一种RMX2001制剂组合物的制作方法

一种rmx2001制剂组合物
技术领域
1.本发明涉及医药领域，特别是涉及一种rmx2001制剂组合物。


背景技术：

2.rmx2001是一种新型噁唑烷酮衍生物，主要用于耐药革兰氏阳性菌包括mrsa(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)、vre(抗万古霉素肠球菌)、s.penumonia(肺炎链球菌)引起的感染和mdr-tb(耐多药结核)的治疗。由于作用机制独特，不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。
3.在先专利cn102171207b中已披露了rmx2001的结构(化合物94)及制备方法，并泛泛的提及了可以制成适用于口服的形式，但并未披露适合rmx2001的制剂组成。鉴于rmx2001具备十分优异的抗菌效果，临床上急需开发出新的制剂以便于更好的应用于患者，满足临床需求。


技术实现要素：

4.鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种rmx2001制剂组合物，用于解决现有技术中的问题。
5.为实现上述目的及其他相关目的，本发明一方面提供一种rmx2001制剂组合物，按重量百分比计，包括：
[0006][0007]
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠；
[0008]
所述rmx2001制剂组合物中，api粒径符合如下条件：
[0009]d90
为60～120μm，d
50
为20～50μm，d
10
＜10μm。
[0010]
在本发明一些实施方式中，所述填充剂选自微晶纤维素和/或乳糖。
[0011]
在本发明一些实施方式中，所述填充剂选自微晶纤维素和乳糖的组合，按重量百分比计，微晶纤维素的重量百分比为11～27％，乳糖的重量百分比为2～18％。。
[0012]
在本发明一些实施方式中，所述乳糖选自一水乳糖。
[0013]
在本发明一些实施方式中，所述粘合剂选自聚维酮。
[0014]
在本发明一些实施方式中，所述粘合剂选自聚维酮k30。
[0015]
在本发明一些实施方式中，所述润滑剂选自硬脂酸镁。
[0016]
本发明另一方面提供上述的rmx2001制剂组合物在制备药物制剂中的用途。
[0017]
本发明另一方面提供一种rmx2001药物制剂，由上述的rmx2001制剂组合物制备获
得。
[0018]
在本发明一些实施方式中，所述rmx2001药物制剂通过湿法制粒的制备方法制备获得。
具体实施方式
[0019]
为了使本发明的发明目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容容易地了解本技术发明的其他优点及功效。
[0020]
本发明发明人经过大量实践研究，提供了一种rmx2001制剂组合物，该rmx2001制剂组合物具有良好的粉体性质，且在压片以后具有良好的溶出度，且在通过湿法制粒以后能够具有更加优良的性能，在此基础上完成了本发明。
[0021]
本发明第一方面提供一种rmx2001制剂组合物，按重量百分比计，包括：
[0022][0023]
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠；
[0024]
所述rmx2001制剂组合物中，api(active pharmaceutical ingredients)粒径符合如下条件：
[0025]d90
为60～120μm，d
50
为20～50μm，d
10
＜10μm。
[0026]
本发明所提供的rmx2001制剂组合物中，按重量百分比计，可以包括40～60％、40～42％、42～44％、44～46％、46～48％、48～50％、50～52％、52～54％、54～56％、56～58％、或58～60％的rmx2001。上述制剂组合物中，rmx2001是主要的有效药物成分(api，active pharmaceutical ingredients)。作为主要的有效药物成分，rmx2001的api粒径通常可以符合如下条件：d
90
可以为60～120μm、60～65μm、65～70μm、70～75μm、75～80μm、80～85μm、85～90μm、90～95μm、95～100μm、100～105μm、105～110μm、110～115μm、或115～120μm，d
50
可以为20～50μm、20～25μm、25～30μm、30～35μm、35～40μm、40～45μm、或45～50μm，d
