片剂及其制造方法与流程

1.相关申请的相互参照本技术要求2020年7月3日申请的特愿2020-115271和2021年1月6日申请的特愿2021-000629的优先权，其全部记载均作为公开而特别引用于此。
2.本发明涉及以高浓度含有对乙酰氨基酚的片剂或药物组合物。本发明还涉及上述片剂的制造方法。


背景技术：

3.对乙酰氨基酚作为解热镇痛剂，因副作用少而在广泛年代的患者中频繁使用。关于对乙酰氨基酚的用法、用量(剂量)，在医疗用中，在头痛、腰痛等镇痛的情况下，对于成人以对乙酰氨基酚计1天的总量以4000mg为限度，以给药间隔4～6小时以上1次口服给予300～1000mg。目前，市场上销售的对乙酰氨基酚片按有效成分量分为500mg片、300mg片和200mg片。
4.目前，医药品的制造最广泛采用湿式造粒法的流化床造粒法(专利文献1和2)。在流化床造粒法中，通常将药物和添加剂投入至流化床造粒装置使其流动，喷雾添加粘合剂溶液或溶解或悬浮有药物的粘合剂溶液。该方法是在流动性优异的药物颗粒中得到适合压片的造粒物，但流动性不优异的药物颗粒被微细化，若在粒径或重量方面与添加剂存在差异，则有时会损及含量均匀性。这种情况下，为了改善流动性或成型性等，需要掺混较多的添加剂，导致片剂变大。另外，流化床造粒法是通过湿式造粒暂且调制颗粒，再加入润滑剂等进行压片的方法，因此制造工序数多，制造成本也较高。
5.相对于此，干式直压法只是将粉末混合进行压片，因此工序数少，可降低制造成本，但与制造颗粒的干式造粒法或湿式造粒法相比所混合的粉末的流动性差，因此重量偏差变大、或在压缩成型性方面存在问题。特别是，对乙酰氨基酚由分子间力(范德华力)或静电带电等引起的二次聚集力非常强，是流动性极差的粉末，颗粒形状也复杂，因此认为难以利用干式直压法将对乙酰氨基酚制成制剂。
6.关于利用干式直压法制造对乙酰氨基酚制剂的方法，例如有专利文献3。专利文献3公开了未粉碎的对乙酰氨基酚在片剂制造中的应用，包括以下工序：在未粉碎的对乙酰氨基酚中掺混分散剂、润滑剂和其他添加剂的工序；以及在添加剂的掺混前或各添加剂的掺混后进行至少1次破碎整粒，使添加剂分散/附着于对乙酰氨基酚颗粒的表面的工序。
7.现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开2013-216610号公报；专利文献2：日本特表2015-63521号公报；专利文献3：日本特开2018-90638号公报。
8.专利文献1～3的全部记载均作为公开而特别引用于此。


技术实现要素：

9.发明所要解决的课题专利文献3中记载了进行水分调整的工序，其是采用喷雾器添加水来进行混合，认为是为了提高片剂硬度而实施水分调整。而且，在专利文献3中记载了一种方法，包括以下工序：在添加剂的掺混前或各添加剂的掺混后进行至少1次破碎整粒，使添加剂分散/附着于对乙酰氨基酚颗粒的表面，与混合原药和添加剂进行压片的最简单的干式直压法相比工序数多。因而，以开发可通过更简单的干式直压法来制造的对乙酰氨基酚片为课题。
10.另外，由于对乙酰氨基酚的价格非常低，所以掺混的添加剂的价格高的情况也较多。因此，为了降低制造成本，以高浓度含有对乙酰氨基酚、并减少添加剂的掺混量较为重要。从服用顺从性和依从性的观点来看，也要求以高浓度含有对乙酰氨基酚。而且，关于对乙酰氨基酚片，在日本药典外医药品标准第3部记载的官方的溶出试验标准中规定了在15分钟时溶出率为80%以上的标准，需要满足该溶出标准。
11.因而，本发明所要解决的课题在于：提供以高浓度包含对乙酰氨基酚、从片剂中的对乙酰氨基酚的溶出率满足在15分钟时为80%以上、且可通过干式直压法来制造的片剂；以及提供其制造方法。
12.用于解决课题的手段在上述课题下，本发明人进行了深入研究，结果发现了：通过将具有规定范围的粒径的对乙酰氨基酚原药、特定的结晶纤维素和至少2种崩解剂混合并直接压片来制造，可得到以高浓度包含对乙酰氨基酚、且满足溶出试验标准的片剂。本发明是根据上述见解而完成的。
13.即，根据本发明，提供以下的发明。
