微型分析物传感器的制作方法

1.本发明主要涉及医疗器械领域，特别涉及一种微型分析物传感器。


背景技术：

2.正常人身体中的胰腺可自动监测人体血液中的葡萄糖含量，并自动分泌所需的胰岛素/胰高血糖素。而糖尿病患者胰腺的功能出现异常状况，无法正常分泌人体所需胰岛素。因此糖尿病是人体胰腺功能出现异常而导致的代谢类疾病，糖尿病为终身疾病。目前医疗技术尚无法根治糖尿病，只能通过稳定血糖来控制糖尿病及其并发症的发生和发展。
3.糖尿病患者在向体内注射胰岛素之前需要检测血糖。目前多数的检测手段可以对血糖连续检测，并将血糖数据实时发送至远程设备，便于用户查看，这种检测方法称为连续葡萄糖检测(continuous glucose monitoring，cgm)法。该方法需要检测装置贴在皮肤表面，将其携带的探头刺入皮下的组织液完成检测。但是，目前分析物传感器采用单电极组获取参数信息，容易出现检测信号失真或者失效，可靠性不高。
4.因此，现有技术亟需一种高可靠性的微型分析物传感器。


技术实现要素：

5.鉴于以上现有技术存在的缺点，本发明实施例第一方面公开了一种微型分析物传感器，包括第一电极组和第二电极组，布置在传感器基底上，第一电极组按照第一频率提供第一检测信号，第二电极组按照第二频率提供冗余检测信号，提高使用可靠性，增强用户体验。
6.本发明公开了一种微型分析物传感器，包括：基底，基底包括体内部分和体外部分；第一电极组和第二电极组，位于体内部分的表面，每个电极组包括至少一个工作电极和至少一个附加电极；在体外部分设置有与各电极对应的引脚，引脚分别与工作电极和附加电极通过导线电连接；第一电极组和第二电极组被配置为在使用时，第一电极组按照第一频率提供第一检测信号，第二电极组按照第二频率提供冗余检测信号，第一频率不小于第二频率。
7.根据本发明的一个方面，附加电极包括对电极。
8.根据本发明的一个方面，附加电极还包括参比电极。
9.根据本发明的一个方面，第一电极组和第二电极组包括两个工作电极。
10.根据本发明的一个方面，第一频率为6～3600次/h，第二频率为0.01～60次/h。
11.根据本发明的一个方面，第一频率是第二频率的整数倍。
12.根据本发明的一个方面，第一电极组面积不小于第二电极组。
13.根据本发明的一个方面，在第一电极组寿命提前终止时，第二电极组切换为第一频率，接替提供检测信号。
14.与现有技术相比，本发明的技术方案具备以下优点：
15.本发明公开的微型分析物传感器，在基底上的体内部分设置有第一电极组和第二
电极组，每个电极组包括至少一个工作电极和至少一个附加电极，这样传感器上至少布置有两个工作电极和两个附加电极，所有电极通过导线与设置在体外部分相对应的引脚电连接。第一电极组按照第一频率提供第一检测信号，第二电极组按照第二频率提供冗余检测信号，当第一检测信号因背景噪声过多等原因失真或者失效时，传感器仍可以输出冗余检测信号作为分析物检测信号，而避免出现分析物检测信号空窗期，提高了传感器的可靠性和用户体验。
16.进一步的，第一频率不小于第二频率，在正常提供第一检测信号时，以较高第一频率提供分析物检测信号，满足用户体验，第二频率略低，可以减缓第二电极组灵敏度衰退速率，以提供高置信度的冗余检测信号。
17.进一步的，第一频率是第二频率的整数倍，在第二电极组提供冗余检测信号的同时，第一电极组提供第一检测信号，防止两个电极组提供信号出现时间差，导致检测环境不一致，提高检测可靠性。
18.进一步的，本发明公开的微型分析物传感器可分为三电极体系和两电极体系，其中三电极体系为一个对电极、一个参比电极和至少一个工作电极，两电极体系则为一个对电极和至少一个工作电极。此外，本发明按照工作电极的数量，也可分为两种情况：1)单工作电极：工作电极只有一个；2)双工作电极：工作电极有两个，其中一个与分析物发生电氧化还原反应，产生电信号，称为“工作电极”，另一个则通常负责检测干扰物或者背景溶液的响应信号，称之为“辅助电极”。上述各种电极组成方式均有其独特的优势，其中三电极体系因为多出一个参比电极，可以有效的控制检测电位，防止出现电位漂移的情况，提高了检测分析物参数信息的可靠性；而两电极体系则结构简单，制作成本更低。
