包含经表面反应碳酸钙的共研磨的含活性剂产品的制作方法

1.本发明涉及包含经表面反应碳酸钙作为载体材料的共研磨的含活性剂产品，用于制备所述共研磨的含活性剂产品的方法，包含所述共研磨的含活性剂产品的药物、营养、兽用或农业产品，以及经表面反应碳酸钙作为载体材料用于降低固体活性剂的x-射线结晶度的用途。


背景技术：

2.在许多应用如药物、营养、兽用和农业产品中，都添加了固体活性成分(也称为“活性剂”)。然而，这些活性剂中的许多具有差的水和/或酸溶解度，这通常会对其生物利用度产生不利影响。例如，几种药物活性剂典型地具有低的酸溶解度，因此显示出低的从胃肠道的吸收。其他活性剂如营养和农业活性剂通常具有低的水溶解度，导致低的相应主体的吸收。
3.鉴于此，已经开发了几种提高难溶活性剂的溶解度的方法：囊封(环糊精)、利用聚合物的固体分散体(通常通过热熔挤出)或使用润湿/表面活性剂。此外，众所周知，无定形形式的活性剂显示出比其结晶形式更好的溶解度和溶解速率。因此，已经开发了使活性剂无定形化的方法，使得它们达到更高的溶解度和溶解速率，从而导致例如药物和营养活性剂的更高的生物利用度。活性剂无定形化的另一个优点是：与相同的结晶活性剂相比，可以使用较少的无定形化的活性剂就可达到类似的血浆水平。在这方面，已经提出了通过与赋形剂如pvp(聚乙烯吡咯烷酮)、mcc(微晶纤维素)、环糊精以及多孔载体如介孔二氧化硅粒子和硅酸盐共研磨来无定形化。
4.例如，us20140206717 a1涉及一种生产基本上无定形的稳定药物产品的方法，该方法包括在无机基质(例如硅酸铝镁)和第二聚合物的存在下制备活性药物成分的无定形分散体。us20130095177 a1涉及一种制备包含芬戈莫德和一种或多种药学上可接受的赋形剂的中间体的方法，包括以下步骤：(i)任选地，混合(a)芬戈莫德和(b)一种赋形剂或多种赋形剂，(ii)将(a)芬戈莫德和(b)该一种或多种赋形剂联合粉碎成中间粒子，以使所有所得中间粒子的90％体积具有小于250μm且大于0.6μm的粒子尺寸。wo9917736 a1涉及用于化妆品和皮肤病学用途的共研磨物，其可通过共研磨(不使用溶剂)至少两种固体组分而获得，所述固体组分呈均匀分裂的结晶或无定形形式，选自化妆品活性剂，用于改变系统的亲水性或亲脂性特性或其释放或吸收特性的载体，和/或惰性无机材料。
5.然而，所描述的产品通常通过使用高能量输入来制备以实现高无定形化，因此包含无定形化活性剂的产品的制备是高能量和成本消耗的。
6.因此，本领域仍然需要允许活性剂有效无定形化的载体材料。还期望通过足够的能量输入获得包含无定形化活性剂的产品。此外，期望该载体材料允许活性剂的充分负载。


技术实现要素：

7.上述目的以及其他目的中的一个或多个通过独立权利要求中定义的主题来解决。
在相应的从属权利要求中定义了本发明的有利实施方案。
8.本发明因此涉及一种共研磨的含活性剂产品，该产品包含载体材料和一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂，该载体材料是经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成，该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，其中该一种或多种活性剂在共研磨期间成为至少部分x-射线无定形的。
9.根据一种实施方案，该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂具有小于50％重量、优选小于40％重量、更优选小于30％重量且最优选小于20％重量的结晶度，基于该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂的总重量计。
10.根据另一种实施方案，该天然研磨碳酸钙选自含碳酸钙矿物，该含碳酸钙矿物选自大理石、白垩、石灰石及其混合物。
11.根据又一种实施方案，该经表面反应碳酸钙是天然研磨碳酸钙与二氧化碳和磷酸的反应产物，其中该二氧化碳通过磷酸处理原位形成。
12.根据一种实施方案，该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂具有至少30℃、更优选至少35℃且最优选35-400℃的熔点。
13.根据另一种实施方案，该共研磨的活性产品包含的该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂的量为1-45％重量，优选2-35％重量且最优选3-30％重量，基于该共研磨的含活性剂产品的总重量计。
14.根据又一种实施方案，该共研磨的含活性剂产品的载体材料不含与经表面反应碳酸钙不同的材料。
15.根据另一方面，提供了一种用于制备共研磨的含活性剂产品的方法，该方法包括以下步骤：
16.a)提供经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成，
17.b)提供一种或多种固体活性剂，选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，
18.c)共研磨步骤a)的经表面反应碳酸钙和步骤b)的该一种或多种固体活性剂，以获得该共研磨的含活性剂产品，
19.其中步骤c)中的共研磨在不存在溶剂的情况下进行。
20.根据一种实施方案，步骤a)中提供的经表面反应碳酸钙a)具有根据iso 9277:2010使用氮气和bet方法测量的1m2/g-200m2/g、优选2m2/g-150m2/g、更优选20m2/g-140m2/g、最优选40m2/g-110m2/g的bet比表面积；和/或b)包含通过激光衍射测量的体积中值粒径d
50
(vol)为0.5-50μm、优选0.7-25μm、更优选0.8-20μm、特别是1-10μm的粒子；和/或c)具有由汞侵入孔隙率测定法测量结果计算的在0.15-1.60cm3/g、优选0.30-1.50cm3/g、更优选0.30-1.40cm3/g并且最优选0.30-1.35cm3/g范围内的粒子内侵入式比孔容。
21.根据另一种实施方案，步骤c)中的共研磨在磨机中进行，该磨机优选选自球磨机如行星式球磨机，辊式磨机，台式磨机，砂磨机，环辊式磨机，棒磨机，振动磨机，离心冲击磨机，立式珠磨机和磨碎机(attrition mill)。
22.根据一种实施方案，步骤c)中的共研磨在至少100kj/kg、优选至少150kj/kg、更优选至少200kj/kg和最优选200-1300kj/kg的能量输入下进行。
23.根据另一个方面，提供了包含该共研磨的含活性剂产品的药物、营养、兽用或农业产品。
24.根据一种实施方案，该药物、营养、兽用或农业产品是液体剂型或固体剂型的形式，优选液体剂型如乳液、分散体、膏乳(creme)、溶液、喷雾或吸入喷雾，优选固体剂型如粉末、片剂、迷你片剂、小袋(sachet)、粒料(granule)、胶囊、栓剂或薄膜。
25.根据另一个方面，提供了经表面反应碳酸钙作为载体材料用于降低固体活性剂的x-射线结晶度的用途，该固体活性剂选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成。
26.应理解，出于本发明的目的，以下术语具有以下含义。
27.在本技术的含义中，术语“经表面反应”将用于表示天然研磨碳酸钙已经历过如下处理：该处理包括在水性环境中在用一种或多种h3o

离子供体处理(例如通过使用水溶性游离酸和/或酸式盐)时所述天然研磨碳酸钙的至少部分(即部分或(基本上)完全)溶解，接着在不存在或存在其他结晶添加剂的情况下发生结晶处理。
28.在本发明的上下文中，“h3o

