具有合成气替代物的加氢甲酰化催化剂体系的制作方法

1.本发明涉及从烯烃制备醛，并且更特别地涉及在第9族金属催化剂的存在下使用合成气替代物从烯烃制备醛。


背景技术：

2.羰基化通常是指一组紧密连接的反应，其中一氧化碳(co)的分子被并入到底物(substrate)中。加氢甲酰化(其是一种类型的羰基化反应)于1938年由otto roelen意外地发现。末端烯烃的加氢甲酰化的常规反应过程的特征在于使用单质氢(h2)和一氧化碳(co)(通常称为合成气体或合成气)的混合物，在升高的压力下在过渡金属(例如，第7-10族)催化剂的存在下从而形成醛。氢(“氢(hydro)”)和甲酰基(h-c＝o)以原子经济的方式(方案1)添加至烯烃。除非使用乙烯作为底物，否则反应可导致异构产物正醛(直链)和异醛(支链)的混合物。由于底物的双键异构化(通常取决于催化剂种类)可发生在加氢甲酰化之前，因此即使当单末端烯烃已经历反应时也可形成不同的支链醛。因此，除了反应速率外，异构体的比率(区域选择性(区位选择性，regioselectivity))是各加氢甲酰化的重要参数。
3.方案1：
[0004][0005]
传统上，工业羰基化方法使用高毒性和易燃的气态一氧化碳。事实上，这些性质(毒性/易燃性)阻碍了羰基化反应在工业和学术界中的更广泛使用。因此，在不使用气态co的情况下进行羰基化是极其期望的。
[0006]
在过去的30年中，链烯烃羰基化反应中的一氧化碳(co)替代物已被间歇性报道。合成气替代物包括二氧化碳、甲醇、甲醛、甲酸、甲酸酯(盐)、甲酰胺和生物质(参见beller等,angew.chem.int.ed.2014,53,2-13)。然而，这些合成气替代物中的一些需要单独的反应室或转化催化剂，和/或调用这些合成气替代物的催化剂体系产生不期望的直链/支链选择性，需要更高的催化剂负载，或导致不同的官能团(例如，醇，羧酸)。
[0007]
最近报道了使用包含2当量的甲酸和1当量的乙酸酐的合成气替代物对烯烃进行钯催化加氢甲酰化反应，产生了直链/支链醛以及相应的羧酸的混合物(参见ren等,j.am.chem.soc.2016,138,14864-14867)。在二氯乙烷(dce)溶剂中采用1,3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)配体和四丁基碘化铵(tbai)添加剂的优化条件以适度的产率和选择性提供了相应的直链醛。除了使用潜在地致癌的二氯乙烷外，高催化剂负载(5mol％pd)也在工业规模上在经济上是令人望而却步的，因为尝试使用再循环的钯催化剂进行后续的加氢甲酰化提供了降低的产率和/或选择性。
[0008]
鉴于以上，需要新的加氢甲酰化催化剂体系和使烯烃加氢甲酰化以形成醛的方
法。


技术实现要素：

[0009]
本发明的前提是以下认识：醛化合物可在不使用气态一氧化碳源的情况下，而是在包含第9族金属的加氢甲酰化催化剂络合物的存在下，使用包含甲酸和酸酐化合物的合成气替代物以及氢而从烯烃底物合成。氢源自合成气替代物或者不源自合成气替代物。
[0010]
因此，根据本发明的实施方案，提供了一种可用于将烯烃底物转化为醛化合物的加氢甲酰化催化剂体系。加氢甲酰化催化剂体系包含(或基本上由以下组成)：加氢甲酰化催化剂络合物，其包含与基于膦的配体络合的第9族金属；和包含甲酸和酸酐化合物的合成气替代物，其在加氢甲酰化催化剂络合物的存在下原位形成一氧化碳，以及氢，其或者原位源自合成气替代物或者不源自合成气替代物。
[0011]
根据本发明的另一个实施方案，提供了制备醛化合物的方法。该方法包括在加氢甲酰化催化剂体系中混合烯烃底物以形成反应混合物，其中加氢甲酰化催化剂体系包含(或基本上由以下组成)：加氢甲酰化催化剂络合物，和包含甲酸和酸酐化合物的合成气替代物，其在加氢甲酰化催化剂络合物的存在下原位形成一氧化碳，以及氢，其或者原位源自合成气替代物或者不源自合成气替代物。加氢甲酰化催化剂络合物包含与基于膦的配体络合的第9族金属。第9族金属选自钴、铑和铱，优选铑。该方法可进一步包括从反应混合物分离醛化合物，以提供醛产物和包含加氢甲酰化催化剂络合物的加氢甲酰化催化剂残余物。
[0012]
本发明的目的和优点将结合以下的详细描述和实(施)例进一步理解。
具体实施方式
[0013]
因此，牢记现有技术中出现的以上问题，并且本发明的目的在于提供一种包含加氢甲酰化催化剂络合物和合成气替代物的加氢甲酰化催化剂体系，其特征在于优异的催化活性和稳定性，并且能够控制醛产物中的直链-支链(l/b)选择性。进一步的目的是提供使用其的加氢甲酰化方法。
[0014]
据此，本发明涉及一种加氢甲酰化催化剂体系和使用其从烯烃底物生产醛的加氢甲酰化方法。更特别地，加氢甲酰化催化剂体系包括：加氢甲酰化催化剂络合物，其包含与基于膦的配体络合的第9族金属，和包含甲酸和酸酐化合物的合成气替代物，其在加氢甲酰化催化剂络合物的存在下原位形成一氧化碳，以及氢，其或者原位源自合成气替代物或者不源自合成气替代物。合成气替代物消除了向加氢甲酰化催化剂体系供应气态一氧化碳的需要，但不排除任选的添加氢气。在合成气替代物的存在下，将包含加氢甲酰化催化剂络合物的加氢甲酰化催化剂体系应用至烯烃底物提供了具有优异的催化活性和稳定性以及良好的直链/支链(l/b)选择性的期望的醛产物。
[0015]
根据本发明的实施方案，加氢甲酰化催化剂络合物包含选自钴、铑和铱的第9族过渡金属。
[0016]
在一个实施方案中，第9族过渡金属包含钴。可接受的钴化合物的示例性形式包括但不限于八羰基二钴co2(co)8、氧化钴co2o3、碳酸钴coco3、钴羧酸盐co(rcoo)2、co2(co)6(pnbu3)2、co2(co)6(p(oph)3)2或它们的组合，更特别地co2(co)8。在另一个实施方案中，第9族过渡金属包含铱。可接受的铱化合物的示例性形式包括但不限于ir(acac)(cod)、hir