19.进一步的，第一电极组面积不小于第二电极组面积，根据电极组使用频率合理分配面积，使得第一电极组使用寿命与第二电极组一致。
20.进一步的，冗余检测信号还被用于校准/诊断第一检测信号，随着第一电极组的使用，其灵敏度随时间衰退，检测参数需随时调整，另一方面，宿主体内因氧浓度变化或者传感器上酶缺乏时，使用第二电极组的检测数据可以实时地对第一电极组进行校准或者诊断，使第一电极组保持高可靠性检测状态。
21.进一步的，当第一电极组寿命提前终止时，第二电极组切换为第一频率，接替第一电极组提供检测信号，以延长传感器使用寿命，增强用户体验。
22.本发明实施例第二方面公开了一种连续分析物监测装置，包括：底壳，底壳用于安装在宿主皮肤表面；传感器单元，所述传感器单元包括底座和至少一个如前文所述的微型分析物传感器，微型分析物传感器固定在底座上，传感器单元通过底座安装在底壳上，用于提供宿主体内分析物检测信号；发射器单元，发射器单元包括内部电路、发射器和电连接区，电连接区和传感器单元电连接，内部电路按照预定频率触发电极组，发射器用于将分析物参数信息发送至外界；电池，电池用于提供电能；和接收器，接收器用于接收检测信号，并向用户指示。
23.传感器的可靠性往往是限制连续分析物监测装置使用可靠性的关键因素，现通过设置第一电极组和第二电极组，第一电极组提供第一检测信号，第二电极组提供冗余检测信号，增强传感器检测信号的可靠性。冗余检测信号还能对第一检测信号进行校准或诊断，同时第一电极组寿命提前终止时，第二电极组可以接替提供检测信号，进一步提高传感器
使用可靠性。
附图说明
24.图1为根据本发明实施例传感器的俯视图；
25.图2为图1实施例传感器的侧视图；
26.图3为根据本发明实施例电极的断面剖视图；
27.图4为根据本发明实施例系统示意图；
28.图5为根据本发明实施例连续分析物监测装置的示意图。
具体实施方式
29.如前所述，现有技术的分析物传感器使用单组电极组，宿主体内背景噪声过高，或者电极灵敏度下降，或者电极寿命提前终止，都会导致传感器检测信号失真或者失效，使用可靠性降低。
30.为了解决该问题，本发明提供了一种微型分析物传感器，在传感器基底的体内部分设置有第一电极组和第二电极组，每个电极组包括至少一个工作电极和至少一个附加电极，由于所有电极组均已被刺入宿主体内，不存在热切换的过程，而且各个电极所处的体液环境一致，各个电极组被配置为在使用时，第一电极组按照第一频率提供第一检测信号，第二电极组按照第二频率提供冗余检测信号，用户可以在第一检测信号失真或者失效时，使用冗余检测信号作为接替检测信号，继续获取体内分析物参数信息，或者使用冗余检测信号校准/诊断第一检测信号，提高测得分析物的参数数据可靠性，增强用户的体验。
31.现在将参照附图来详细描述本发明的各种示例性实施例。应理解，除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对布置、数字表达式和数值不应被理解为对本发明范围的限制。
32.此外，应当理解，为了便于描述，附图中所示出的各个部件的尺寸并不必然按照实际的比例关系绘制，例如某些单元的厚度、宽度、长度或距离可以相对于其他结构有所放大。
33.以下对示例性实施例的描述仅仅是说明性的，在任何意义上都不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。这里对于相关领域普通技术人员已知的技术、方法和装置可能不作详细讨论，但在适用这些技术、方法和装置情况下，这些技术、方法和装置应当被视为本说明书的一部分。
