
[2187]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由7-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.53mmol)得到呈灰白色固体状的7-氯-3-(6-1甲基吡嗪-2-基)-h-吲哚(16.2mg，12％)。
[2188]
实施例213
[2189]
3-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2190]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴吡嗪(87mg，0.41mmol)得到呈灰白色固体状的3-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(6mg，5％)。
[2191]
实施例214
[2192]
3-(5-氨基-6-乙基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2193]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由5-溴-3-乙基吡嗪-2-胺(144mg，0.71mmol)得到呈浅黄色固体状的3-(5-氨基-6-乙基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(14.6mg，7％)。
[2194]
实施例215
[2195]
3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2196]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由2-溴-6-甲氧基吡嗪(99mg，0.52mol)得到呈灰白色固体状的3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(13mg，10％)。
[2197]
实施例216
[2198]
2-(6-氟-1h-吲哚-3-基)-7,7-二甲基-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[2199]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.41mmol)得到呈灰白色固体状的2-(6-氟-1h-吲哚-3-基)-7,7-二甲基-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(28.6mg，18％)。
[2200]
实施例217
[2201]
2-(7-氯-1h-吲哚-3-基)-6,7,7-三甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[2202]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由2-氯-6,7,7-三甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(110mg，0.52mmol)得到呈黄色固体状的2-(7-氯-1h-吲哚-3-基)-6,7,7-三甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(17.2mg，10％)。
[2203]
实施例218
[2204]
2-(7-氯-1h-吲哚-3-基)-7,7-二甲基-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[2205]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由2-氯-7,7-二甲基-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(100mg，0.51mmol)得到呈灰白色固体状的2-(7-氯-1h-吲哚-3-基)-7,7-二甲基-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(11.5mg，7％)。
[2206]
实施例219
[2207]
3-[5-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-甲基吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2208]
遵循上述实施例125的程序并用10～70％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化，得到呈黄色固体状的3-[5-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-甲基吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(32mg，24％)。
[2209]
实施例220
[2210]
3-[5-[(2-氨基乙基)氨基]-6-甲基吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2211]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由n-[2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.30mmol)得到呈浅黄色固体状的3-[5-[(2-氨基乙基)氨基]-6-甲基吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(15.2mg，15％，经2个步骤)。
[2212]
实施例221
[2213]
3-[5-[(1-甲氧基丙-2-基)氨基]-6-甲基吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2214]
遵循上述实施例125的程序并通过制备型hplc(方法d)纯化，由6-溴-n-(1-甲氧基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-胺(94mg，0.36mmol)得到呈白色固体状的3-[5-[(1-甲氧基丙-2-基)氨基]-6-甲基吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(10.4mg，9％)。
[2215]
实施例222
[2216]
2,2,2-三氟乙酸3-(5-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2217]
步骤1：在氮气气氛下，向3-[(5-溴吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.15mmol)、7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁
酯(59mg，0.16mmol)和碳酸钾(60mg，0.44mmol)于二噁烷(2ml)和水(0.4ml)中的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(ii)(11mg，0.02mmol)。在100℃下搅拌混合物过夜。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用5～60％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余产物，得到呈无色油状的3-[[5-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)吡嗪-2-基]氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(63mg，53％)。ms m/z 406.2[m 1]

。
[2218]
步骤2：在室温下，向3-[[5-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)吡嗪-2-基]氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.25mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加三氟乙酸(1ml)历时2小时。在真空下浓缩混合物。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。混合物用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用5～60％乙腈/水通过反相快速柱色谱法纯化残余产物，得到呈白色固体状的2,2,2-三氟乙酸3-(5-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(9.6mg，9％)。
[2219]
实施例223
[2220]
2,2,2-三氟乙酸3-(5-(((1r,2s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)氧基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2221]
步骤3：将经脱气的(1r,2s,4s)-2-((5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸叔丁酯(100mg，0.20mmol)、7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(76mg，0.20mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(15mg，0.02mmol)和碳酸钾(86mg，0.62mmol)于二噁烷(1ml)和水(0.1ml)中的混合物在100℃下搅拌16小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0～100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的(1r,2s,4s)-2-((5-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸叔丁酯(50mg，35％)。ms m/z 446.2[m 1]

。
[2222]
步骤4：向(1r,2s,4s)-2-((5-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸叔丁酯(40mg，0.09mmol)于二氯甲烷(0.9ml)中的溶液中添加三氟乙酸(0.3ml)。在室温下搅拌混合物30分钟。在真空下浓缩混合物。通过制备型hplc(方法f)[柱：xselect cshobd柱30
×
150mm 5um；流动相a：水(0.05％三氟乙酸)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：5％b至40％，在7min内]纯化残余物，得到呈黄色固体状的2,2,2-三氟乙酸3-(5-(((1r,2s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)氧基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(15mg，48％)。
[2223]
实施例224
[2224]
3-(5-((3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)氧基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2225]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：30％b至55％b，在8min内]纯化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(93mg，0.25mmol)得到呈白色固体状的3-(5-((3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)氧基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(5.3mg，17％)。
[2226]
实施例225
[2227]
3-(5-((3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)氧基)-3-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2228]
上述实施例224的反应混合物的纯化也得到呈白色固体状的3-(5-((3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)氧基)-3-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(5.0mg，16％)。
[2229]
实施例226
[2230]
3-(6-(二氟甲氧基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2231]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由3-[[5-溴-3-(二氟甲氧基)-吡嗪-2-基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.24mmol)得到呈黄色固体状的3-(6-(二氟甲氧基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(18.8mg，10％)。
[2232]
实施例227
[2233]
2,2,2-三氟乙酸3-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2234]
步骤1：向n-[1-(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.56mmol)和7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(206mg，0.56mmol)于水(0.5ml)和二噁烷(2.0ml)中的溶液中添加1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(41mg，0.06mmol)、正磷酸三钾(238mg，1.12mmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌混合物2小时。用0～50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的(1-(5-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(156mg，67％)。ms m/z 419.2[m 1]

。
[2235]
步骤2：向n-[1-[5-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(156mg，0.37mmol)于二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5ml)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。通过制备型hplc(方法f)[柱：xselect csh obd柱30
×
150mm 5um；流动相a：水(0.05％三氟乙酸)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min，梯度：5％b至35％b，在7min内]纯化残余物，得到呈黄色固体状的2,2,2-三氟乙酸3-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(40.8mg，34％)。
[2236]
实施例228
[2237]
3-(5-(1,3-二甲氧基丙-2-基氨基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2238]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：35％至62％，在7min内]纯化，由5-溴-n-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-3-甲基吡嗪-2-胺(180mg，0.62mmol)得到呈白色固体状的3-[5-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氨基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(6.5mg，3％)。
[2239]
实施例229
[2240]
甲酸3-(3-氟-4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2241]
步骤1：在室温下，向3-(4-溴-2-氟苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.33mmol)和7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(123mg，0.33mmol)于二噁烷(1.5ml)和水(0.15ml)中的溶液中添加正磷酸三钾(141mg，0.67mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(26mg，0.03mmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌混合物6小时。在真空下浓缩混合物。用0～80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的
3-[4-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)-2-氟苯氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，57％)。ms m/z 422.2[m 1]