14.[1] 片剂，该片剂包含：对乙酰氨基酚，其具有100～350μm的范围的中值粒径；结晶纤维素，其具有0.10～0.23g/cm3的范围的堆密度；以及至少2种崩解剂，其中，至少2种崩解剂为：选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和淀粉乙醇酸钠的至少1种的崩解剂(a)、以及作为低取代羟丙基纤维素的崩解剂(b)，上述对乙酰氨基酚在1片中的含量为86重量%以上。
[0015]
[2] [1]所述的片剂，该片剂具有50n以上的片剂硬度。
[0016]
[3] [1]或[2]所述的片剂，其中，1片中含有7.3重量%以上的上述结晶纤维素。
[0017]
[4] [1]～[3]中任一项所述的片剂，其中，1片中所含的至少2种崩解剂中的崩解剂(a)的比率为15～95重量%。
[0018]
[5] [1]～[4]中任一项所述的片剂，其中，1片中包含总计为1.0～4.0重量%的崩解剂(a)和(b)。
[0019]
[6] [1]～[5]中任一项所述的片剂，其中，对乙酰氨基酚的溶出率在15分钟时为80%以上。
[0020]
[7] [1]～[6]中任一项所述的片剂的制造方法，其包括以下工序：
混合具有100～350μm的范围的中值粒径的对乙酰氨基酚、具有0.10～0.23g/cm3的范围的堆密度的结晶纤维素和至少2种崩解剂以得到粉体混合物的工序；以及将上述粉体混合物直接压片以得到片剂的工序，其中，至少2种崩解剂为：选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和淀粉乙醇酸钠的至少1种的崩解剂(a)、以及作为低取代羟丙基纤维素的崩解剂(b)。
[0021]
[8] 药物组合物，其是包含以下成分的药物组合物：对乙酰氨基酚，其具有100～350μm的范围的中值粒径；结晶纤维素，其具有0.10～0.23g/cm3的范围的堆密度；以及至少2种崩解剂，其中，至少2种崩解剂为：选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和淀粉乙醇酸钠的至少1种的崩解剂(a)、以及作为低取代羟丙基纤维素的崩解剂(b)，上述对乙酰氨基酚在1个给药单位中的含量为86重量%以上。
[0022]
[9] [8]所述的药物组合物，其中，上述药物组合物是用于口服给药的片剂，片剂硬度为50n以上。
[0023]
[10] [8]或[9]所述的药物组合物，其中，在1个给药单位中包含7.3重量%以上的上述结晶纤维素。
[0024]
[11] [8]～[10]中任一项所述的药物组合物，其中，1个给药单位中所含的至少2种崩解剂中的崩解剂(a)的比率为15～95重量%。
[0025]
[12] [8]～[11]中任一项所述的药物组合物，其中，1个给药单位中包含总计为1.0～4.0重量%的崩解剂(a)和(b)。
[0026]
[13] [8]～[12]中任一项所述的药物组合物，其中，对乙酰氨基酚的溶出率在15分钟时为80%以上。
[0027]
发明效果根据本发明，可提供以高浓度包含对乙酰氨基酚、并且对乙酰氨基酚的溶出率满足在15分钟时为80%以上的片剂。而且，根据本发明，还可采用干式直压法，提供简单且制造成本低的片剂的制造方法。
附图说明
[0028]
[图1] 图1是实施例1中制造的片剂a1和片剂b的溶出曲线。纵轴是对乙酰氨基酚的溶出率，横轴是试验液采集时间(分钟)。
[0029]
[图2] 图2是显示2种崩解剂中的交聚维酮的比率与15分钟溶出率(%)的关系的图。
[0030]
[图3] 图3是显示2种崩解剂中的交聚维酮的比率和对乙酰氨基酚(apap)含量与15分钟溶出率(%)的关系的图。
具体实施方式
[0031]
以下，对用于实施本发明的方式进行详细说明。需要说明的是，本说明书中，用“～”表示的数值范围意思是指包括“～”前后所记载的数值作为下限值和上限值的范围。
[0032]