(co)(pph3)3、[ir(cod)cl]2、ir(cod)2bf4和ir2(co)6(pph3)2，更特别地ir(acac)(cod)。
[0017]
在又一个实施方案中，第9族过渡金属包含铑。可接受的铑化合物的示例性形式包括但不限于铑络合物或羧酸的铑盐、羰基铑物种、铑卤化物物种、铑醇盐物种和/或铑有机膦络合物。铑羧酸盐的实例包括乙基己酸铑。羰基铑物种的一些实例包括(乙酰丙酮)二羰基铑(rh(acac)(co)2)、rh4(co)
12
和rh6(co)
16
。铑卤化物物种的实例包括氯(1,5-环辛二烯)铑二聚体[rh(cod)cl]2。铑醇盐物种的实例包括甲氧基(环辛二烯)铑二聚体[(meo)rh(cod)]2。铑有机膦络合物的实例是三(三苯基膦)羰基氢化铑[rhh(co)(pph3)3](其中ph＝c6h5)。在一个实施方案中，合适的铑化合物选自rh(acac)(co)2、[rh(cod)cl]2和[(meo)rh(cod)]2，更特别地rh(acac)(co)2。在一个实施方案中，加氢甲酰化催化剂可选自rh(acac)(co)2、[rh(cod)cl]2和[(meo)rh(cod)]2、ir(acac)(cod)和co2(co)8。
[0018]
优选地，第9族金属的含量基于1摩尔的烯烃底物计在0.00001至0.5摩尔的范围内(0.001mol％至50mol％)；更优选在0.0001至0.1的范围内(0.01mol％至10mol％)；并且更优选相对于1摩尔的烯烃底物计在0.0005至0.01摩尔的范围内(0.05mol％至1mol％)。例如，基于烯烃底物计，第9族金属的摩尔百分比可为0.001mol％，0.005mol％，0.01mol％，0.05mol％，0.1mol％，0.5mol％，1mol％，5mol％，10mol％，50mol％，或100mol％，或者在前述任意两者之间的范围内。
[0019]
在一个实施方案中，第9族金属包含钴。优选地，钴的含量基于1摩尔的烯烃底物计在0.00001至0.5摩尔的范围内(0.001mol％至50mol％)，并且更优选相对于1摩尔的烯烃底物计在0.0005至0.05摩尔的范围内(0.05mol％至5mol％)。在另一个实施方案中，第9族金属包含铱。优选地，铱的含量基于1摩尔的烯烃底物计在0.00001至0.5摩尔的范围内(0.001mol％至50mol％)，并且更优选相对于1摩尔的烯烃底物计在0.0005至0.01摩尔的范围内(0.05mol％至1mol％)。优选地，在另一个实施方案中，第9族金属包含铑。优选地，铑的含量基于1摩尔的烯烃底物计在0.00001至0.5摩尔的范围内(0.001mol％至50mol％)，并且更优选相对于1摩尔的烯烃底物计在0.0005至0.01摩尔的范围内(0.05mol％至1mol％)。
[0020]
根据本发明的实施方案，加氢甲酰化催化剂络合物包含基于膦的配体，其与第9族金属形成络合物。在一个方面，基于膦的配体可为单配位基(单齿，monodentate)的或双配位基(双齿，bidentate)的，更特别地单配位基的。
[0021]
在一个实施方案中，基于膦的配体是通式(1)pr1r2r3的至少一种化合物，其中r1、r2和r3各自独立地选自具有1至20个碳原子的取代或未取代的烷基；具有5至20个碳原子的取代或未取代的环烷基或环烯基；具有6至36个碳原子的取代或未取代的芳基；具有1至20个碳原子的取代或未取代的杂烷基；具有4至36个碳原子的取代或未取代的杂芳基；或具有4至36个碳原子的取代或未取代的杂环基团，其中杂烷基、杂芳基和杂环基团包括选自n、o和s的一个或多个原子，并且，当r1、r2和r3被取代基取代时，取代基是硝基(-no2)、氟(-f)、氯(-cl)、溴(-br)或具有1至4个碳原子的烷基。更特别地，r1、r2和r3各自独立地选自具有6至36个碳原子的取代或未取代的芳基。优选的是由以上式1代表的单配位基的膦配体为选自以下的一种或多种：三苯基膦(tpp或pph3)，三(间甲苯基)膦(tmtp)，二苯基(对甲苯基)膦(dpptp)，三(2,6-二甲氧基苯基)膦(tdmpp),三(4-甲氧基苯基)膦(tmpp)，偏苯二甲酰膦(tmstp)，三-3,5-木基膦(txp)，三环己基膦(tchp)，三苄基膦(tbp)，苄基二苯基膦(bdpp)，和二苯基(2-甲氧基苯基)膦(dpmpp)。更特别地，由以上式1代表的单配位基的配体是三苯
基膦(tpp或pph3)。
[0022]
在另一个实施方案中，基于膦的配体是通式(2)r1r2p-r
4-pr5r6的至少一种化合物，其中r4是具有2至20个碳原子的烃基团，并且r5和r6各自独立选择并且与以上r1和r2相同定义。优选的是由以上式2代表的双配位基的膦配体为选自以下的一种或多种：1,2-双(二苯基膦)乙烷(dppe)；1,2-双(二甲基膦)乙烷(dmpe)；1,3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)；1,4-双(二苯基膦)丁烷(dppb)；1,5-双(二苯基膦)戊烷(dpppe)；1,6-双(二苯基膦)己烷(dpph)；2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(binap)；以及其组合。更特别地，由以上式2代表的双配位基的膦配体是1,2-双(二苯基膦)乙烷(dppe)。
[0023]
