作为NAV1.8抑制剂的5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺的制作方法

作为nav1.8抑制剂的5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺


背景技术：

1.电压门控钠通道(vgsc)介导可兴奋细胞中钠离子的选择性内流，并且在启动和传播动作电位中起重要作用(yu等，genome biology4:207(2003))。电压门控钠通道普遍存在于中枢和周围神经系统中(在其中它们在动作电位的启动和传播中起核心作用)，并且也存在于骨骼肌和心肌中(在其中动作电位触发细胞收缩)(goldin等，ann n y acad sci.1999 apr 30；868:38-50)。vgsc功能或其表达的改变可深刻地影响正常细胞的兴奋性(huang等，j neurosci.2013 aug 28；33(35):14087-97；emery等，j neurosci.2015 may 20；35(20):7674-81；kist等，plos one.2016 sep 6；11(9):e0161789；和schreiber等，world j diabetes.2015 apr 15；6(3):432-44)。
2.电压门控钠通道是多聚体复合物，其特征在于一个形成离子导电水性孔的α-亚基和至少一个改变通道门控的动力学和电压依赖性的β-亚基。在哺乳动物电压门控钠通道中已鉴定和表征了9种不同的α-亚基，包括nav1.8，也称为sns、pn3或nav1.8(goldin等，neuron.2000 nov；28(2):365-8)。
3.钠通道的表达可以是组织特异性的。nav1.8电压门控钠通道主要在感觉神经元中表达，所述感觉神经元负责将来自外周(例如皮肤、肌肉和关节)的信息经由脊髓传递到中枢神经系统。钠通道是该过程的必要组成部分，因为钠通道活性是由伤害性刺激(热、机械和化学)激活外周伤害感受器触发的动作电位的启动和传播所需的(catterall等，nat chem biol.2017 apr 13；13(5):455-463)。细胞表面vgsc蛋白水平的增加或vgsc通道活性的改变可导致疾病状态，例如偏头痛、缺血后的神经变性、癫痫和慢性神经病性和炎症性疼痛状态。nav1.7、nav1.8和nav1.9中的功能获得性突变表现在多种疼痛综合征中，其中患者在没有外部刺激的情况下经历自发性疼痛(bennett等，lancet neurol.2014 jun；13(6):587-99；huang等，j neurosci.2013 aug 28；33(35):14087-97；kist等，plos one.2016 sep 6；11(9):e0161789；emery等，j neurosci.2015 may 20；35(20):7674-81；和schreiber等，world j diabetes.2015 apr 15；6(3):432-44)。
4.nav1.8电压门控钠通道被认为在各种疾病中发挥作用，其中包括神经性疼痛、慢性瘙痒和炎性疼痛感觉(belkouch等，j neuroinflammation.2014mar 7；11:45；coward等，pain.2000 mar；85(1-2):41-50；yiangou等，febs lett.2000 feb 11；467(2-3):249-52；black等，ann neurol.2008 dec；64(6):644-53；bird等，br j pharmacol.2015 may；172(10):2654-70；liu等，neuron.2010 nov 4；68(3):543-56；和zhao等，j clin invest.2013)。
5.大部分电压门控钠离子通道在各种亚型中是保守的，因此当使用不显示亚型选择性的治疗剂时，有可能产生严重副作用。因此，适用于解决伤害感受、咳嗽或瘙痒病症的治疗剂在其作用方面需要特异性，例如，区分对nav1.5钠离子通道的作用(其被认为在心脏功能的调节中是重要的)与对nav1.8钠离子通道的作用(其被认为在炎症性伤害感受或者瘙痒和由功能障碍和/或上调的nav1.8钠离子通道引发的病症)。
6.因此，认为nav1.8电压门控钠离子通道活性的抑制剂可用于治疗或预防涉及
nav1.8受体和/或特异性源自nav1.8电压门控钠离子通道的功能障碍的病症、病状或疾病(han等，j neurol neurosurg psychiatry 2014 may；85(5):499-505)，其包括但不限于偏头痛、缺血后的神经变性、癫痫、炎性疼痛、自发疼痛、急性疼痛、术前疼痛、围手术期疼痛、术后疼痛、神经性疼痛、慢性瘙痒和瘙痒病症。
7.目前仍需要具有针对nav1.8钠离子通道的选择性活性的有效nav1.8钠离子通道活性抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗和预防涉及nav1.8受体和nav1.8电压门控钠离子通道的疾病、病症和病状。
8.nav1.8钠离子通道的作用讨论于：bennett等，physical medicine and rehabilitation clinics of north america,2001,12(2):447-459；meissner等，br j sports med.2018 may；52(10):642-650；legroux-crespel等，neurology.2016 feb 2；86(5):473-83；和flaxman等，lancet,380:2163-2196(2012)。
9.可用于治疗nav1.8钠离子通道相关病状的化合物被公开于：acs med.chem.lett.2015,6,650；bjp 2015,172,2654；pnas 2007,104,8520；j.med.chem.2008,51,407；jpet 2008,324,1204；和neuropharmacology 2010,59,201。
10.nav1.8化合物还公开于：wo 2009/049180、wo 2009/049181、wo 2009/049183、wo 2014/120808；wo 2014/120815；wo 2014/120820；wo 2015/010065；和wo 2015/089361；wo 2017/209322；us 8,519,137；us 9,051,270；us 9,108,903；us 9,163,042；us 9,783,501；wo 2020/092667；wo2019/014352；wo2018/213426；us 8,629,149；和wo2011/026240。


技术实现要素：

11.本发明涉及结构式i的新型化合物：
[0012][0013]
及其药学上可接受的盐。结构式i的化合物及其实施方案是nav1.8钠离子通道活性的抑制剂(或nav1.8抑制剂)，并且可用于治疗和预防由nav1.8钠离子通道活性介导的疾病、病症和病状，例如伤害感受、骨关节炎、周围神经病变、遗传性红斑性肢痛、多发性硬化症、哮喘、瘙痒、特应性皮炎、过敏性皮炎或接触性皮炎、肾衰竭、胆汁郁积、瘙痒症、急性瘙痒、慢性瘙痒、偏头痛、缺血后的神经变性、癫痫、疼痛、炎性疼痛、自发疼痛、急性疼痛、由骨折、肌肉骨骼损伤、胰腺炎和肾绞痛引起的急性疼痛、围手术期疼痛、术后疼痛、神经性疼痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病变、慢性腰痛、幻肢痛、坐骨神经痛、2
°
或3
°
烧伤引起的疼痛、视神经炎、癌症和化疗引起的疼痛、慢性盆腔痛、疼痛综合征和复杂的区域性疼痛综合征。在本发明的一个实施方案中，病状、疾病或病症是疼痛病症、急性疼痛
病症或慢性疼痛病症。在本发明的另一个实施方案中，病状、疾病或病症是急性疼痛病症。
[0014]
本发明还涉及包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0015]
本发明还涉及通过施用本发明的化合物和药物组合物以在有需要的受试者中治疗、管理、预防、缓解、改善、抑制或控制可能对nav1.8钠离子通道活性的抑制有响应的病症、疾病和病状的方法。
[0016]
本发明还涉及本发明的化合物在制备可用于治疗可能对nav1.8钠离子通道活性的抑制有响应的疾病、病症和病状的药物中的用途。
[0017]
本发明还涉及通过施用本发明的化合物与治疗有效量的可用于治疗该疾病、病症和病状的另一种药剂组合来治疗或预防这些疾病、病症和病状。本发明还涉及制备本发明的化合物的方法。
具体实施方式
[0018]
本发明涉及结构式i的新化合物：
[0019][0020]
或其药学上可接受的盐，其中
[0021]
a和b中的一个选自：
[0022]
1)芳基，和
[0023]
2)杂芳基，
[0024]
其中芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自ra的取代基取代，
[0025]
并且a和b中的另一个选自：
[0026]
1)芳基，
[0027]
2)杂芳基，
[0028]
3)-c
1-6
烷基-芳基，
[0029]
4)-c
3-8
环烷基-芳基，
[0030]
5)-c
2-8
环杂烷基-芳基，
[0031]
6)-c
1-6
烷基-杂芳基，
[0032]
7)-c
3-8
环烷基-杂芳基，
[0033]
8)-c
2-8
环杂烷基-杂芳基，
[0034]
9)-c
1-6
烷基-o-芳基，