。
[2242]
步骤2：向3-[4-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)-2-氟苯氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(157mg，0.37mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加三氟乙酸(2ml)。在室温下搅拌混合物1小时。在真空下浓缩混合物。通过制备型hplc(方法b)[柱：xselect csh obd柱30
×
150mm 5um；流动相a：水(0.1％甲酸)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：10％b至32％b，在7min内]纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的甲酸3-(3-氟-4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基)-1h-吲哚-7-甲腈(8.6mg，6％)。
[2243]
实施例230
[2244]
3-(6-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2245]
遵循上述实施例229的程序并通过制备型hplc(方法b)纯化，由3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.42mmol)得到呈灰白色固体状的3-[6-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(12.1mg，20％)。
[2246]
实施例231
[2247]
2,2,2-三氟乙酸3-(6-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2248]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法f)纯化，由4-((5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.40mmol)得到呈黄色固体状的2,2,2-三氟乙酸3-(6-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(62.6mg，81％)。
[2249]
实施例232
[2250]
2,2,2-三氟乙酸3-(6-甲基-5-(哌啶-3-基氨基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2251]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法f)纯化，由3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)得到呈黄色固体状的2,2,2-三氟乙酸3-(6-甲基-5-(哌啶-3-基氨基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(14mg，38％)。
[2252]
实施例233
[2253]
2,2,2-三氟乙酸3-(6-甲基-5-(哌啶-4-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2254]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法f)纯化，由4-((5-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)得到呈灰白色固体状的2,2,2-三氟乙酸3-(6-甲基-5-(哌啶-4-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(23.8mg，62％)。
[2255]
实施例234
[2256]
2,2,2-三氟乙酸3-(6-甲基-5-(哌啶-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2257]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法f)纯化，由3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.59mmol)得到呈黄色固体状的2,2,2-三氟乙酸3-(6-甲基-5-(哌啶-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(8.3mg，28％)。
[2258]
实施例235
[2259]
3-(6-(3-羟基丙基)-7,7-二甲基-5-氧代-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2260]
步骤1：将经脱气的6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(150mg，0.41mmol)、7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲
(氮杂环丁烷-3-基氧基)-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(12.4mg，15％，经2个步骤)。
[2277]
实施例241
[2278]
3-(3-氯-4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2279]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由3-(4-溴-2-氯苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.53mmol)得到呈白色固体状的3-(3-氯-4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基)-1h-吲哚-7-甲腈(13.3mg，12％，经2个步骤)。
[2280]
实施例242
[2281]
3-(5-((1-异丙基吡咯烷-3-基)氧基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2282]
步骤1：将经脱气的3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.84mmol)、7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(308mg，0.84mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(61mg，0.08mmol)和碳酸钾(231mg，1.68mmol)于二噁烷(3ml)和水(0.3ml)中的混合物在100℃下搅拌2小时。在真空下浓缩混合物。用0-80％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-((5-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(291mg，83％)。ms m/z420.4[m 1]

。
[2283]
步骤2：向3-[[5-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基]氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(291mg，0.69mmol)于二氯甲烷(1ml)中的溶液中添加三氟乙酸(2ml)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的3-(6-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(220mg，粗物质)。ms m/z 320.1[m 1]