优选地，加氢甲酰化催化剂体系中的基于膦的配体的含量基于1摩尔的烯烃底物计在0.001至10摩尔的范围内(即，0.1mol％至1,000mol％)，例如0.01至5摩尔(即，1mol％至500mol％)。
[0024]
替代地，基于膦的配体的含量可表示为相对于催化剂体系中存在的第9族金属的摩尔的摩尔当量，并且因此在1至500摩尔的范围内，例如2至250，5至200，或10至150，基于1摩尔的第9族金属计。因此，基于存在于催化剂络合物中的第9族金属计，基于膦的配体的摩尔当量可为1，2，5，10，15，25，35，50，75，100，150，200，300，400，500，或者在前述任意两者之间的范围内。基于膦的配体与第9族金属摩尔比率的非限制性实例包括但不限于1:1至500:1，1:1至300:1，1:1至200:1，1:1至150:1，1:1至100:1，1:1至75:1，或1:1至50:1。
[0025]
基于膦的配体可易于氧化至其相应的膦氧化物，这对于基于第9族金属的加氢甲酰化催化剂似乎是无效的配体。氧化剂例如分子氧或过氧化物在将膦氧化成膦氧化物方面特别有效。相应地，优选的是最小化加氢甲酰化反应体系中的外源(adventitious)氧的存在。然而，即使加氢甲酰化反应体系完全没有任何外源氧，也已经观察到膦配体向无活性膦氧化物的氧化。不受任何特定理论的约束，据信也许膦配体也可在二氧化碳(co2)向配体一氧化碳(co)的转化中充当氧受体，其中二氧化碳(co2)来自甲酸(hco2h)酸向二氧化碳(co2)和氢(h2)的第9族金属催化的脱氢反应。
[0026]
过氧化物可通过作为杂质在加氢甲酰化反应体系中存在于加氢甲酰化反应体系组分(例如，烯烃底物或溶剂)中的一种或多种中。相应地，用抗氧化剂(例如焦亚硫酸钠(na2s2o5)的饱和水溶液)对烯烃和/或溶剂进行预处理，然后蒸馏可对显著减少或消除过氧化物杂质是有用的。在一个实施方案中，烯烃底物可用焦亚硫酸钠的饱和水溶液洗涤，从水层分离，和任选地蒸馏以除去任何痕量水。
[0027]
然而，膦配体向其无活性膦氧化的转化可通过在反应过程中添加更多合适的膦配体(相同或不同)来抵消。替代地，可在加氢甲酰化催化剂体系中用丰富的基于膦的配体引发反应，以确保在烯烃转化为醛的整个过程中存在足够量的基于膦的配体，从而保持催化剂络合物活性和选择性的期望水平。
[0028]
在一个优选的实施方案中，加氢甲酰化催化剂络合物包含铑和基于膦的配体。优选地铑作为选自以下的铑化合物提供：rh(acac)(co)2，[rh(cod)cl]2，和[(meo)rh(cod)]2，更特别地rh(acac)(co)2.；以及基于膦的配体是单配位基的三芳基膦，如三苯基膦(tpp)，或双配位基的二芳基烷基膦，例如1,2-双(二苯基膦)乙烷(dppe)。与此相关，当在反应开始时单配位基的基于膦的配体的总含量基于1摩尔的铑计小于10摩尔并且其缓慢氧化不通过添加更多的基于膦的配体抵消时，观察到降低的转化率和/或选择性。相应地，在一个实施
方案中，单配位基的膦配体与铑的初始摩尔比率为至少10:1，例如至少15:1，至少20:1，至少25:1，至少30:1，至少35:1，至少40:1，至少50:1，至少75:1，至少100:1，或至少200:1或者在前述任意两者之间的范围内。如果以上基于膦的配体与铑的总摩尔比率大于500，则成本增加而没有明显的另外益处。
[0029]
在本发明的实践中采用的加氢甲酰化催化剂络合物的制备不需要特殊规定，尽管优选的是，对于高催化剂活性，第9族金属和基于膦的配体组分的所有操作均在惰性气氛(例如n2、ar等)下进行。将期望量的合适的第9族金属化合物和基于膦的配体在合适的溶剂中装入反应器。各种催化剂组分被装入反应器的顺序并不关键。因此，可将第9族金属化合物添加至反应器，然后添加基于膦的配体；或者相反，可将基于膦的配体添加至反应器，然后添加第9族金属化合物；或者，替代地，可将预制的第9族金属-基于膦的配体络合物装入反应器。
[0030]
本发明的实施方案进一步提供一种包括甲酸和酸酐的合成气替代物，其在加氢甲酰化催化剂络合物的存在下原位形成一氧化碳，以及氢，其或者原位源自合成气替代物或者不源自合成气替代物。甲酸和酸酐应足够纯净，并且不含任何可毒害活性催化物种的杂质。有利地，甲酸和酸酐可在使用前被蒸馏。
[0031]
甲酸是吸湿性的，因此应使水分含量最小化，以避免使酸酐化合物水解。例如，甲酸的特征可具有小于5wt％(例如2wt％或更小)的水分含量。
[0032]
酸酐选自具有通式(3)(r7c＝o)-o-(o＝cr8)的化合物，其中r7和r8独立地选自取代或未取代的烷基或取代或未取代的芳基，其中取代基可为硝基(-no2)、氟(-f)、氯(-cl)、溴(-br)或具有1至4个碳原子的烷基。对称酸酐(其中r7和r8是相同的)的非限制性实例包括乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、异丁酸酐、戊(戊酸)酸酐、3-甲基丁酸(异戊酸)酐和己酸酐。在一个实施方案中，酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、异戊酸酐以及其组合。在一个优选的实施方案中，酸酐包含乙酸酐。
[0033]
基于烯烃底物计，反应混合物中的甲酸的量可在1和10当量之间，优选在1.1至3当量之间；以及乙酸酐的量可在1至5当量之间，优选在1.1和1.5当量之间。在一个实施方案中，甲酸和酸酐之间的摩尔比率在1:1至4:1的范围内，优选在1:1至5:2之间。
[0034]
不受任何特定理论的束缚，据信甲酸和酸酐反应形成混合的酸酐，其在加氢甲酰化反应条件下原位分解形成用于加氢甲酰化反应的所需的一氧化碳反应物和羧酸。在酸酐为乙酸酐的情况下，混合的酸酐为甲酸乙酸酐。原位生成的一氧化碳结合至活性催化剂络合物的第9族金属中心，并且最终并入到烯烃底物中以形成期望的醛。