[0035]
10)-c
1-6
烷基-o-杂芳基，
[0036]
11)-c
3-12
环烷基，
[0037]
12)-c
2-12
环杂烷基，
[0038]
13)-c
1-6
烷基-c
3-12
环烷基，
[0039]
14)-c
1-6
烷基-c
2-12
环杂烷基，
[0040]
15)-c
1-6
烷基-o-c
3-12
环烷基，
[0041]
16)-c
1-6
烷基-o-c
2-12
环杂烷基，
[0042]
17)与c
4-6
环烷基或含有1至3个独立地选自o、s和n(rh)2的杂原子的c
4-6
环杂烷基稠合的-c
0-6
烷基-芳基，
[0043]
18)与c
4-6
环烯基或含有1至3个独立地选自o、s和n(rh)2的杂原子的c
4-6
环杂烯基稠合的-c
0-6
烷基-芳基，
[0044]
19)与c
4-6
环烷基或含有1至3个独立地选自o、s和n(rh)2的杂原子的c
4-6
环杂烷基稠合的-c
0-6
烷基-杂芳基，和
[0045]
20)与c
4-6
环烯基或含有1至3个独立地选自o、s和n(rh)2的杂原子的c
4-6
环杂烯基稠合的-c
0-6
烷基-杂芳基，
[0046]
其中烷基、环烷基、环杂烷基、环烯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自rb的取代基取代；
[0047]
r1选自下组：
[0048]
1)氢，
[0049]
2)-c
1-6
烷基，
[0050]
3)-c
3-6
烯基，
[0051]
4)-c
3-6
炔基，
[0052]
5)-c
3-10
环烷基，
[0053]
6)-c
2-10
环杂烷基，
[0054]
7)-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-，
[0055]
8)-(ch2)sc(o)rj，
[0056]
9)-(ch2)sc(o)nrerj，
[0057]
10)-(ch2)nnrec(o)rj，
[0058]
11)-(ch2)nnrec(o)orj，
[0059]
12)-(ch2)nnrec(o)n(re)2，
[0060]
13)-(ch2)nnrec(o)nrerj，
[0061]
14)-(ch2)nnres(o)
mrj
，
[0062]
15)-(ch2)nnres(o)mn(re)2，
[0063]
16)-(ch2)nnres(o)mnrerj，和
[0064]
17)-(ch2)nnrerj，
[0065]
其中各个ch2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rc的取代基取代；
[0066]
r2选自下组：
[0067]
1)氢，
[0068]
2)-c
1-6
烷基，
[0069]
3)-c
2-6
烯基，
[0070]
4)-c
2-6
炔基，
[0071]
5)-c
3-10
环烷基，
[0072]
6)-c
2-10
环杂烷基，
[0073]
7)-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-，
[0074]
8)-(ch2)sc(o)rj，
[0075]
9)-(ch2)sc(o)nrerj，
[0076]
10)-(ch2)snrec(o)rj，
[0077]
11)-(ch2)snrec(o)orj，
[0078]
12)-(ch2)snrec(o)n(re)2，
[0079]
13)-(ch2)snrec(o)nrerj，
[0080]
14)-(ch2)snres(o)
mrj
，
[0081]
15)-(ch2)snres(o)mn(re)2，
[0082]
16)-(ch2)snres(o)mnrerj，和
[0083]
17)-(ch2)snrerj，
[0084]
其中各个ch2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rd的取代基取代，并且
[0085]
其中r2和r3与它们所连接的碳原子可形成-c
3-5
环烷基环；
[0086]
r3选自下组：
[0087]
1)氢，
[0088]
2)-c
1-6
烷基，
[0089]
3)-c
2-6
烯基，
[0090]
4)-c
2-6
炔基，
[0091]
5)-c
3-10
环烷基，
[0092]
6)-c
2-10
环杂烷基，
[0093]
7)-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-，
[0094]
8)-(ch2)sc(o)rj，
[0095]
9)-(ch2)sc(o)nrerj，
[0096]
10)-(ch2)snrec(o)rj，
[0097]
11)-(ch2)snrec(o)orj，
[0098]
12)-(ch2)snrec(o)n(re)2，
[0099]
13)-(ch2)snrec(o)nrerj，
[0100]
14)-(ch2)snres(o)
mrj
，
[0101]
15)-(ch2)snres(o)mn(re)2，
[0102]
16)-(ch2)snres(o)mnrerj，和
[0103]
17)-(ch2)snrerj，
[0104]
其中各个ch2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rf的取代基取代；
[0105]
r4选自下组：
[0106]
1)氢，
[0107]
2)-c
1-6
烷基，
[0108]
3)-c
2-6
烯基，
[0109]
4)-c
2-6
炔基，
[0110]
5)-c
3-10
环烷基，
[0111]
6)-c
2-10
环杂烷基，
[0112]
7)-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-，
[0113]
8)-(ch2)sc(o)rj，
[0114]
9)-(ch2)sc(o)nrerj，
[0115]
10)-(ch2)snrec(o)rj，
[0116]
11)-(ch2)snrec(o)orj，
[0117]
12)-(ch2)snrec(o)n(re)2，
[0118]
13)-(ch2)snrec(o)nrerj，
[0119]
14)-(ch2)snres(o)
mrj
，
[0120]
15)-(ch2)snres(o)mn(re)2，
[0121]
16)-(ch2)snres(o)mnrerj，和
[0122]
17)-(ch2)snrerj，
[0123]
其中各个ch2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rg的取代基取代；
[0124]
r5选自下组：
[0125]
1)氢，
[0126]
2)-c
1-6
烷基，
[0127]
3)-c
2-6
烯基，
[0128]
4)-c
2-6
炔基，
[0129]
5)-c
3-10
环烷基，
[0130]
6)-c
2-10
环杂烷基，
[0131]
7)-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-，
[0132]
8)-(ch2)sc(o)rj，
[0133]
9)-(ch2)sc(o)nrerj，
[0134]
10)-(ch2)snrec(o)rj，
[0135]
11)-(ch2)snrec(o)orj，
[0136]
12)-(ch2)snrec(o)n(re)2，
[0137]
13)-(ch2)snrec(o)nrerj，
[0138]
14)-(ch2)snres(o)
mrj
，
[0139]
15)-(ch2)snres(o)mn(re)2，
[0140]
16)-(ch2)snres(o)mnrerj，和
[0141]
17)-(ch2)snrerj，
[0142]
其中各个ch2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rg的取代基取代；且
[0143]
其中r5和r4与它们所连接的碳原子可形成-c
3-5
环烷基环，或其中r5和r6与它们所
连接的碳原子可形成-c
3-5
环烷基环；
[0144]
r6选自下组：
[0145]
1)氢，和
[0146]
2)-c
1-6
烷基，
[0147]
其中各个烷基是未取代的或被1至5个卤素取代基取代；
[0148]
r7选自下组：
[0149]
1)氢，
[0150]
2)-c
1-6
烷基；
[0151]
3)-c
3-6
环烷基，和
[0152]
4)-c
2-6
环杂烷基，
[0153]
其中各个烷基是未取代的或被1至5个卤素取代基取代；
[0154]
r8选自下组：
[0155]
1)氢，
[0156]
2)-c
1-6
烷基，
[0157]
3)-c
2-6
烯基，和
[0158]
4)-c
2-6
炔基，
[0159]
其中各个烷基、烯基和炔基是未取代的或被1至5个卤素取代基取代；
[0160]
各个ra独立地选自下组：
[0161]
1)-cf3，
[0162]
2)-ocf3，
[0163]
3)-chf2，
[0164]
4)-ochf2，
[0165]
5)-ch2cf3，
[0166]
6)-och2cf3，
[0167]
7)-cf2ch3，
[0168]
8)cn，
[0169]
9)氧代，
[0170]
10)卤素，
[0171]
11)-s(o)2c
1-6
烷基，
[0172]
12)-c
1-6