。
[2284]
步骤3：向3-[6-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(100mg，0.31mmol)于二氯甲烷(1ml)中的溶液中添加三乙胺直至ph 7～8。然后，用冰醋酸将混合物酸化至ph 5～6。接着添加丙酮(36mg，0.63mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(134mg，0.63mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc(方法d)[柱：xbridge shield rp18 obd柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵 0.1％氢氧化铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：45％b至75％b，在8min内]纯化残余物，得到呈白色固体状的3-(5-((1-异丙基吡咯烷-3-基)氧基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(28.8mg，25％，经2个步骤)。
[2285]
实施例243
[2286]
3-(5-(((3r,4r和3s,4s)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2287]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由(3r,4r和3s,4s)-3-((5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.53mmol)得到呈白色固体状的3-(5-(((3r,4r)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(17.6mg，10％，经2个步骤)。
[2288]
实施例244
[2289]
3-(6-(二氟甲氧基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2290]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.34mmol)得到呈灰白色固体状的
3-(6-(二氟甲氧基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(21.8mg，8％，经2个步骤)。
[2291]
实施例245
[2292]
3-(5-(吡咯烷-3-基氧基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2293]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由3-((5-溴-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.49mmol)得到呈白色固体状的3-(5-(吡咯烷-3-基氧基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(6.3mg，4％，经2个步骤)。
[2294]
实施例246
[2295]
3-(5-(((1r,5s,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2296]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，然后通过制备型非手性sfc[柱：daicel dcpak p4vp(02)，30
×
250mm，5um；流动相a：co2，流动相b：甲醇(0.5％2m氨-甲醇)
‑‑
hplc；流动速率：60ml/min；梯度：50％b]进一步纯化，由6-[[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(120mg，0.31mmol)得到呈灰白色固体状的3-[5-[(1r,5s,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基甲氧基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(17.8mg，13％，经2个步骤)。
[2297]
实施例247
[2298]
3-(5-(((1r,5s,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2299]
上述实施例246的反应混合物的纯化也得到呈灰白色固体状的3-[5-[(1r,5s,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基甲氧基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(13.7mg，10％，经2个步骤)。
[2300]
实施例248
[2301]
5-(7-氯-1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基吡嗪-2-胺
[2302]
将经脱气的5-氨基-6-甲基吡嗪-2-基硼酸(100mg，0.65mmol)、3-溴-7-氯-1-苯并呋喃(151mg，0.65mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(ii)(48mg，0.07mmol)和碳酸钾(181mg，1.31mmol)于二噁烷(3ml)和水(0.3ml)中的混合物在100℃下搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc(方法b)[柱：sunfire制备型c18柱，30
×
150mm，5um；流动相a：水(0.1％甲酸)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：40％b至70％b，在8min内]纯化残余物，得到呈白色固体状的5-(7-氯-1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基吡嗪-2-胺(7mg，4％)。
[2303]
实施例249
[2304]
3-(6-乙基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2305]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.28mmol)得到呈白色固体状的3-[6-乙基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(12.6mg，13％，经2个步骤)。
[2306]
实施例250
[2307]
3-(6-甲氧基-5-(吡咯烷-3-基氨基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2308]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法b)纯化，由3-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.40mmol)得到呈白色固体状的3-[6-甲氧基-5-(吡咯烷-3-基氨基)吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(6.8mg，5％，经2个步骤)。
[2309]
实施例251
[2310]
甲酸3-(6-乙氧基-5-(吡咯烷-3-基氨基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2311]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法b)纯化，由3-[(5-溴-3-乙氧基吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(131mg，0.34mmol)得到呈白色固体状的甲酸3-(6-乙氧基-5-(吡咯烷-3-基氨基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(30mg，13％，经2个步骤)。
[2312]
实施例252
[2313]
3-(5-(吡咯烷-3-基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2314]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由3-((6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.49mmol)得到呈白色固体状的3-[5-(吡咯烷-3-基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(11.6mg，5％，经2个步骤)。
[2315]
实施例253
[2316]
7-氯-3-(6-乙基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚
[2317]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由3-[(5-溴-3-乙基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.40mmol)得到呈白色固体状的7-氯-3-[6-乙基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基]-1h-吲哚(23.6mg，17％，经2个步骤)。
[2318]
实施例254
[2319]
7-氯-3-(3-氟-4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基)-1h-吲哚
[2320]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由3-(4-溴-2-氟苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.22mmol)和7-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(84mg，0.22mmol)得到呈白色固体状的7-氯-3-[3-氟-4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基]-1h-吲哚(10.9mg，10％，经2个步骤)。
[2321]
实施例255
[2322]
5,6-二氟-3-(6-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1h-吲唑
[2323]
遵循上述实施例229的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.84mmol)、5,6-二氟-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(237mg，0.84mmol)得到呈白色固体状的5,6-二氟-3-[6-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基]-1h-吲唑(20mg，6％，经2个步骤)。
[2324]
实施例256
[2325]
7-氯-3-(6-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1h-吲唑
[2326]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由7-氯-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲唑(158mg，0.41mmol)和3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(201mg，0.56mmol)得到呈白色固体状的7-氯-3-[6-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基]-1h-吲唑(13.7mg，10％，经2个步骤)。
[2327]
实施例257
[2328]
1-(3-((5-(7-氯-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮
[2329]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由1-[3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-基]乙酮(150mg，0.50mmol)和7-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(189mg，0.50mmol)得到呈白色固体状的1-(3-[[5-(7-氯-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基]氧基]吡咯烷-1-基)乙酮(28.7mg，26％)。
[2330]
实施例258
[2331]
1-(3-((3-甲基-5-(7-(三氟甲基)-1h-吲哚-3-基)吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮
[2332]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.36mmol)、1-(3-((5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(131mg，0.43mmol)得到呈白色固体状的1-(3-((3-甲基-5-(7-(三氟甲基)-1h-吲哚-3-基)吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(11.4mg，8％)。
[2333]
实施例259
[2334]
3-(5-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-6-氯吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2335]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由1-[3-[(5-溴-3-氯吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-基]乙酮(130mg，0.41mmol)和7-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(149mg，0.40mmol)得到呈白色固体状的3-[5-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基]-6-氯吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(20mg，13％)。
[2336]
实施例260
[2337]
3-(5-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2338]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由1-[3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯烷-1-基]乙酮(121mg，0.40mmol)和7-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(149mg，0.40mmol)得到呈白色固体状的3-[5-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基]-6-甲基吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(22.6mg，16％)。
[2339]
实施例261
[2340]
3-(5-(1-乙酰基吡咯烷-3-基氧基)-6-氯吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈在氮气气氛下，将1-[3-[(2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基]吡咯烷-1-基]乙酮(157mg，0.43mmol)、7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(158mg，0.43mmol)、正磷酸三钾(182mg，0.86mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(28mg，0.04mmol)于二噁烷(2ml)和水(0.2ml)中的混合物在100℃下搅拌16小时。在真空下浓缩混合物。用0-100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物并通过制备型hplc(方法d)[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵 0.1％氢氧化铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：20％b至55％b，在8min内]进一步纯化，得到呈白色固体状的3-[5-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基]-6-氯吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(30mg，18％)。
[2341]
实施例262
[2342]
3-(5-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲
腈
[2343]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由1-(3-((6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(150mg，0.48mmol)和7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(214mg，0.58mmol)得到呈白色固体状的3-(5-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(20.5mg，10％)。
[2344]
实施例263
[2345]
n-(2-((5-(7-氯-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)乙基)-n-甲基乙酰胺
[2346]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由n-[2-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]乙基]-n-甲基乙酰胺(114mg，0.40mmol)和7-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(149mg，0.40mmol)得到呈白色固体状的n-(2-[[5-(7-氯-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基]氧基]乙基)-n-甲基乙酰胺(27.9mg，20％，经2个步骤)。
[2347]
实施例264
[2348]
3-(3,3-二甲基-1-氧代-2h-异吲哚-5-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2349]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法d)纯化，由5-溴-3,3-二甲基-2h-异吲哚-1-酮(200mg，0.83mmol)和7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(307mg，0.83mmol)得到呈白色固体状的3-(3,3-二甲基-1-氧代-2h-异吲哚-5-基)-1h-吲哚-7-甲腈(32.5mg，13％)。
[2350]
实施例265
[2351]
3-[5-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)氨基]-6-甲氧基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2352]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由1-(3-((5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)-氨基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(200mg，0.64mmol)和7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.76mmol)得到呈白色固体状的3-[5-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)氨基]-6-甲氧基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(33.8mg，12％)。
[2353]
实施例266
[2354]
3-[7-(羟基甲基)-7-甲基-5-氧代-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2355]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法d)纯化，由2-氯-7-(羟基甲基)-7-甲基-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(20mg，0.094mmol)得到呈黄色固体状的3-[7-(羟基甲基)-7-甲基-5-氧代-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(18.3mg，61％，经2个步骤)。
[2356]
实施例267
[2357]
3-(5-(2-氨基乙氧基)-6-乙基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2358]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由n-[2-[(5-溴-3-乙基吡嗪-2-基)氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.38mmol)得到呈白色固体状的3-[5-(2-氨基乙氧基)-6-乙基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(9.1mg，8％，经2个步骤)。
[2359]
实施例268
[5-(3-氨基环丁氧基)-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(20mg，19％，经2个步骤)。
[2380]
实施例275
[2381]
3-(5-(3-氨基环戊基氧基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2382]
遵循上述实施例227的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由3-(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基氧基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.40mmol)得到呈白色固体状的3-(5-(3-氨基环戊基氧基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(31.3mg，11％，经2个步骤)。
[2383]
实施例276
[2384]
1-(3-((5-(7-氯-1h-吲唑-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮
[2385]
遵循上述实施例227的程序并通过制备型hplc(方法d)纯化，由1-[3-[(5-溴-3-甲基-吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-基]乙烯酮(268mg，0.89mmol)得到呈黄色固体状的1-(3-[[5-(7-氯-1h-吲唑-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基]氧基]吡咯烷-1-基)乙酮(36.3mg，11％，经2个步骤)。
[2386]
实施例277
[2387]
7-氯-3-(6-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲唑
[2388]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.70mmol)得到呈白色固体状的7-氯-3-[6-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基]-1h-吲唑(20.5mg，9％，经2个步骤)。
[2389]
实施例278
[2390]
3-(5-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2391]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由1-[3-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-基]乙酮(171mg，0.54mmol)得到呈白色固体状的3-[5-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基]-6-甲氧基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(22.4mg，11％)。
[2392]
实施例279
[2393]
3-(5-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2394]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由1-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇(180mg，0.69mmol)得到呈白色固体状的3-[5-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(81.7mg，37％)。
[2395]
实施例280
[2396]
3-(5-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2397]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由1-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇(100mg，0.36mmol)得到呈白色固体状的3-[5-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-甲氧基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(19.2mg，16％)。
[2398]
实施例281
[2399]
3-(6-甲基-5-(吡咯烷-3-基硫基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈盐酸盐
[2400]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法e)[柱：xselect csh obd柱30
×
150mm 5um；流动相a：水(0.05％hcl)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：5％b至30％b，在8min内]纯化，由3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)硫基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.16mmol)得到呈黄色固体状的3-[6-甲基-5-(吡咯烷-3-基硫基)吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈盐酸盐(17.9mg，66％)。
溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-基]乙烯酮(300mg，0.95mmol)得到呈白色固体状的3-(5-[[(3s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]氨基]-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(83.1mg，23％)。
[2422]
实施例289
[2423]
3-(5-[[(3r)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]氨基]-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2424]
遵循上述实施例227的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由1-[(3r)-3-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酮(250mg，0.79mmol)得到呈白色固体状的3-(5-[[(3r)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]氨基]-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(68.3mg，22％)。
[2425]
实施例290
[2426]
3-(5-(1-乙酰基吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2427]
遵循上述实施例227的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由1-[3-[(5-溴吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-基]乙酮(150mg，0.52mmol)得到呈白色固体状的3-[5-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基]吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(50mg，27％)。
[2428]
实施例291
[2429]
1-(3-(5-(7-氟-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酮
[2430]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由1-(3-(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酮(150mg，0.50mmol)得到呈白色固体状的1-(3-(5-(7-氟-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酮(19.4mg，11％)。
[2431]
实施例292
[2432]
1-(3-(3-甲基-5-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酮
[2433]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由1-(3-(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酮(150mg，0.50mmol)得到呈白色固体状的1-(3-(3-甲基-5-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酮(77.8mg，46％)。
[2434]
实施例293
[2435]
1-(3-(3-甲氧基-5-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡嗪-2-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酮
[2436]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由1-(3-(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酮(200mg，0.64mmol)得到呈白色固体状的1-(3-(3-甲氧基-5-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡嗪-2-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酮(58mg，25％，经2个步骤)。
[2437]
实施例294
[2438]
3-(5-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2439]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法a)纯化，由1-[3-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酮(242mg，0.74mmol)得到呈白色固体状的3-(5-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
(76.1mg，27％)。
[2440]
实施例295
[2441]
2-(7-氟-1h-吲哚-3-基)-7,7-二甲基-6,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[2442]
步骤1：将经脱气的2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(100mg，0.51mmol)、7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(193mg，0.56mmol)、1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(33mg，0.05mmol)和正磷酸三钾(216mg，1.02mmol)于二噁烷(2ml)和水(0.1ml)中的混合物在100℃下搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的3-(7,7-二甲基-5-氧代-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-7-氟-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(130mg，粗物质)。ms m/z 396.1[m 1]