[0035]
当甲酸相对于酸酐的化学计量过量(即，甲酸与酸酐的摩尔比率大于一)存在于合成气替代物中时，用于加氢甲酰化反应的所需的氢(h2)反应物也与二氧化碳(co2)一起原位生成，推测来自甲酸的第9族催化的脱氢。如果化学计量过量的甲酸至少与烯烃底物等摩尔(例如，基于烯烃底物计2当量的甲酸和1当量的酸酐)，则不需要单独供应氢来实现烯烃底物的完全或基本完全转化。但是，如果甲酸的量不足以生成必要的氢(h2)反应物，则应向反应容器供应氢压力。在生成一氧化碳之前，过高的氢压力(例如，》100bar)可增加氢化副反应途径。在一个实施方案中，合成气替代物中的甲酸与酸酐的摩尔比率为一或更小，因此向反应容器施加氢气压力。因此，反应容器可装入氢压力至25bar或更小，例如20bar，15bar，10bar，4bar，或1bar。例如，在一个实施方案中，甲酸和酸酐中的每一种基于烯烃底物计以
1.1当量存在于加氢甲酰化催化剂体系中，并且在加热之前将外部供应氢气(例如，在1至20bar的范围内，优选在4至10bar的范围内)施加至密封的反应容器。
[0036]
在以上加氢甲酰化方法中，优选的是以上烯烃底物为单取代或双取代的烯烃底物。在一个实施方案中，烯烃底物是单取代的烯烃底物(即，α-烯烃)。在一个实施方案中，烯烃底物是二取代的烯烃底物。在另一个实施方案中，烯烃底物由以下式(4)代表：
[0037][0038]
其中r9、r
10
和r
11
各自独立地选自：氢，具有1至20个碳原子的取代或未取代的烷基；具有1至20个碳原子的取代或未取代的烯基，其中烷基取代基或烯基取代基选自氟(f)、氯(cl)、溴(br)、三氟甲基(cf3)；和具有6至20个碳原子的取代或未取代的芳基，其中芳基的芳基取代基可选自硝基(no2)、氟(f)、氯(cl)、溴(br)、甲基、乙基、丙基和丁基，其中r9、r
10
或r
11
中的至少一个是氢。在另一个实施方案中，r9、r
10
或r
11
中的至少一个不为氢。在另一个实施方案中，r
11
为氢，以及r9和r
10
不为氢。在又一个实施方案中，r
10
和r
11
为氢，以及r9不为氢。在又一个实施方案中，r9或r
10
为氢，以及r
11
不为氢。
[0039]
合适的烯烃底物的非限制性实例包括选自以下的一种或多种化合物：1,4-二甲基-4-乙烯基环己烯；环己烯；1-己烯；顺式己-3-烯酸乙酯；3,3-二甲基-1-丁烯；7-辛烯醛；10-十一碳烯酸甲酯；4-叔丁基-苯乙烯；5,7-二甲基辛-1,6-二烯；和柠檬烯。在一个实施方案中，烯烃底物选自：1,4-二甲基-4-乙烯基环己烯；环己烯；顺式己-3-烯酸乙酯；3,3-二甲基-1-丁烯；7-辛烯醛；10-十一碳烯酸甲酯；5,7-二甲基辛-1,6-二烯，和柠檬烯。
[0040]
在以上加氢甲酰化方法中，反应混合物可纯地运行(即，在没有任何溶剂的情况下)或在有机溶剂的存在下运行，使得反应混合物中的烯烃底物的浓度大于约0.1摩尔(m)，例如在约1m至约4m的范围内。合适的有机溶剂的实例包括但不限于醚例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯甲醚、二甲氧基乙烷和/或二氧杂环已烷；醛例如丙醛、丁醛、戊醛(pentylaldehyde)和/或戊醛(valeraldehyde)；酮例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、苯乙酮和/或环己酮；芳族化合物例如苯、甲苯和/或二甲苯；羧酸例如乙酸；酰胺例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰亚胺或n-甲基-2-吡咯烷酮；卤化芳烃例如正二氯苯；卤化石蜡例如二氯甲烷；和/或石蜡烃例如环己烷和/或庚烷。优选地，溶剂包含醚，例如2-甲基四氢呋喃(2-methf)。
[0041]
在加氢甲酰化方法中，优选的反应温度和反应压力可包括本领域已知的那些。例如，本加氢甲酰化方法可在密封的容器中，在优选约20℃至200℃、更优选约50℃至150℃并且最优选约60℃至130℃的范围内的反应温度下进行。如果加氢甲酰化催化剂体系进一步包含不源自合成气替代物的氢气，则可在将反应混合物加热至期望的反应温度之前将氢气装入容器至期望的压力。例如，向反应容器装入的氢气可在约大气压至小于100bar的范围内，优选在1bar和25bar之间。可在反应过程期间供应氢气，以保持期望的压力。
[0042]
为了进行以上加氢甲酰化反应，将期望量的加氢甲酰化催化剂体系组分(即，第9族金属化合物、基于膦的配体、烯烃底物、酸酐化合物、甲酸以及任选地氢气和/或有机溶剂)引入至可密封的反应容器(例如，高压釜)，随后将其密封，搅动，和加热以进行加氢甲酰化反应。当加热至足够的温度以引发从合成气替代物生成co和任选地h2时，加氢甲酰化反应体系中的压力最初升高，然后随着反应气体(co/h2)与烯烃底物反应形成期望的醛化合
物，体系压力降低。
[0043]
根据本发明的一个方面，加氢甲酰化催化剂络合物是可再循环的，并且通过多次批次运行保持令人满意的转化率和选择性。这些特性源自于在加氢甲酰化反应过程中保持膦配体与第9族金属的适当比率。膦配体向其无活性膦氧化物的缓慢转化可通过在反应过程中添加更多合适的膦配体(相同或不同)或通过用显著过量的膦配体开始反应来抵消。在一个实施方案中，基于膦的配体与第9族金属的摩尔比率为至少1:1，例如2:1，5:1，10:1，20:1或更大，40:1或更大，50:1或更大，或100:1或更大。在一个实施方案中，第9族金属是铑，并且基于膦的配体与铑的摩尔比率在2:1至20:1的范围内。