(片剂)本发明涉及片剂，其是包含以下成分的片剂：对乙酰氨基酚，其具有100～350μm的范围的中值粒径；结晶纤维素，其具有0.10～0.23g/cm3的范围的堆密度；以及至少2种崩解剂，其中，至少2种崩解剂为：选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和淀粉乙醇酸钠的至少1种的崩解剂(a)、以及作为低取代羟丙基纤维素的崩解剂(b)，上述对乙酰氨基酚在1片中的含量为86重量%以上。
[0033]
本发明的片剂中的生理活性药物为对乙酰氨基酚。对乙酰氨基酚是解热镇痛药，被用作对发热、发冷、头痛等的对症疗法。本发明的片剂或药物组合物包含药物上有效量的对乙酰氨基酚，可对需要其处置的患者进行口服给药。关于本发明的片剂的制造方法见后述。
[0034]
本发明的片剂是普通片或口腔内崩解片，但优选为普通片。另外，本发明的片剂是通过压片等压缩成型而成的素片(压缩成型片剂)或在素片的周围设有包衣层的包衣片，但优选为素片。
[0035]
本发明的片剂中使用的对乙酰氨基酚原药(以下，称为该对乙酰氨基酚原药)的中值粒径(d50)为100～350μm的范围，优选为120～330μm的范围。该对乙酰氨基酚原药所具有的粒度分布如下：d10为5～200μm的范围、优选为10～170μm的范围、更优选为20～150μm的范围，并且，d90为200～600μm的范围、优选为250～550μm的范围、更优选为250～530μm的范围。可根据制造批次间而存在一些差异。另外，该对乙酰氨基酚原药的体积平均粒径(mv)可以是100～350μm的范围，也可以是120～330μm的范围。可根据制造批次间而存在一些差异。需要说明的是，本发明中的粒度分布是通过使用了基于激光衍射法的干式粒径测定(laser micron sizer lms-2000e (株式会社seishin企业))的体积分布评价而求得，d50是指从粒度分布的小径侧起各体积的累积50%的粒径，称为中值粒径。
[0036]
该对乙酰氨基酚原药可使用在晶析后未进行特别处理的原药，也可使用在晶析后进行过筛处理的原药。在本发明的一个实施方案中，该对乙酰氨基酚原药可使用在晶析后未进行粉碎处理的原药。在本发明的优选实施方案中，该对乙酰氨基酚原药是在晶析后进行过筛处理的原药。这是由于：通过过筛处理，得到包含更多的适合制造本发明的片剂的粒径的颗粒的粉体。在使用包含大量的粗大的对乙酰氨基酚晶体(例如，d50为400μm以上)的原药的情况下，由于崩解性差，故认为作为片剂不成立。另外，使用包含大量的对乙酰氨基酚微小物(例如，30μm以下)的原药进行压片而得到的片剂，认为难以压片成型成片剂。通过过筛处理，可去除粗大的对乙酰氨基酚晶体或对乙酰氨基酚微小物。
[0037]
本发明的片剂的对乙酰氨基酚含量为86重量%以上。这是由于：如果对乙酰氨基酚的含量为86重量%以上，则即使1片中含有200～500mg的对乙酰氨基酚，片剂也不会过度大
型化。关于片剂，若片剂大型化，则产生吞咽困难、服用感降低的弊端。对乙酰氨基酚在1片中的含量可以是86～95重量%的范围、86～94重量%的范围、86～93重量%的范围、86～92重量%的范围、86～91重量%的范围、或86～90重量%的范围。需要说明的是，在本说明书中，以高浓度含有对乙酰氨基酚意思是指1片中的对乙酰氨基酚含量高(例如含量为86重量%以上)。
[0038]
在本发明的特定实施方案中，片剂中的对乙酰氨基酚含量可以是90重量%以上。在制造对乙酰氨基酚在1片中的含量为500mg的片剂的情况下，存在特别是优选含量为90重量%以上的情况。
[0039]
本发明的片剂中，对乙酰氨基酚在1片中的含量可以是200mg以上。通常，对于成人往往是以对乙酰氨基酚计1次口服给予300～500mg，因此如果1片中的含量为200mg以上，则1次只要服用1或2片即可，较实用。本发明的片剂中，对乙酰氨基酚在1片中的含量可以是300mg以上。
[0040]