烷基，
[0173]
13)-c
2-6
烯基，
[0174]
14)-c
2-6
炔基，
[0175]
15)-c
3-6
环烷基，
[0176]
16)-c
2-6
环杂烷基，
[0177]
17)芳基，
[0178]
18)杂芳基，
[0179]
19)-c
1-6
烷基-芳基，
[0180]
20)-c
1-6
烷基-杂芳基，
[0181]
21)-c
1-6
烷基-c
3-6
环烷基，
[0182]
22)-c
1-6
烷基-c
2-6
环杂烷基，
[0183]
23)-c
2-6
烯基-c
3-6
环烷基，
[0184]
24)-c
2-6
烯基-c
2-6
环杂烷基，
[0185]
25)-c
2-6
烯基-芳基，
[0186]
26)-c
2-6
烯基-杂芳基，
[0187]
27)-c
2-6
炔基-c
3-6
环烷基，
[0188]
28)-c
2-6
炔基-c
2-6
环杂烷基，
[0189]
29)-c
2-6
炔基-芳基，
[0190]
30)-c
2-6
炔基-杂芳基，
[0191]
31)-oh，
[0192]
32)-(ch2)
p-oc
1-6
烷基，
[0193]
33)-(ch2)
p-oc
2-6
烯基，
[0194]
34)-(ch2)
p-oc
2-6
炔基，
[0195]
35)-(ch2)
p-oc
3-6
环烷基，
[0196]
36)-(ch2)
p-oc
2-6
杂环烷基，
[0197]
37)-(ch2)
p-o-芳基，
[0198]
38)-(ch2)
p-o-杂芳基，
[0199]
39)-oc
1-6
烷基-c
3-6
环烷基，
[0200]
40)-oc
1-6
烷基-c
2-6
杂环烷基，
[0201]
41)-oc
1-6
烷基-芳基，
[0202]
42)-oc
1-6
烷基-杂芳基，
[0203]
43)-s(o)
mri
，
[0204]
44)-c
1-6
烷基-s(o)
mri
，
[0205]
45)-n(rk)2，和
[0206]
46)-nr
krl
，
[0207]
其中各个ra是未取代的或被1至6个选自卤素、cf3、oh、c
1-6
烷基和oc
1-6
烷基的取代基取代；
[0208]
各个rb独立地选自下组：
[0209]
1)-cf3，
[0210]
2)-ocf3，
[0211]
3)-chf2，
[0212]
4)-ochf2，
[0213]
5)-ch2cf3，
[0214]
6)-och2cf3，
[0215]
7)-cf2ch3，
[0216]
8)cn，
[0217]
9)氧代，
[0218]
10)卤素，
[0219]
11)-s(o)2c
1-6
烷基，
[0220]
12)-c
1-6
烷基，
[0221]
13)-c
2-6
烯基，
[0222]
14)-c
2-6
炔基，
[0223]
15)-o-c
1-6
烷基，
[0224]
16)-c
3-6
环烷基，
[0225]
17)-o-c
3-6
环烷基，
[0226]
18)-c
2-6
环杂烷基，
[0227]
19)芳基，
[0228]
20)杂芳基，
[0229]
21)-c
1-6
烷基-芳基，
[0230]
22)-c
1-6
烷基-杂芳基，
[0231]
23)-c
1-6
烷基-c
3-6
环烷基，
[0232]
24)-c
1-6
烷基-c
2-6
环杂烷基，
[0233]
25)-c
2-6
烯基-c
3-6
环烷基，
[0234]
26)-c
2-6
烯基-c
2-6
环杂烷基，
[0235]
27)-c
2-6
烯基-芳基，
[0236]
28)-c
2-6
烯基-杂芳基，
[0237]
29)-c
2-6
炔基-c
3-6
环烷基，
[0238]
30)-c
2-6
炔基-c
2-6
环杂烷基，
[0239]
31)-c
2-6
炔基-芳基，
[0240]
32)-c
2-6
炔基-杂芳基，
[0241]
33)-oh，
[0242]
34)-(ch2)
q-oc
1-6
烷基，
[0243]
35)-(ch2)
q-oc
2-6
烯基，
[0244]
36)-(ch2)
q-oc
2-6
炔基，
[0245]
37)-(ch2)
q-oc
3-6
环烷基，
[0246]
38)-(ch2)
q-oc
2-6
杂环烷基，
[0247]
39)-(ch2)
q-o-芳基，
[0248]
40)-(ch2)
q-o-杂芳基，
[0249]
41)-oc
1-6
烷基-c
3-6
环烷基，
[0250]
42)-oc
1-6
烷基-c
2-6
杂环烷基，
[0251]
43)-oc
1-6
烷基-芳基，
[0252]
44)-oc
1-6
烷基-杂芳基，
[0253]
45)-s(o)
mri
，
[0254]
46)-c
1-6
烷基-s(o)
mri
，
[0255]
47)-c(o)r
l
，和
[0256]
48)-nr
krl
，
[0257]
其中各个rb是未取代的或被1至6个选自卤素、cf3、ocf3、cn、ch2cf3、cf2ch3、-c
1-6
烷基和-oc
1-6
烷基的取代基取代；
[0258]
rc选自：
[0259]
1)-c
1-6
烷基，
[0260]
2)oh，
[0261]
3)卤素，和
[0262]
4)-oc
1-6
烷基，
[0263]
其中烷基可以是未取代的或被1至3个卤素取代；rd选自：
[0264]
1)-c
1-6
烷基，
[0265]
2)oh，
[0266]
4)卤素，和
[0267]
5)-oc
1-6
烷基，
[0268]
其中烷基可以是未取代的或被1至3个卤素取代；re选自：
[0269]
1)氢，和
[0270]
2)c
1-6
烷基；
[0271]
rf选自：
[0272]
1)-c
1-6
烷基，
[0273]
2)oh，
[0274]
3)卤素，和
[0275]
4)-oc
1-6
烷基，
[0276]
其中烷基可以是未取代的或被1至3个卤素取代；rg选自：
[0277]
1)-c
1-6
烷基，
[0278]
2)oh，
[0279]
3)卤素，和
[0280]
4)-oc
1-6
烷基，
[0281]
其中烷基可以是未取代的或被1至3个卤素取代；rh选自：
[0282]
1)氢，和
[0283]
2)c
1-6
烷基；
[0284]ri
选自：
[0285]
1)氢，
[0286]
2)c
1-6
烷基，
[0287]
3)c
3-6
环烷基，
[0288]
4)芳基，和
[0289]
5)杂芳基；
[0290]rj
选自：
[0291]
1)氢，
[0292]
2)c
1-6
烷基，
[0293]
3)c
3-6
烯基，
[0294]
4)c
3-6
炔基，
[0295]
5)c
3-6
环烷基，
[0296]
6)c
2-5
环杂烷基，
[0297]
7)芳基，和
[0298]
8)杂芳基；
[0299]rk
选自：
[0300]
1)氢，和
[0301]
2)c
1-6
烷基；
[0302]rl
选自：
[0303]
1)氢，
[0304]
2)c
1-6
烷基，
[0305]
3)c
3-6
环烷基，
[0306]
4)芳基，和
[0307]
5)杂芳基；
[0308]
m独立地选自0至2；
[0309]
n独立地选自2至6；
[0310]
p独立地选自0至3；
[0311]
q独立地选自0至3；
[0312]
r独立地选自0至2；以及s独立地选自0至6。
[0313]
本发明具有许多实施方案，其总结如下。本发明包括所示的化合物，并且还包括所述化合物的单个非对映异构体、对映异构体和差向异构体，以及其非对映异构体和/或对映异构体的混合物，包括外消旋混合物。
[0314]
在本发明的一个实施方案中，a和b中的一个选自：芳基和杂芳基、其中芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自ra的取代基取代，并且a和b中的另一个选自：芳基、杂芳基、-c
1-6
烷基-芳基、-c
3-8
环烷基-芳基、-c
2-8
环杂烷基-芳基、-c
1-6
烷基-杂芳基、-c
3-8
环烷基-杂芳基、-c
2-8
环杂烷基-杂芳基、-c
1-6
烷基-o-芳基、-c
1-6
烷基-o-杂芳基、-c
3-12
环烷基、-c
2-12
环杂烷基、-c
1-6
烷基-c
3-12
环烷基、-c
1-6
烷基-c
2-12
环杂烷基、-c
1-6
烷基-o-c
3-12
环烷基、-c
1-6
烷基-o-c
2-12
环杂烷基、与c
4-6
环烷基或含有1至3个独立地选自o、s和n(rh)2的杂原子的c
4-6
环杂烷基稠合的-c
0-6
烷基-芳基、与c
4-6
环烯基或含有1至3个独立地选自o、s和n(rh)2的杂原子的c
4-6
环杂烯基稠合的-c
0-6
烷基-芳基、与c
4-6
环烷基或含有1至3个独立地选自o、s和n(rh)2的杂原子的c
4-6
环杂烷基稠合的-c
0-6
烷基-杂芳基、与c
4-6
环烯基或含有1至3个独立地选自o、s和n(rh)2的杂原子的c
4-6
环杂烯基稠合的-c
0-6
烷基-杂芳基，其中烷基、环烷基、环杂烷基、环烯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自rb的取代基取代。
[0315]
在另一个实施方案中，a和b中的一个选自：芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自ra的取代基取代，并且a和b中的另一个选自：芳基、杂芳基、-c
1-6
烷基-芳基、-c
1-6
烷基-杂芳基、-c
1-6