[0044]
在一个实施方案中，量化在反应结束时的加氢甲酰化反应混合物中剩余的膦配体的量。量化可通过使用适当标准品的各种分析技术(例如，gc、hplc、nmr等)来实现。为了确保在再循环的加氢甲酰化催化剂混合物中存在足够量的膦配体，可在从催化剂分离醛产物之前将由于膦配体转化为膦氧化物而损失的膦配体的量添加至反应混合物。
[0045]
例如，在一个实施方案中，将期望量的膦配体添加至反应结束混合物，然后将反应混合物蒸馏以收取溶剂、起始烯烃底物(如果有的话)、醛产物和/或杂质。例如，溶剂可通过在第一温度/压力条件下蒸馏来收取，随后是在第二温度/压力条件下收取醛产物。然后，可将在收取溶剂/醛之后剩余的蒸馏残余物与第二批次烯烃底物、甲酸、酸酐化合物和任选地溶剂和/或氢气混合，以进行另一批次加氢甲酰化运行。
[0046]
有利地，本文所述的加氢甲酰化催化剂体系和方法可应用于制造一种或多种有价值的醛化合物，所述醛化合物本身可为有用的化合物，例如芳香剂(fragrance)分子。根据一个实施方案，提供包含醛的产物，其中醛是通过使用本文所述的加氢甲酰化催化剂体系对烯烃进行加氢甲酰化形成的，分别地，其中烯烃选自：1,4-二甲基-4-乙烯基-环己烯；环己烯；1-己烯；顺式己-3-烯酸乙酯；3,3-二甲基-1-丁烯；7-辛烯醛；10-十一碳烯酸甲酯；5,7-二甲基辛-1,6-二烯；4-叔丁基-苯乙烯；和柠檬烯；并且其中醛选自：3-(1,4-二甲基-3-环己烯-1-基)丙醛；环己烷甲醛；3-甲酰基己酸乙酯和/或4-甲酰基己酸乙酯；4,4-二甲基戊醛；壬二醛；11-甲酰十一烷酸甲酯；6,8-二甲基-7-壬烯醛；3-[对-(叔丁基)苯基]丙醛；和对薄荷-1-烯-9-甲醛。
[0047]
源自本文所述的加氢甲酰化催化剂体系和方法的醛还可为有用的化学中间体，用于制造其他有价值的分子，例如药物、香料或芳香剂。例如，由jaunky等在wo2006077305中描述的香水化合物6,8-二甲基-壬-7-烯醛，通过使用加氢甲酰化催化剂体系对5,7-二甲基-辛-1,6-二烯进行加氢甲酰化来以良好的产率制备。而根据本发明的实施方案的dmvch加氢甲酰化提供了醛3-(1,4-二甲基-3-环己烯-1-基)丙醛，其可被进一步转化成各种芳香(aroma)化学品，例如6-(1,4-二甲基环己基-1-烯-4-基)己-3-烯-2-酮；2,5-二甲基双环[3,3,1]壬-2-烯-8-基)丙酮；6-(1,4-二甲基环己-1-烯-4-基)己-4-烯-2-酮；或(2,6-二甲基双环-[3,3,1]壬-2-烯-8-基)丙酮，如aalderht johannes de jong的gb1471856a中所述。根据本发明的另一个实施方案，提供了一种制备6,8-二甲基-壬-7-烯醛的方法，包括用加氢甲酰化催化剂络合物和合成气替代物处理烯烃底物5,7-二甲基-辛-1,6-二烯。
[0048]
因此，根据本发明的实施方案，提供了一种加氢甲酰化催化剂体系，其可用于将烯烃底物转化为醛化合物，该体系包含：加氢甲酰化催化剂络合物，其包含与基于膦的配体络合的第9族金属，其中第9族金属选自钴、铑和铱，优选铑；和包含甲酸和酸酐化合物的合成
气替代物，其在加氢甲酰化催化剂络合物的存在下原位形成一氧化碳，以及任选地氢。
[0049]
在另一个实施方案中，催化剂体系如上所阐述，其中第9族金属包含铑。在另一个实施方案中，催化剂体系如上述任何体系中所阐述，其中第9族金属包含在铑化合物内提供的铑，所述铑化合物选自rh(acac)(co)2、[rh(cod)cl]2和[(meo)rh(cod)]2。在另一个实施方案中，催化剂体系如上述任何体系中所阐述，其中基于膦的配体选自单配位基的膦配体、双配位基的膦配体或其组合。在另一个实施方案中，催化剂体系如上述任何体系中所阐述，其中基于膦的配体是单配位基的膦配体，其包含至少一种通式(1)的化合物：
[0050]
pr1r2r3ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(1)
[0051]
其中r1、r2和r3各自独立地选自：
[0052]
具有1至20个碳原子的取代或未取代的烷基；
[0053]
具有5至20个碳原子的取代或未取代的环烷基或环烯基；
[0054]
具有6至36个碳原子的取代或未取代的芳基；
[0055]
具有1至20个碳原子的取代或未取代的杂烷基；
[0056]
具有4至36个碳原子的取代或未取代的杂芳基；或
[0057]
具有4至36个碳原子的取代或未取代的杂环基团，其中杂烷基、杂芳基和杂环基团包括选自n、o和s的一个或多个原子；
[0058]
其中，当r1、r2和r3被取代基取代时，取代基选自硝基(-no2)、氟(-f)、氯(-cl)、溴(-br)和具有1至4个碳原子的烷基。
[0059]
在另一个实施方案中，催化剂体系如上述任何体系中所阐述，其中基于膦的配体是双配位基的膦配体，其包含至少一种通式(2)的化合物：
[0060]
r1r2p-r
4-pr5r6(2)
[0061]
其中r1、r2、r5和r6各自独立地选自：
[0062]
具有1至20个碳原子的取代或未取代的烷基；
[0063]
具有5至20个碳原子的取代或未取代的环烷基或环烯基；
[0064]
具有6至36个碳原子的取代或未取代的芳基；
[0065]
具有1至20个碳原子的取代或未取代的杂烷基；
[0066]
具有4至36个碳原子的取代或未取代的杂芳基；或
[0067]
具有4至36个碳原子的取代或未取代的杂环基团，其中杂烷基、杂芳基和杂环基团包括选自n、o和s的一个或多个原子；
[0068]