。
[2443]
步骤2：向2-(7-氟-1h-吲哚-3-基)-7,7-二甲基-6,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(130mg，0.33mmol)于二氯甲烷(0.9ml)中的混合物中添加三氟乙酸(0.3ml)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。在以下条件下通过制备型hplc纯化残余物：[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l碳酸氢铵)，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：33％b至42％b，在8min内]，得到呈白色固体状的2-(7-氟-1h-吲哚-3-基)-7,7-二甲基-6,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(33.3mg，22％，经两个步骤)。
[2444]
实施例296
[2445]
2,2,2-三氟乙酸7-氯-3-(6-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚
[2446]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法f)纯化，由7-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.21mmol)得到呈黄色固体状的2,2,2-三氟乙酸7-氯-3-(6-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚(6.9mg，6％，经2个步骤)。
[2447]
实施例297
[2448]
2,2,2-三氟乙酸3-(5-[[(3r,4s和3s,4r)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基]-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2449]
遵循上述实施例223的程序并通过制备型hplc(方法f)纯化，由(3r,4s和3s,4r)-3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.35mmol)得到呈浅黄色固体状的2,2,2-三氟乙酸3-(5-[[(3r,4s和3s,4r)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基]-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(57.1mg，36％，经2个步骤)。
[2450]
实施例298
[2451]
2,2,2-三氟乙酸3-[6-甲基-5-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2452]
遵循上述实施例297的程序并通过制备型hplc(方法f)纯化，由3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.37mmol)得到呈灰白色固体状的2,2,2-三氟乙酸3-[6-甲基-5-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(14.8mg，9％，经2个步骤)。
[2453]
实施例299
[2454]
3-[6-甲基-5-[(2-氧代吡咯烷-3-基)氧基]吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2455]
在氮气气氛下，向3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯烷-2-酮(80mg，
0.30mmol)、7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(108mg，0.30mmol)和正磷酸三钾(125mg，0.59mmol)于二噁烷(2ml)和水(0.2ml)中的混合物中添加氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(23mg，0.03mmol)。在100℃下搅拌所得溶液过夜。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc[方法a]纯化残余物，得到呈灰白色固体状的3-[6-甲基-5-[(2-氧代吡咯烷-3-基)氧基]吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(10.6mg，10％)。
[2456]
实施例300
[2457]
6-甲基-3-(6-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
[2458]
步骤1：向经脱气的3-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.49mmol)和3-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(161mg，0.49mmol)于二噁烷(28ml)中的混合物中添加氯化双(三苯基膦)钯(ii)(35mg，0.05mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(36mg，0.05mmol)。在110℃下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩混合物。用0-20％甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的3-((2-甲基-6-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(110mg，52％)。ms m/z 425.2[m 1]

。
[2459]
步骤2：向3-((2-甲基-6-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.24mmol)于二氯甲烷(0.6ml)中的混合物中添加三氟乙酸(0.2ml)。在室温下搅拌混合物3小时。在真空下浓缩混合物。通过制备型hplc[方法a]纯化残余物，得到呈白色固体状的6-甲基-3-(6-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(10.6mg，13％)。
[2460]
实施例301
[2461]
3-[5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2462]
步骤1：在室温下，向经脱气的5-碘-3-甲基-2-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡嗪(150mg，0.38mmol)和7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.38mmol)于二噁烷(2ml)和水(0.2ml)中的混合物中添加碳酸钾(105mg，0.76mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(27mg，0.04mmol)。在100℃下搅拌混合物2小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-35％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-[6-甲基-5-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(67mg，43％)。ms m/z 407.1[m 1]

。
[2463]
步骤2：在室温下，向3-[6-甲基-5-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(62mg，0.15mmol)于二氯甲烷(2.1ml)中的溶液中添加三氟乙酸(0.7ml)。在室温下搅拌混合物3小时。在真空下浓缩混合物。用10～80％乙腈/水(10mmol/l碳酸氢铵)通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-[5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(21.3mg，43％)。
[2464]
实施例304和实施例319
[2465]
3-(5-[[(3r,4r)-1-乙酰基-4-氟吡咯烷-3-基]氧基]-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈和3-(5-[[(3s,4s)-1-乙酰基-4-氟吡咯烷-3-基]氧基]-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2466]
遵循上述实施例270的程序并通过制备型手性hplc[柱：repaired chiral ic，4.6
×
100mm，5um；流动相a：己烷(0.2％dea):(ipa:dcm＝1:1)＝80:20，流动相b；流动速率：1ml/min]分离残余物，得到产物呈白色固体状的3-(5-[[(3r,4r)-1-乙酰基-4-氟吡咯烷-3-基]氧基]-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(43.5mg，13.59％)和呈白色固体状的3-(5-[[(3s,4s)-1-乙酰基-4-氟吡咯烷-3-基]氧基]-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(45.8mg，14.31％)。
[2467]
实施例309
[2468]
5-(6-氟-1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基吡嗪-2-胺
[2469]
在氮气气氛下，将3-溴-6-氟-1-苯并呋喃(100mg，0.46mmol)、5-氨基-6-甲基吡嗪-2-基硼酸(142.2mg，0.93mmol)、pd(dppf)cl2(68.06mg，0.093mmol)和碳酸钾(128.5mg，0.93mmol)于二噁烷(10ml)和水(2ml)中的混合物在100℃下搅拌2小时。减压浓缩所得混合物。通过制备型hplc[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：38b至52b，在8min内；254/220nm]纯化残余物，得到呈白色固体状的5-(6-氟-1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基吡嗪-2-胺(8.7mg，7％)。
[2470]
实施例307
[2471]
3-(6-(甲硫基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2472]
步骤-1：在n2下，将3-[[5-溴-3-(甲硫基)吡嗪-2-基]氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.26mmol)、7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(104mg，0.28mmol)、k3po4(109mg，0.51mmol)和pd(dtbpf)cl2(17mg，0.03mmol)于二噁烷(1ml)和h2o(0.1ml)中的混合物在100℃下搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-100％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-[[5-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)-3-(甲硫基)吡嗪-2-基]氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(64mg，55.32％)。ms m/z 452.1[m 1]

。
[2473]
步骤-2：向3-[[5-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)-3-(甲硫基)吡嗪-2-基]氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(64mg，0.14mmol)于dcm(1ml)中的溶液中添加tfa(0.3ml)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。通过制备型hplc[柱：ymc-pack diol-120-np，20
×
150mm，5um；流动速率：60ml/min；梯度：40％b至63％b，在8min内]纯化残余物，得到呈白色固体状的3-(6-(甲硫基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(4.1mg，7.98％)。
[2474]
实施例308
[2475]
3-(6-甲基-5-((3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2476]
步骤-1：在室温下，向3-((5-碘-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.29mmol)于二噁烷(2ml)和h2o(0.2ml)中的溶液中添加7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(105mg，0.29mmol)、pd(dtbpf)cl2(19mg，0.03mmol)和k3po4(121mg，0.57mmol)。然后，在n2下，在100℃下搅拌混合物16小时。在真空下浓缩混合物。用0-40％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余
物，得到呈灰白色油状的3-((5-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120mg，96.71％)。ms m/z 434.2[m 1]