本发明的片剂包含具有0.10～0.23g/cm3的范围的堆密度的结晶纤维素。堆密度可依据“第十七修订日本药典、3.粉体物性测定法、3.01堆密度和振实密度测定法”中记载的堆密度的测定方法来测定。结晶纤维素有多个种类，通常根据崩解剂、赋形剂、粘合剂等各种各样的用途而分别使用。本发明中，为了提高片剂的成型性，可使用具有0.10～0.23g/cm3的范围的堆密度的结晶纤维素。具有0.10～0.23g/cm3的范围的堆密度的结晶纤维素可谓是高成型性。本说明书中，有时将具有0.10～0.23g/cm3的范围的堆密度的结晶纤维素称为高成型性结晶纤维素。本发明中使用的高成型性结晶纤维素可以是具有20～100μm的范围的平均粒径的结晶性纤维素。而且，本发明中使用的高成型性结晶纤维素可具有高长径比。这是由于：因细长的形状而容易缠绕，成型性良好。作为具有这样的平均粒径或堆密度的高成型性结晶纤维素产品，可列举：ceolus(注册商标)od20-p和kg-1000(旭化成株式会社)，但并不限定于这些。在本发明的一个实施方案中，优选使用具有0.10～0.15g/cm3的范围的堆密度的结晶纤维素。作为具有优选的堆密度的结晶纤维素产品，可列举：ceolus(注册商标)kg-1000(旭化成株式会社)，但并不限定于此。
[0041]
本发明的片剂在1片中可包含7.3重量%以上的高成型性结晶纤维素。通过使1片中的高成型性结晶纤维素的含量为7.3重量%以上，可制造具有足以耐受在制造或流通过程中可受到的冲击的片剂硬度的片剂。1片中的高成型性结晶纤维素的含量除了为7.3重量%以上，例如还可设为7.4重量%以上、7.5重量%以上、7.6重量%以上、7.7重量%以上、7.8重量%以上、7.9重量%以上或8.0重量%以上。通过含有7.3重量%以上的高成型性结晶纤维素，即使在以高浓度包含对乙酰氨基酚的情况下(例如86重量%)，也可制造具有50n以上的硬度的片剂。
[0042]
1片中的高成型性结晶纤维素的含量的上限值大约为12重量%。这是由于：因本发明的片剂以86重量%以上的高浓度含有对乙酰氨基酚，故其他成分的含量受到限制。1片中的高成型性结晶纤维素的含量除了为12重量%以下，例如还可设为11.9重量%以下、11.8重量%以下、11.7重量%以下、11.6重量%以下、11.5重量%以下、11.4重量%以下、11.3重量%以下、11.2重量%以下、11.1重量%以下、11.0重量%以下、10.9重量%以下或10.8重量%以下。1片中的高成型性结晶纤维素的含量例如可设为7.3重量%～12.0重量%的范围、7.3重量%～11.9重量%的范围、7.3重量%～11.8重量%的范围、7.4重量%～12.0重量%的范围、7.4重量%
～11.9重量%的范围、7.4重量%～11.8重量%的范围、7.5重量%～12.0重量%的范围、7.5重量%～11.9重量%的范围、或7.5重量%～11.8重量%的范围。
[0043]
本发明的片剂包含至少2种崩解剂，崩解剂可选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲纤维素、羧甲基淀粉钠、明胶、淀粉、玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素和马铃薯淀粉等。
[0044]
在本发明的优选实施方案中，片剂包含至少2种崩解剂，至少2种崩解剂为：选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和淀粉乙醇酸钠的至少1种的崩解剂(a)、以及作为低取代羟丙基纤维素的崩解剂(b)。
[0045]
本发明的片剂中，崩解剂(a)和(b)的含量可根据对乙酰氨基酚原药、结晶纤维素和润滑剂的含量而适当变化。本发明的片剂例如可包含总计为4.0重量%以下、3.9重量%以下、3.8重量%以下、3.7重量%以下、3.6重量%以下、3.5重量%以下、3.4重量%以下、3.3重量%以下、3.2重量%以下、3.1重量%以下、3.0重量%以下、2.9重量%以下、2.8重量%以下、2.7重量%以下、2.6重量%以下、2.5重量%以下、2.4重量%以下、2.3重量%以下、2.2重量%以下、2.1重量%以下或2.0重量%以下的崩解剂(a)和(b)，进一步可包含1.0重量%以上、1.1重量%以上、进一步为1.2重量%以上、进一步为1.3重量%以上、1.4重量%以上或1.5重量%以上。作为崩解剂(a)和(b)的总计含量的范围，例如可设为总计1.0～4.0重量%的范围、总计1.0～3.5重量%的范围、或总计1.0～3.0重量%的范围，但并不限定于这些。崩解剂(a)和(b)的总计含量特别是可根据对乙酰氨基酚原药和结晶纤维素的含量而适当变化，使满足15分钟溶出率为80%以上的溶出标准和/或使保存稳定性提高。溶出试验可根据第十七修订日本药典中记载的溶出试验法来测定，15分钟溶出率是指从试验开始起15分钟后的溶出率。更具体而言，可根据日本药典的一般试验法、溶出试验法的第2法(桨法)进行测定。