其中，当r1、r2、r4和r6被取代基取代时，取代基选自硝基(-no2)、氟(-f)、氯(-cl)、溴(-br)和具有1至4个碳原子的烷基；以及
[0069]
其中r4为具有2至20个碳原子的烃基团。
[0070]
在另一个实施方案中，催化剂体系如上所阐述，其中酸酐化合物包含具有通式(3)的化合物：
[0071]
(r7c＝o)-o-(o＝cr8)
ꢀꢀꢀꢀ
(3)
[0072]
其中r7和r8独立地选自取代或未取代的烷基或取代或未取代的芳基，其中取代基可为硝基(-no2)、氟(-f)、氯(-cl)、溴(-br)或具有1至4个碳原子的烷基。
[0073]
在另一个实施方案中，催化剂体系如上述任何体系中所阐述，其中甲酸与酸酐的摩尔比率在1:1至4:1的范围内。在另一个实施方案中，催化剂体系如上述任何体系中所阐
述，进一步包含不源自合成气替代物的氢气。
[0074]
在另一个实施方案中，催化剂体系如上述任何体系中所阐述，其中第9族金属包含铑，并且其中铑与基于膦的配体的摩尔比率在1:1至1:500的范围内。前述加氢甲酰化催化剂体系中的一种或多种可用于从烯烃底物制备醛化合物的方法。
[0075]
因此，根据本发明的又一个实施方案，提供了一种制备醛化合物的制备方法，包括：在加氢甲酰化催化剂体系中混合烯烃底物以形成反应混合物，其中加氢甲酰化催化剂体系包含加氢甲酰化催化剂络合物和合成气替代物，其中加氢甲酰化催化剂络合物包含与基于膦的配体络合的第9族金属，其中合成气替代物包含甲酸和酸酐化合物，并且其中第9族金属选自钴、铑和铱，优选铑；以及从反应混合物分离醛化合物以提供醛产物和包含加氢甲酰化催化剂络合物的加氢甲酰化催化剂残余物。
[0076]
在另一个实施方案中，方法如上所阐述，其中分离醛化合物包括从反应混合物蒸馏醛化合物并且提供醛产物和包含加氢甲酰化催化剂残余物的未蒸馏的级分。在另一个实施方案中，方法如上述任何方法中所阐述，进一步包括：将第二烯烃底物与加氢甲酰化催化剂残余物和合成气替代物混合，以形成第二反应混合物。在另一个实施方案中，方法如上述任何方法中所阐述，其中一部分的基于膦的配体转化为其相应的膦氧化物，该方法进一步包括向第二反应混合物添加一定量的基于膦的配体以抵消被转化为相应的膦氧化物的至少一部分。
[0077]
在又一个实施方案中，方法如上述任何方法中所阐述，其中甲酸与酸酐的摩尔比率在1:1至4:1的范围内。在又一个实施方案中，方法如上述任何方法中所阐述，进一步包括提供不源自合成气替代物的氢气。
[0078]
在本发明的又一个实施方案中，使用如上述任何实施方案中所阐述的催化剂体系，在制备醛化合物的上述任何方法中，包括：将本发明的加氢甲酰化催化剂体系与烯烃底物混合，以在密封的反应容器中形成反应混合物；和在加氢甲酰化催化剂络合物的存在下使烯烃底物与一氧化碳和氢反应。
[0079]
在本发明的又一个实施方案中，在制备醛化合物的上述任何方法中，包括：从反应混合物分离醛化合物以提供醛产物和加氢甲酰化催化剂残余物。在本发明的又一个实施方案中，在制备醛化合物的上述任何方法中，其中分离醛化合物包括从上述反应混合物(以下称为“第一反应混合物”)蒸馏醛化合物，以提供醛产物和包含加氢甲酰化催化剂残余物的未蒸馏的级分。
[0080]
在本发明的又一个实施方案中，在制备醛化合物的上述任何方法中，包括：通过与另外的量的第二烯烃底物和包含甲酸和酸酐化合物的合成气替代物以及任选地氢气组合以形成第二反应混合物来再循环加氢甲酰化催化剂残余物；以及使第二烯烃底物与从合成气替代物产生的一氧化碳和氢气(其源自合成气替代物或者不源自合成气替代物)在加氢甲酰化催化剂残余物的存在下反应，以在第二反应混合物中形成醛化合物。
[0081]
在本发明的又一个实施方案中，在制备醛化合物的上述任何方法中，其中一部分的基于膦的配体转化为其相应的膦氧化物，该方法进一步包括量化基于膦的配体和/或相应的膦氧化物，以及在从第一和/或第二反应混合物分离醛化合物之前和/或之后确定第9族金属与基于膦的配体的摩尔比率。
[0082]
在本发明的又一个实施方案中，在制备醛产物的上述任何方法中，进一步包括在
从第一反应混合物分离醛化合物之前和/或之后，向加氢甲酰化催化剂体系添加足够量的基于膦的配体以调节第9族金属与基于膦的配体的摩尔比率在1:5至1:500的范围内。
[0083]
在本发明的又一个实施方案中，使用如上述任何实施方案中所阐述的催化剂体系，在制备包含醛化合物或其衍生物的芳香剂产品的上述任何方法中，所述使用包括：在密封的反应容器中将本发明的加氢甲酰化催化剂体系与烯烃底物混合；以及使烯烃底物与从合成气替代物产生的一氧化碳和氢气(其源自合成气替代物或者不源自合成气替代物)在加氢甲酰化催化剂络合物的存在下反应，以形成醛化合物；分离醛化合物；以及任选地进一步使醛化合物反应以形成其衍生物；以及将分离的醛化合物或其衍生物与一种或多种芳香(fragrant)化合物组合，以获得芳香剂(fragrance)产品。
[0084]
在下文中，将通过实施例对本发明的实施方案进行详细描述。然而，本发明可以许多不同形式体现，并且不应被解释为限于本文中所阐述的实施例。相反，提供这些实施例使得本公开内容将是彻底和完整的，并且将向本领域技术人员充分传达本发明的构思。
[0085]
实施例：
[0086]
实施例1：研究了使用包含甲酸和酸酐化合物的合成气替代物对1,4-二甲基-4-乙烯基环己烯(dmvch)进行加氢甲酰化的各种反应条件。反应细节和结果的摘要如表1中所示。催化剂和配体的摩尔百分比(mol％)以及反应物的当量(eq.或equiv.)基于相对于烯烃底物的摩尔计。
[0087]
表1：使用合成气替代物的加氢甲酰化反应体系
[0088][0089]