离子供体”是布朗斯台德酸和/或酸式盐，即含有酸式氢的盐。
29.如本文所用的术语“酸”是指在布朗斯台德-洛瑞酸定义的含义中的酸(例如h3po4、h2po4–
、hpo
42
–
)。
30.在本发明的含义中，“水不溶性”材料被定义为这样的材料：当其与去离子水混合且在20℃下在具有0.2μm孔尺寸的过滤器上过滤以回收液体滤液时，100g所述液体滤液在95-100℃下蒸发之后提供小于或等于0.1g的回收的固体材料。“水溶性”材料被定义为这样的材料：100g所述液体滤液在95-100℃下蒸发之后导致回收大于0.1g的回收的固体材料。
31.在本发明的含义中，“天然研磨碳酸钙”(gcc)是指从天然来源(例如石灰石、大理石或白垩)获得的碳酸钙，并且其通过湿式和/或干式处理如研磨、筛选和/或分级(例如借助于旋风器或分级器)进行加工。
32.在本发明的含义中，bet比表面积被定义为粒子的表面积除以粒子的质量。如本文所用的比表面积通过使用bet等温线(iso 9277:2010)的吸附来测量，并以m2/g规定。
33.当术语“包括或包含(comprising)”在本说明书和权利要求书中使用时，其并不排除其他要素。出于本发明的目的，术语“由
……
组成(consisting of)”被认为是术语“包括或包含(comprising of)”的优选实施方案。如果在下文中定义一个组集(group)包括至少一定数目的实施方案，则这也被理解为公开了一个组集，其优选仅由这些实施方案组成。
34.在谈论单数名词时使用不定冠词或定冠词如“a”、“an”、或“the”的情况下，这包括了该名词的复数，除非一些情况下另外具体指出。
35.诸如“可获得(obtainable)”或“可定义(definable)”以及“获得(的)(obtained)”或“定义(的)(defined)”的术语可互换使用。这例如意味着，除非上下文另外明确指出，否则术语“获得(的)”并不意味着指示例如一种实施方案必须通过例如术语“获得(的)”之后的步骤序列来获得，虽然术语“获得(的)”或“定义(的)”总是包括此类限制性理解作为优选实施方案。
36.根据本发明，该共研磨的含活性剂产品包含载体材料和一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂，该载体材料是经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成，该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，其中该一种或多种活性剂在共研磨期间成为至少部分x-射线无定形的。
37.已经特别发现，该共研磨的含活性剂产品包含载体材料，该载体材料允许活性剂有效无定形化以及这种活性剂的充分负载。此外，通过足够的能量输入获得包含无定形化活性剂的产品。
38.在下文中将涉及本发明的进一步细节，尤其是前述共研磨的含活性剂产品。
39.本发明的一个要求是：该共研磨的含活性剂产品通过共研磨而获得，而不使用溶剂。也就是说，该载体材料为经表面反应碳酸钙并且一种或多种固体活性剂选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，并且其混合物在不使用溶剂的情况下共研磨。
40.通常，仅有的载体材料为经表面反应碳酸钙并且该一种或多种固体活性剂选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，并且其混合物在不使用溶剂的情况下共研磨。在本实施方案中，该共研磨的含活性剂产品因而由载体材料和一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂组成，其中该载体材料为经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成，并且该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，其中该一种或多种活性剂在共研磨期间成为至少部分x-射线无定形的。
41.然而，如果希望改变该共研磨的含活性剂产品的特性如化学或感官特性，还可以在不使用溶剂的情况下在添加剂的存在下共研磨该载体材料和该一种或多种固体活性剂，其中该载体材料为经表面反应碳酸钙，并且其中该一种或多种固体活性剂选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物。
42.然而，这种添加剂以少量存在，并且优选以小于15％重量、更优选小于10％重量且最优选小于5％重量的量存在，基于该共研磨的含活性剂产品的总重量计。如果存在的话，这种添加剂优选以大于0.001％重量的量存在，基于该共研磨的含活性剂产品的总重量计。
43.因此，该共研磨的含活性剂产品可由以下物质组成：该载体材料，其为经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成；该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂，选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，其中该一种或多种活性剂在共研磨期间成为至少部分x-射线无定形的；以及添加剂，其量基于该共研磨的含活性剂产品的总重量计为小于15％重量，更优选小于10％重量且最优选小于5％重量。
44.应理解，该载体材料与该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂的重量比在该共研磨的含活性剂产品中可以在宽范围内变化。例如，该载体材料与该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂的重量比为99:1至约55:1。
45.因此优选地，该共研磨的含活性剂产品包含的该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂的量基于该共研磨的含活性剂产品的总重量计为1-45％重量，优选2-35％重量且最优选3-30％重量。
46.因此，该共研磨的含活性剂产品优选包含以下物质，更优选由以下物质组成：
47.i)载体材料，其为经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成，以及
48.ii)基于该共研磨的含活性剂产品的总重量，1-45％重量、优选2-35％重量且最优选3-30％重量的一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂，选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，其中该一种或多种活性剂在共研磨期间成为至少部分x-射线无定形的。
49.例如，该共研磨的含活性剂产品优选包含以下物质，更优选由以下物质组成：
50.i)基于该共研磨的含活性剂产品的总重量，55-99％重量、优选65-98％重量且最优选70-97％重量的载体材料，其为经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成，以及
51.ii)基于该共研磨的含活性剂产品的总重量，1-45％重量、优选2-35％重量且最优选3-30％重量的一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂，选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，其中该一种或多种活性剂在共研磨期间成为至少部分x-射线无定形的。
52.如果该共研磨的含活性剂产品进一步包含添加剂，则该共研磨的含活性剂产品优选包含以下物质，更优选由以下物质组成：
53.i)载体材料，其为经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成，
54.ii)基于该共研磨的含活性剂产品的总重量，1-45％重量、优选2-35％重量且最优
选3-30％重量的一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂，选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，其中该一种或多种活性剂在共研磨期间成为至少部分x-射线无定形的，以及
55.iii)基于该共研磨的含活性剂产品的总重量，小于15％重量、更优选小于10％重量且最优选小于5％重量的添加剂。
56.例如，该共研磨的含活性剂产品优选包含以下物质，更优选由以下物质组成：
57.i)载体材料，其为经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成，
58.ii)基于该共研磨的含活性剂产品的总重量，1-45％重量、优选2-35％重量且最优选3-30％重量的一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂，选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，其中该一种或多种活性剂在共研磨期间成为至少部分x-射线无定形的，以及
59.iii)基于该共研磨的含活性剂产品的总重量，0.001-15％重量、更优选0.001-10％重量且最优选0.001-5％重量的添加剂。
60.如果该共研磨的含活性剂产品进一步包含添加剂，则该共研磨的含活性剂产品优选包含以下物质，更优选由以下物质组成：
61.i)基于该共研磨的含活性剂产品的总重量，40-99％重量、优选55-98％重量且最优选65-97％重量的载体材料，其为经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成，
62.ii)基于该共研磨的含活性剂产品的总重量，1-45％重量、优选2-35％重量且最优选3-30％重量的一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂，选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，其中该一种或多种活性剂在共研磨期间成为至少部分x-射线无定形的，以及
63.iii)基于该共研磨的含活性剂产品的总重量，小于15％重量、更优选小于10％重量且最优选小于5％重量的添加剂。
64.例如，该共研磨的含活性剂产品优选包含以下物质，更优选由以下物质组成：
65.i)基于该共研磨的含活性剂产品的总重量，40-98.999％重量、优选55-97.999％重量且最优选65-96.999％重量的载体材料，其为经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成，
66.ii)基于该共研磨的含活性剂产品的总重量，1-45％重量、优选2-35％重量且最优选3-30％重量的一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂，选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，其中该一种或多种活性剂在共研磨期间成为至少部分x-射
线无定形的，以及
67.iii)基于该共研磨的含活性剂产品的总重量，0.001-15％重量、更优选0.001-10％重量且最优选0.001-5％重量的添加剂。
68.本发明的一个要求是：该共研磨的含活性剂产品包含经表面反应碳酸钙作为载体材料。该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成。在一种优选的实施方案中，该经表面反应碳酸钙通过包括以下步骤的方法获得：(a)提供天然研磨碳酸钙的悬浮液，(b)向步骤a)的该悬浮液中添加至少一种在20℃下具有0或更小的pka值或者在20℃下具有0-2.5的pka值的酸，以及(c)在步骤(b)之前、期间或之后用二氧化碳处理步骤(a)的该悬浮液。根据另一实施方案，该经表面反应碳酸钙通过包括以下步骤的方法获得：(a)提供天然研磨碳酸钙，(b)提供至少一种水溶性酸，(c)提供气态co2，(d)使步骤(a)的所述天然研磨碳酸钙与步骤(b)的该至少一种酸以及步骤(c)的co2接触，其特征在于：(i)步骤b)的该至少一种酸在20℃下具有大于2.5且小于或等于7的pka，所述pka与其第一可用氢的电离相关，且在此第一可用氢失去时形成能够形成水溶性钙盐的相应阴离子，且(ii)在使该至少一种酸与天然研磨碳酸钙接触之后，另外提供至少一种水溶性盐，其在含氢盐情形下在20℃下具有大于7的pka(所述pka与该第一可用氢的电离相关)，且其盐阴离子能够形成水不溶性钙盐。
69.在一种优选的实施方案中，该经表面反应碳酸钙通过包括以下步骤的方法获得：(a)提供天然研磨碳酸钙的悬浮液，(b)向步骤a)的该悬浮液中添加磷酸，以及(c)在步骤(b)之前、期间或之后用二氧化碳处理步骤(a)的该悬浮液。
[0070]“天然研磨碳酸钙(gcc)”优选选自含碳酸钙的矿物，所述含碳酸钙的矿物选自大理石、白垩、石灰石及其混合物。
[0071]
通常，天然研磨碳酸钙的研磨可以是干或湿研磨步骤并且可例如在使得粉碎主要由使用辅助体冲击产生的条件下，用任何传统研磨设备进行，也即在以下的一种或多种中进行：球磨机、棒磨机、振动研磨机、轧碎机、离心冲击研磨机、立式珠磨机、磨碎机、销棒粉碎机、锤磨机、粉磨机、撕碎机、去块机、切割机(knife cutter)或本领域技术人员已知的其它此类设备。在含碳酸钙矿物材料包含湿研磨的含碳酸钙矿物材料的情况下，研磨步骤可在使得发生自体研磨的条件下和/或通过水平球磨和/或本领域技术人员已知的其它此类方法来进行。由此获得的经湿加工的研磨的含碳酸钙矿物材料可通过众所周知的方法，例如通过絮凝、过滤或强制蒸发(在干燥之前)来洗涤并脱水。后续干燥步骤(必要时)可在单一步骤(例如喷雾干燥)中进行，或者在至少两个步骤中进行。还常见地，这种矿物材料进行选矿步骤(例如浮选、漂白或磁性分离步骤)以去除杂质。
[0072]
要指出，该经表面反应碳酸钙也可通过使用沉淀碳酸钙代替天然研磨碳酸钙来制备。在这种情况下，该经表面反应碳酸钙是沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成。在本发明含义中的“沉淀碳酸钙”(pcc)为合成的物质，通常通过在水性环境中在二氧化碳与氢氧化钙反应之后沉淀或通过将钙离子和碳酸根离子(例如，cacl2及na2co3)从溶液中沉淀出来而获得。生产pcc的其它可能方式为石灰纯碱法，或者solvay法，其中pcc为氨生产的副产物。沉淀碳酸钙以三种初级晶形存在：方解石、文石和球霰石，且对于这些晶形中的每一晶形而言存在许多不同的多晶型物(晶体惯态)。方解石具有三角结构，该三角结构具有典型的晶体惯态如偏三角
面体的(s-pcc)、斜方六面体的(r-pcc)、六角形棱柱的、轴面的、胶体的(c-pcc)、立方的及棱柱的(p-pcc)。文石为正斜方晶结构，该正斜方晶结构具有成对六角形棱晶的典型晶体惯态，以及细长棱柱的、弯曲叶片状的、陡锥状、凿尖晶体、分叉树及珊瑚或蠕虫状的形式的多种分类。球霰石属于六方晶系。所获得的pcc浆料可机械脱水和干燥。
[0073]
根据本发明的一种实施方案，该天然研磨碳酸钙为粒子的形式，所述粒子具有重量中值粒子尺寸d
50
(wt)为0.05-10.0μm，优选0.2-5.0μm，更优选0.4-3.0μm，最优选0.6-1.2μm，尤其是0.7μm。根据本发明的另一种实施方案，天然或沉淀碳酸钙为粒子的形式，所述粒子具有顶切粒子尺寸d
98
(wt)为0.15-55μm，优选1-40μm，更优选2-25μm，最优选3-15μm，尤其是4μm。
[0074]
该天然研磨碳酸钙可以干燥使用或悬浮在水中。优选地，相应的浆料具有范围为1％重量-90％重量、更优选3％重量-60％重量、甚至更优选5％重量-40％重量并且最优选10％重量-25％重量的天然研磨碳酸钙的含量，基于浆料的重量计。
[0075]
用于制备经表面反应碳酸钙的该一种或多种h3o

离子供体可为在制备条件下产生h3o

离子的任何强酸、中强酸或弱酸或其混合物。根据本发明，该至少一种h3o

离子供体也可以是在制备条件下产生h3o

离子的酸式盐。
[0076]
根据一种实施方案，该一种或多种h3o

离子供体为具有在20℃下为0或更小的pka值的强酸。
[0077]
根据另一种实施方案，该一种或多种h3o

离子供体为具有在20℃下为0-2.5的pka值的中强酸。如果在20℃下的pka为0或更小，则该酸优选选自硫酸，盐酸或者其混合物。如果在20℃下的pka为0-2.5，则该一种或多种h3o

离子供体优选选自h2so3，h3po4，草酸，及其混合物。该一种或多种h3o

离子供体也可以是酸式盐，例如hso
4-或h2po
4-，其为通过相应阳离子如li

、na

或k

至少部分中和的，或者hpo
42-，其为通过相应阳离子如li

、na

、k

、mg
2
或ca
2
至少部分中和的。该一种或多种h3o

离子供体也可以是一种或多种酸和一种或多种酸式盐的混合物。
[0078]
根据又另一种实施方案，该一种或多种h3o

离子供体为弱酸，其具有在20℃下测量时为大于2.5且小于或等于7的pka值(与第一可用氢的电离相关)，并且具有能够形成水溶性钙盐的相应阴离子。之后，额外添加至少一种水溶性盐，其在含氢盐的情况下具有在20℃下测量时为大于7的pka(与第一可用氢的电离相关)并且其盐阴离子能够形成水不溶性钙盐。根据一种优选实施方案，该弱酸具有在20℃下为2.5-5的pka值，并且更优选地，该弱酸选自醋酸，甲酸，丙酸，以及其混合物。所述水溶性盐的示例性阳离子选自钾、钠、锂及其混合物。在一种更优选的实施方案中，所述阳离子为钠或钾。所述水溶性盐的示例性阴离子选自磷酸根、磷酸二氢根、磷酸单氢根、草酸根、硅酸根、其混合物及其水合物。在一种更优选的实施方案中，所述阴离子选自磷酸根、磷酸二氢根、磷酸单氢根、其混合物及其水合物。在一种最优选的实施方案中，所述阴离子选自磷酸二氢根、磷酸单氢根、其混合物及其水合物。可逐滴进行或在一个步骤中进行水溶性盐的添加。在逐滴添加的情况下，此添加优选在10分钟的时间周期内发生。更优选地在一个步骤中添加所述盐。
[0079]
根据本发明的一种实施方案，该一种或多种h3o

离子供体选自盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、柠檬酸、草酸、醋酸、甲酸及其混合物。优选地，该一种或多种h3o

离子供体选自盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、草酸、h2po
4-(其为通过相应阳离子如li

、na

或k

至少部分中和的)，
hpo
42-(其为通过相应阳离子如li

、na

、k

、mg
2
或ca
2
至少部分中和的)，及其混合物，更优选地，该至少一种酸选自盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、草酸或其混合物，且最优选地，该至少一种h3o

离子供体为磷酸。
[0080]
特别优选地，该经表面反应碳酸钙是天然研磨碳酸钙与二氧化碳和磷酸的反应产物，其中该二氧化碳通过磷酸处理原位形成。
[0081]
该一种或多种h3o

离子供体(优选磷酸)可作为浓缩溶液或更稀释的溶液被添加至该悬浮液中。优选地，该一种或多种h3o

离子供体(优选磷酸)与该天然研磨碳酸钙的摩尔比为0.01至0.55，更优选0.02至0.55，甚至更优选0.05至0.55并且最优选0.1至0.55。
[0082]
优选地，该经表面反应碳酸钙是天然研磨碳酸钙与二氧化碳和磷酸在水性介质中的反应产物，其中该二氧化碳通过磷酸处理原位形成。在一种更优选的实施方案中，该经表面反应碳酸钙是选自大理石、白垩、石灰石及其混合物的天然研磨碳酸钙与二氧化碳和磷酸在水性介质中的反应产物，其中该二氧化碳通过磷酸处理原位形成。
[0083]
在接着的步骤中，用二氧化碳处理该天然研磨碳酸钙。
[0084]
h3o