[0046]
本发明人惊奇地发现：通过不是含有崩解剂(a)或崩解剂(b)中的任1种、而是组合含有至少2种，满足了15分钟溶出率为80%以上的溶出标准。具体而言，如后述的实施例中所示，通过组合含有选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和淀粉乙醇酸钠的至少1种的崩解剂(a)以及作为低取代羟丙基纤维素的崩解剂(b)，可满足15分钟溶出率为80%以上的溶出标准。通过满足15分钟溶出率为80%以上的溶出标准，可期待快速体现对乙酰氨基酚的解热镇痛效果。另一方面，判明了：仅含有交聚维酮的片剂、或者仅含有低取代羟丙基纤维素的片剂不满足15分钟溶出率为80%以上的溶出标准。
[0047]
本发明的片剂可以以特定的比率含有至少2种崩解剂(a)和(b)。本发明的片剂其1片中所含的崩解剂(a)和(b)的总计中的崩解剂(a)的比率可以是15～95重量%、优选20～90重量%、更优选20～80重量%、更进一步优选30～80重量%。
[0048]
本发明的片剂可进一步包含分散剂。分散剂优选为含水二氧化硅或轻质硅酸酐。相对于100重量%的制剂，分散剂的掺混比例可以是0.1～2重量%。
[0049]
本发明的片剂可进一步包含润滑剂。润滑剂优选为硬脂酸镁。相对于100重量%的制剂，润滑剂的掺混比例可以是0.1～2重量%。
[0050]
关于片剂硬度，通常如果是具有50n以上的硬度的片剂，则认为例如可耐受将片剂包装在ptp等中时的冲击、或运输时的冲击、患者处理时的力。本发明的片剂具有50n以上的片剂硬度，可以是51n以上、52n以上、53n以上、54n以上、55n以上、56n以上、57n以上、58n以上、59n以上或60n以上。本发明中，对于片剂硬度的上限值没有特别限定，可以是150n以下
或100n以下。片剂硬度可使用测力传感器式片剂硬度计(pc-10、冈田精工株式会社)等进行测定。
[0051]
本发明的片剂中，对乙酰氨基酚的溶出率可以是15分钟时为80%以上，优选对乙酰氨基酚的溶出率为15分钟时为85%以上，更优选对乙酰氨基酚的溶出率为15分钟时为90%以上。
[0052]
本发明的片剂可进一步包含除上述高成型性结晶纤维素、崩解剂、分散剂和润滑剂以外的添加剂(以下，其他添加剂)。作为其他添加剂，可列举：d-甘露醇和乳糖等赋形剂、无水二氧化硅、硅酸钙、硅酸二水合物和偏硅酸铝镁(magnesium aluminometasilicate，硅酸铝镁)等流动化剂、环糊精等稳定化剂、着色剂等，但并不限定于这些，可使用医药品制造中使用的普通添加剂。在包含流动化剂的情况下，1片中可以以0.1～1.0重量%的范围包含流动化剂。
[0053]
本发明的片剂的大小可设为直径6mm～18mm的范围、长径比1～3的范围和厚度2mm～10mm的范围，但并不限于该范围。本发明的片剂的形状可以是普通片也可以是异形片，例如可成为圆形、椭圆形、囊片(caplet)形状，但并不限定于这些。
[0054]
(片剂的制造方法)本发明的另一方面涉及上述片剂的制造方法，其包括以下工序：混合具有100～350μm的范围的中值粒径的对乙酰氨基酚、具有0.10～0.23g/cm3的范围的堆密度的结晶纤维素和至少2种崩解剂以得到粉体混合物的工序；以及将上述粉体混合物直接压片以得到片剂的工序，其中，至少2种崩解剂为：选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和淀粉乙醇酸钠的至少1种的崩解剂(a)、以及作为低取代羟丙基纤维素的崩解剂(b)。