烷基-o-芳基、-c
1-6
烷基-o-杂芳基、c
3-12
环烷基和c
2-12
环杂烷基，其中烷基、环烷基、环杂烷基、环烯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自rb的取代基取代。
[0316]
在另一个实施方案中，a和b中的一个选自：芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自ra的取代基取代，并且a和b中的另一个选自：芳基、杂芳基、-c
1-6
烷基-芳基、-c
1-6
烷基-o-芳基和c
3-12
环烷基，其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自rb的取代基取代。
[0317]
在另一个实施方案中，a和b中的一个是芳基，其中芳基是未取代的或被1至5个选自ra的取代基取代，并且a和b中的另一个选自：芳基、杂芳基、-c
1-6
烷基-芳基、-c
1-6
烷基-o-芳基和-c
3-12
环烷基，其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自rb的取代基取代。
[0318]
在另一个实施方案中，a和b中的一个是芳基，其中芳基是未取代的或被1至5个选自ra的取代基取代，并且a和b中的另一个是芳基，其中芳基是未取代的或被1至5个选自rb的取代基取代。
[0319]
在本发明的一个实施方案中，a选自下组：芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自ra的取代基取代。在该实施方案的一类中，a被0-4个选自ra的取代基取代。在该实施方案的另一类中，a被0-3个选自ra的取代基取代。在该实施方案的另一类中，a被0-2个选自ra的取代基取代。
[0320]
在另一个实施方案中，a是芳基，其中芳基是未取代的或被1至5个选自ra的取代基取代。在该实施方案的一类中，a被0-4个选自ra的取代基取代。在该实施方案的另一类中，a被0-3个选自ra的取代基取代。在该实施方案的另一类中，a被0-2个选自ra的取代基取代。
[0321]
在本发明的另一个实施方案中，a是苯基，其中苯基是未取代的或被1至5个选自ra的取代基取代。在该实施方案的一类中，a被0-4个选自ra的取代基取代。在该实施方案的另一类中，a被0-3个选自ra的取代基取代。在该实施方案的另一类中，a被0-2个选自ra的取代基取代。
[0322]
在本发明的另一个实施方案中，a独立地选自下组：芳基、杂芳基、-c
1-6
烷基-芳基、-c
3-8
环烷基-芳基、-c
2-8
环杂烷基-芳基、-c
1-6
烷基-杂芳基、-c
3-8
环烷基-杂芳基、-c
2-8
环杂烷基-杂芳基、-c
1-6
烷基-o-芳基、-c
1-6
烷基-o-杂芳基、-c
3-12
环烷基、-c
2-12
环杂烷基、-c
1-6
烷基-c
3-12
环烷基、-c
1-6
烷基-c
2-12
环杂烷基、-c
1-6
烷基-o-c
3-12
环烷基、-c
1-6
烷基-o-c
2-12
环杂烷基、与c
4-6
环烷基或含有1至3个独立地选自o、s和n(rh)2的杂原子的c
4-6
环杂烷基稠合的-c
0-6
烷基-芳基、与c
4-6
环烯基或含有1至3个独立地选自o、s和n(rh)2的杂原子的c
4-6
环杂烯基稠合的-c
0-6
烷基-芳基、与c
4-6
环烷基或含有1至3个独立地选自o、s和n(rh)2的杂原子的c
4-6
环杂烷基稠合的-c
0-6
烷基-杂芳基、与c
4-6
环烯基或含有1至3个独立地选自o、s和n(rh)2的杂原子的c
4-6
环杂烯基稠合的-c
0-6
烷基-杂芳基，其中烷基、环烷基、环杂烷基、环烯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自rb的取代基取代。在该实施方案的一类中，a被0-4个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，a被0-3个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，a被0-2个选自rb的取代基取代。
[0323]
在本发明的另一个实施方案中，a独立地选自下组：芳基、杂芳基、-c
1-6
烷基-芳基、-c
3-8
环烷基-芳基、-c
2-8
环杂烷基-芳基、-c
1-6
烷基-杂芳基、-c
3-8
环烷基-杂芳基、-c
2-8
环杂烷基-杂芳基、-c
1-6
烷基-o-芳基、-c
1-6
烷基-o-杂芳基、-c
3-12
环烷基、-c
2-12
环杂烷基、-c
1-6
烷基-c
3-12
环烷基、-c
1-6
烷基-c
2-12
环杂烷基、-c
1-6
烷基-o-c
3-12
环烷基和-c
1-6
烷基-o-c
2-12
环杂烷基，其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自rb的取代基取代。在该实施方案的一类中，a被0-4个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，a被0-3个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，a被0-2个选自rb的取代基取代。
[0324]
在本发明的另一个实施方案中，a独立地选自下组：芳基、杂芳基、-c
1-6
烷基-芳
基、-c
1-6
烷基-杂芳基、-c
1-6
烷基-o-芳基、-c
1-6
烷基-o-杂芳基、-c
3-12
环烷基和-c
2-12
环杂烷基，其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自rb的取代基取代。在该实施方案的一类中，a被0-4个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，a被0-3个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，a被0-2个选自rb的取代基取代。
[0325]
在本发明的另一个实施方案中，a独立地选自下组：芳基、杂芳基、-c
1-6
烷基-芳基、-c
1-6
烷基-o-芳基和c
3-12
环烷基，其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自rb的取代基取代。在该实施方案的一类中，a被0-4个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，a被0-3个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，a被0-2个选自rb的取代基取代。
[0326]
在本发明的另一个实施方案中，a独立地选自下组：苯基、吡啶、噻唑、-(ch2)
2-苯基、-ch
2-o-苯基和环丁烷，其中a是未取代的或被1至5个选自rb的取代基取代。在该实施方案的一类中，a被0-4个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，a被0-3个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，a被0-2个选自rb的取代基取代。
[0327]
在本发明另一个实施方案中，a是芳基，其中芳基是未取代的或被1至5个选自rb的取代基取代。在该实施方案的一类中，a被0-4个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，a被0-3个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，a被0-2个选自rb的取代基取代。
[0328]
在本发明的另一个实施方案中，a是苯基，其中苯基是未取代的或被1至5个选自rb的取代基取代。在该实施方案的一类中，a被0-4个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，a被0-3个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，a被0-2个选自rb的取代基取代。
[0329]
在本发明的另一个实施方案中，b独立地选自下组：芳基、杂芳基、-c
1-6
烷基-芳基、-c
3-8
环烷基-芳基、-c
2-8
环杂烷基-芳基、-c
1-6
烷基-杂芳基、-c
3-8
环烷基-杂芳基、-c
2-8
环杂烷基-杂芳基、-c
1-6
烷基-o-芳基、-c
1-6
烷基-o-杂芳基、-c
3-12
环烷基、-c
2-12
环杂烷基、-c
1-6
烷基-c
3-12
环烷基、-c
1-6
烷基-c
2-12
环杂烷基、-c
1-6
烷基-o-c
3-12
环烷基、-c
1-6
烷基-o-c
2-12
环杂烷基、与c
4-6
环烷基或含有1至3个独立地选自o、s和n(rh)2的杂原子的c
4-6
环杂烷基稠合的-c
0-6
烷基-芳基、与c
4-6
环烯基或含有1至3个独立地选自o、s和n(rh)2的杂原子的c
4-6
环杂烯基稠合的-c
0-6
烷基-芳基、与c
4-6
环烷基或含有1至3个独立地选自o、s和n(rh)2的杂原子的c
4-6
环杂烷基稠合的-c
0-6
烷基-杂芳基、与c
4-6
环烯基或含有1至3个独立地选自o、s和n(rh)2的杂原子的c
4-6
环杂烯基稠合的-c
0-6