。
[2477]
步骤-2：向3-((5-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.25mmol)于dcm(2ml)中的溶液中添加tfa(1ml)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物。通过制备型hplc[柱：xselect csh obd柱30
×
150mm 5um，流动相a：水(0.05％hcl)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：15b至40b，在8min内]纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(6-甲基-5-((3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(25.6mg，29.43％)。
[2478]
实施例310
[2479]
3-(5-氨基-6-甲基吡嗪-2-基)-1-苯并呋喃-7-甲腈
[2480]
在氮气气氛下，将3-溴苯并呋喃-7-甲腈(500mg，2.25mmol)和5-氨基-6-甲基吡嗪-2-基硼酸(344mg，2.25mmol)和pd(dppf)cl2(165mg，0.22mmol)和k2co3(622mg，4.50mmol)于二噁烷(5ml)和h2o(0.5ml)中的混合物在100℃下搅拌16小时。用乙酸乙酯萃取水溶液。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc[柱：sunfire制备型c18柱，30
×
150，5um；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：20％b至45％b，在11min内，45％b]纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(5-氨基-6-甲基吡嗪-2-基)-1-苯并呋喃-7-甲腈(24.7mg，4.37％)。
[2481]
实施例311
[2482]
1-(3-((3-甲基-5-(1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮
[2483]
步骤1：在氮气气氛下，将(1-(叔丁氧基羰基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)硼酸(300mg，1.15mmol)和1-(3-((5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(344mg，1.15mmol)、pd(dppf)cl2(83.76mg，0.115mmol)、k2co3(475mg，3.44mmol)、h2o(0.1ml)于二噁烷(1ml)中的混合物在100℃下搅拌16小时。在真空下浓缩所得混合物。用0-60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色油状的3-(5-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，79.87％)。ms m/z 438.2[m 1]

。
[2484]
步骤2：向3-(5-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.91mmol)于dcm(6ml)中的混合物中添加tfa(2ml)。在室温下搅拌混合物1小时。减压浓缩所得混合物。通过制备型hplc[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：20b至30b，在8min内]纯化残余物，得到呈白色固体状的1-(3-((3-甲基-5-(1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(110.5mg，35.80％)。
[2485]
实施例312
[2486]
3-[5-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲唑-7-甲腈
[2487]
步骤1：向7-氰基-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(181mg，0.66mmol)和1-[3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-基]乙酮(200mg，0.66mmol)于二噁烷(2ml)和h2o(0.2ml)中的溶液中添加k2co3(184mg，1.33mmol)和pd(dppf)cl2(48mg，0.06mmol)。在氮气下，在100℃下搅拌混合物16小时。用乙酸乙酯萃取水溶液。合并的有机层用盐水洗涤，经无
水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-25％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色固体状的3-[5-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1-(噁烷-2-基)吲唑-7-甲腈(280mg，93.78％)。ms m/z 447.2[m 1]

。
[2488]
步骤2：向3-[5-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1-(噁烷-2-基)吲唑-7-甲腈(370mg，0.82mmol)于dcm(4ml)中的溶液中添加tfa(2ml)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩水溶液。通过制备型hplc[柱：ymc-triart diol hilic，20
×
150mm5um；流动相a：h2o，流动相b：乙腈；流动速率：60ml/min；梯度：35b至44b，在8min内]纯化固体，得到呈白色固体状的3-[5-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲唑-7-甲腈(42.1mg，14.02％)。
[2489]
实施例313
[2490]
1-(3-((3-甲基-5-(7-甲基-1h-吲哚-3-基)吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮
[2491]
步骤1：向7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.56mmol)于二噁烷(2ml)和h2o(0.2ml)中的溶液中添加1-(3-((5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(168mg，0.56mmol)。在室温下搅拌混合物20分钟，然后在室温下添加k2co3(154mg，1.12mmol)和pd(dppf)cl2(41mg，0.06mmol)。然后，在100℃下搅拌混合物2小时。用0-50％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-(5-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-6-甲基吡嗪-2-基)-7-甲基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，39.65％)。ms m/z 451.1[m 1]

。
[2492]
步骤2：向3-(5-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-6-甲基吡嗪-2-基)-7-甲基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)于dcm(1ml)中的溶液中添加tfa(2ml)。在室温下搅拌混合物2小时。通过制备型hplc[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：37b至48b，在8min内]纯化固体，得到呈白色固体状的1-(3-((3-甲基-5-(7-甲基-1h-吲哚-3-基)吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(42.3mg，52.69％)。
[2493]
实施例314
[2494]
7,7-二甲基-2-(7-甲基-1h-吲哚-3-基)-6,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[2495]
步骤1：在室温下，向经搅拌的2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(100mg，0.51mmol)、k3po4(216mg，1.02mmol)和7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.56mmol)于二噁烷(1ml)和h2o(0.1ml)中的溶液中添加pd(dtbpf)cl2(33mg，0.05mmol)。然后，在100℃下搅拌所得溶液16小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用0-60％乙酸乙酯/石油醚通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈棕色固体状的3-(7,7-二甲基-5-氧代-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-7-甲基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(130mg，65.30％)。ms m/z 392.1[m 1]

。
[2496]
步骤2：向3-(7,7-二甲基-5-氧代-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-7-甲基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.33mmol)于dcm(1.2ml)中的混合物中添加tfa(0.3ml)。在室温下搅拌混合物2小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型hplc[柱：ymc-pack diol-120-np，20
×
150mm 5um；
6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(97mg，28.77％)。
[2507]
实施例318
[2508]
3-(5-[[1-(2-甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基]氧基]-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2509]
向1-[3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-基]-2-甲氧基乙酮(178mg，0.54mmol)和7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(198mg，0.54mmol)于h2o(0.2ml)和二噁烷(2ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(39mg，0.05mmol)、k2co3(149mg，1.08mmol)。然后，在氮气下，在100℃下搅拌混合物16小时。通过制备型hplc[柱：xselect csh obd柱30
×
150mm 5um，n；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：25b至55b，在8min内]纯化残余产物，得到呈白色固体状的3-(5-[[1-(2-甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基]氧基]-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(70.8mg，33.55％)。
[2510]
实施例321
[2511]
3-[5-[(1-氨基丙-2-基)氧基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲唑-7-甲腈
[2512]
步骤-1：向n-[2-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.404mmol)和7-氰基-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(219mg，0.808mmol)于二噁烷(5ml)和h2o(0.5ml)中的混合物中添加k2co3(112mg，0.808mmol)和pd(dppf)cl2(30mg，0.04mmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌所得混合物过夜。在真空下浓缩混合物。用0-50％乙酸乙酯/pe通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的n-[2-([5-[7-氰基-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-3-甲基吡嗪-2-基]氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，75.31％)。ms m/z 493.3[m 1]

。
[2513]
步骤-2：在0℃下，向n-[2-([5-[7-氰基-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基]-3-甲基吡嗪-2-基]氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.305mmol)于dcm(5ml)中的混合物中添加tfa(1.5ml)。在室温下搅拌所得混合物1小时。在真空下浓缩所得混合物。用饱和nahco3(水溶液)将残余物碱化至ph 8。用etoac萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过制备型hplc[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：23b至37b，在8min内，254/220nm]纯化残余物，得到呈白色固体状的3-[5-[(1-氨基丙-2-基)氧基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲唑-7-甲腈(21.4mg，22.79％)。
[2514]
实施例322
[2515]
3-[5-[(4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2516]
步骤-1：向3,3-二氟-4-[(5-碘-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.113mmol，1当量)和1-(叔丁氧基羰基)-7-氰基吲哚-3-基硼酸(65mg，0.227mmol)于二噁烷(2ml)和h2o(0.4ml)中的混合物中添加k2co3(47mg，0.340mmol)和pd(dppf)cl2(17mg，0.023mmol)。在氮气气氛下，在80℃下搅拌所得混合物16小时。在真空下浓缩混合物。用0-40％乙酸乙酯/pe通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(5-[[1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]氧基]-6-甲基吡嗪-2-基)-7-氰基吲哚-1-甲酸叔丁酯(90mg，38.12％)。ms m/z 456.1[m 1]