a1)dmvch(5g)，2.5mol％tbai，dce，80℃，24h；a2)dmvch(5g)，0.05mol％tbai，dce，80℃，22h；b-c)dmvch(7g)，2-methf，90℃，22h然后130℃2h；d)dmvch(7g)，2-methf，90℃，22h；e)dmvch(7g)，2-methf，90℃，3h；f)dmvch(7g)，2-methf，90℃，24h；g)dmvch(30g)，2-methf，90℃，24h；h-j)dmvch(7g)，2-methf，90℃，24h；k)dmvch(7g)，2-methf，130℃，19h；l)dmvch(7g)，2-methf，130℃，16h；m)dmvch(7g)，2-methf，130℃，22h。
[0090]
对比实施例(编号a1)利用乙酸钯在现有技术出版物ren等,j.am.chem.soc.2016,138,14864-14867中报道的优化的条件(表1，编号15，例如，5mol％pd，二氯乙烷溶剂，四丁基碘化铵添加剂)下实现1,4-二甲基-4-乙烯基环己烯(dmvch)的加氢甲酰化。将催化剂负载量降低至0.1mol％(基于dmvch底物计)导致22小时之后几乎没有转化(编号a2)。试图用两种不同的钌化合物(编号b和c的对比实施例)实现dmvch的加氢甲酰化，未能形成任何相应的醛。
[0091]
在编号d至j中，研究了各种含铑加氢甲酰化催化剂络合物用于1,4-二甲基-4-乙
烯基环己烯(dmvch)的加氢甲酰化。在编号g至j中，在基于铑的加氢甲酰化催化剂体系中研究了各种酸酐化合物。在编号k至编号m中，研究了基于铱和基于钴的加氢甲酰化催化剂络合物用于dmvch的加氢甲酰化。在这些实例中，将第9族金属化合物、基于膦的配体、dmvch、溶剂(2-methf，1m dmvch)、甲酸和酸酐化合物添加至高压釜中，其用氮气吹扫，密封，然后搅拌同时加热至升高的温度。在反应期结束时，将反应混合物冷却，排气，并且通过gc-fid分析等分试样(hp-db1(30m，0.25mm，0.25μm)，h
2 1.4ml/min，50℃至250℃，以50℃/min，和250℃持续10min)。转化率、选择性和直链:支链(l:b)比率通过gc面积百分比(gc％)确定。总体而言，基于第9族金属的加氢甲酰化催化剂体系在转化率和选择性方面被证明是可接受的，而基于钌的催化剂未能实现期望的加氢甲酰化。
[0092]
由于贵金属催化剂成本高，进一步研究了各种加氢甲酰化催化剂络合物的可再循环性(参见表2)。在初始反应结束时，通过在降低的压力下蒸馏除去溶剂、任何未反应的起始材料和反应产物。将包含加氢甲酰化催化剂残余物的未蒸馏的级分与dmvch、溶剂(2-methf，1m dmvch)、甲酸(2.2equiv)和酸酐化合物(1.1equiv)在高压釜中组合，其用氮气吹扫，密封，然后搅拌同时加热至期望的反应温度。在反应期结束时，将反应混合物冷却，排气，并且通过gc分析等分试样。再循环过程可重复，在添加或不添加更多的基于膦的配体以抵消任何观察到的氧化的情况下。
[0093]
虽然在相对较高的负载(5mol％)下使用新鲜钯催化剂的对比实验在初始反应中提供了良好的转化率，但对于醛产物的选择性适中(76％)，以及再循环的催化剂的产率在后续的反应中降低。相比之下，再循环的铑催化剂保持了其高转化率(》90％)和选择性(94％)(参见表2)。用其他第9族金属(即，铱和钴)运行的未优化的实验显示出良好的转化率，对于期望的醛的选择性适中。但在这些ir和co实例中，实现了优异的直链:支链(l:b)选择性。
[0094]
表2：各种加氢甲酰化催化剂的再循环运行
[0095][0096]admvch(5g)，pd(oac)2(5mol％)，dppp(10mol％)，tbai(2.5mol％)，hcooh(4eq.)，ac2o(3eq.)，dce(1m)，80℃，24h；bdmvch(30g)，rh(acac)(co)2(0.1mol％)，pph3(10mol％)，hcooh(2.2eq.)，ac2o(1.1eq.)，2-methf(1m)，90℃，24h；cir(acac)(cod)(0.5mol％)，dppe(0.5mol％)，hcooh(2.2eq.)，ac2o(1.1eq.)，2-methf(1m)，130℃，19h；dco2(co)8(5mol％)，pph3(10mol％)，hcooh(2.2eq.)，ac2o(1.1eq.)，2-methf(1m)，130℃，22h；eco2(co)8(5mol％)，dppe(10mol％)，hcooh(2.2eq.)，ac2o(1.1eq.)，2-methf(1m)，130℃，22h；f粗反
应混合物还含有33％的氢化的产物；以及g粗反应混合物还含有26％的氢化的产物。
[0097]
实施例2：在600ml高压釜中引入rh(acac)(co)2(0.057g，0.220mmol)、三苯基膦(5.78g，22.0mmol)、2-甲基四氢呋喃(2-methf)(220ml)、二甲基乙烯基环己烯(dmvch，30g，220mmol)、甲酸(18.58ml，484mmol)和乙酸酐(22.85ml，242mmol)。将混合物在90℃下加热24h。压力在16bar下达到最大值，并且最终压力为12bar。然后释放压力并且将混合物转移至蒸馏设备。通过gc分析等分试样以检查转化率、选择性(gc％)和膦配体氧化的程度。蒸馏开始以收取溶剂并且从反应混合物分离醛(参见表3)。
[0098]
表3：来自用新鲜催化剂的第一次运行的实施例2反应混合物的蒸馏
[0099][0100]