烷基-杂芳基，其中烷基、环烷基、环杂烷基、环烯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自rb的取代基取代。在该实施方案的一类中，b被0-4个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，b被0-3个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，b被0-2个选自rb的取代基取代。
[0330]
在本发明的另一个实施方案中，b独立地选自下组：芳基、杂芳基、-c
1-6
烷基-芳基、-c
3-8
环烷基-芳基、-c
2-8
环杂烷基-芳基、-c
1-6
烷基-杂芳基、-c
3-8
环烷基-杂芳基、-c
2-8
环杂烷基-杂芳基、-c
1-6
烷基-o-芳基、-c
1-6
烷基-o-杂芳基、-c
3-12
环烷基、-c
2-12
环杂烷基、-c
1-6
烷基-c
3-12
环烷基、-c
1-6
烷基-c
2-12
环杂烷基、-c
1-6
烷基-o-c
3-12
环烷基和-c
1-6
烷基-o-c
2-12
环杂烷基，其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的或1至5个选自rb的取代基取代。在该实施方案的一类中，b被0-4个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，b
被0-3个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，b被0-2个选自rb的取代基取代。
[0331]
在另一个实施方案中，b独立地选自下组：芳基、杂芳基、-c
1-6
烷基-芳基、-c
1-6
烷基-杂芳基、-c
1-6
烷基-o-芳基、-c
1-6
烷基-o-杂芳基、c
3-12
环烷基和-c
2-12
环杂烷基，其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自rb的取代基取代。在该实施方案的一类中，b被0-4个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，b被0-3个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，b被0-2个选自rb的取代基取代。
[0332]
在本发明的另一个实施方案中，b独立地选自下组：芳基、杂芳基、-c
1-6
烷基-芳基、-c
1-6
烷基-o-芳基和-c
3-12
环烷基，其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自rb的取代基取代。在该实施方案的一类中，b被0-4个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，b被0-3个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，b被0-2个选自rb的取代基取代。
[0333]
在本发明的另一个实施方案中，b独立地选自下组：苯基、吡啶、噻唑、-(ch2)
2-苯基、-ch
2-o-苯基和环丁烷，其中b是未取代的或被1至5个选自rb的取代基取代。在该实施方案的一类中，b被0-4个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，b被0-3个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，b被0-2个选自rb的取代基取代。
[0334]
在本发明的另一个实施方案中，b是芳基和杂芳基，其中芳基是未取代的或被1至5个选自rb的取代基取代。在该实施方案的一类中，b被0-4个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，b被0-3个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，b被0-2个选自rb的取代基取代。
[0335]
在本发明的另一个实施方案中，b是苯基，其中苯基是未取代的或被1至5个选自rb的取代基取代。在该实施方案的一类中，b被0-4个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，b被0-3个选自rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，b被0-2个选自rb的取代基取代。
[0336]
在本发明的另一个实施方案中，b选自下组：芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自ra的取代基取代。在该实施方案的一类中，a被0-4个选自ra的取代基取代。在该实施方案的另一类中，a被0-3个选自ra的取代基取代。在该实施方案的另一类中，a被0-2个选自ra的取代基取代。
[0337]
在本发明的另一个实施方案中，b是芳基，其中芳基是未取代的或被1至5个选自ra的取代基取代。在该实施方案的一类中，b被0-4个选自ra的取代基取代。在该实施方案的另一类中，b被0-3个选自ra的取代基取代。在该实施方案的另一类中，b被0-2个选自ra的取代基取代。
[0338]
在本发明的另一个实施方案中，b是苯基，其中苯基是未取代的或被1至5个选自ra的取代基取代。在该实施方案的一类中，b被0-4个选自ra的取代基取代。在该实施方案的另一类中，b被0-3个选自ra的取代基取代。在该实施方案的另一类中，b被0-2个选自ra的取代基取代。
[0339]
在本发明的一个实施方案中，r1选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
3-6
烯基、-c
3-6
炔基、-c
3-10
环烷基、-c
2-10
环杂烷基、-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、-(ch2)sc(o)rj、-(ch2)sc(o)nrerj、-(ch2)nnrec(o)rj、-(ch2)nnrec(o)orj、-(ch2)nnrec(o)n(re)2、-(ch2)nnrec(o)nrerj、-(ch2)nnres(o)
mrj
、-(ch2)nnres(o)mn(re)2、-(ch2)nnres(o)mnrerj、和-(ch2)nnrerj，其中各个ch2、烷
基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rc的取代基取代。
[0340]
在另一个实施方案中，r1选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
3-6
烯基、-c
3-6
炔基、-c
3-10
环烷基、-c
2-10
环杂烷基和-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rc的取代基取代。
[0341]
在另一个实施方案中，r1选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
3-6
烯基、-c
3-6
炔基、-c
3-10
环烷基和-c
2-10
环杂烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rc的取代基取代。
[0342]
在另一个实施方案中，r1选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
3-10
环烷基和-c
2-10
环杂烷基，其中各烷基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rc的取代基取代。
[0343]
在另一个实施方案中，r1选自下组：氢和-c
1-6
烷基，其中各个烷基是未取代的或被1至5个选自rc的取代基取代。在另一个实施方案中，r1选自下组：氢和ch3。在另一个实施方案中，r1是-c
1-6
烷基，其中各个烷基是未取代的或被1至5个选自rc的取代基取代。在另一个实施方案中，r1是ch3。在另一个实施方案中，r1是氢。
[0344]
在本发明的一个实施方案中，r2选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-c
3-10
环烷基、-c
2-10
环杂烷基、-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、-(ch2)sc(o)rj、-(ch2)sc(o)nrerj、-(ch2)snrec(o)rj、-(ch2)snrec(o)orj、-(ch2)snrec(o)n(re)2、-(ch2)snrec(o)nrerj、-(ch2)snres(o)
mrj
、-(ch2)snres(o)mn(re)2、-(ch2)snres(o)mnrerj、和-(ch2)snrerj，其中各个ch2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rd的取代基取代，并且其中r2和r3与它们所连接的碳原子可形成-c
3-5
环烷基环，或其中r5和r6与它们所连接的碳原子可形成-c
3-5
环烷基环。
[0345]
在本发明的一个实施方案中，r2选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-c