。
[2517]
步骤-2：向4-[[5-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基]氧基]-3,3-二氟吡
咯烷-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.198mmol)于dcm(5ml)中的混合物中添加tfa(0.5ml)。在室温下搅拌所得混合物1小时。用饱和nahco3(水溶液)将混合物碱化至ph 8。用etoac(3
×
20ml)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(1
×
5ml)洗涤，经无水na2so4干燥。用0-100％acn/h2o(nh4hco3)通过c18反相柱纯化残余物，得到呈白色固体状的3-[5-[(4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(28.1mg，15.12％)。
[2518]
实施例323
[2519]
3-[5-[(1-乙酰基-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2520]
向1-[3,3-二氟-4-[(5-碘-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-基]乙酮(75mg，0.196mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-7-氰基吲哚-3-基硼酸(113mg，0.392mmol，2当量)于二噁烷(3ml)和h2o(0.6ml)中的混合物中添加k2co3(82mg，0.587mmol)和pd(dppf)cl2(29mg，0.039mmol)。在氮气气氛下，在80℃下搅拌所得混合物16小时。在真空下浓缩混合物。通过制备型hplc[柱：ymc-actus triart c18 exrs，30mm
×
150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：40b至64b，在8min内；254/220nm]纯化残余物，得到呈白色固体状的3-[5-[(1-乙酰基-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(28.8mg，37.02％)。
[2521]
实施例324
[2522]
3-[5-[(1-氨基丙-2-基)氧基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲唑-7-甲腈
[2523]
步骤-1：向6-溴-2-甲基-3-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡啶(250mg，0.72mmol)和7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(267mg，0.72mmol)于二噁烷(3ml)和h2o(0.3ml)中的混合物中添加k2co3(200mg，1.45mmol)和pd(dppf)cl2(53.14mg，0.073mmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌所得混合物16小时。在真空下浓缩混合物。用0-50％乙酸乙酯/pe通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-[6-甲基-5-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(220mg，74.71％)。ms m/z 406.2[m 1]

。
[2524]
步骤-2：向3-[6-甲基-5-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(120mg，0.29mmol)于dcm(3ml)中的混合物中添加tfa(0.3ml)。在室温下搅拌所得混合物1小时。用饱和nahco3(水溶液)将混合物碱化至ph 8。用etoac萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。通过制备型hplc[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：33b至52b，在8min内；254/220nm]纯化残余物，得到呈白色固体状的3-[5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-6-甲基吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(21.9mg，23.03％)。
[2525]
实施例325
[2526]
3-[6-甲基-5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2527]
向5-碘-3-甲基-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡嗪(120mg，0.375mmol，1.00当量)和1-(叔丁氧基羰基)-7-氰基吲哚-3-基硼酸(215mg，0.750mmol，2.00当量)于二噁烷(2ml)和h2o(0.4ml)中的混合物中添加k2co3(156mg，1.125mmol，3当量)和pd(dppf)cl2(55mg，0.075mmol，0.2当量)。在氮气气氛下，在80℃下搅拌所得混合物16小时。在真空下浓缩混合物。通过制备型hplc[柱：xselect csh obd柱30
×
150mm 5um，n；流动相a：水
(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：49b至58b，在8min内；254/220nm]纯化残余物，得到呈白色固体状的3-[6-甲基-5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(31.6mg，25.09％)。
[2528]
实施例328、实施例329、实施例330和实施例331
[2529]
3-(6-甲基-5-((3s,5s)-5-甲基吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈、3-(6-甲基-5-((3s,5r)-5-甲基吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈、3-(6-甲基-5-((3r,5s)-5-甲基吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈和3-(6-甲基-5-((3r,5r)-5-甲基吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2530]
向4-(5-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基氧基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(720mg，1.7mmol)于dcm(6ml)中的混合物中添加tfa(2ml)。在室温下搅拌混合物2小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型sfc[柱：dz-chiralpak ih-3，0.46
×
5，3um；流动相a：，流动相b：meoh(0.5％2mm nh3-meoh)；流动速率：4ml/min；梯度：10％b]纯化粗产物(1g)，得到呈白色固体状的3-(6-甲基-5-((3s,5s)-5-甲基吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(16.3mg，2.94％)、呈白色固体状的3-(6-甲基-5-((3s,5r)-5-甲基吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(4.0mg，0.72％)、呈白色固体状的3-(6-甲基-5-((3r,5s)-5-甲基吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(27.5mg，4.97％)和呈白色固体状的-(6-甲基-5-((3r,5r)-5-甲基吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(10.5mg，1.89％)。
[2531]
实施例336
[2532]
1-[[5-(6-氟-1-苯并噻吩-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基]氧基]-2-甲基丙-2-醇
[2533]
步骤1：向5-碘-3-甲基-2-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡嗪(212mg，0.540mmol)和2-(6-氟-1-苯并噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(150mg，0.540mmol)于二噁烷(4ml)和h2o(0.4ml)中的混合物中添加k2co3(149mg，1.081mmol)和pd(dppf)cl2(40mg，0.054mmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌所得混合物过夜。减压浓缩所得混合物。用0-50％乙酸乙酯/pe通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的5-(6-氟-1-苯并噻吩-3-基)-3-甲基-2-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡嗪(130mg，57.75％)。ms m/z417.2[m 1]

[2534]
步骤2：在0℃下，向5-(6-氟-1-苯并噻吩-3-基)-3-甲基-2-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡嗪(110mg，0.264mmol)于dcm(3ml)中的混合物中添加tfa(0.5ml)。在室温下搅拌所得混合物1小时。减压浓缩所得混合物。用饱和nahco3(水溶液)将残余物碱化至ph8。用etoac萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用0-50％acn/h2o通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的1-[[5-(6-氟-1-苯并噻吩-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基]氧基]-2-甲基丙-2-醇(29.6mg，33.72％)。
[2535]
实施例337
[2536]
1-[[5-(7-氯-1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基]氧基]-2-甲基丙-2-醇
[2537]
步骤1：向3-溴-7-氯-1-苯并呋喃(40mg，0.173mmol)和3-甲基-2-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡嗪(136mg，0.346mmol)于二噁烷(3ml)和h2o(0.6ml)中的混合物中添加k2co3(72mg，0.518mmol)和pd(dppf)cl2(26mg，0.035mmol)。在氮气气氛下，在80℃下搅拌所得混合物16小时。在真空下
浓缩混合物。用0-50％乙酸乙酯/pe通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的5-(7-氯-1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基-2-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡嗪(30mg，41.64％)。ms m/z417.1[m 1]

[2538]
步骤2：向5-(7-氯-1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基-2-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡嗪(30mg，0.072mmol)于dcm(1.5ml)中的混合物中添加tfa(0.5ml)。在室温下搅拌所得混合物1小时。用饱和nahco3(水溶液)将混合物碱化至ph 8。用etoac萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用0-40％acn/h2o通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的1-[[5-(7-氯-1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基]氧基]-2-甲基丙-2-醇(14.6mg，60.97％)。
[2539]
实施例338
[2540]
1-[[5-(1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基]氧基]-2-甲基丙-2-醇
[2541]
步骤1：向5-碘-3-甲基-2-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡嗪(250mg，0.637mmol)和1-苯并呋喃-3-基硼酸(103mg，0.637mmol)于二噁烷(4ml)和h2o(0.4ml)中的混合物中添加k2co3(176mg，1.274mmol)和pd(dppf)cl2(47mg，0.064mmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌所得混合物过夜。用0-40％乙酸乙酯/pe通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的5-(1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基-2-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡嗪(151mg，61.94％)。ms m/z 383.2[m 1]