34.应注意，相似的标号和字母在下面的附图中表示类似项，因此，一旦某一项在一个附图中被定义或说明，则在随后的附图说明中将不需要对其进行进一步讨论。
35.此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的
范畴。
36.图1为本发明实施例传感器的俯视图；图2为图1实施例传感器的侧视图。
37.传感器11包括基底111，以图1所示虚线为分界线，基底111分为体外部分x和体内部分y。体内部分y上铺设有电极，包括至少一个工作电极1131和至少一个附加电极，明显的，在本实施例中，附加电极包括对电极1231和参比电极1331，从而构成三电极体系，对电极1231是相对于工作电极1131的另一极，与工作电极1131构成闭合回路，使得电极上的电流能正常导通，参比电极1331用于提供工作电极1131的参考电位，因此可以有效的控制检测电位。在本发明另一个实施例中，附加电极也可仅包括对电极1231，从而构成双电极体系，相比于三电极体系，可以在体内部分y有限的面积上增加工作电极1131和对电极1231的有效面积，从而延长电极的使用寿命，而且因为减少了一个电极，加工工艺也更为简单，但是工作电极1131没有了参比电极的检测电位作为参考，分析物的检测信息可靠性会有所降低。在本发明再一个实施例中，工作电极1131有两个，其中一个与待检测分析物发生电氧化还原反应，产生电信号，另一个用于检测宿主体液中干扰物或者背景溶液的响应信号，这一个电极为辅助电极。
38.继续参考图1和图2，体外部分x上铺设有引脚，引脚与电极一一对应，并通过导线电连接，即与工作电极1131对应的第一引脚1111，通过导线1121电连接；与对电极1231对应的第二引脚1211，通过导线1221电连接；和与参比电极1331对应的第三引脚1311，通过导线1321电连接。不同的引脚、导线和电极之间彼此绝缘，防止电信号出现窜扰。
39.由于传感器11为平面结构，因此存在相对的两个面，即a面和b面。工作电极1131、对电极1231和参比电极1331作为第一电极组31铺设在传感器的a面上，相对的，在传感器的b面上，铺设有第二电极组，该电极组可以是双电极体系，也可以是三电极体系，也可以是双工作电极，优选的，与a面电极组一致，即包括工作电极1132、对电极1232和参比电极1332，同样的，在b面上也铺设有引脚，引脚与b面上的电极一一对应，并通过导线电连接，即与工作电极1132对应的第四引脚1112，通过导线1122电连接；与对电极1232对应的第五引脚1212，通过导线1222电连接；和与参比电极1332对应的第六引脚1312，通过导线1322电连接。这样在a面第一电极组31任一电极寿命终止或者提前失效的情况下，b面第二电极组32的同名电极可以切换为与第一电极组相同的工作频率，接替其进入工作状态，提高检测分析物的参数数据可靠性，延长传感器使用寿命。
40.本领域技术人员应当理解的是，无论是传感器的a面、b面，其上铺设的引脚、导线和电极的顺序、位置并不做限制。两个面上的引脚、导线和电极可以是对称布置，也可以是非对称布置。对应的引脚、导线和电极铺设在同一面上，也可以铺设在不同的面上，优选的，对应的引脚、导线和电极铺设在同一面上，便于导线走线。例如，a面上的工作电极1131可以与对电极1231更换位置，或者a面上的对电极1231可以与b面上的参比电极1332更换位置，无论a面和b面上的引脚、导线和电极的顺序、位置如何变化，只需使得引脚、导线和电极存在一一对应、彼此绝缘的关系即可。
41.在本发明其他实施例中，尽管平面结构传感器仅存在相对的a面和b面，但是也可通过增加传感器面积或者减小电极面积，以增加电极组的数量，从而进一步增加传感器的使用寿命。然而过大的传感器面积可能会增加宿主的排异反应，引起宿主的不适感；过小的电极面积会降低电极的灵敏度，降低检测参数的可靠性。数量过多的电极组也会增加加工