[0055]
本发明的制造方法的“混合具有100～350μm的范围的中值粒径的对乙酰氨基酚、具有0.10～0.23g/cm3的范围的堆密度的结晶纤维素和至少2种崩解剂以得到粉体混合物的工序
”ꢀ
(以下，称为混合工序)是指在压片成片剂之前混合片剂的生理活性药物的对乙酰氨基酚和其他成分的工序。其他成分是指除高成型性结晶纤维素和崩解剂以外的其他添加剂。
[0056]
本发明的片剂的制造方法中使用的具有100～350μm的范围的中值粒径的对乙酰氨基酚、高成型性结晶纤维素、崩解剂和其他添加剂可使用与上述(片剂)的项下记载的物质同样的物质。
[0057]
本说明书中，“混合”意思是指混合2种以上的粉体。在该领域所使用的术语中有“粉碎”，但其意思是指将颗粒弄碎而得到小的颗粒。另一方面，本说明书的“混合”是指不具有使粉体的粒径变细的作用的操作。另外，该技术领域中使用的“破碎整粒”意思是指将已聚集的颗粒剥离。在破碎整粒和粉碎中对粉体施加强的“剪切力”，但混合是“剪切力”弱的操作。例如，在微粉区域有许多对乙酰氨基酚颗粒聚集的粉体的情况下，需要用于将各颗粒剥离的强的“剪切力”，该操作为破碎整粒。以更强的“剪切力”将颗粒弄碎的操作为粉碎。
[0058]
本制造方法的混合工序例如可使用v型混合机或容器式搅拌器(container mixer)等实施。v型混合机是通过使v形混合容器旋转，使容器内的粉粒体整体移动，赋予对流运动，从而快速进行均匀的混合的装置。通过使用v型混合机，通常可不对粉粒体施加无理的力而进行温和的混合。混合条件可根据规模适当变更，例如可在5～50rpm的旋转速度
下实施1～15分钟左右。
[0059]
本制造方法的混合工序可通过1次混合操作来实施，或者可分成2次以上的混合操作来实施。在通过1次混合操作来进行的情况下，将片剂中所含的全部成分投入至v型混合机等进行混合。在分成2次以上的混合操作来进行的情况下，可将片剂中所含的成分按照种类分2次以上投入至v型混合机等进行混合。例如在第1次的混合时，可将除润滑剂(例如，硬脂酸镁)和分散剂(例如，含水二氧化硅或轻质硅酸酐)以外的成分投入至v型混合机等进行混合，润滑剂和分散剂在第1次的混合后添加，再次进行混合。由此，可防止润滑剂和分散剂的延展。加入润滑剂和分散剂后的混合可设为1～3分钟左右。通过本制造方法的混合工序，可得到粉体混合物。粉体混合物是片剂中所含的成分的粉状集合体。需要说明的是，在本发明的制造方法中，无需进行水的添加等水分调整。
[0060]
本发明的制造方法的“将上述粉体混合物直接压片以得到片剂的工序”(以下，称为压片工序)是指将上述混合工序中得到的粉体混合物直接压片并成型的工序。本说明书中，直接压片意思是指基于干式法的压片，使用杵臼将粉体混合物直接压缩以得到片剂。
[0061]
具体而言，压片可使用压片机(例如，旋转式成型机)来进行，例如，可通过对填充至固定模具(臼孔)的粉末进行容积称量，利用上下模具(杵)进行压缩成型，最终从模具(臼孔)中释放而进行压片。
[0062]
在本发明的制造方法中，压片压力可考虑片剂硬度或压片用杵的耐压容许度等而适当设定，可设为3～50kn的范围、优选5～40kn的范围。压片压力是指对片剂赋予硬度等物理强度的压力，若压片压力低，则片剂硬度有可能降低。然而，如果升高压片压力，则片剂硬度并没有随之变高，例如根据成分还存在以下情况：即使升高压片压力，片剂硬度也没有变高。另外，若压片压力高，则容易发生压片用杵的损伤或压片障碍(顶裂、粘冲)。因此，在压片时，需要施加与片剂的特性相应的压力。
[0063]
在片剂的制造方法中，经常采用流化床造粒法等湿式方法。然而，湿式造粒的工序数多，制造成本也较高。根据本发明，通过将粉体直接压片的方法，可提供简单且制造成本低的片剂的制造方法。另外，由于不包括添加水的工序，所以由污染物等造成的污染的风险少。
实施例
[0064]
根据以下的例子，更具体地说明本发明，但本发明并不限定于这些例子。需要说明的是，在本说明书中，只要没有特别记载，则“%”为重量基准，数值范围以包含其端点的方式记载。
[0065]