[2542]
步骤2：在0℃下，向5-(1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基-2-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡嗪(120mg，0.314mmol)于dcm(5ml)中的混合物中添加tfa(0.5ml)。在室温下搅拌所得混合物1小时。用饱和nahco3(水溶液)将残余物碱化至ph 8。用etoac萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过制备型hplc[柱：xbridge shield rp18 obd柱，19
×
250mm，10um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：48b至65b，在8min内，220/254nm]纯化残余物，得到呈白色固体状的1-[[5-(1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基]氧基]-2-甲基丙-2-醇(29.1mg，31.09％)。
[2543]
实施例339和实施例346
[2544]
3-[5-[(3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈和3-[6-甲基-5-[(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基]吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2545]
步骤1：在室温下，向2-氯-5-碘-3-甲基吡嗪(400mg，1.572mmol)和7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(868.29mg，2.358mmol)于二噁烷(8ml)和h2o(0.8ml)中的混合物中以多份添加k2co3(434.51mg，3.144mmol)和pd(dppf)cl2(115.02mg，0.157mmol)。在氮气气氛下，在60℃下搅拌所得混合物1小时。减压浓缩所得混合物。用0-22％乙酸乙酯/pe通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-(5-氯-6-甲基吡嗪-2-基)-7-氰基吲哚-1-甲酸叔丁酯(260mg，35.88％)。ms m/z 369.1[m 1]

。
[2546]
步骤2：在室温下，向3-(5-氯-6-甲基吡嗪-2-基)-7-氰基吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.542mmol)和n-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(621.44mg，2.711mmol)于二噁烷(10ml)中的混合物中以多份添加cs2co3(530.05mg，1.627mmol)和pd-peppsi-iheptcl 3-氯吡啶(105.61mg，0.108mmol)。在氮气气氛下，在90℃下搅拌所得混合
物过夜。用0-100％acn/h2o通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的n-(2-[[5-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基]氧基]-3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，28.77％)，ms m/z 462.2[m 1]

；和呈黄色固体状的3-[6-甲基-5-[(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基]吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(10.2mg，4.95％,346)，ms m/z 362.1[m 1]

[2547]
步骤3：在室温下，向n-(2-[[5-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基]氧基]-3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.152mmol)于dcm(4ml)中的混合物中添加tfa(1ml)。在室温下搅拌所得混合物1小时。在真空下浓缩所得混合物。用0-80％acn/h2o通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的3-[5-[(3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(7.0mg，12.75％)。
[2548]
实施例345
[2549]
3-[5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-6-甲基吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2550]
向1-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]-2-甲基丙-2-胺(80mg，0.309mmol)和7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(89mg，0.309mmol)于二噁烷(3ml)和h2o(0.3ml)中的混合物中添加k2co3(127.99mg，0.926mmol)和pd(dppf)cl2(45.18mg，0.062mmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌所得混合物16小时。在真空下浓缩混合物。通过制备型hplc[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：33b至52b，在8min内；254/220nm]纯化残余物，得到呈白色固体状的3-[5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-6-甲基吡啶-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(20mg，20.22％)。
[2551]
实施例342
[2552]
3-[6-环丙基-5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2553]
向1-[(5-氯-3-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-醇(250mg，1.03mmol)和7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(568mg，1.545mmol)于二噁烷(10ml)和h2o(1ml)中的混合物中添加k2co3(427mg，3.09mmol)和pd(dppf)cl2(75mg，0.103mmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌所得混合物过夜。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型hplc[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：33b至52b，在8min内；254/220nm]纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-[6-环丙基-5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(24.3mg，6.64％)。
[2554]
实施例343
[2555]
1-[(5-[7-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-醇
[2556]
步骤-1：向5-碘-3-甲基-2-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡嗪(200mg，0.510mmol)和7-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基硼酸(201mg，1.020mmol)于二噁烷(5ml)和h2o(0.5ml)中的混合物中添加k2co3(212mg，1.530mmol)和pd(dppf)cl2(75mg，0.102mmol)。在氮气气氛下，在80℃下搅拌所得混合物16小时。在真空下浓缩混合物。用0-50％乙酸乙酯/pe通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的5-[7-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-3-甲基-2-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡嗪(140mg，65.86％)。ms m/z 417.2[m 1]

[2557]
步骤-2：向5-[7-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-3-甲基-2-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡嗪(120mg，0.288mmol)于dcm(3ml)中的混合物中添加tfa(0.3ml)。在室温下搅拌所得混合物1小时。用饱和nahco3(水溶液)将混合物碱化至ph 8。用etoac萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用0-60％acn/h2o通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的1-[(5-[7-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-醇(41.8mg，43.59％)。
[2558]
实施例339和实施例346
[2559]
3-[5-[(3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈和3-[6-甲基-5-[(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基]吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2560]
步骤1：在室温下，向2-氯-5-碘-3-甲基吡嗪(400mg，1.572mmol)和7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(868.29mg，2.358mmol)于二噁烷(8ml)和h2o(0.8ml)中的混合物中以多份添加k2co3(434.51mg，3.144mmol)和pd(dppf)cl2(115.02mg，0.157mmol)。在氮气气氛下，在60℃下搅拌所得混合物1小时。减压浓缩所得混合物。用0-22％乙酸乙酯/pe通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-(5-氯-6-甲基吡嗪-2-基)-7-氰基吲哚-1-甲酸叔丁酯(260mg，35.88％)。ms m/z 369.1[m 1]

。
[2561]
步骤2：在室温下，向3-(5-氯-6-甲基吡嗪-2-基)-7-氰基吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.542mmol)和n-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(621.44mg，2.711mmol)于二噁烷(10ml)中的混合物中以多份添加cs2co3(530.05mg，1.627mmol)和pd-peppsi-iheptcl 3-氯吡啶(105.61mg，0.108mmol)。在氮气气氛下，在90℃下搅拌所得混合物过夜。用0-100％acn/h2o通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的n-(2-[[5-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基]氧基]-3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，28.77％)，ms m/z 462.2[m 1]

；和呈黄色固体状的3-[6-甲基-5-[(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基]吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(10.2mg，4.95％)，ms m/z 362.1[m 1]

[2562]
步骤3：在室温下，向n-(2-[[5-(7-氰基-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基]氧基]-3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.152mmol)于dcm(4ml)中的混合物中添加tfa(1ml)。在室温下搅拌所得混合物1小时。在真空下浓缩所得混合物。用0-80％acn/h2o通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的3-[5-[(3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(7.0mg，12.75％)。
[2563]
实施例327
[2564]
3-[5-[乙基(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2565]
向1-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)(乙基)氨基]-2-甲基丙-2-醇(160mg，0.555mmol)和7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(204mg，0.555mmol)于二噁烷(5ml)和h2o(0.5ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(40mg，0.056mmol)和k2co3(153mg，1.110mmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌所得混合物过夜。在真空下浓缩混合物。通过制备型hplc[柱：xbridge shield rp18obd柱，19
×
250mm，10um；流动相：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：43b至61b，在8min内，220/254nm]纯化残余物，得到呈白色固体状的3-[5-[乙基(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(36.6mg，18.87％)。
[2566]
实施例332
[2567]
1-[[5-(7-氟-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基]氧基]-2-甲基丙-2-醇
[2568]
步骤-1：在室温下，向5-碘-3-甲基-2-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡嗪(150mg，0.382mmol)和7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(207.21mg，0.574mmol)于二噁烷(10ml)和h2o(1ml)中的混合物中以多份添加k2co3(105.71mg，0.765mmol)和pd(dppf)cl2(27.98mg，0.038mmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌所得混合物过夜。减压浓缩所得混合物。用0-100％acn/h2o通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈棕黄色固体状的7-氟-3-[6-甲基-5-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡嗪-2-基]-1h-吲哚(64mg，37.71％)。ms m/z 400.3[m 1]