离子供体处理和利用二氧化碳的处理可同时进行，当使用强酸或中强酸时情况就是如此。也可首先进行h3o

离子供体处理，例如利用在20℃下具有0至2.5范围内的pka的中强酸来进行，其中二氧化碳原位形成，并且因此，二氧化碳处理将自动地与h3o

离子供体处理同时进行，接着进行利用由外部来源供应的二氧化碳的额外处理。
[0085]
在一种优选实施方案中，h3o

离子供体(优选磷酸)处理步骤和/或二氧化碳处理步骤重复至少一次，更优选多次。根据一种实施方案，在至少约5分钟、优选至少约10分钟、典型地约10至约20分钟、更优选约30分钟、甚至更优选约45分钟并且有时约1小时或更长的时间周期内添加该至少一种h3o

离子供体(优选磷酸)。尤其优选地，在约10至约20分钟、如约15分钟的时间周期内添加该h3o

离子供体(优选磷酸)。
[0086]
在h3o

离子供体(优选磷酸)处理及二氧化碳处理之后，在20℃下测量的水性悬浮液的ph值自然地达到大于6.0、优选大于6.5、更优选大于7.0的值，由此将表面反应的天然研磨碳酸钙制备为具有大于6.0、优选大于6.5、更优选大于7.0的ph值的水性悬浮液。
[0087]
应理解，h3o