3-10
环烷基、-c
2-10
环杂烷基、-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、-(ch2)sc(o)rj、-(ch2)sc(o)nrerj、-(ch2)snrec(o)rj、-(ch2)snrec(o)orj、-(ch2)snrec(o)n(re)2、-(ch2)snrec(o)nrerj、-(ch2)snres(o)
mrj
、-(ch2)snres(o)mn(re)2、-(ch2)snres(o)mnrerj、和-(ch2)snrerj，其中各个ch2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rd的取代基取代，并且其中r2和r3与它们所连接的碳原子可形成-c
3-5
环烷基环。
[0346]
在本发明的另一个实施方案中，r2选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-c
3-10
环烷基、-c
2-10
环杂烷基、-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、-(ch2)sc(o)rj、-(ch2)sc(o)nrerj、-(ch2)snrec(o)rj、-(ch2)snrec(o)orj、-(ch2)snrec(o)n(re)2、-(ch2)snrec(o)nrerj、-(ch2)snres(o)
mrj
、-(ch2)snres(o)mn(re)2、-(ch2)snres(o)mnrerj、和-(ch2)snrerj，其中各个ch2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rd的取代基取代，并且其中r5和r6与它们所连接的碳原子可形成-c
3-5
环烷基环。
[0347]
在另一个实施方案中，r2选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-c
3-10
环烷基、-c
2-10
环杂烷基、-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、(ch2)sc(o)rj、-(ch2)sc(o)nrerj、-(ch2)snrec(o)rj、-(ch2)snrec(o)orj、-(ch2)snrec(o)n(re)2、-(ch2)snrec(o)nrerj、-(ch2)snres(o)
mrj
、-(ch2)snres(o)mn(re)2、-(ch2)snres(o)mnrerj、和-(ch2)snrerj，其中各个ch2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rd的取代基取代。
[0348]
在另一个实施方案中，r2选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-c
3-10
环烷基、-c
2-10
环杂烷基和-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基
是未取代的或被1至5个选自rd的取代基取代。
[0349]
在另一个实施方案中，r2选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-c
3-10
环烷基和-c
2-10
环杂烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rd的取代基取代。
[0350]
在另一个实施方案中，r2选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
3-10
环烷基和-c
2-10
环杂烷基，其中各个烷基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rd的取代基取代。
[0351]
在另一个实施方案中，r2选自下组：氢和-c
1-6
烷基，其中各个烷基是未取代的或被1至5个选自rd的取代基取代。在另一个实施方案中，r2是氢和-ch3。在另一个实施方案中，r2是-c
1-6
烷基，其中各个烷基是未取代的或被1至5个选自rd的取代基取代。在另一个实施方案中，r2是-ch3。在另一个实施方案中，r2是氢。
[0352]
在本发明的一个实施方案中，r3选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-c
3-10
环烷基、-c
2-10
环杂烷基、-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、-(ch2)sc(o)rj、-(ch2)sc(o)nrerj、-(ch2)snrec(o)rj、-(ch2)snrec(o)orj、-(ch2)snrec(o)n(re)2、-(ch2)snrec(o)nrerj、-(ch2)snres(o)
mrj
、-(ch2)snres(o)mn(re)2、-(ch2)snres(o)mnrerj和-(ch2)snrerj，其中各个ch2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rf的取代基取代。
[0353]
在另一个实施方案中，r3选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-c
3-10
环烷基、-c
2-10
环杂烷基和-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rf的取代基取代。
[0354]
在另一个实施方案中，r3选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-c
3-10
环烷基、-c
2-10
环杂烷基，其中各个ch2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rf的取代基取代。
[0355]
在另一个实施方案中，r3选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
3-10
环烷基和-c
2-10
环杂烷基，其中各个烷基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rf的取代基取代。
[0356]
在另一个实施方案中，r3选自下组：氢和-c
1-6
烷基，其中各个烷基是未取代的或被1至5个选自rf的取代基取代。
[0357]
在另一个实施方案中，r3选自下组：氢和-ch3。
[0358]
在另一个实施方案中，r3选自下组：-c
1-6
烷基，其中各个ch2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rd的取代基取代。在另一个实施方案中，r3是-ch3。在另一个实施方案中，r3是氢。
[0359]
在本发明的一个实施方案中，r4选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-c
3-10
环烷基、-c
2-10
环杂烷基、-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、-(ch2)sc(o)rj、-(ch2)sc(o)nrerj、-(ch2)snrec(o)rj、-(ch2)snrec(o)orj、-(ch2)snrec(o)n(re)2、-(ch2)snrec(o)nrerj、-(ch2)snres(o)
mrj
、-(ch2)snres(o)mn(re)2、-(ch2)snres(o)mnrerj和-(ch2)snrerj，其中各个ch2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rg的取代基取代。
[0360]
在另一个实施方案中，r4选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-c
3-10
环烷基、-c
2-10
环杂烷基和-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-，其中各个ch2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rg的取代基取代。
[0361]
在另一个实施方案中，r4选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
3-10
环烷基和-c
2-10
环杂烷基，其中各个烷基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rg的取代基取代。
[0362]
在另一个实施方案中，r4选自下组：氢和-c
1-6
烷基，其中各个烷基是未取代的或被1至5个选自rg的取代基取代。在另一个实施方案中，r4选自下组：氢和-ch3。
[0363]
在另一个实施方案中，r4是-c
1-6
烷基，其中各个烷基是未取代的或被1至5个选自rg的取代基取代。在另一个实施方案中，r4是-ch3。在另一个实施方案中，r4是氢。
[0364]
在本发明的一个实施方案中，r5选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-c
3-10
环烷基、-c