。
[2569]
步骤-2：在室温下，向7-氟-3-[6-甲基-5-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡嗪-2-基]-1h-吲哚(64mg，0.16mmol)于dcm(3ml)中的混合物中以多份添加tfa(0.8ml)。在室温下搅拌所得混合物1小时。用饱和nahco3(水溶液)将混合物碱化至ph 8。减压浓缩所得混合物。用0-90％acn/h2o通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的1-[[5-(7-氟-1h-吲哚-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基]氧基]-2-甲基丙-2-醇(27.2mg，53.73％)。
[2570]
实施例333
[2571]
3-[5-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2572]
步骤-1：向5-碘-3-甲基-2-[[1-(噁烷-2-基氧基)环丙基]甲氧基]吡嗪(210mg，0.538mmol)和7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(198mg，0.538mmol)于二噁烷(4ml)和h2o(0.4ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(39mg，0.054mmol)和k2co3(149mg，1.076mmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌所得混合物过夜。在真空下浓缩所得混合物。用0-40％乙酸乙酯/pe通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(6-甲基-5-[[1-(噁烷-2-基氧基)环丙基]甲氧基]吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(200mg，91.88％)。ms m/z 405.2[m 1]

[2573]
步骤-2：向3-(6-甲基-5-[[1-(噁烷-2-基氧基)环丙基]甲氧基]吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(200mg，0.494mmol)于dcm(5ml)中的混合物中添加tfa(0.7ml)。在室温下搅拌所得混合物1小时。用饱和nahco3(水溶液)将残余物碱化至ph 8。用etoac萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过制备型hplc[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：25b至55b，在8min内，220nm]纯化残余物，得到呈灰白色固体状的3-[5-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(30.9mg，19.51％)。
[2574]
实施例334
[2575]
3-(5-[[(2r,3r)-3-羟基丁-2-基]氧基]-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2576]
向(2r,3r)-3-[(5-碘-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]丁-2-醇(200mg，0.649mmol)和7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(239mg，0.649mmol)于二噁烷(3ml)和h2o(0.3ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(47mg，0.065mmol)和k2co3(179mg，1.298mmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌所得混合物过夜。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型hplc[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：35b至65b，在8min内，220nm]
纯化残余物，得到呈白色固体状的3-(5-[[(2r,3r)-3-羟基丁-2-基]氧基]-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(42.9mg，20.50％)。
[2577]
实施例335
[2578]
3-(5-羟基-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈
[2579]
向5-溴-3-甲基吡嗪-2-醇(300mg，1.587mmol)和7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(584mg，1.587mmol)于二噁烷(4ml)和h2o(0.4ml)中的混合物中添加k2co3(439mg，3.174mmol)和pd(dppf)cl2(116mg，0.159mmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌所得混合物过夜。在真空下浓缩混合物。通过制备型hplc[柱：xbridge制备型obd c18柱，30
×
150mm5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：10b至40b，在8min内，254/220nm]纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(5-羟基-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-甲腈(11.6mg，2.92％)。
[2580]
实施例340
[2581]
3-[5-(2-羟基乙氧基)-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2582]
在室温下，向3-(5-氯-6-甲基吡嗪-2-基)-7-氰基吲哚-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.325mmol)和乙二醇(20.2mg，0.325mmol)于二噁烷(10ml)中的混合物中添加cs2co3(318mg，0.976mmol)和pd-peppsi-iheptcl 3-氯吡啶(31.7mg，0.033mmol)。在氮气气氛下，在90℃下搅拌所得混合物过夜。在真空下浓缩所得混合物。用0-70％acn/h2o通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-[5-(2-羟基乙氧基)-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(16.1mg，10.34％)。
[2583]
实施例341
[2584]
3-[5-(2-羟基丙氧基)-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈
[2585]
向1-[(5-碘-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]丙-2-醇(60mg，0.204mmol，1.00当量)和1-(叔丁氧基羰基)-7-氰基吲哚-3-基硼酸(59mg，0.204mmol)于二噁烷(3ml)和h2o(0.6ml)中的混合物中添加k2co3(85mg，0.612mmol)和pd(dppf)cl2(30mg，0.041mmol)。在氮气气氛下，在80℃下搅拌所得混合物16小时。在真空下浓缩混合物。用0-90％acn/h2o(nh4hco3)通过c18反相柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-[5-(2-羟基丙氧基)-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲哚-7-甲腈(14.0mg，21.65％)。
[2586]
实施例347
[2587]
3-[5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲唑-7-甲腈
[2588]
步骤-1：向1-[(5-碘-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-醇(130mg，0.422mmol)和7-氰基-1-(噁烷-2-基)吲唑-3-基硼酸(228mg，0.844mmol)于二噁烷(5ml)和h2o(0.5ml)中的混合物中添加k2co3(116mg，0.844mmol)和pd(dppf)cl2(31mg，0.042mmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌所得混合物3小时。在真空下浓缩所得混合物。用0-30％乙酸乙酯/pe通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-[6-甲基-5-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡嗪-2-基]-1-(噁烷-2-基)吲唑-7-甲腈(130mg，62.68％)。ms m/z 492.2[m 1]

。
[2589]
步骤-2：向3-[6-甲基-5-[2-甲基-2-(噁烷-2-基氧基)丙氧基]吡嗪-2-基]-1-(噁烷-2-基)吲唑-7-甲腈(120mg，0.244mmol)于dcm(3ml)中的混合物中添加tfa(1ml)。在室温下搅拌所得混合物2小时。在真空下浓缩所得混合物。用饱和nahco3(水溶液)将残余物碱化
至ph8。用etoac萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，在真空下浓缩滤液。通过制备型hplc[柱：xbridge shield rp18 obd柱，19
×
250mm，10um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：31b至44b，在11min内；220/254nm]纯化残余物，得到呈白色固体状的3-[5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-6-甲基吡嗪-2-基]-1h-吲唑-7-甲腈(22.9mg，29.01％)。
[2590]
实施例b：生物测定法
[2591]
在37℃下，用指示浓度的测试化合物、恩杂鲁胺(enzalutamide)(阴性对照)或dht(阳性对照) /-0.5nm dht处理表达arr2pb-fireflyluc和cmv-renillaluc的lncap细胞48小时。用imagexpress微型共焦系统(imagexpress micro confocal system)读取荧光信号。残余活性(拮抗剂模式)计算为残余活性％＝100
×
[(读取值
样品-lc
平均值
)/(hc
平均值-lc
平均值
)]，其中hc是仅用0.5nm dht处理的细胞并且lc是用10μm恩杂鲁胺 0.5nm dht处理的细胞。活化作用(激动剂模式)计算为活化作用％＝100
×
[(读取值
样品-lc
平均值
)/(hc
平均值-lc
平均值
)]，其中hc是用1um dht处理的细胞并且lc是用dmso处理的细胞。在xlfit中使用非线性回归分析计算剂量反应曲线和ic
50
值。
[2592]
本文所提供的化合物的ic
50
值显示于下表1中。标识“a”指示ic
50
值》10μm，“b”指示ic
50
值在1μm与10μm之间；“c”指示ic
50
值在100nm与1μm之间；并且“d”指示ic
50
值小于100nm。
[2593]
表1.
[2594]
[2595]
[2596]
[2597]
[2598]
[2599]
[2600]
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[2689]
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[2692]
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[2694]
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[2698]
[2699]
[2700]
[2701]
[2702]
[2703]
[2704]
[2705][2706]
除本文所描述的修改以外，根据前述描述，本发明的各种修改对本领域技术人员而言将是显而易见的。此类修改也旨在属于所附权利要求的范围内。本技术中所引用的每个参考文献(包括(但不限于)所有专利、专利申请和公开)通过引用整体并入本文。