工艺的复杂程度，如导线的走线会变得非常密集。因此，优选的，电极组的数量为两个。
42.在本发明其他实施例中，各个电极组也可以分布在传感器的同一面上，如a面或者b面，在此不作限制。
43.在本发明其他实施例中，传感器也可以是圆柱或者锥形结构，各个电极以环绕的方式布置在基底表面。
44.在本发明实施例中，基底111为具有优异绝缘性能的材料，主要来自无机非金属陶瓷、氧化硅玻璃和有机高聚物等，同时考虑到植入式电极的应用环境，还要求基底材料具有较高的不透水性和机械强度。优选的，基底的材料选自聚四氟乙烯(teflon)、聚乙烯(pe)、聚氯乙烯(pvc)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物(abs)、聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)、聚碳酸酯(pc)、聚酰亚胺(pi)等中的一种或多种的组合。
45.图3为电极的断面剖视图。在本发明的一个实施例中，工作电极(辅助电极)、对电极和参比电极至少包括电子传导层a、抗干扰层b、酶层c、调节层d和生物相容层e。
46.电子传导层：
47.电子传导层a采用具有良好导电性和强化学惰性的材料。优选的，工作电极和对电极选自石墨电极、玻碳电极、贵金属等材料中的一种，参比电极选自ag/agcl或甘汞中的一种。考虑到良好的延展性和表面结构的稳定性的要求，贵金属电极如金电极、铂电极、银电极等成为较好的选择，进一步优选的，工作电极和对电极均为铂电极。
48.抗干扰层：
49.抗干扰层b位于酶层和电子传导层之间。干扰物是这样一类分子或物质，它们在电极表面会直接地或通过电子转移剂间接地发生电化学还原或电化学氧化，从而产生了一个干扰分析物检测的错误信号。例如，对于分析物为葡萄糖的测定来说，体内的常见干扰物有尿素、抗坏血酸、对乙酰氨基酚等等。
50.在优选实例中，抗干扰层b可以防止一个或多个干扰物渗透到电极周围的电解质中。比如，抗干扰层b会允许要在电极上测量的分析物(例如，过氧化氢)通过，而同时又可以防止其它物质(如潜在的干扰物质)的通过。在一个优选方案中，抗干扰层b可以是一层很薄的膜，旨在限制那些分子量大于340da的物质的扩散。
51.在另一个优选的实例中，抗干扰层b可以是有机聚合物，它可以由有机硅烷和一种亲水性共聚物来制备。亲水性共聚物，更优选的是，聚乙二醇(peg)，聚甲基丙烯酸2-羟乙基酯和聚赖氨酸。在优选的实施方案中，抗干扰层b的厚度范围可以是0.1微米或更小至10微米或更大。更优选的厚度范围是0.5微米到5微米。
52.酶层：
53.酶层c上涂覆有活性酶，根据待检测分析物的种类，涂覆相应的活性酶。活性酶可以使待检测分析物产生某些化学反应，产生电子，根据不同的待检测分析物浓度，产生的电子数量不同，电子被电子传导层收集，从而形成不同的电流强度，因此电流强度信息可以用于表征分析物参数信息。
54.优选的，酶层c上涂覆有葡萄糖氧化酶(gox)。
55.调节层：
56.调节层d位于酶层的上面。在本发明实施例中，酶层上涂覆葡萄糖氧化酶时，调节层d主要用来调控传递到酶层上的氧和葡萄糖的透过率。体液中葡萄糖含量(摩尔浓度)比
氧的含量高出一个量级。然而，对于需要氧气参与的酶基传感器来说，需要供给过量的氧气以确保氧气不成为限制性物质，从而使传感器可以对葡萄糖浓度的变化线性响应，而不受氧分压的影响。也就是说，当氧气含量成为限制性因素时，葡萄糖氧监测反应的线性范围达不到预期的浓度范围。在酶层上面没有半透膜来调控氧和葡萄糖的透过时，传感器对葡萄糖线性响应的上限仅可达到约40mg/dl。然而，在临床情况下，血糖水平的线性响应上限需要到达约500mg/dl。