10
可以＜10μm。
[0027]
本发明所提供的rmx2001制剂组合物中，按重量百分比计，可以包括22～38％、22～24％、24～26％、26～28％、28～30％、30～32％、32～34％、34～36％、36～38％的填充剂。合适的填充剂通常指通过加入物料中可以改善物料性能，或能增容、增重，从而降低物料的成本的固体物质。例如，填充剂可以选自微晶纤维素、乳糖等中的一种或多种的组合，优选可以选自微晶纤维素和乳糖的组合，其中，按重量百分比计，微晶纤维素的比例范围可以为11～27％、11～13％、13～15％、15～17％、17～19％、19～21％、21～23％、23～25％、或25～27％，乳糖的比例范围可以为2～18％、2～4％、4～6％、6～8％、8～10％、10～12％、12～14％、14～16％、或16～18％。再例如，乳糖可以是一水乳糖。
[0028]
本发明所提供的rmx2001制剂组合物中，按重量百分比计，可以包括2～10％、2～
3％、3～4％、4～5％、5～6％、6～7％、7～8％、8～9％、或9～10％的崩解剂。合适的崩解剂通常指能够使得较大体积的制剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分能够被迅速溶解吸收、从而发挥作用的物质。
[0029]
本发明所提供的rmx2001制剂组合物中，按重量百分比计，可以包括3～17％、3～5％、5～7％、7～9％、或9～11％、11～13％、13～15％、或15～17％的粘合剂。合适的粘合剂通常是具有粘性的物质，通常能够借助其粘性能将两种分离的材料连接在一起。例如，粘合剂可以选自聚维酮等。再例如，聚维酮可以为聚维酮k30。
[0030]
本发明所提供的rmx2001制剂组合物中，按重量百分比计，可以包括0.5～6.5％、0.5～1％、1～1.5％、1.5～2％、2～2.5％、2.5～3％、3～3.5％、3.5～4％、4～4.5％、4.5～5％、5～5.5％、5.5～6％、或6～6.5％的润滑剂。合适的润滑剂主要是一些能够起到润滑作用的润滑介质。例如，润滑剂可以选自硬脂酸镁等。
[0031]
本发明第二方面提供本发明第一方面所提供的rmx2001制剂组合物在制备药物制剂中的用途。
[0032]
本发明第三方面提供一种rmx2001药物制剂，由本发明第一方面所提供的rmx2001制剂组合物制备获得。合适的通过制剂组合物制备获得药物制剂的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，优选来说，rmx2001药物制剂可以通过湿法制粒的制备方法制备获得。
[0033]
本发明所提供的rmx2001制剂组合物，通过崩解剂的选择，合理粒径及制备工艺的优化，具有良好的粉体性质及良好的溶出度，产业化前景广阔。
[0034]
下面通过实施例对本技术予以进一步说明，但并不因此而限制本技术的范围。
[0035]
实施例1
[0036]
制剂配方1、制剂配方2、制剂配方3中所使用的组分的名称和含量如表1所示，制剂配方1、制剂配方2、制剂配方3中api粒径如表2所示，三个配方中配方组成均相同，仅api粒径不同(如表2所示)：
[0037]
表1
[0038]
组分mg/片％/片作用rmx200140056.7主药微晶纤维素m10214019.9填充剂一水乳糖200目608.5填充剂交联羧甲基纤维素钠531.4崩解剂聚维酮k30405.7粘合剂硬脂酸镁121.7润滑剂片芯总重705100.0na欧巴代03f18000921.153％包衣材料包衣片总重726.15nana
[0039]
表2
[0040][0041]
将主药、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂充分混合后，对所得粉体的流动性、总混粉堆密度、总混粉含量均匀性等性能进行测量，测量方法参照《中国药典》(2020版)测量结果如表2所示。由表2中的测量结果可知，制剂配方1总体性能参数较差。
[0042]
随后将制剂配方2和制剂配方3的粉料进行总混分压片，将制得的压片进行溶出度测试，溶出度测试中，共使用4种不同ph值的介质，桨法/50rpm/900ml/n＝6，制剂配方2的测试结果如表3所示，制剂配方3的测试结果如表4所示：
[0043]
表3
[0044]
介质5min10min15min30min45min60min水22653859397ph1.231240729595ph4.074267899091ph6.821345809395