离子供体(优选磷酸)处理和二氧化碳处理可在宽温度范围内进行。优选地，h3o

离子供体(优选磷酸)处理和二氧化碳处理可在室温或升高的温度下进行。例如，如果h3o

离子供体(优选磷酸)处理和二氧化碳处理在升高的温度下进行，则该处理优选在30-90℃、更优选40-80℃且最优选50-80℃如60-80℃的温度下进行。
[0088]
关于经表面反应的天然碳酸钙的制备的进一步细节被公开在以下文献中：wo0039222 a1，wo2004083316 a1，wo2005121257 a2，wo2009074492a1，ep2264108a1，ep2264109a1和us20040020410a1，这些参考文献的内容在此被包括在本技术中。
[0089]
将上述水性悬浮液干燥，从而获得粒料或粉末形式的固体(也即干燥或含有不呈流体形式的很少的水)经表面反应的天然研磨碳酸钙。
[0090]
在一种优选的实施方案中，共研磨前的经表面反应碳酸钙具有根据iso 9277:2010使用氮气和bet方法测量的1m2/g-200m2/g、优选2m2/g-150m2/g、更优选20m2/g-140m2/g、最优选40m2/g-110m2/g的bet比表面积。
[0091]
还优选地，共研磨前的经表面反应碳酸钙粒子具有的体积中值粒径d
50
(或d
50
(vol))为0.5-50μm，优选0.7-25μm，更优选0.8-20μm，特别是1-10μm，通过使用激光衍射测
量。
[0092]
根据一种示例性实施方案，共研磨前的经表面反应碳酸钙具有
[0093]
a)使用激光衍射测量的体积中值粒径d
50
(vol)为0.5-50μm，优选0.7-25μm，更优选0.8-20μm，特别是1-10μm，和/或
[0094]
b)根据iso 9277:2010使用氮气和bet方法测量的1m2/g-200m2/g、优选2m2/g-150m2/g、更优选20m2/g-140m2/g、最优选40m2/g-110m2/g的bet比表面积。
[0095]
优选地，共研磨前的经表面反应碳酸钙具有
[0096]
a)使用激光衍射测量的体积中值粒径d
50
(vol)为0.5-50μm，优选0.7-25μm，更优选0.8-20μm，特别是1-10μm，或
[0097]
b)根据iso 9277:2010使用氮气和bet方法测量的1m2/g-200m2/g、优选2m2/g-150m2/g、更优选20m2/g-140m2/g、最优选40m2/g-110m2/g的bet比表面积。
[0098]
另外可选地，共研磨前的经表面反应碳酸钙具有
[0099]
a)使用激光衍射测量的体积中值粒径d
50
(vol)为0.5-50μm，优选0.7-25μm，更优选0.8-20μm，特别是1-10μm，和
[0100]
b)根据iso 9277:2010使用氮气和bet方法测量的1m2/g-200m2/g、优选2m2/g-150m2/g、更优选20m2/g-140m2/g、最优选40m2/g-110m2/g的bet比表面积。
[0101]
而且可优选地，共研磨前的经表面反应碳酸钙粒子具有的体积粒径d
98
(或d
98
(vol))为2-150μm，优选3-100μm，更优选6-80μm，甚至更优选8-60μm且最优选10-30μm。
[0102]
因此，共研磨前的经表面反应碳酸钙具有
[0103]
a)使用激光衍射测量的体积中值粒径d
50
(vol)为0.5-50μm，优选0.7-25μm，更优选0.8-20μm，特别是1-10μm，以及
[0104]
b)根据iso 9277:2010使用氮气和bet方法测量的1m2/g-200m2/g、优选2m2/g-150m2/g、更优选20m2/g-140m2/g、最优选40m2/g-110m2/g的bet比表面积，以及
[0105]
c)体积粒径d
98
(或d
98
(vol))为2-150μm，优选3-100μm，更优选6-80μm，甚至更优选8-60μm且最优选10-30μm。
[0106]
值d
x
表示下述这样的直径：相对于该直径，x％的粒子具有小于d
x
的直径。这意味着d
98
值是指下述这样的粒子尺寸：其中所有粒子的98％小于该粒子尺寸。d
98
值也被称作“顶切(top cut)”。d
x
值可以用体积或重量百分数给出。d
50
(重量)值因而是重量中值粒子尺寸，也即所有颗粒的50％重量小于该尺寸并且d
50
(体积)值是体积中值粒子尺寸，也即所有颗粒的50％体积小于该粒子尺寸。
[0107]
本文中经表面反应碳酸钙的“粒子尺寸”被描述为基于体积的粒子尺寸分布。此外，本发明含义中的经表面反应碳酸钙的“粒子尺寸”是指初级粒子尺寸。
[0108]
使用malvern mastersizer 2000或3000激光衍射系统评价体积中值粒径d
50
。使用malvern mastersizer 2000或3000激光衍射系统测量的d
10
、d
50
或d
98
值指示出的直径值为：分别10％、50％或98％体积的粒子具有小于这个值的直径。通过测量获得的原始数据使用米氏理论、以粒子折射率1.57以及吸收指数0.005进行分析。
[0109]
在整个本发明中，基于体积的粒子尺寸分布通过激光衍射测量。
[0110]
优选地，该经表面反应碳酸钙具有由汞侵入孔隙率测定法测量结果计算的在0.15-1.60cm3/g、优选0.30-1.50cm3/g、更优选0.30-1.40cm3/g并且最优选0.30-1.35cm3/g
范围内的粒子内侵入式比孔容。
[0111]
使用micromeritics autopore v 9620汞孔率计，使用汞侵入孔隙率测定法(mercury intrusion porosimetry)测量结果测量比孔容，所述汞孔率计具有最大施加汞压为414mpa(60 000psi)，等效于0.004μm(～nm)的拉普拉斯喉径。在每个压力步骤使用的平衡时间是20秒。将样品材料密封在5cm3室的粉末透度计中用于分析。使用软件pore-comp(gane，p.a.c.，kettle，j.p.，matthews，g.p.和ridgway，c.j.，“void space structure of compressible polymer spheres and consolidated calcium carbonate paper-coating formulations”，industrial and engineering chemistry research，35(5)，1996年，第1753-1764页)，针对汞压缩、透度计膨胀和样品材料压缩来校正数据。
[0112]
在累积侵入数据中见到的总孔体积可被分成两个区域，其中从214μm降至约1-4μm的侵入数据显示具有强烈贡献的任何附聚结构之间的样品的粗填充。在这些直径之下的是粒子自身的精细粒子间填充。如果它们也具有粒子内孔，则此区域显现双峰，并且通过获取由汞侵入比峰转折点更细(即比双峰拐点更细)的孔的比孔容，因而定义比粒子内孔体积。这三个区域的总和给出了粉末的总全部孔体积，但强烈地取决于原始样品压实/在分布的粗孔末端处的粉末的沉降。
[0113]
通过获取累积侵入曲线的第一导数，揭示了基于等效拉普拉斯直径的孔尺寸分布，其必然包括孔屏蔽。微分曲线清楚地显示了粗附聚孔结构区域、粒子间孔区域和粒子内孔区域(如果存在的话)。已知粒子内孔直径范围，则可以从总孔体积中减去剩余粒子间和附聚体间孔体积，以给出在每单位质量孔体积(比孔容)方面的单独的内部孔的希望的孔体积。当然，相同的减法原理也适用于分离任何感兴趣的其它孔尺寸区域。
[0114]
通过汞孔隙率测定法测量结果确定的经表面反应碳酸钙的粒子内孔尺寸优选在0.004-1.6μm范围内、更优选在0.005-1.3μm的范围内、尤其优选0.006-1.15μm、且最优选0.007-1.0μm。
[0115]
本发明的经表面反应碳酸钙包括水不溶性的、至少部分结晶的羟磷灰石(ca5(po4)3oh)，其形成于该天然研磨碳酸钙的表面处。根据一种实施方案，该水不溶性的、至少部分结晶的磷酸钙盐至少部分地、优选完全地覆盖天然研磨碳酸钙的表面。根据一种实施方案，该经表面反应碳酸钙提供的羟磷灰石与碳酸钙的比例为1:99至99:1(重量)。优选地，该经表面反应碳酸钙提供的羟磷灰石与碳酸钙的比例为20:80至99:1(重量)，更优选40:60至95:5(重量)、最优选45:55至90:10(重量)。羟磷灰石与碳酸钙的比例通过xrd测定。
[0116]
如上所述，该经表面反应碳酸钙以干燥形式提供，用于与该一种或多种固体活性剂共研磨。
[0117]
在一种实施方案中，该共研磨的含活性剂产品的载体材料优选不含与该经表面反应碳酸钙不同的材料。特别地，该载体材料不含硅酸盐如硅胶，硅酸钙，硅酸镁，三硅酸镁或硅酸铝镁，粘土如高岭土，滑石，二氧化钛，氧化锌，磷酸氢钙，沸石，乳糖，乳糖衍生物，淀粉，淀粉衍生物，经处理的淀粉，甲壳素；纤维素及其衍生物，例如微晶纤维素(例如avicel)，环糊精，磷脂，碳酸镁，磷酸镁，氧化镁，麦芽糊精，硫酸钙，右旋糖(dextrates)，糊精，葡聚糖，氢化植物油，氯化钠，氯化钾及其混合物。
[0118]
因此，该载体材料优选由该经表面反应碳酸钙组成。
[0119]
进一步的要求是：该共研磨的含活性剂产品包含一种或多种至少部分x-射线无定
形活性剂，其从包含以下物质的组中选择，优选从由以下物质组成的组中选择：药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，其中该一种或多种活性剂在共研磨期间成为至少部分x-射线无定形的。
[0120]
优选地，该共研磨的含活性剂产品包含一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂，其从包含以下物质的组中选择，优选从由以下物质组成的组中选择：药物活性剂或其非活性前体、营养活性剂或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂或其非活性前体、及其混合物，其中该一种或多种活性剂在共研磨期间成为至少部分x-射线无定形的。
[0121]
在一种实施方案中，该共研磨的含活性剂产品包含一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂，其从包含以下物质的组中选择，优选从由以下物质组成的组中选择：药物活性剂或其非活性前体、营养活性剂或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂或其非活性前体、及其混合物，其中该一种或多种活性剂在共研磨期间成为至少部分x-射线无定形的。
[0122]
例如，该共研磨的含活性剂产品包含一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂，其从包含以下物质的组中选择，优选从由以下物质组成的组中选择：药物活性剂或其非活性前体、营养活性剂或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂或其非活性前体、及其混合物，其中该一种或多种活性剂在共研磨期间成为至少部分x-射线无定形的。
[0123]
在一种实施方案中，该共研磨的含活性剂产品包含一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂，其选自药物活性剂或其非活性前体，优选药物活性剂，其中该一种或多种活性剂在共研磨期间成为至少部分x-射线无定形的。另外可选地，该共研磨的含活性剂产品包含一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂，其选自营养活性剂或其非活性前体，优选营养活性剂，其中该一种或多种活性剂在共研磨期间成为至少部分x-射线无定形的。另外可选地，该共研磨的含活性剂产品包含一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂，其选自兽用活性剂或其非活性前体，优选兽用活性剂，其中该一种或多种活性剂在共研磨期间成为至少部分x-射线无定形的。另外可选地，该共研磨的含活性剂产品包含一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂，其选自农业活性剂或其非活性前体，优选农业活性剂，其中该一种或多种活性剂在共研磨期间成为至少部分x-射线无定形的。
[0124]
优选地，该共研磨的含活性剂产品包含一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂，其选自药物活性剂或其非活性前体，优选药物活性剂，其中该一种或多种活性剂在共研磨期间成为至少部分x-射线无定形的。
[0125]
在本发明的一种实施方案中，该共研磨的含活性剂产品包含一种至少部分x-射线无定形活性剂。另外可选地，该共研磨的含活性剂产品包含两种或更多种至少部分x-射线无定形活性剂。例如，该共研磨的含活性剂产品包含两种或三种至少部分x-射线无定形活性剂。
[0126]
优选地，该共研磨的含活性剂产品包含一种至少部分x-射线无定形活性剂。
[0127]
应指出，可用于本发明的该一种或多种活性剂通常是在待制备的产品种类中公知的那些。
[0128]
在本发明的含义中，术语“活性剂”或“活性成分”是指在有机体中具有特定效果且在人类、动物、微生物和/或植物中引起特定反应的物质。
[0129]
优选地，在共研磨之前以固体形式提供该至少一种活性剂和/或其非活性前体。
[0130]
在本发明的含义中，术语“固体”是指颗粒状化合物，即非气态和非液态化合物，其包含该一种或多种活性剂或由该一种或多种活性剂组成，该活性剂在室温(即约21℃)下为固体。
[0131]
因此优选地，该一种或多种固体活性剂(即在共研磨之前)具有的熔点tm为至少50℃，更优选至少60℃，最优选为60-400℃。
[0132]
应理解，该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物。
[0133]
该活性剂也可以以其非活性前体的形式提供，其将在稍后阶段被激活。这种非活性前体的激活是本领域技术人员已知的，并且通常在使用中例如在胃和/或胃肠道中激活，例如酸性激活，胰蛋白酶、糜蛋白酶或胃蛋白酶原裂解。在本领域技术人员的理解范围内的是：所提及的激活方法仅仅是说明性的，而非限制性的。
[0134]
根据一种实施方案，该一种或多种活性剂选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，可具有合成来源、半合成来源、天然来源及其组合。
[0135]
例如，该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂可以是手性化合物。因而，该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂涵盖(r)-对映异构体、(s)-对映异构体及其混合物，例如外消旋混合物。
[0136]
额外地或另外可选地，该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂可为异构化合物。因而，该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂涵盖(z)-异构体、(e)-异构体及其混合物。
[0137]
营养活性剂和/或其非活性前体优选包括当施用给人和/或动物时提供预防和/或治疗性能的任何化合物。应理解，营养活性剂可具有与药物活性剂相同的作用，并且可以包括与药物活性剂相同的化合物。然而，膳食补充剂和食品添加剂通常被认为是营养活性剂。营养活性剂的实例包括但不限于维生素、矿物质、植物化学成分、益生菌、益生元、糖和其他物质如姜黄素、白藜芦醇和异黄酮。
[0138]