材料和方法(1) 材料在以下的实施例和比较例中，使用以下的试剂，制造了含有对乙酰氨基酚的片剂。
[0066]
对乙酰氨基酚(aa)原药a) 对乙酰氨基酚s (山本化学工业株式会社) (以下，记作aa原药a)；b) 对乙酰氨基酚h (八代制药株式会社) (以下，记作aa原药b)；c) 压实粉末(specgx llc) (以下，记作aa原药c)；d) 晶体(granules) (以下，记作aa原药d)；
e)对乙酰氨基酚ss(山本化学工业株式会社)(以下，记作aa原药e)；f)对乙酰氨基酚j级(anqiulu’anpharmaceuticalco.,ltd.)(以下，记作aa原药f)；g)对乙酰氨基酚(岩城制药株式会社)(以下，记作aa原药g)；交聚维酮(cl-f、basf)；淀粉乙醇酸钠(primojel、defpharma)；交联羧甲基纤维素钠(kiccolate(注册商标)nd-200、旭化成株式会社)；低取代羟丙基纤维素(lh-11、信越化学工业株式会社)；结晶纤维素(ceolus(注册商标)kg-1000、旭化成株式会社)；硬脂酸镁(太平化学产业)；含水二氧化硅(carplex#80、evonikjapan株式会社)。
[0067]
(2)制造方法片剂的制造方法如下。首先，使用v型混合机混合搅拌(转速为42rpm、混合时间为10分钟)aa原药、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素和结晶纤维素，得到了中间压片粉体。在中间压片粉体中添加硬脂酸镁和含水二氧化硅，再进行追加的混合撹拌(转速为42rpm、混合时间为2分钟)，得到了压片粉体。使用压片机和直径9mm杵臼将压片粉体压片，得到了片剂。
[0068]
压片粉体的混合使用v型混合机(v-10、徳寿制作所)，压片使用压片机(ht-ap15ss-ii、畑铁工所)和平面隅角的杵臼。在可压片成型的情况下，考虑到压片用杵的耐压容许度等，以片剂硬度达到50n以上的方式设定压片压力实施压片。
[0069]
(3)对乙酰氨基酚原药的粒径测定对于对乙酰氨基酚原药，利用激光衍射法实施干式粒径测定。在粒度分布的测定中，使用lasermicronsizerlms-2000e(株式会社seishin企业)。在测定时的分散压缩空气压力为0.5bar下实施。
[0070]
(4)片剂的硬度测定对于后述的实施例中制造的片剂，实施硬度测定试验。硬度测定使用硬度计(pc-30、冈田精工)来实施。
[0071]
(5)片剂的溶出试验对于后述的实施例中制造的片剂(对乙酰氨基酚含量为300mg/片)实施溶出试验。溶出试验按照依据第十七修订日本药典/一般试验法/溶出试验法的第2法(桨法)的方法实施。尚需说明的是，试验液使用日本药典一般试验法/崩解试验法的水。使用溶出试验器(rt-j2000、ds-3、大日本精机)和分光光度计(uv-1000、岛津制作所)来实施。
[0072]
具体而言，在液温保持在37
±
0.5℃的900ml试验液中加入1个试验用片剂，以50转/分钟开始溶出试验后，在每个规定时间采集10ml溶出液，用孔径0.45μm的薄膜滤器过滤，作为样品溶液。将2ml样品溶液装入100ml的量瓶中进行稀释，再将4ml稀释液装入100ml的量瓶中进行稀释，利用分光光度计(测定波长：243nm)进行测定，算出溶出率。在15分钟的溶出率为80%以上的情况下，判断为满足溶出标准。
[0073]
＜实施例1：对乙酰氨基酚(aa)原药的粒径与溶出率的探讨＞7种aa原药的粒径的测定结果见表1。
[0074]
[表1]接下来，使用原药a～e这5种aa原药，按照表2的组成和条件制造了片剂。再对于各片剂进行溶出试验。需要说明的是，在使用aa原药e的情况下，即使施加压片机的最高压力，也无法制造包含300mg的aa原药(90%)且具有333mg的片剂重量的片剂。认为这是由于aa原药e的体积大。
[0075]