2-10
环杂烷基、-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、-(ch2)sc(o)rj、-(ch2)sc(o)nrerj、-(ch2)snrec(o)rj、-(ch2)snrec(o)orj、-(ch2)snrec(o)n(re)2、-(ch2)snrec(o)nrerj、-(ch2)snres(o)
mrj
、-(ch2)snres(o)mn(re)2、-(ch2)snres(o)mnrerj和-(ch2)snrerj，其中各个ch2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rg的取代基取代，且其中r5和r4与它们所连接的碳原子可形成-c
3-5
环烷基环。
[0365]
在本发明的一个实施方案中，r5选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-c
3-10
环烷基、-c
2-10
环杂烷基、-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、-(ch2)sc(o)rj、-(ch2)sc(o)nrerj、-(ch2)snrec(o)rj、-(ch2)snrec(o)orj、-(ch2)snrec(o)n(re)2、-(ch2)snrec(o)nrerj、-(ch2)snres(o)
mrj
、-(ch2)snres(o)mn(re)2、-(ch2)snres(o)mnrerj和-(ch2)snrerj，其中各个ch2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rg的取代基取代。
[0366]
在另一个实施方案中，r5选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-c
3-10
环烷基、-c
2-10
环杂烷基、-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-，其中各个ch2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rg的取代基取代。在另一个实施方案中，r5选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
3-10
环烷基和-c
2-10
环杂烷基，其中各个烷基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rg的取代基取代。
[0367]
在另一个实施方案中，r5选自下组：氢和-c
1-6
烷基，其中各个烷基是未取代的或被1至5个选自rg的取代基取代。在另一个实施方案中，r5选自下组：氢和-ch3。在另一个实施方案中，r5是-c
1-6
烷基，其中各个烷基是未取代的或被1至5个选自rg的取代基取代。在另一个实施方案中，r5是-ch3。在另一个实施方案中，r5是氢。
[0368]
在本发明的一个实施方案中，r6选自下组：氢和-c
1-6
烷基，其中各个烷基是未取代的或被1至5个卤素取代基取代。
[0369]
在另一个实施方案中，r6选自下组：氢和-ch3。在另一个实施方案中，r6是-c
1-6
烷基，其中各个烷基是未取代的或被1至5个卤素取代基取代。在另一个实施方案中，r6是-ch3。在另一个实施方案中，r6是氢。
[0370]
在本发明的一个实施方案中，r7选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
3-6
环烷基和-c
2-6
环杂烷基，其中各个烷基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个卤素取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，r7选自氢和-c
1-6
烷基，其中各个烷基是未取代的或被1至5个卤素取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，r7是-c
1-6
烷基，其中各个烷基是未取代的或被1至5个卤素取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，r7是氢。
[0371]
在本发明的一个实施方案中，r8选自下组：氢、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基和-c
2-6
炔基，其中各个烷基、烯基和炔基是未取代的或被1至5个卤素取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，r8选自下组：氢和-c
1-6
烷基，其中各个烷基是未取代的或被1至5个卤素取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，r8是-c
1-6
烷基，其中各个烷基是未取代的或被1至5个卤素取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，r8是氢。
[0372]
在本发明的另一个实施方案中，各个ra独立地选自下组：-cf3、-ocf3、-chf2、-ochf2、-ch2cf3、-och2cf3、-cf2ch3、cn、氧代、卤素、-s(o)2c
1-6
烷基、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-o-c
1-6
烷基、-c
3-6
环烷基、-o-c
3-6
环烷基、-c
2-6
环杂烷基、芳基、杂芳基、-c
1-6
烷基-芳基、-c
1-6
烷基-杂芳基、-c
1-6
烷基-c
3-6
环烷基、-c
1-6
烷基-c
2-6
环杂烷基、-c
2-6
烯基-c
3-6
环烷基、-c
2-6
烯基-c
2-6
环杂烷基、-c
2-6
烯基-芳基、-c
2-6
烯基-杂芳基、-c
2-6
炔基-c
3-6
环烷基、-c
2-6
炔基-c
2-6
环杂烷基、-c
2-6
炔基-芳基、-c
2-6
炔基-杂芳基、-oh、-(ch2)
p-oc
1-6
烷基、-(ch2)
p-oc
2-6
烯基、-(ch2)
p-oc
2-6
炔基、-(ch2)
p-oc
3-6
环烷基、-(ch2)
p-oc
2-6
杂环烷基、-(ch2)
p-o-芳基、-(ch2)
p-o-杂芳基、-oc
1-6
烷基-c
3-6
环烷基、-oc
1-6
烷基-c
2-6
杂环烷基、-oc
1-6
烷基-芳基、-oc
1-6
烷基-杂芳基、-s(o)
mri
、-c
1-6
烷基-s(o)
mri
、-n(rk)2和-nr
krl
，其中各个ra是未取代的或被1至6个选自卤素、cf3、oh、-c
1-6
烷基和-oc
1-6
烷基的取代基取代。
[0373]
在本发明的另一个实施方案中，各个ra独立地选自下组：-cf3、-ocf3、-chf2、-ochf2、-ch2cf3、-och2cf3、-cf2ch3、cn、氧代、卤素、-s(o)2c
1-6
烷基、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-o-c
1-6
烷基、-c
3-6
环烷基、-o-c
3-6
环烷基、-c
2-6
环杂烷基、芳基、杂芳基、-c
1-6
烷基-芳基、-c
1-6
烷基-杂芳基、-c
1-6
烷基-c
3-6
环烷基、-c
1-6
烷基-c
2-6
环杂烷基、-c
2-6
烯基-c
3-6
环烷基、-c
2-6
烯基-c
2-6
环杂烷基、-c
2-6
烯基-芳基、-c
2-6
烯基-杂芳基、-c
2-6
炔基-c
3-6
环烷基、-c
2-6
炔基-c
2-6
环杂烷基、-c
2-6
炔基-芳基、-c
2-6
炔基-杂芳基和-oh，其中各个ra是未取代的或被1至6个选自卤素、cf3、oh、-c
1-6
烷基和-oc
1-6
烷基的取代基取代。
[0374]
在本发明的另一个实施方案中，各个ra独立地选自下组：-cf3、-ocf3、-chf2、-ochf2、-ch2cf3、-och2cf3、-cf2ch3、cn、氧代、卤素、-s(o)2c
1-6
烷基、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-o-c
1-6
烷基、-c
3-6
环烷基、-o-c
3-6
环烷基、-c
2-6
环杂烷基、芳基、杂芳基、-c
1-6
烷基-芳基、-c
1-6
烷基-杂芳基、-c
1-6
烷基-c
3-6
环烷基和-c
1-6
烷基-c
2-6
环杂烷基，其中各个ra是未取代的或被1至6个选自卤素、cf3、oh、-c
1-6
烷基和-oc
1-6
烷基的取代基取代。
[0375]
在另一个实施方案中，各个ra独立地选自下组：-cf3、-ocf3、-chf2、-ochf2、-ch2cf3、-och2cf3、-cf2ch3、cn、氧代、卤素、-s(o)2c
1-6
烷基、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基和-o-c
1-6
烷基，其中各个ra是未取代的或被1至6个选自卤素、cf3、oh、-c
1-6
烷基和-oc
1-6
烷基的取代基取代。
[0376]
在另一个实施方案中，各个ra独立地选自下组：-cf3、-ocf3、-chf2、-ochf2、-ch2cf3、-och2cf3、-cf2ch3、cn、氧代、卤素、-s(o)2c