例如，可使用维生素a、维生素b1、维生素b6、维生素b12、维生素b2、维生素b6、维生素d、维生素k、硫胺素、核黄素、生物素、叶酸、烟酸、α硫辛酸、二氢硫辛酸、姜黄素、叶黄素、β-隐黄质、番茄红素、叶黄素、玉米黄素、虾青素、β-胡萝卜素、胡萝卜素、混合类胡萝卜素、多酚、类黄酮、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、硫、胆碱；和/或植物化学成分，例如类胡萝卜素、叶绿素、叶绿酸、类黄酮、花青素、矢车菊色素(cyaniding)、花翠素、锦葵色素、天竺葵色素、芍药色素、矮牵牛花素、黄烷醇、儿茶素、表儿茶素、表没食子儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯、茶黄素、茶红素、原花青素、黄酮醇、槲皮素、堪非醇、杨梅素、异鼠李素、黄碱醇橙皮素(flavononeshesperetin)、柚皮素、圣草酚、桔皮素、黄酮类、芹黄素、木犀草素、木脂素、植物雌激素、白藜芦醇、异黄酮、大豆黄素、染料木黄酮、黄豆黄素、大豆异黄酮及其组合。可用作活性成分的营养活性剂和/或其非活性前体的实例阐述于美国专利申请公开号
20030157213a1、20030206993和20030099741a1中，出于所有目的，通过引用将其全文并入本文中。
[0139]
营养活性剂和/或其非活性前体还可包括(微量)矿物质如以下元素的盐(优选有机盐)：锰、锌、铜、氟、钼、碘、铁、钴、铬、硒、磷、镁、钾、钠及其组合；或者酶如辅酶q10、生物素、胃蛋白酶，植酸酶、胰蛋白酶、脂肪酶、蛋白酶、纤维素酶、乳糖酶及其组合。
[0140]
营养活性剂和/或其非活性前体还可包括糖如蔗糖、葡萄糖、果糖、棕榈糖、椰子花糖、糖醇及其组合，或人工甜味剂如阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、爱德万甜、阿斯巴甜-乙酰磺胺酸盐、甜蜜素、纽甜、新橙皮苷、糖精、三氯蔗糖及其组合。
[0141]
农业活性剂和/或其非活性前体优选为本领域技术人员已知的任何已知的除草剂、杀昆虫剂(insecticide)、昆虫生长调节剂、杀线虫剂、杀白蚁剂、杀软体动物剂、杀鱼剂、杀鸟剂、杀鼠剂、食肉动物毒杀剂(predacide)、杀菌剂、驱虫剂、动物趋避剂、抗微生物剂、杀真菌剂、消毒剂(disinfectant)(抗微生物剂)和消毒杀菌剂(sanitizer)。例如，烯酰吗啉(dimethomorph)可被用作农业活性剂。
[0142]
要指出，药物活性剂和/或其非活性前体可以是本领域技术人员已知的任何此类化合物。
[0143]
药物活性剂因此包括当施用于人和/或动物时提供预防和/或治疗性能的任何化合物。实例包括但不限于药物活性剂、治疗活性剂、兽用活性剂和生长调节剂。
[0144]
药物活性剂和/或其非活性前体优选选自合成来源、半合成来源、天然来源及其组合的药物活性剂或其非活性前体。
[0145]
因此，药物活性剂是指具有合成来源、半合成来源、天然来源及其组合的药物活性剂。此外，药物活性剂的药物非活性前体是指具有合成来源、半合成来源、天然来源及其组合的药物非活性前体，并且将在后续阶段被激活为相应的药物活性剂。
[0146]
药物活性剂和/或其非活性前体可为抗炎剂。这种试剂可包括但不限于非类固醇抗炎剂或nsaid，例如丙酸衍生物或盐；乙酸衍生物或盐；芬那酸衍生物和盐；联苯羧酸衍生物和盐；和昔康(oxicams)。所有这些nsaid被充分描述于sunshine等人的美国专利第4,985,459号中，关于这些nsaid的描述，其全文通过引用并入本文中。可用的nsaid的实例包括乙酰水杨酸、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、苯恶洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、芬布芬(fenbufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡洛芬(pirprofen)、卡洛芬(carprofen)、奥沙普嗪(oxaprozin)、普拉洛芬(pranoprofen)、微洛芬(microprofen)、硫恶洛芬(tioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、阿明洛芬(alminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、其盐及其混合物。
[0147]
同样可用的是类固醇抗炎药如氢化可的松等，以及cox-2抑制剂如美洛昔康(meloxicam)、塞来昔布(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)或其混合物。可使用任何上述抗炎剂的混合物。
[0148]
可用作药物活性剂和/或其非活性前体的其他材料包括常见已知的口腔和咽喉产品。这些产品包括但不限于上呼吸道试剂如苯肾上腺素、苯海拉明、右美沙芬(dextromethorphan)、溴己新和氯苯吡胺(chiorpheniramine)；胃肠试剂如法莫替丁(famotidine)、洛哌丁胺(loperamide)和聚二甲基硅油；抗真菌剂如硝酸咪康唑
(miconazole nitrate)；抗生素和镇痛剂如酮洛芬和氟比洛芬(fluribuprofen)。
[0149]
该药物活性剂和/或其非活性前体也可选自焦亚硫酸钠、丁基羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚。
[0150]
该药物活性剂和/或其非活性前体也可选自麻黄碱(ephedrine)、镁加铝(magaldrate)、假麻黄碱(pseudoephedrine)、西地那非(sildenafil)、利多卡因(xylocaine)、苯扎氯铵(benzalconium chloride)、咖啡因(caffeine)、去养肾上腺素(phenylephrine)、安非拉酮(amfepramone)、奥利司他(orlistat)、西布曲明(sibutramine)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林(aspirin)、格列酮(glitazones)、二甲双胍(metformin)、氯丙嗪(chlorpromazine)、乘晕宁(dimenhydrinat)、多潘立酮(domperidone)、美克洛嗪(meclozine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、奥丹西隆(odansetron)、泼尼松龙(prednisolone)、普鲁米近(promethazine)、阿伐斯汀(acrivastine)、西替利嗪(cetirizine)、桂利嗪(cinnarizine)、氯马斯汀(clemastine)、赛克利嗪(cyclizine)、地氯雷他定(desloratadine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、依巴司汀(ebastine)、非索非那定(fexofenadine)、布洛芬(ibuprofen)、左沃普洛辛(levolevoproricin)、氯雷他定(loratadine)、美克洛嗪(meclozine)、咪唑斯汀(mizolastine)、普鲁米近(promethazine)、咪康唑(miconazole)、二乙酸氯己定(chlorhexidine diacetate)、十肽ksl(decapeptide ksl)、氟化铝、氨基螯合钙(aminochelated calcium)、氟化铵、氟硅酸铵、单氟磷酸铵、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、乳酸钙、单氟磷酸钙、尿素、氯化十六烷基吡啶、氯己定、二葡萄糖酸氯己定(chlorhexidine digluconate)、氯化氯己定(chlorhexidine chloride)、氯己定二乙酸酯(chlorhexidine diacetate)、cpp酪蛋白磷酸肽(cpp caseine phospho peptide)、赫克特丁(hexetedine)、十八碳烯基氟化铵(octadecentyl ammonium fluoride)、氟硅酸钾、单氟磷酸钾、氟硅酸钠、单氟磷酸钠、三聚磷酸钠、氟化亚锡、硬脂酰三羟乙基丙二胺二氢氟化物、氯化锶、焦磷酸四钾、焦磷酸四钠、正磷酸三钾、正磷酸三钠、藻酸、西地那非(sildenafil)、他达拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)、育亨宾(yohimbine)、西咪替丁(cimetidine)、尼沙替丁(nizatidine)、雷尼替丁(ranitidine)、乙酰水杨酸、氯吡格雷(clopidogrel)、乙酰半胱氨酸、溴己新(bromhexine)、可待因(codeine)、右美沙芬(dextromethorphan)、苯海拉明(diphenhydramine)、诺斯卡品(noscapine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、维生素d、辛伐他汀(simvastatin)、吡沙可啶(bisacodyl)、乳糖醇(lactitol)、乳果糖(lactulose)、匹克硫酸钠、番泻叶苷(senna glycosides)、苯佐卡因(benzocaine)、利多卡因(lidocaine)、四卡因(tetracaine)、阿莫曲坦(almotriptan)、依来曲坦(eletriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、利扎曲坦(rizatriptan)、舒马曲坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、有机酸的钙盐、有机酸的铬盐、有机酸的铜盐、有机酸的碘盐、有机酸的镁盐、有机酸的锰盐、有机酸的钼盐、有机酸的磷盐、有机酸的硒盐、有机酸的锌盐、氯胺、甲硝唑、曲安奈德(triamcinolonacetonide)、苯索氯铵(benzethonium chl.)、十六基吡啶氯(cetyl pyrid.chl.)、氯己定、氟化物盐、利多卡因、双性霉素(amphotericin)、咪康唑(miconazole)、制霉菌素(nystatin)、银杏(ginkgo biloba)、人参、姜、紫松果菊(purple coneflower)、锯棕榈(saw palmetto)、西替利嗪(cetirizine)、左旋西替利嗪
(levocetirizine)、氯雷他定(loratadine)、双氯芬酸(diclofenac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、阿伐斯丁假麻黄碱(acrivastine pseudoephedrine)、氯雷他定假麻黄碱(loratadine pseudoephedrine)、葡糖胺、透明质酸、十肽ksl-w、十肽ksl、白藜芦醇(resveratrol)、迷索前列醇(misoprostol)、安非他酮(bupropion)、盐酸恩丹西酮(ondansetron hcl)、埃索美拉唑(esomeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、奥美拉唑(omeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、细菌等、洛哌丁胺(loperamide)、聚二甲基础硅油(simethicone)、乙酰水杨酸等、硫糖铝(sucralfate)、克霉唑(clotrimazole)、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、特比萘芬(terbinafine)、别嘌呤醇(allopurinol)、丙磺舒(probenecid)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、烟酸(nicotinic acid)、普伐他汀(pravastatin)、罗素他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、匹鲁卡品(pilocarpine)、萘普生(naproxen)、阿仑膦酸盐(alendronate)、依替膦酸盐(etidronate)、雷诺昔酚(raloxifene)、利塞膦酸盐(risedronate)、苯并二氮卓类(benzodiazepines)、戒酒硫(disulphiram)、纳曲酮(naltrexone)、丁丙诺啡(buprenorphine)、可待因(codeine)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)、芬太尼(fentanyl)、氢吗啡酮(hydromorphone)、凯托米酮(ketobemidone)、酮洛芬(ketoprofen)、美沙酮(methadone)、吗啡(morphine)、萘普生(naproxen)、尼可吗啡(nicomorphine)、羟考酮(oxycodone)、哌替啶(pethidine)、曲马多(tramadol)、阿莫西林(amoxicillin)、氨苄青霉素(ampicillin)、阿奇霉素(azithromycin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、克拉霉素(clarithromycin)、强力霉素(doxycyclin)、红霉素(erythromycin)、夫西地酸(fusidic acid)、赖甲环素(lymecycline)、甲硝唑(metronidazole)、莫西沙星(moxifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、土霉素(oxytetracycline)、苯氧基甲基青霉素(phenoxymethylpenicillin)、利福霉素(rifamycins)、罗红霉素(roxithromycin)、磺胺噻唑(sulphamethizole)、四环素(tetracycline)、甲氧苄啶(trimethoprim)、万古霉素(vancomycin)、阿卡波糖(acarbose)、格列本脲(glibenclamide)、格列齐特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、胰岛素(insulin)、瑞格列奈(repaglinide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、奥司他韦(oseltamivir)、阿昔洛韦(aciclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)、喷昔洛韦(penciclovir)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、氨氯地平(amlopidine)、地尔硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、硝苯地平(nifedipine)、维拉帕米(verapamil)、非那雄胺(finasteride)、米诺地尔(minoxidil)、可卡因(cocaine)、丁丙诺啡(buphrenorphin)、氯压定(clonidine)、美沙酮(methadone)、纳曲酮(naltrexone)、钙拮抗剂(calcium antagonists)、氯压定(clonidine)、麦角胺(ergotamine)、β-阻断剂(β-blockers)、醋氯芬酸(aceclofenac)、塞内昔布(celecoxib)、右布洛芬(dexiprofen)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indometacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、氯诺昔康(lornoxicam)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、厄罗昔康(oiroxicam)、帕瑞考昔(parecoxib)、保泰松(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、阿立哌唑(aripiprazole)、氯丙嗪