实施例3：然后将来自实施例2的蒸馏残余物用2-methf(220ml)、二甲基乙烯基环己烯(dmvch，30g，220mmol)稀释并且转移回至600ml高压釜。添加甲酸(18.58ml，484mmol)和乙酸酐(22.85ml，242mmol)并且将混合物在90℃下加热24h。压力在16bar下达到最大值，并且最终压力为12bar。然后释放压力并且将混合物转移至蒸馏设备。通过gc分析等分试样以检查转化率、选择性(gc％)和膦配体氧化的程度。添加三苯基膦(2.022g，7.71mmol)。从反应混合物的溶剂的收取和醛的分离再次通过在降低的压力下蒸馏来进行(参见表4)。
[0101]
表4：来自用再循环的催化剂的第二次运行的实施例3反应混合物的蒸馏
[0102][0103]
实施例4：然后将来自实施例3的蒸馏残余物用2-methf(220ml)、二甲基乙烯基环己烯(dmvch，30g，220mmol)稀释并且转移回至600ml高压釜。添加甲酸(18.58ml，484mmol)和乙酸酐(22.85ml，242mmol)并且将混合物在90℃下加热24h。压力在16bar下达到最大值，并且最终压力为12bar。然后释放压力并且将混合物转移至蒸馏设备。通过gc分析等分试样，并且得到94％的转化率，对醛的选择性为94％。
[0104]
为了证明加氢甲酰化催化剂体系的一般适用性，将实施例2的条件应用于各种烯烃底物(参见实施例5-15，表5)。转化率、选择性和直链:支链(l:b)比率通过gc面积百分比确定。
[0105]
表5：各种烯烃底物的加氢甲酰化a[0106]
#烯烃底物转化率(％)选择性(％)直链:支链51,4-二甲基-4-乙烯基环己烯909499/16环己烯b4399n/a71-己烯997377/238d1-甲基环己烯《1～～9顺式己-3-烯酸乙酯8999cn/a103,3-二甲基-1-丁烯999698/2117-辛烯醛997075/25
1210-十一碳烯酸甲酯996072/28135,7-二甲基-辛-1,6-二烯996674/26144-叔丁基-苯乙烯993838/6215柠檬烯6295》99/1
[0107]a烯烃(1equiv)；rh(acac)(co)2(0.1mol％)；pph3(10mol％)；ac2o(1.1当量)；hco2h(2.2当量)；2-甲基四氢呋喃(1m烯烃)；90℃，13-19h。b130℃，4h。c合并为2种可能形成的醛位置异构体(regioisomer)；dc对比实施例。
[0108]
在一般的未优化的条件下，对于单取代的α烯烃底物观察到优异的转化率，而对于二取代的烯烃(1,1-或1,2-取代的)观察到适中至良好的转化率。然而，三取代的烯烃(对比实施例8)表现出非常小的反应性(《1％)。
[0109]
实施例16：合成气替代物和外部氢气。利用包含等摩尔量的甲酸和乙酸酐以及外部供应的氢气的合成气替代物，针对模型烯烃底物1,4-二甲基-4-乙烯基环己烯(dmvch)进行筛选，以评估转化率和对相应的醛的选择性，以及基于膦的配体氧化的程度。将含铑化合物(0.1mol％rh)、单配位基的基于膦的配体(10mol％)、dmvch(1equiv)、溶剂(2-methf，1m dmvch)、甲酸(1.1equiv)和酸酐(1.1equiv)添加至高压釜中，其用氮气吹扫，密封，抽真空，以及将外部氢(h2)气压力供应至体系。在反应期结束时，将反应混合物冷却，排气，并且通过gc-fid分析等分试样(hp-db1(30m，0.25mm，0.25μm)，h
2 1.4ml/min，50℃至250℃，以50℃/min，和250℃持续10min)。转化率、选择性、氢化产物的量和膦氧化的程度通过gc面积百分比确定。
[0110]
表6：使用等摩尔甲酸/酸酐和外部h2进行加氢甲酰化
[0111]n°
hco2h/ac2o(1.1:1.1)(pph3/ph3p＝o)
最终
转化率(％)选择性(％)氢化的dmvch16ah2(加热之前4bar)92/896a912％16bh2(加热之前10bar)93/799a905％16ch2(25bar至10bar)92/863b900.3％
[0112]admvch(1equiv)，rh(acac)(co)2(0.1mol％)，pph3(10mol％)，hcooh(1.1eq.)，ac2o(1.1eq.)，2-methf(1m)，h2压力，90℃，24h；b15h，90℃，无h2压力，随后添加约5bar h2压力；90℃，5h。
[0113]
在实施例16a和16b中，在加热至90℃之前，将高压釜分别用外部施加的氢气加压至4bar和10bar。实现了对期望的醛的优异的转化率和选择性，产生的氢化副产物极少(《5％)。在这些条件下，基于膦的配体的氧化的程度小于10％。
[0114]
在实施例16c中，在氮气吹扫之后将高压釜密封，但在加热前不引入氢气。在加热至90℃时压力增加至20bar，并且保持不变，没有观察到起始dmvch的转化；观察到的压力增加部分地是由于热膨胀，但也由于一氧化碳的生成。在90℃下15小时之后，施加外部氢气，直到体系压力增加至25bar，然后让密封的体系再反应5小时。在5小时之后，内部压力降至10bar，并且实现了63％的转化率，期望的醛的选择性为约90％，而氢化产物为仅0.3％。在这些条件下，基于膦的配体的氧化的程度小于10％。
[0115]
虽然本发明通过对其一个或多个实施方案的描述来说明，并且虽然已经相当详细地描述了实施方案，但它们并不旨在限制或以任何方式限制所附权利要求的范围。另外的优点和修改将对本领域技术人员容易地显而易见。因此本发明在其更宽泛的方面不限于所
显示和描述的具体细节、代表性产品和方法以及说明性实(施)例。相应地，可以在不偏离由以下权利要求所涵盖的一般发明构思的范围的情况下偏离这些细节。