[0045]
表4
[0046]
介质5min10min15min30min45min60min水11945727583ph1.221029526374ph4.052341617284ph6.81828586677
[0047]
由表3和表4的结果可知，制剂配方2的溶出度明显快于制剂配方3。
[0048]
可见，在制剂配方1、制剂配方2、制剂配方3的比较中，制剂配方2的综合性能占有明显的优势。由此可知，在制剂配方2中api粒径的选择比较合理，制备的制剂在溶出度、流动性、总混粉堆密度、总混粉含量均匀性等方面具备优异的效果。
[0049]
实施例2
[0050]
为进一步验证崩解剂对溶出度的影响，在确定合理粒径的前提下，我们对崩解剂进行了筛选，具体的，制剂配方2、制剂配方4、制剂配方5中所使用的组分的名称和含量如表5所示，三个制剂配方中rmx2001的粒径均符合如下指标：d
90
为60～120μm，d
50
为20～50μm，d
10
＜10μm。
[0051]
表5
[0052][0053]
将主药、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂充分混合后，将粉料进行总混分压片，将制得的压片进行溶出度测试，溶出度测试中，共使用4种不同ph值的介质，桨法/50rpm/900ml/n＝6，制剂配方2的测试结果如表3所示，制剂配方4的测试结果如表4所示，制剂配方5的测试结果如表4所示：
[0054]
表6
[0055]
介质5min10min15min30min45min60min水22653859397ph1.231240729595ph4.074267899091ph6.821345809395
[0056]
表7
[0057]
介质5min10min15min30min45min60min水22247818892ph1.231336607882ph4.074565788390ph6.821142778493
[0058]
表8
[0059]
介质5min10min15min30min45min60min水22653758387ph1.231240627585ph4.074267799091ph6.821345607385
[0060]
由表6、表7、表8的结果可知，制剂配方2的制剂溶出度无ph依赖性，且明显快于制剂配方4和制剂配方5，由此可见，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠的溶出度明显优于其他崩解剂。
[0061]
实施例3
[0062]
在确定崩解剂及粒径后，我们对制备工艺也进行了摸索，将制剂配方2分别通过湿法制粒、干法制粒、固体分散体(将rmx2001与pvp k30共溶于水中，然后喷雾干燥除尽溶剂即得)。
[0063]
在制粒过程中，观测制粒连续性、颗粒成型率和回收率等参数，并测量制备获得的
片剂的硬度，具体结果如表9所示：
[0064]
表9
[0065][0066][0067]
由表9可知，干法制粒工艺所得产品的收率不满足工业化要求，而湿法制粒和固体分散体制备工艺在制粒连续性、颗粒成型率、片剂的硬度都具有较好的效果。
[0068]
将制得的颗粒进行溶出度测试，溶出度测试条件为：ph1.2 hcl/桨法/50rpm/900ml/n＝6，湿法制粒和固体分散体两种工艺制备获得的颗粒的测试结果如表10所示：
[0069]
表10
[0070] 5min10min15min30min45min60min湿法制粒22653859397固体分散体32958899899
[0071]
由表10可知，湿法制粒和固体分散体两种工艺的收率与0天溶出度基本相同。
[0072]
将制得的颗粒进行影响因素研究，光照试验(4500lx 500lx，85
±
10μw/cm2)ph1.2 hcl的结果如表11所示：
[0073]
表11
[0074][0075]
高温试验(60℃)ph1.2 hcl的结果如表12所示：
[0076]
表12
[0077][0078]
高湿试验(25℃/相对湿度90％
±
5％)ph1.2 hcl的结果如表13所示：
[0079]
表13
[0080][0081]
由上述结果可知，湿法制粒制备获得的颗粒的综合性能明显优于固体分散体工艺。
[0082]
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
[0083]
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。