57.调节层d主要起半透膜的作用，用来调控传递到酶层上的氧和葡萄糖的透过量，更明确地说，使氧过量成为非限制性因素。和不含调节层相比，含有调节层的传感器对葡萄糖线性响应的上限可以达到一个更高的水平。在一个优选实例中，调节层d的氧-葡萄糖透过率的比例可以到达为200:1，这样就可以保证，对于皮下可能出现的各种葡萄糖和氧气浓度，都有足够的氧用于酶基反应的进行。
58.在一个优选实例中，调节层d可以是有机聚合物，它可以由有机硅烷和一种亲水性共聚物来制备。亲水性共聚物，更优选的是，共聚或接枝的聚乙二醇(peg)。其他可能用到的亲水性共聚物，包括但不限于其他的二醇，如丙二醇，酯，酰胺，碳酸酯和聚丙二醇。利用有机硅聚合物，可以明显地提高氧的传输，同时有效地控制葡萄糖的透过。在优选的实施方案中，调节层d的厚度范围可以是1微米或更小至50微米或更大，更优选的厚度范围是1微米到10微米。
59.生物相容层：
60.生物相容层e位于电极的最外面，旨在消除机体对异物的排斥反应并减少植入电极周围屏蔽细胞层的形成。
61.在一个优选实例中，生物相容层e可以由有机硅烷和一种亲水性共聚物来制备。亲水性共聚物，更优选的是，共聚或接枝的聚乙二醇(peg)。其他可能用到的亲水性共聚物，包括但不限于其他的二醇，如丙二醇，酯，酰胺，碳酸酯和聚丙二醇。
62.在优选的实施方案中，生物相容层e的厚度范围可以是1微米或更小至100微米或更大。更优选的厚度范围是10微米到30微米。
63.在本发明实施例中，基底11的厚度为0.01～0.8mm，各电极为长方形，各电极宽度为0.01～1mm，面积为0.1～2mm2。
64.在本发明的其他实施例中，各电极表面还设有碳纳米管层修饰层。利用碳纳米管特有的机械强度、高比表面积、快速电子传递效应和化学稳定性，在已成型的电极表面，通过物理吸附、包埋或者共价键和等方式，将碳纳米管修饰到电极表面以提高电子传递速度，同时由于其比表面积大能够作为一种优良的催化剂(酶)载体。所述碳纳米管层修饰层可通过nafion溶液分散法、共价固定法等固定于电极表面。
65.图4为本发明实施例系统示意图。
66.在传感器进入宿主体内后，引脚被施加电压，该引脚对应的电极被激活，进入工作状态。即，a面上的第一电极组31(包括工作电极1131、对电极1231和参比电极1331)和b面上的第二电极组32(包括工作电极1132、对电极1232和参比电极1332)在进入宿主体内后，被同时激活，第一电极组31以第一频率f1提供第一检测信号，第二电极组32以第二频率f2提供冗余检测信号。第一检测信号和冗余检测信号都被发送到可供用户观察的设备(如接收器105)里，正常情况下，接收器105显示第一检测信号，冗余检测信号不显示，避免用户读取双
重信号造成混乱。当传感器所处环境背景噪声过大，或者第一电极组某个电极灵敏度下降，或者某个电极寿命提前终止等原因，导致第一电极组失真或者失效，接收器105不再显示第一电极组31的第一检测信号，而显示第二电极组32的冗余检测信号，避免了用户读取失真或者失效的检测数据。
67.优选的，第一频率不低于第二频率，电极正常工作时，第一电极组31以较高的第一频率提供第一检测信号，满足用户日常检测需求，第二电极组32以较低的第二频率提供冗余检测信号，灵敏度衰减缓慢，以保持高置信度的冗余检测。
68.在本发明优选实施例中，第一频率f1为6～3600次/h，第二频率f2为0.01～60次/h。
69.进一步优选的，第一频率f1是第二频率f2的整数倍，在第二电极组32提供冗余信号的同时，第一电极组31能同时提供第一检测信号，避免检测信号出现时间差，导致检测环境不一致。
70.更进一步优选的，第一频率f1＝30次/h，第二频率f2＝10次/h。
71.在本发明其他实施例中，第一电极组被激活后有效的工作时间为1～14天，超过14天后电极上的酶活性降低，进入失效状态，同时，也有可能存在电极的破损或者加工工艺上的失误等原因，被激活的电极会提前进入失效状态。如果传感器上设置单组电极组，一旦某一个电极进入失效状态，传感器即失效，用户需要更换新的传感器，降低了用户体验，也增加了用户的使用成本。