[表2]使用aa原药a制造的片剂a1、a2和a3、使用aa原药b制造的片剂b、以及使用aa原药c制造的片剂c均满足溶出标准(15分钟的溶出率为80%以上)。另一方面，使用aa原药d制造的片剂d1和d2不满足溶出标准。通过本实施例判明：用于制造片剂的aa原药的平均粒径对片剂的溶出率或对乙酰氨基酚的含量有影响。在后述的实施例7中，使用原药f和g可制造满足溶出标准的片剂。因而，认为适合制造本发明的片剂的aa原药的平均粒径的范围是中值粒径100～350μm的范围。
[0076]
图1显示表2所记载的片剂a1和b的溶出曲线。判明了：片剂a1和b虽然aa原药的种类、崩解剂和结晶纤维素的掺混比不同，但具有同等的溶出特性。认为通过变更崩解剂和结晶纤维素的掺混比，可将溶出特性调节至最佳。需要说明的是，片剂a1和b均以压片压力20kn进行压片。
[0077]
＜实施例2：崩解剂的添加量和溶出率的探讨＞对于2种崩解剂的添加量和溶出率进行探讨。使用aa原药a，按照表3的组成制造了片剂a4～8。片剂a4～8是变更了作为崩解剂的交聚维酮和低取代羟丙基纤维素的掺混比率的片剂。片剂a4～8虽然含有90%的对乙酰氨基酚，但可直接压片。进一步对于各片剂进行溶
出试验。
[0078]
[表3]片剂a4仅包含低取代羟丙基纤维素作为崩解剂，15分钟溶出率为56%，不满足溶出标准。片剂a8仅包含交聚维酮作为崩解剂，15分钟溶出率为41%，不满足溶出标准。
[0079]
片剂a5在崩解剂中包含约53.8%的交聚维酮，15分钟溶出率为87%，满足溶出标准。片剂a6在崩解剂中包含约84.6%的交聚维酮，15分钟溶出率为89%，满足溶出标准。片剂a7在崩解剂中包含约92.3%的交聚维酮，15分钟溶出率为83%，满足溶出标准。而且，实施例1的片剂a1在崩解剂中包含约35.7%的交聚维酮，15分钟溶出率为98%，满足溶出标准。实施例1的片剂a2在崩解剂中包含约46.7%的交聚维酮，15分钟溶出率为99%，满足溶出标准。实施例1的片剂a3在崩解剂中包含约73.3%的交聚维酮，15分钟溶出率为82%，满足溶出标准。实施例1的片剂b在崩解剂中包含约16.7%的交聚维酮，15分钟溶出率为99%，满足溶出标准。
[0080]
图2中记载崩解剂中的交聚维酮比率和15分钟溶出率的图。确认到：通过变更交聚维酮与低取代羟丙基纤维素的掺混比率，15分钟的溶出率发生变化。
[0081]
＜实施例3：对乙酰氨基酚含量的探讨＞使用aa原药a，按照表4的组成制造了各片剂。表4所示的a90-1～a90-5、a70-1～a70-5和a50-1～a50-5的片剂是变更了对乙酰氨基酚和作为崩解剂的交聚维酮与低取代羟丙基纤维素的掺混比率的片剂。表4所记载的所有片剂均可直接压片。进一步对于各片剂进行溶出试验。
[0082]
片剂的组成和性状汇总显示于表4。
[0083]
[表4]
如图3所示，溶出率根据原药的掺混比率或崩解剂的掺混比率而变化。
[0084]
＜实施例4：对乙酰氨基酚含量的探讨2＞
使用aa原药a，按照表5的组成制造了各片剂。表5所记载的所有片剂均可直接压片。进一步对于各片剂进行溶出试验。片剂的组成和性状汇总显示于表5。
[0085]
[表5]a80、a85、a86、a87、a88和a89的片剂是变更了对乙酰氨基酚的掺混比率的片剂。在aa原药的掺混比率为85%～86%之间，溶出率急剧变化。
[0086]
＜实施例5：崩解剂的种类的探讨＞使用aa原药a，按照表6的组成制造了各片剂。表6所示的片剂11和12是使用交联羧甲基纤维素钠或淀粉乙醇酸钠代替交聚维酮而制造的。表6所记载的所有片剂均可直接压片。进一步对于各片剂进行溶出试验。片剂的组成和性状汇总显示于表6。
[0087]
[表6]使用交联羧甲基纤维素钠或淀粉乙醇酸钠代替交聚维酮而制造的片剂可直接压片，满足溶出率的标准。
[0088]
＜实施例7：崩解剂含量的探讨＞使用aa原药f或g，按照表7的组成制造了各片剂。表7所示的片剂f1～f4是使用原药f，再使2种崩解剂的总量在1.0%～3.0%之间变更而制造的。片剂g是使用原药g，而且2种崩解剂的总量为3.0%而制造的。表7所记载的所有片剂均可直接压片。进一步对于各片剂进行溶出试验。片剂的组成和性状汇总显示于表7。
[0089]
[表7]表7所记载的所有片剂均可直接压片，满足溶出率的标准。