citrate)、盐酸曲普利啶(triprolidine hydrochloride)、阿昔伐他汀(acrivastine)、氯雷他定(loratadine)、溴苯那敏(brompheniramine)、德溴非明(dexbrompheniamine)、愈创甘油醚(guaifenesin)、水合萜品(terpin hydrate)、洛哌丁胺(loperamide)、法莫替丁(famotidine)、雷尼替丁(ranitidine)、奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、固体(长链)脂族醇、巴比妥酸盐(barbiturate)、咖啡因(caffeine)、马钱子碱(strychnine)、木防己苦毒素(picrotoxin)、戊四氮、苯基乙内酰脲、苯巴比妥(phenobarbital)、普里米酮(primidone)、卡马西平(carbamazapine)、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺(phensuximide)、三甲双酮(trimethadione)、地西泮(diazepam)、苯并二氮卓(benzodiazepine)、苯乙酰脲、苯丁酰脲、乙酰唑胺、苏太明(sulthiame)、溴化物、左旋多巴(levodopa)、金刚胺(amantadine)、吗啡碱(morphine)、海洛因(heroin)、氢吗啡酮(hydromorphone)、美托酮(metopon)、羟吗啡酮(oxymorphone)、左吗喃(levophanol)、可待因(codeine)、氢可酮(hydrocodone)、羟考酮(xycodone)、纳洛芬(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、水杨酸盐、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吲哚美辛(indomethacin)、非那西汀(phenacetin)、氯丙嗪(chlorpromazine)、左美丙嗪(methotrimeprazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯氮平(clozapine)、利血平(reserpine)、丙咪嗪(imipramine)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、苯乙肼(phenelzine)、锂、柠檬酸西地那非(sildenafil citrate)、他达拉非(tadalafil)和伐地那非cl(vardenafil cl)。
[0153]
可用的药物活性剂和/或其非活性前体的实例可包括选自以下的活性剂：ace抑制剂、抗心绞痛药、抗心律失常剂、抗哮喘剂、抗胆固醇血剂、镇痛剂、麻醉剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗腹泻制剂、解毒剂、抗组胺药、抗高血压药、抗炎剂、抗脂质剂、抗躁剂、止恶心药、抗中风剂、抗甲状腺制剂、抗肿瘤药物、抗病毒剂、痤疮药物、生物碱、氨基酸制剂、止咳剂、抗尿毒症剂、抗病毒药物、合成代谢制剂、全身和非全身抗感染剂、抗肿瘤药、抗帕金森病剂、抗风湿病剂、食欲刺激剂、生物学反应调节剂、血液改良剂、骨骼代谢调节剂、心血管剂、中枢神经系统刺激剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、碱充血剂、膳食补充剂、多巴胺受体促效剂、子宫内膜异位处理剂、酶、勃起功能障碍疗法(例如目前以viagra
tm
出售的柠檬酸西地那非(sildenafil citrate)、生育剂、胃肠道药、顺势疗法治疗物、激素、高钙血症处理剂和低钙血症处理剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、偏头痛制剂、动晕症治疗剂、肌肉松弛剂、肥胖管理剂、骨质疏松症制剂、催产剂、副交感神经阻断药、副交感神经药、前列腺素、精神治疗剂、呼吸道剂、镇静剂、戒烟助剂(例如溴麦角环肽)、交感神经剂、震颤制剂、泌尿道药、血管扩张剂、轻泻剂、抗酸剂、离子交换树脂、退烧药、食欲抑制剂、祛痰剂、抗焦虑剂、抗溃疡剂、抗炎物质、冠状动脉扩张剂、脑扩张剂、外周血管扩张剂、精神药物、兴奋剂、抗高血压药物、血管收缩剂、偏头痛治疗剂、抗生素、安神剂、抗精神病药、抗肿瘤药物、抗凝血剂、抗血栓药物、安眠药、止吐药、抗恶心药、抗惊厥剂、神经肌肉药、高血糖剂和低血糖剂、甲状腺和抗甲状腺制剂、利尿剂、抗痉挛药、子宫松弛剂、抗肥胖药物、促红血球生成药、抗哮喘剂、止咳剂、黏液溶解剂、dna和遗传修饰药以及其组合。
[0154]
预期可用的药物活性剂和/或其非活性前体的实例也可包括抗酸剂、h2-拮抗剂和镇痛剂。例如，可单独使用碳酸钙成分或与氢氧化镁和/或氢氧化铝组合来制备抗酸剂。此外，抗酸剂可与h2-拮抗剂组合使用。
[0155]
镇痛剂包括鸦片制剂以及鸦片制剂衍生物，例如oxycontin
tm
、布洛芬、阿司匹林、对乙酰氨基酚及其可任选地包括咖啡因的组合。
[0156]
其他可用的药物活性剂和/或其非活性前体可包括止泻剂，例如immodium
tm
ad、抗组胺药、止咳剂、碱充血剂、维生素和口气清新剂。也预期在本文中使用的是抗焦虑剂，例如xanax
tm
；抗精神病药，例如clozaril
tm
和haldol
tm
；非类固醇抗炎剂(nsaid)，例如布洛芬、萘普生钠、voltaren
tm
和lodine
tm
；抗组胺药，例如claritin
tm
、hismanal
tm
、relafen
tm
和tavist
tm
；止吐药，例如kytril
tm
和cesamet
tm
；支气管扩张剂，例如bentolin
tm
、proventil
tm
；抗抑郁药，例如prozac
tm
、zoloft
tm
和paxil
tm
；抗偏头痛剂，例如imigra
tm
；ace抑制剂，例如vasotec
tm
、capoten
tm
和zestril
tm
；抗阿尔茨海默病药，例如nicergoline
tm
；以及cah拮抗剂，例如procardia
tm
、adalat
tm
和calan
tm
。
[0157]
预期用于本发明中的普遍的h2-拮抗剂包括西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、尼沙替丁(nizatidine)、乙溴替丁(ebrotidine)、咪芬替丁(mifentidine)、罗沙替丁(roxatidine)、匹沙替丁(pisatidine)和乙酸罗沙替丁(aceroxatidine)。
[0158]
活性抗酸成分可包括但不限于以下物质：氢氧化铝、氨基乙酸二羟基铝、氨基乙酸、磷酸铝、碳酸二羟铝钠、碳酸氢盐、铝酸铋、碳酸铋、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋、次硝酸铋、次水杨酸铋(bismuth subsilysilate)、磷酸钙、柠檬酸根离子(酸或盐)、氨基乙酸、水合硫酸镁铝、镁加铝、硅酸镁铝、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁、三硅酸镁、乳固体、磷酸氢二或二氢铝钙、磷酸三钙、碳酸氢钾、酒石酸钠、碳酸氢钠、硅酸镁铝、酒石酸和盐。
[0159]
在一些实施方案中，该药物活性剂和/或其非活性前体可选自镇痛剂/麻醉剂，例如薄荷醇、苯酚、己基间苯二酚、苯佐卡因、盐酸达克罗宁、水杨醇及其组合。在一些实施方案中，该药物活性剂和/或其非活性前体可选自缓和剂，例如滑榆树皮(slippery elm bark)、果胶、明胶及其组合。在一些实施方案中，该药物活性剂和/或其非活性前体可选自防腐败剂(antiseptic)成分，例如氯化十六烷基吡啶、溴化杜米芬(domiphen bromide)、地喹氯铵(dequalinium chloride)、丁香酚及其组合。
[0160]
在一些实施方案中，该药物活性剂和/或其非活性前体可选自止咳成分，例如盐酸氯苯达诺、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、右美沙芬、氢溴酸右美沙芬、柠檬酸苯海拉明和盐酸苯海拉明及其组合。
[0161]
在一些实施方案中，该药物活性剂和/或其非活性前体可选自咽喉舒缓剂，例如蜂蜜、蜂胶、芦荟(aloe vera)、丙三醇、薄荷醇及其组合。在其他实施方案中，该药物活性剂和/或其非活性前体可选自咳嗽抑制剂。这种咳嗽抑制剂可分成两组：改变痰的质地或产量的那些，例如黏液溶解剂和祛痰药；以及抑制咳嗽反射的那些，例如可待因(麻醉性咳嗽抑制剂)、抗组胺、右美沙芬和异丙肾上腺素(非麻醉性咳嗽抑制剂)。
[0162]
在其他实施方案中，该药物活性剂和/或其非活性前体可选自以下的止咳剂：可待因、右美沙芬、右羟吗喃、苯海拉明、氢可酮、诺斯卡品、羟考酮、喷托维林及其组合。在一些实施方案中，该药物活性剂和/或其非活性前体可选自抗组胺药，例如阿伐斯汀、阿扎他定、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、右溴苯那敏、茶苯海明、苯海拉明、苯吡拉明、安泰乐、美克利嗪、苯茚胺、苯托沙敏、普鲁米近、比拉明、曲吡那明、曲普利定及其组合。在一些实施方案中，该药物活性剂和/或其非活性前体可选自非镇静抗组胺药，例如阿司咪唑、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定、特非那定及其组合。
[0163]
关于兽用活性剂和/或其非活性前体，应指出，每种药物活性剂和/或其非活性前体都可用作兽用活性剂和/或其非活性前体，只要它们用于治疗动物。
[0164]
要指出，药物活性剂和/或其非活性前体或兽用活性剂和/或其非活性前体也可以是相应盐的形式，例如钠盐或钾盐。
[0165]
上述活性剂仅被包括在本发明中，只要它们在共研磨前在室温下(即约21℃)为固体。
[0166]
应理解，该一种或多种活性剂在共研磨期间变为至少部分x-射线无定形的。优选地，该一种或多种活性剂在共研磨期间变为基本上x-射线无定形的。也就是说，在共研磨之后，相比于与经表面反应碳酸钙共研磨之前的相同活性剂，该一种或多种活性剂具有降低的结晶度。
[0167]
例如，在共研磨之后，与共研磨之前的相同活性剂相比，该一种或多种活性剂的结晶度降低了大于6％重量，优选大于70％重量，最优选大于80％重量，基于该一种或多种活性剂的总重量计。
[0168]
因此优选地，该共研磨的含活性剂产品中的该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂具有小于50％重量、优选小于40％重量、更优选小于30％重量且最优选小于20％重量的结晶度，基于该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂的总重量计。
[0169]
额外地或另外可选地，该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂具有大于50％重量、优选大于60％重量、更优选大于70％重量且最优选大于80％重量的无定形部分，基于该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂的总重量计。
[0170]
在一种实施方案中，该共研磨的含活性剂产品中的该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂具有小于40％重量、优选小于30％重量且最优选小于20％重量的结晶度，基于该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂的总重量计。
[0171]
额外地或另外可选地，该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂具有大于60％重量、更优选大于70％重量且最优选大于80％重量的无定形部分，基于该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂的总重量计。
[0172]
应指出，针对该共研磨的含活性剂产品中该至少部分x-射线无定形活性剂如上所述的结晶度不能通过包括以下步骤的方法获得：使经表面反应碳酸钙负载至少一种活性成分和/或其非活性前体，在1-30kn/cm范围内的压实压力下通过辊式压实机将获得的负载的经表面反应碳酸钙压实成压实的形式；并将该压实的形式研磨成粒料，如欧洲专利申请ep3260114 a1中所述。此外，该共研磨的含活性剂产品中的该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂(即在共研磨之后)优选具有与一种或多种固体活性剂(即在共研磨之前)相比降低的熔点tm。在一种实施方案中，该共研磨的含活性剂产品中的该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂(即在共研磨之后)具有至少30℃、更优选至少35℃、甚至更优选至少40℃、最优选至少45℃或50℃的熔点tm。例如，该共研磨的含活性剂产品中的该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂(即在共研磨之后)具有的熔点tm为30-350℃，更优选35-350℃，甚至更优选40-350℃且最优选45-300℃或50-300℃。
[0173]
如上所述，该共研磨的含活性剂产品可包含添加剂。术语“添加剂(additive(s))”可包括一种或多种添加剂。例如，该共研磨的含活性剂产品包含一种添加剂。另外可选地，该共研磨的含活性剂产品包含两种或更多种添加剂，优选两种添加剂。在一种实施方案中，
该共研磨的含活性剂产品包含一种添加剂。
[0174]
然而优选地，该共研磨的含活性剂产品不含添加剂，并且因此由以下物质组成：该载体材料，其为经表面反应碳酸钙；该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂，选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，其中该一种或多种活性剂在共研磨期间成为至少部分x-射线无定形的。
[0175]
如果存在的话，该添加剂可从包含以下物质的组中选择，优选从由以下物质组成的组中选择：抗氧化剂、崩解剂、粘结剂、稀释剂、润滑剂、成膜剂、粘合剂、缓冲液、吸附剂、天然或合成香味剂、天然或合成调味剂、天然或者合成着色剂、天然或者合成甜味剂、天然或合成气味掩蔽剂、天然或合成风味或味道掩蔽剂、和/或其混合物。例如，该添加剂可以是相外润滑剂。所述相外润滑剂可选自卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸盐、可食脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的单乙酰基和二乙酰基酒石酸酯、可食脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯、脂肪酸的蔗糖酯、脂肪酸的聚甘油酯、酯交换型蓖麻油酸的聚甘油酯(e476)、硬脂酰乳酸钠、硬脂酸镁和/或硬脂酸钙、氢化植物油、硬脂酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、胶体二氧化硅、滑石及其组合。优选地，所述相外润滑剂为硬脂酸镁和/或硬脂酸钙，更优选硬脂酸镁。
[0176]
该共研磨的含活性剂产品通过共研磨载体材料和一种或多种固体活性剂来制备，该载体材料是经表面反应碳酸钙，该一种或多种固体活性剂选自选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物。
[0177]