72.如果传感器上设置多组电极，例如设置第一电极组31和第二电极组32，一旦第一电极组31的某一个电极进入失效状态，第二电极组32同名电极的工作频率更换为f1，接替第一电极组31中失效的电极，使得传感器可以继续正常工作，延长传感器使用寿命，提高检测可靠性。
73.具体的，结合参考图1和图2。传感器进入宿主体内后，a面上的第一引脚1111、第二引脚1211和第三引脚1311以及b面上的第三引脚1112、第四引脚1212和第五引脚1312被内部电路1031(详见图5)施加电压，a面的工作电极1131、对电极1231和参比电极1331以频率f1进入工作状态，b面的工作电极1132、对电极1232和参比电极1332以频率f2进入工作状态。一旦工作电极1131、对电极1231和参比电极1331中的任意一个电极提前失效或者寿命终止，内部电路1031切换施加电压的引脚对象，例如工作电极1131提前失效，内部电路切换b面的第四引脚1112施加电压的频率，b面上的工作电极1132工作频率由f2变更为f1，与尚未失效的对电极1231和参比电极1331组合为新的电极组，对待测分析物进行检测，从而避免了传感器11的提前失效，用户无需因为工作电极1131的提前失效而更换传感器，增强了用户体验，也减小了用户更换传感器的使用成本。在本发明实施例中，b面上的第二电极组因工作电极1132频率变更，第二电极组32无法继续提供冗余检测信号，内部电路1031不再向b面上的第二电极组32的其他电极施加电压，其他电极因此进入休眠状态。
74.本领域技术人员应当理解的是，上述实施例不局限于工作电极的失效，其他电极如对电极、参比电极失效，或者两个、三个电极同时失效均可采用上述实施例中使用同名电极接替失效电极的方法。
75.在本发明其他实施例中，传感器上的电极组可以有多个，而不仅限于第一电极组31和第二电极组32。
76.图5为本发明实施例连续分析物监测装置100的示意图。连续分析物监测装置100
包括底壳101，底壳用于安装在宿主皮肤表面；传感器单元102，传感器单元102包括底座1021和如前文所述的微型分析物传感器11，微型分析物传感器11固定在所述底座上，传感器单元102通过底座安装在底壳101上；发射器单元103，发射器单元103包括内部电路1031、发射器1032和电连接区1033，电连接区1033和传感器单元102电连接，内部电路1031用于向各引脚按照预定频率施加电压，使得对应的电极按照该频率对分析物进行检测，并提供检测信号；发射器1032用于将分析物检测信号发送至外界；电池104，电池104用于提供电能；接收器105，接收器105用于接收分析物检测信号，并向用户指示。
77.综上所述，本发明公开了一种微型分析物传感器，在传感器基底的体内部分设置有第一电极组和第二电极组，每个电极组包括至少一个工作电极和至少一个附加电极，第一电极组和第二电极组被配置为在使用时，第一电极组按照第一频率对分析物进行检测，并提供第一检测信号，第二电极组按照第二频率对分析物进行检测，以提供冗余检测信号，当第一检测信号失真或者失效时，用户可以读取冗余检测信号，提高了传感器的可靠性，增强了用户体验。
78.本发明还公开了一种使用如前文所述微型分析物传感器的连续分析物监测装置，由于连续分析物检测装置的可靠性往往限制于传感器的可靠性，采用了如前文所述微型分析物传感器后，可以使连续分析物检测装置实现冗余检测，提高了检测可靠性，延长传感器使用寿命，增强了用户体验，降低了用户的使用成本。
79.虽然已经通过示例对本发明的一些特定实施例进行了详细说明，但是本领域的技术人员应该理解，以上示例仅是为了进行说明，而不是为了限制本发明的范围。本领域的技术人员应该理解，可在不脱离本发明的范围和精神的情况下，对以上实施例进行修改。本发明的范围由所附权利要求来限定。