因此，该共研磨的含活性剂产品优选通过包括以下步骤的方法制备，优选通过由以下步骤组成的方法制备：
[0178]
a)提供经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成，
[0179]
b)提供一种或多种固体活性剂，选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，
[0180]
c)共研磨步骤a)的经表面反应碳酸钙和步骤b)的该一种或多种固体活性剂，以获得该共研磨的含活性剂产品，
[0181]
其中步骤c)中的共研磨在不存在溶剂的情况下进行。
[0182]
如果存在添加剂的话，该共研磨的含活性剂产品优选通过包括以下步骤的方法制备，优选通过由以下步骤组成的方法制备：
[0183]
a)提供经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成，
[0184]
b)提供一种或多种固体活性剂，选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，
[0185]
c)共研磨步骤a)的经表面反应碳酸钙和步骤b)的该一种或多种固体活性剂，以获得该共研磨的含活性剂产品，
[0186]
d)在共研磨步骤c)之前、期间或之后，使步骤a)的经表面反应碳酸钙与添加剂接触，
[0187]
其中步骤c)中的共研磨和步骤d)中的接触在不存在溶剂的情况下进行。
[0188]
为了改善该共研磨的含活性剂产品的均匀性，可以在进行共研磨步骤c)之前将该经表面反应碳酸钙与该一种或多种固体活性剂混合。因此，该经表面反应碳酸钙与该一种或多种固体活性剂的预混的混合物经受共研磨步骤c)。
[0189]
如果存在这样的混合步骤，则该共研磨的含活性剂产品优选通过包括以下步骤的方法制备，优选通过由以下步骤组成的方法制备：
[0190]
a)提供经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成，
[0191]
b)提供一种或多种固体活性剂，选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，
[0192]
c)共研磨步骤a)的经表面反应碳酸钙和步骤b)的该一种或多种固体活性剂，以获得该共研磨的含活性剂产品，
[0193]
其中步骤c)中的共研磨在不存在溶剂的情况下进行，并且
[0194]
其中在进行共研磨步骤c)之前，将步骤a)的经表面反应碳酸钙和步骤b)的该一种或多种固体活性剂混合。
[0195]
而且，如果存在添加剂的话，该共研磨的含活性剂产品优选通过包括以下步骤的方法制备，优选通过由以下步骤组成的方法制备：
[0196]
a)提供经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成，
[0197]
b)提供一种或多种固体活性剂，选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，
[0198]
c)共研磨步骤a)的经表面反应碳酸钙和步骤b)的该一种或多种固体活性剂，以获得该共研磨的含活性剂产品，
[0199]
d)在共研磨步骤c)之前、期间或之后，使步骤a)的经表面反应碳酸钙与添加剂接触，
[0200]
其中步骤c)中的共研磨和步骤d)中的接触在不存在溶剂的情况下进行，并且
[0201]
其中在进行共研磨步骤c)之前，将步骤a)的经表面反应碳酸钙和步骤b)的该一种或多种固体活性剂和任选的添加剂混合。
[0202]
应理解，步骤a)的经表面反应碳酸钙和步骤b)的该一种或多种固体活性剂以及如果存在的话的添加剂的混合可以在本领域技术人员已知的任何混合设备中进行。本领域技术人员还知道如何适应混合条件如混合速度或混合时间。
[0203]
取决于用于共研磨的设备，该方法可进一步包括将该共研磨的含活性剂产品与研磨介质如研磨球分离的步骤。
[0204]
在这种实施方案中，该共研磨的含活性剂产品优选通过包括以下步骤的方法制备，优选通过由以下步骤组成的方法制备：
[0205]
a)提供经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成，
[0206]
b)提供一种或多种固体活性剂，选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，
[0207]
c)共研磨步骤a)的经表面反应碳酸钙和步骤b)的该一种或多种固体活性剂，以获得该共研磨的含活性剂产品，
[0208]
d)任选地，在共研磨步骤c)之前、期间或之后，使步骤a)的经表面反应碳酸钙与添加剂接触，
[0209]
e)将步骤c)或任选步骤d)中获得的共研磨的含活性剂产品与研磨介质分离，
[0210]
其中步骤c)中的共研磨和任选步骤d)中的接触在不存在溶剂的情况下进行，并且任选地，在进行共研磨步骤c)之前，将步骤a)的经表面反应碳酸钙和步骤b)的该一种或多种固体活性剂和任选的添加剂混合。
[0211]
根据另一方面，本发明涉及一种制备共研磨的含活性剂产品的方法，该方法包括以下步骤，优选由以下步骤组成：
[0212]
a)提供经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成，
[0213]
b)提供一种或多种固体活性剂，选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，
[0214]
c)共研磨步骤a)的经表面反应碳酸钙和步骤b)的该一种或多种固体活性剂，以获得该共研磨的含活性剂产品，
[0215]
其中步骤c)中的共研磨在不存在溶剂的情况下进行。
[0216]
关于经表面反应碳酸钙、活性剂、共研磨的含活性剂产品及其优选实施方案的定义，可参考在讨论本发明的共研磨的含活性剂产品的技术细节时提供的说明。
[0217]
应理解，步骤c)中的共研磨可以在本领域技术人员已知的用于制备待制备产品的方法中的任何研磨设备中进行。特别地，步骤c)中的共研磨是在不存在溶剂的情况下进行的，因此要选择适合于干研磨的研磨设备。
[0218]
例如，步骤c)中的共研磨在磨机中进行，该磨机优选选自球磨机如行星式球磨机，辊式磨机，台式磨机，砂磨机，环辊式磨机，棒磨机，振动磨机，离心冲击磨机，立式珠磨机和磨碎机。最优选地，步骤c)中的共研磨在球磨机如行星式球磨机中进行。
[0219]
应指出，本领域技术人员充分了解这些设备和将应用于这些设备的条件。因此，本领域技术人员能够根据所使用的特定磨机调整用于制备本发明的共研磨的含活性剂产品
的条件，例如研磨速度、研磨时间或可能的研磨球的材料和尺寸。
[0220]
在一种实施方案中，步骤c)中的共研磨在室温下进行。例如，步骤c)中的共研磨在低于60℃、优选低于50℃且最优选低于40℃的研磨起始温度下进行。例如，步骤c)中的共研磨在10-30℃的研磨起始温度下进行。另外可选地，步骤c)中的共研磨通过低温研磨进行。例如，步骤c)中的共研磨在约-196℃的研磨起始温度下进行。然而要指出，给出的研磨起始温度并不排除温度在共研磨期间升至高于研磨起始温度，并且因而超过研磨起始温度。
[0221]
通常，步骤c)中的共研磨可进行几分钟到几小时，例如1分钟到10小时，这取决于所使用的设备。例如，当使用球磨机如行星式球磨机时，步骤c)中的共研磨进行1分钟至60分钟，优选2分钟至40分钟，最优选5分钟至20分钟。
[0222]
额外地，与其它载体材料如硅酸盐和磷酸氢钙相比，步骤c)中的共研磨可以在低能量输入下进行。优选地，步骤c)中的共研磨在至少100kj/kg、优选至少150kj/kg、更优选至少200kj/kg和最优选200-1300kj/kg的能量输入下进行。
[0223]
取决于所使用的设备，步骤c)中用于共研磨的研磨速度可以调节到至少100rpm、优选100-2000rpm的研磨速度。例如，当使用球磨机如行星式球磨机时，步骤c)中的共研磨以至少200rpm、优选至少300rpm、更优选至少400rpm且最优选至少450rpm的研磨速度进行。额外地或另外可选地，当使用球磨机如行星式球磨机时，步骤c)中的共研磨以至多1500rpm、优选至多1000rpm、更优选至多700rpm且最优选至多600rpm的研磨速度进行。在一种实施方案中，当使用球磨机如行星式球磨机时，步骤c)中的共研磨以200-1500rpm、优选300-1000rpm、更优选400-700rpm且最优选450-600rpm的研磨速度进行。
[0224]
在一种实施方案中，当使用球磨机如行星式球磨机时，在步骤c)中的共研磨中使用的研磨球具有的尺寸为5-20mm，优选10或15mm。
[0225]
步骤c)中的共研磨导致步骤a)中提供的经表面反应碳酸钙的体积中值粒径d
50
减小。例如，步骤a)中提供的经表面反应碳酸钙的体积中值粒径d
50
在共研磨步骤c)中减小超过20％，优选超过30％，最优选超过50％。
[0226]
应指出，步骤c)中的共研磨产生共研磨的含活性剂产品，其中一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂至少部分地、优选基本上完全地覆盖作为载体材料的经表面反应碳酸钙的表面。
[0227]
在不存在溶剂的情况下制备本发明的优选在步骤c)中获得、任选在步骤d)或步骤e)中获得的共研磨的含活性剂产品。因此，本发明的共研磨的含活性剂产品优选不含液体材料，因此呈干燥形式。也就是说，本发明的共研磨的含活性剂产品是固体材料，即非气态和非液态材料，包含经表面反应碳酸钙、一种或多种活性剂、和任选的添加剂，优选由经表面反应碳酸钙、一种或多种活性剂、和任选的添加剂组成。
[0228]
鉴于上述情况，应理解，该共研磨的含活性剂产品是其中该一种或多种至少部分x-射线无定形活性剂与作为载体材料的经表面反应碳酸钙的表面紧密缔合的产品。因此，本发明的该共研磨的含活性剂产品可以容易地与包含相同的一种或多种活性剂和经表面反应碳酸钙的松散混合物区分开来。
[0229]
在一种实施方案中，该共研磨的含活性剂产品包含添加剂。在这种情况下，在该方法中添加添加剂的点取决于所使用的添加剂。因此，该方法还包括步骤d)：在共研磨步骤c)之前、期间或之后，使步骤a)的经表面反应碳酸钙与添加剂接触。
[0230]
因此，如果存在添加剂的话，则用于制备共研磨的含活性剂产品的方法包括以下步骤，优选由以下步骤组成：
[0231]
a)提供经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成，
[0232]
b)提供一种或多种固体活性剂，选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，
[0233]
c)共研磨步骤a)的经表面反应碳酸钙和步骤b)的该一种或多种固体活性剂，以获得该共研磨的含活性剂产品，
[0234]
d)在共研磨步骤c)之前、期间或之后，使步骤a)的经表面反应碳酸钙与添加剂接触，
[0235]
其中步骤c)中的共研磨和步骤d)中的接触在不存在溶剂的情况下进行。
[0236]
如果存在的话，接触步骤d)包括在共研磨步骤c)之前、期间或之后将步骤a)的经表面反应碳酸钙与添加剂混合。
[0237]
在一种实施方案中，该经表面反应碳酸钙和该一种或多种固体活性剂可以在进行共研磨步骤c)之前混合。因此，该经表面反应碳酸钙和该一种或多种固体活性剂的预混的混合物经受共研磨步骤c)。
[0238]
如果存在这样的混合步骤，则用于制备共研磨的含活性剂产品的方法包括以下步骤，优选由以下步骤组成：
[0239]
a)提供经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成，
[0240]
b)提供一种或多种固体活性剂，选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，
[0241]
c)共研磨步骤a)的经表面反应碳酸钙和步骤b)的该一种或多种固体活性剂，以获得该共研磨的含活性剂产品，
[0242]
其中步骤c)中的共研磨在不存在溶剂的情况下进行，并且
[0243]
其中在进行共研磨步骤c)之前，将步骤a)的经表面反应碳酸钙和步骤b)的一种或多种固体活性剂混合。
[0244]
此外，如果添加添加剂的话，则用于制备共研磨的含活性剂产品的方法包括以下步骤，优选由以下步骤组成：
[0245]
a)提供经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成，
[0246]
b)提供一种或多种固体活性剂，选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，
[0247]
c)共研磨步骤a)的经表面反应碳酸钙和步骤b)的该一种或多种固体活性剂，以获得该共研磨的含活性剂产品，
[0248]
d)在共研磨步骤c)之前、期间或之后，使步骤a)的经表面反应碳酸钙与添加剂接触，
[0249]
其中步骤c)中的共研磨和步骤d)中的接触在不存在溶剂的情况下进行，并且
[0250]
其中在进行共研磨步骤c)之前，将步骤a)的经表面反应碳酸钙与步骤b)的一种或多种固体活性剂和任选的添加剂混合。
[0251]
应理解，步骤a)的经表面反应碳酸钙和步骤b)的一种或多种固体活性剂以及如果存在的话的添加剂的混合可以在本领域技术人员已知的任何混合设备中进行。本领域技术人员还知道如何适应混合条件如混合速度或混合时间。
[0252]
取决于用于共研磨步骤c)的设备，该方法可进一步包括将共研磨的含活性剂产品与研磨介质如研磨球分离的步骤。
[0253]
在这种实施方案中，用于制备共研磨的含活性剂产品的方法包括以下步骤，优选由以下步骤组成：
[0254]
a)提供经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成，
[0255]
b)提供一种或多种固体活性剂，选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，
[0256]
c)共研磨步骤a)的经表面反应碳酸钙和步骤b)的该一种或多种固体活性剂，以获得该共研磨的含活性剂产品，
[0257]
d)任选地，在共研磨步骤c)之前、期间或之后，使步骤a)的经表面反应碳酸钙与添加剂接触，
[0258]
e)将步骤c)或任选步骤d)中获得的共研磨的含活性剂产品与研磨介质分离，
[0259]
其中步骤c)中的共研磨和任选步骤d)中的接触在不存在溶剂的情况下进行，并且任选地，在进行共研磨步骤c)之前，将步骤a)的经表面反应碳酸钙和步骤b)的该一种或多种固体活性剂和任选的添加剂混合。
[0260]
应理解，本发明的共研磨的含活性剂产品可原样用在任何药物、营养、兽用或农业产品中。
[0261]
因此，本发明在另一方面涉及包含该共研磨的含活性剂产品的药物、营养或农业产品。
[0262]
然而，还可能的，该共研磨的含活性剂产品与用于制备药物、营养、兽用或农业产品的合适赋形剂一起配制。这样的赋形剂在本领域是公知的，因此本领域技术人员将根据具体应用和待制备的产品来调整具体组合物。
[0263]
因此，药物、营养或兽用产品可以是适合于预期应用的任何形式，例如口服、皮肤病学、眼部、鼻、静脉内、肌肉内、阴道或直肠应用。农业产品可以是通常用于待制备产品的任何形式，例如任何类型的液体或干燥应用，例如喷雾或粉末应用。
[0264]
优选地，该药物、营养、兽用或农业产品是液体剂型的形式，优选液体剂型如乳液、
分散体、膏乳、溶液、喷雾或吸入喷雾。另外可选地，该药物、营养、兽用或农业产品是固体剂型的形式，优选固体剂型如粉末、片剂、迷你片剂、小袋、粒料、胶囊、栓剂或薄膜。
[0265]
鉴于本发明的共研磨的含活性剂产品的有利特性，本发明的另一方面涉及经表面反应碳酸钙作为载体材料用于降低固体活性剂的x-射线结晶度的用途，该固体活性剂选自药物活性剂和/或其非活性前体、营养活性剂和/或其非活性前体、兽用活性剂和/或其非活性前体、农业活性剂和/或其非活性前体、及其混合物，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙与二氧化碳及一种或多种h3o

离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过h3o

离子供体处理原位形成。
[0266]
关于经表面反应碳酸钙、活性剂、共研磨的含活性剂产品及其优选实施方案的定义，可参考在讨论本发明的共研磨的含活性剂产品的技术细节时提供的说明。
[0267]
以下实施例和测试将说明本发明，但不旨在以任何方式限制本发明。
附图说明
[0268]
图1显示了使用或不使用布洛芬研磨和制备的srcc1的孔隙率测定曲线。
[0269]
图2显示了使用或不使用吡罗昔康研磨和制备的srcc1的孔隙率测定曲线。
[0270]
图3显示了使用或不使用布洛芬研磨和制备的srcc2的孔隙率测定曲线。
[0271]
图4表示样品系列1的xrd结晶度％，样品系列1即与10％重量布洛芬共研磨的srcc1和srcc2以及样品。
[0272]
图5表示样品系列1的xrd结晶度％，样品系列1即与10％重量吡罗昔康共研磨的srcc1和srcc2以及样品。
[0273]
图6表示样品系列1的xrd结晶度％，样品系列1即与10％重量烯酰吗啉共研磨的srcc1和srcc2样品。
[0274]
图7表示样品系列2的xrd结晶度％，样品系列2即与50％重量烯酰吗啉共研磨的srcc1和srcc2样品。
[0275]
图8表示样品系列1的xrd结晶度％，样品系列1即与10％重量蔗糖共研磨的srcc1和srcc2样品。
[0276]
图9表示样品系列2的xrd结晶度％，样品系列2即与50％重量蔗糖共研磨的srcc1和srcc2样品。
具体实施方式
[0277]
实施例
[0278]
1、测量方法
[0279]
下面将描述在实施例中使用的测量方法
[0280]
粒子尺寸分布
[0281]
使用malvern mastersizer 3000激光衍射系统(malvern instruments plc.，英国)评价体积确定的中值粒子尺寸d
50
(vol)和体积确定的顶切粒子尺寸d
98
(vol)。d
50
(vol)或者d
98
(vol)值表示的直径值使得以体积计分别为50％或者98％的粒子具有小于该值的直径。使用米氏(mie)理论分析通过测量结果获得的原始数据，其中粒子折射率为1.57并且吸
收系数为0.005。方法及仪器为本领域技术人员已知并且常见地用于确定填料和颜料的粒子尺寸分布。样品在无任何预先处理的情况下在干燥条件下测量。
[0282]
通过在重力场中沉降行为分析的沉降方法测量重量确定的中值粒子尺寸d
50
(vol)。用美国micromeritics instrument公司的sedigraph
tm
5120进行测量。方法及仪器是本领域技术人员已知的并且常见地用于确定填料和颜料的粒子尺寸分布。在0.1％重量的na4p2o7的水溶液中进行测量。使用高速搅拌器及超声分散样品。
[0283]
比表面积(ssa)
[0284]
经由根据iso 9277:2010的bet法使用氮气测量比表面积。样品在200℃的烘箱中预干燥》4h。然后将样品在vacprep脱气单元中脱气至少60分钟。
[0285]
粒子内侵入式比孔容(以cm3/g计)
[0286]
使用micromeritics autopore v 9620汞孔率计，使用汞侵入孔隙率测定法测量结果测量比孔容，所述汞孔率计具有最大施加汞压为414mpa(60 000psi)，等效于0.004μm的拉普拉斯喉径。在每个压力步骤使用的平衡时间是20秒。将样品材料密封在5cm3室的粉末透度计中用于分析。使用软件pore-comp(gane，p.a.c.，kettle，j.p.，matthews，g.p.和ridgway，c.j.，“void space structure of compressible polymer spheres and consolidated calcium carbonate paper-coating formulations”，industrial and engineering chemistry research，35(5)，1996年，第1753-1764页)，针对汞压缩、透度计膨胀和样品材料压缩来校正数据。
[0287]
在累积侵入数据中见到的总孔体积可被分成两个区域，其中从214μm降至约1-4μm的侵入数据显示具有强烈贡献的任何附聚结构之间的样品的粗填充。在这些直径之下的是粒子自身的精细粒子间填充。如果它们也具有粒子内孔，则此区域显现双峰，并且通过获取由汞侵入比峰转折点更细(即比双峰拐点更细)的孔的比孔容，比粒子内孔体积被定义。这三个区域的总和给出了粉末的总全部孔体积，但强烈地取决于原始样品压实/在分布的粗孔末端处的粉末的沉降。
[0288]
通过获取累积侵入曲线的第一导数，揭示了基于等效拉普拉斯直径的孔尺寸分布，其必然包括孔屏蔽。微分曲线清楚地显示了粗附聚孔结构区域、粒子间孔区域和粒子内孔区域(如果存在的话)。已知粒子内孔直径范围，则可以从总孔体积中减去剩余粒子间和附聚体间孔体积，以给出在每单位质量孔体积(比孔容)方面的单独的内部孔的希望的孔体积。当然，相同的减法原理也适用于分离任何感兴趣的其它孔尺寸区域。
[0289]
sem
[0290]
将双面胶带(c-tape，导电)安装在样品支架上。将粉末样品放在胶带上，并在保持样品支架水平的情况下轻敲样品支架，以使样品散开。通过轻敲支架同时将其保持在一定角度并小心地施加压缩co2来去除多余的粉末。然后用8nm au溅射短棒(stud)。在fesem(zeiss sigma vp)下使用二次电子检测器(se2)在5kv下进行研究。
[0291]
x-射线衍射(xrd)分析
[0292]
使用以下两种系统中的任一种，通过遵循布拉格定律的x-射线衍射(xrd)分析所制备的样品的矿物学组成：系统1：bruker d8advance粉末衍射仪，具有2.2kw x-射线管、样品支架、θ-θ测角仪和-1检测器，在2θ下以0.7
°
/分钟扫描；或系统2：bruker d8advance eco粉末衍射仪，具有1kw x-射线管、样品支架、θ-θ测角仪和lynxeye xe-t检测
器，在2θ下以0.02
°
/秒扫描。所有实验均采用镍过滤cu kα辐射。与参考图案的icdd pdf 2数据库(xrd ltm 7603)相比，使用bruker diffracsuite软件包eva对所得粉末衍射图案的矿物含量进行解释。
[0293]
用系统1测量以下样品：样品1c、d、f。
[0294]
剩余的样品用系统2测量。
[0295]
使用系统1测量经表面反应碳酸钙的羟磷灰石与碳酸钙的比率。
[0296]
衍射数据的定量分析(即确定多相样品中不同相的量)使用bruker diffracsuite软件包topas进行。这涉及全衍射图案的迭代建模(rietveld细化)，最大限度地减少了建模图案和测量图案之间的差异。rietveld方法要求了解图案中所有感兴趣相的近似晶体结构。然而，使用整个图案而不是几个选择线所产生的准确性和精度比任何基于单峰强度的方法都要好得多。
[0297]
用以估计大致矿物浓度的半定量(sq)计算使用diffrac
suite
软件包eva进行。半定量分析考虑了图样相对高度和i/icor值(i/icor：目标化合物中最强线的强度与刚玉最强线的强度之比，两者均由50-50重量混合物进行的扫描来测量)来进行。
[0298]
晶体尺寸可由相应相的峰展宽确定。rietveld细化还包括基于lorentzian型分量卷积对峰值形状进行建模。然后使用这些建模峰的积分宽度(ib)来估计微晶尺寸(lvol ib)，这在很大程度上与微晶形状无关。
[0299]
2、使用的材料
[0300]
经表面反应碳酸钙
[0301]
srcc1
[0302]
经表面反应碳酸钙(srcc1)(d
50
(vol)＝6.6μm，d
98
(vol)＝13.7μm，ssa＝59.9m2/g)。粒子内侵入式比孔容为0.939cm3/g(对于0.004-0.51μm的孔径范围来说)。srcc1提供了通过xrd测定的约50:50的羟磷灰石与碳酸钙的比率。
[0303]
srcc1通过如下方式通过在混合容器中制备350升研磨碳酸钙的水性悬浮液而获得：调节来自omya sas，orgon的研磨石灰石碳酸钙(具有如通过沉降法确定为1.3μm的基于重量的中值粒子尺寸d
50
(重量))的固体含量，使得获得基于水性悬浮液的总重量计为10％重量的固体含量。
[0304]
在以6.2m/s的速度混合浆料的同时，在70℃的温度下在20分钟的时间内将11.2kg磷酸以包含30％重量磷酸的水溶液的形式加入到所述悬浮液中。在加入该酸之后，将浆料再搅拌5分钟，然后将其从容器中取出并使用喷射干燥器进行干燥。
[0305]
srcc2
[0306]
srcc2的d
50
(vol)＝7.8μm，d
98
(vol)＝20μm，ssa＝81m2/g，粒子内
[0307]
侵入式比孔容为1.218cm3/g(对于0.004-0.38μm的孔径范围来说)。srcc2提供了通过xrd测定的约85:15的羟磷灰石与碳酸钙的比率。
[0308]
srcc2通过如下方式通过在混合容器中制备2000升研磨碳酸钙的水性悬浮液而获得：调节来自法国orgon的研磨石灰石碳酸钙(具有如通过沉降法确定为80％小于1μm的基于质量的粒子尺寸分布)的固体含量，使得获得基于水性悬浮液的总重量计为13％重量的固体含量。
[0309]
在混合浆料的同时，在15分钟内加入715kg磷酸水溶液，其中所述溶液含有20％重
量磷酸。悬浮液的温度保持在70℃。加入该酸后，将悬浮液搅拌至少5分钟，然后将其从容器中取出并干燥。
[0310]
其他材料
[0311]
无水粉末；来自jrs pharma gmbh的磷酸氢钙，d
50
(vol)为13.65μm，d
98
(vol)为48μm，bet比表面积为3.6m2/g
[0312]
来自shasun pharmaceuticals limited的布洛芬
[0313]
来自ramdev chemical pvt.ltd的吡罗昔康
[0314]
研磨的化合物的制备
[0315]
使用行星式球磨机(retsch pm 100)
[0316]
使用10％活性剂的样品1的制备
[0317]
将3.60g载体材料和0.4g活性剂在50ml wolfram carbid(wc)容器中合并，并用刮刀搅拌以合并。小心地将10个10mm wc球或7个15mm wc球添加到容器中。然后用相应的盖子封闭容器并安装在研磨设备中。研磨时间设定为10分钟，间隔1分钟，每分钟反转旋转方向一次。磨机速度设置为300、400、500或550rpm。在研磨时间之后，将容器从研磨设备中移除，并使用0.5mm筛移除研磨球。收集并分析所得化合物。
[0318]
使用50％活性剂的样品2的制备
[0319]
将2g载体材料和2g活性剂在50ml wolfram carbid(wc)容器中合并，并用刮刀搅拌以合并。小心地将10个10mm wc球或7个15mm wc球添加到容器中。然后用相应的盖子封闭容器并安装在研磨设备中。研磨时间设定为10分钟，间隔1分钟，每分钟反转旋转方向一次。磨机速度设置为550rpm。在研磨时间之后，将容器从研磨设备中移除，并使用0.5mm筛移除研磨球。收集并分析所得化合物。
[0320]
样品1和2的结果列于下表1中。
[0321]
[0322][0323]
从表1中可以看出，增加球尺寸或rpm(磨机速度)提高了输送到系统中的能量。因此，以更高的rpm研磨相同的产品会产生更多的x-射线无定形，即较少的结晶活性剂。这同
样适用于增加球尺寸。为了评价使用不同载体的研磨效率，只对比使用相同组成、rpm和球尺寸的实验。
[0324]
使用或不使用布洛芬研磨和制备的srcc1样品的孔隙率测定曲线如图1所示。可以看出，研磨后粒子内孔空间(0.004至0.5μm)以及粒子间空间(0.5至10μm)减小。此外，使用或不使用吡罗昔康研磨和制备的srcc1的孔隙率测定曲线如图2所示。研磨后粒子内孔空间(0.004至0.5μm)以及粒子间空间(0.5至10μm)也减小。使用或不使用布洛芬研磨和制备的srcc2的孔隙率测定曲线如图3所示。研磨后粒子内孔空间(0.004至0.5μm)以及粒子间空间(0.5至10μm)减小。图4示出了样品系列1的xrd结晶度％，样品系列1即与10％重量布洛芬共研磨的srcc1和srcc2以及样品(如表1所示)。要指出，样品是通过使用不同球尺寸(分别为10和15mm)和不同研磨速度(分别为300、400、500和550rpm)制备的。图5显示了样品系列1的xrd结晶度％，样品系列1即与10％重量吡罗昔康共研磨的srcc1和srcc2以及样品(如表1所示)。要指出，样品是通过使用不同球尺寸(分别为10和15mm)以550rpm的研磨速度制备的。图6显示了样品系列1的xrd结晶度％，样品系列1即与10％重量烯酰吗啉共研磨的srcc1和srcc2样品(如表1所示)。要指出，样品是通过在550rpm的研磨速度下使用不同球尺寸(分别为10和15mm)制备的。图7显示了样品系列2的xrd结晶度％，样品系列2即与50％重量烯酰吗啉共研磨的srcc1和srcc2样品(如表1所示)。要指出，样品是通过使用不同球尺寸(分别为10和15mm)以550rpm的研磨速度制备的。图8显示了样品系列1的xrd结晶度％，样品系列1即与10％重量蔗糖共研磨的srcc1和srcc2样品(如表1所示)。要指出，样品是通过使用不同球尺寸(分别为10和15mm)以550rpm的研磨速度制备的。图9显示了样品系列2的xrd结晶度％，样品系列2即与50％重量蔗糖共研磨的srcc1和srcc2样品(如表1所示)。要指出，样品是通过在550rpm的研磨速度下使用不同球尺寸(分别为10和15mm)制备的。
[0325]
对比实施例1
[0326]
根据ep3260114 a1中给出的信息制备对比实施例1，即通过如下方式制备：使经表面反应碳酸钙负载至少一种活性成分和/或其非活性前体，通过辊式压实机在1-30kn/cm范围内的压实压力下将所获得的负载的经表面反应碳酸钙压实成压实的形式；并将该压实的形式研磨成粒料。
[0327]
特别地，将300g srcc1置于3l塑料烧杯中。粉末用33.4g(10％重量)布洛芬负载。首先将布洛芬溶于150g丙酮中。布洛芬丙酮溶液通过喷雾瓶以每15秒5次的速率进行喷雾来负载。在引导的同时，使用开式叶片桨式混合器，在80-120rpm的速度下使用顶部搅拌器ika rw2o永久混合粉末。在将总量的溶液负载到fcc上后，将负载的粉末再混合10分钟。在真空烘箱thermoscientific vt 6130中干燥负载的粉末，直到不能再收集到溶剂。使用fitzpatrick ccs220进行造粒。使用棒磨机和带棒转子的rasped 1mm筛网进行造粒。造粒的参数设置见下表2。
[0328]
表2：对比实施例1的参数设置
[0329]
辊间隙0.7mm(在过程0.8rpm期间的实际值)辊力3kn/cm辊速度7rpm
水平螺杆速度25rpm垂直螺杆速度250rpm磨机速度300rpm
[0330]
使用retsch塔筛振动筛a3300(90、180、250、355、500、710和1000μm)生产250-710μm之间的粒料级分。
[0331]
对比实施例1具有的结晶度为50％重量，基于活性剂的总重量。
[0332]
对比实施例2
[0333]
根据ep3260114 a1中给出的信息制备对比实施例2，即通过如下方式制备：使经表面反应碳酸钙负载至少一种活性成分和/或其非活性前体，通过辊式压实机在1-30kn/cm范围内的压实压力下将所获得的负载的经表面反应碳酸钙压实成压实的形式；并将该压实的形式研磨成粒料。
[0334]
特别地，将300g srcc1置于3l塑料烧杯中。粉末用33.4g(10％重量)布洛芬负载。首先将布洛芬溶于150g丙酮中。布洛芬丙酮溶液通过喷雾瓶以每15秒5次的速率进行喷雾来负载。在引导的同时，使用开式叶片桨式混合器，在80-120rpm的速度下使用顶部搅拌器ika rw2o永久混合粉末。在将总量的溶液负载到fcc上后，将负载的粉末再混合10分钟。在真空烘箱thermoscientific vt 6130中干燥负载的粉末，直到不能再收集到溶剂。使用fitzpatrick ccs220进行造粒。使用棒磨机和带棒转子的rasped 1mm筛网进行造粒。造粒的参数设置见下表3。
[0335]
表3：对比实施例2的参数设置
[0336]
辊间隙0.7mm(在过程0.8rpm期间的实际值)辊力3kn/cm辊速度3rpm水平螺杆速度8rpm垂直螺杆速度250rpm磨机速度300rpm
[0337]
使用retsch塔筛振动筛a3300(90、180、250、355、500、710和1000μm)生产250-710μm之间的粒料级分。
[0338]
对比实施例2具有的结晶度为50％重量，基于活性剂的总重量。