1-6
烷基、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基和-o-c
1-6
烷基，其中各个ra是未取代的或被1至6个选自卤素、cf3、oh、-c
1-6
烷基和-oc
1-6
烷基的取代基取代。
[0377]
在另一个实施方案中，各个ra独立地选自下组：-cf3、-ocf3、-chf2、-ochf2、-ch2cf3、-och2cf3、-cf2ch3、cn、卤素、氧代、卤素、-s(o)2c
1-6
烷基和-c
1-6
烷基，其中各ra是未取代的或被1-6个选自卤素、cf3、oh、-c
1-6
烷基和-oc
1-6
烷基的取代基取代。
[0378]
在本发明的另一个实施方案中，各个ra独立地选自下组：-cf3、-ocf3、-chf2、-ochf2、-ch2cf3、-och2cf3、-cf2ch3、cn、卤素和-c
1-6
烷基，其中各ra是未取代的或被1-6个选自卤素、cf3、oh、-c
1-6
烷基和-oc
1-6
烷基的取代基取代。
[0379]
在本发明的另一个实施方案中，各个ra独立地选自下组：-cf3、-ocf3和卤素。在另一个实施方案中，各个ra独立地选自下组：-cf3、-ocf3、f和cl。
[0380]
在本发明的另一个实施方案中，各个ra独立地选自下组：-cf3和卤素。在另一个实
施方案中，各个ra独立地选自下组：-cf3、f和cl。
[0381]
在本发明的一个实施方案中，各个rb独立地选自下组：-cf3、-ocf3、-chf2、-ochf2、-ch2cf3、-och2cf3、-cf2ch3、cn、氧代、卤素、-s(o)2c
1-6
烷基、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-o-c
1-6
烷基、-c
3-6
环烷基、-o-c
3-6
环烷基、-c
2-6
环杂烷基、芳基、杂芳基、-c
1-6
烷基-芳基、-c
1-6
烷基-杂芳基、-c
1-6
烷基-c
3-6
环烷基、-c
1-6
烷基-c
2-6
环杂烷基、-c
2-6
烯基-c
3-6
环烷基、-c
2-6
烯基-c
2-6
环杂烷基、-c
2-6
烯基-芳基、-c
2-6
烯基-杂芳基、-c
2-6
炔基-c
3-6
环烷基、-c
2-6
炔基-c
2-6
环杂烷基、-c
2-6
炔基-芳基、-c
2-6
炔基-杂芳基、-oh、-(ch2)
q-oc
1-6
烷基、-(ch2)
q-oc
2-6
烯基、-(ch2)
q-oc
2-6
炔基、-(ch2)
q-oc
3-6
环烷基、-(ch2)
q-oc
2-6
杂环烷基、-(ch2)
q-o-芳基、-(ch2)
q-o-杂芳基、-oc
1-6
烷基-c
3-6
环烷基、-oc
1-6
烷基-c
2-6
杂环烷基、-oc
1-6
烷基-芳基、-oc
1-6
烷基-杂芳基、-s(o)
mri
、-c
1-6
烷基-s(o)
mri
、-c(o)r
l
和-nr
krl
，其中各个rb是未取代的或被1至6个选自卤素、cf3、ocf3、cn、ch2cf3、cf2ch3、-c
1-6
烷基和-oc
1-6
烷基的取代基取代。
[0382]
在另一个实施方案中，各个rb独立地选自下组：-cf3、-ocf3、-chf2、-ochf2、-ch2cf3、-och2cf3、-cf2ch3、cn、氧代、卤素、-s(o)2c
1-6
烷基、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-o-c
1-6
烷基、-c
3-6
环烷基、-o-c
3-6
环烷基、-c
2-6
环杂烷基、芳基、杂芳基、-c
1-6
烷基-芳基、-c
1-6
烷基-杂芳基、-c
1-6
烷基-c
3-6
环烷基、-c
1-6
烷基-c
2-6
环杂烷基、-c
2-6
烯基-c
3-6
环烷基、-c
2-6
烯基-c
2-6
环杂烷基、-c
2-6
烯基-芳基、-c
2-6
烯基-杂芳基、-c
2-6
炔基-c
3-6
环烷基、-c
2-6
炔基-c
2-6
环杂烷基、-c
2-6
炔基-芳基、-c
2-6
炔基-杂芳基和-oh，其中各个rb是未取代的或被1至6个选自卤素、cf3、ocf3、cn、ch2cf3、cf2ch3、-c
1-6
烷基和-oc
1-6
烷基的取代基取代。
[0383]
在另一个实施方案中，各个rb独立地选自下组：-cf3、-ocf3、-chf2、-ochf2、-ch2cf3、-och2cf3、-cf2ch3、cn、氧代、卤素、-s(o)2c
1-6
烷基、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-o-c
1-6
烷基、-c
3-6
环烷基和-c
2-6
环杂烷基，其中各个rb是未取代的或被1至6个选自卤素、cf3、ocf3、cn、ch2cf3、cf2ch3、-c
1-6
烷基和-oc
1-6
烷基的取代基取代。
[0384]
在另一个实施方案中，各个rb独立地选自下组：-cf3、-ocf3、-chf2、-ochf2、-ch2cf3、-och2cf3、-cf2ch3、cn、卤素、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-o-c
1-6
烷基、-c
3-6
环烷基和-c
2-6
环杂烷基，其中各个rb是未取代的或被1至6个选自卤素、cf3、ocf3、cn、ch2cf3、cf2ch3、-c
1-6
烷基和-oc
1-6
烷基的取代基取代。
[0385]
在另一个实施方案中，各个rb独立地选自下组：-cf3、-ocf3、-chf2、-ochf2、-ch2cf3、-och2cf3、-cf2ch3、cn、卤素、-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基和-c
3-6
环烷基，其中各个rb是未取代的或被1至6个选自卤素、cf3、ocf3、cn、ch2cf3、cf2ch3、-c
1-6
烷基和-oc
1-6
烷基的取代基取代。
[0386]
在另一个实施方案中，各个rb独立地选自下组：-cf3、-ocf3、-chf2、-ochf2、cn、卤素、-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基和-c
3-6
环烷基，其中各rb是未取代的或被1至6个选自卤素、cf3、ocf3、cn、ch2cf3、cf2ch3、-c
1-6
烷基和-oc
1-6
烷基的取代基取代。
[0387]
在另一个实施方案中，各个rb独立地选自下组：-cf3、-ocf3、-ochf2、cn、f、cl、-ch3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、-och3和环丙基，其中各个rb是未取代的或被1-6个选自卤素、cf3、ocf3、cn、ch2cf3、cf2ch3、-c
1-6
烷基和-oc
1-6
烷基的取代基取代。
[0388]
在另一个实施方案中，各个rb独立地选自下组：-cf3和卤素。在另一个实施方案中，各个rb独立地选自下组：-cf3、f和cl。
[0389]
在本发明的一个实施方案中，rc选自：-c
1-6
烷基、oh、卤素和-oc
1-6
烷基，其中烷基
可以是未取代的或被1至3个卤素取代。在另一个实施方案中，rc选自：-c
1-6
烷基、oh和卤素，其中烷基可以是未取代的或被1至3个卤素取代。在另一个实施方案中，rc选自：oh和卤素。在该实施方案的一类中，rc选自：oh和f。在另一个实施方案中，rc是oh。在另一个实施方案中，rc是卤素。在该实施方案的一类中，rc是f。
[0390]
在本发明的一个实施方案中，rd选自：c
1-6
烷基、oh、卤素和-oc
1-6
烷基，其中烷基可以是未取代的或被1至3个卤素取代。在另一个实施方案中，rd选自：氢、-c
1-6
烷基、oh和卤素，其中烷基可以是未取代的或被1至3个卤素取代。在另一个实施方案中，rd选自：oh和卤素。在这一实施方案的一类中，rd选自：oh和f。另一个实施方案中，rd是卤素。在这一实施方案的一类中，rd是f。
[0391]
在本发明的一个实施方案中，re选自：氢和c
1-6
烷基。在另一个实施方案中，re是氢。在另一个实施方案中，re是c
1-6
烷基。
[0392]
在本发明的一个实施方案中，rf选自：-c
1-6
烷基、oh、卤素和-oc
1-6
烷基，其中烷基可以是未取代的或被1至3个卤素取代。在另一个实施方案中，rf选自：-c
1-6
烷基、oh和卤素，其中烷基可以是未取代的或被1至3个卤素取代。在另一个实施方案中，rf选自：oh和卤素。在该实施方案的一类中，rf选自：oh和f。在另一个实施方案中，rf是oh。在另一个实施方案中，rf是卤素。在该实施方案的一类中，rf是f。
[0393]
在本发明的一个实施方案中，rg选自：-c
1-6
烷基、oh、卤素和-oc
1-6
烷基，其中烷基可以是未取代的或被1至3个卤素取代。在另一个实施方案中，rg选自：-c
1-6
烷基、oh和卤素，其中烷基可以是未取代的或被1至3个卤素取代。在另一个实施方案中，rg选自：oh和卤素。在该实施方案的一类中，rg选自：oh和f。在另一个实施方案中，rg是oh。在另一个实施方案中，rg是卤素。在该实施方案的一类中，rg是f。
[0394]
在本发明的一个实施方案中，rh选自：氢和c
1-6
烷基。在另一个实施方案中，rh是氢。在另一个实施方案中，rh是c
1-6
烷基。
[0395]
在本发明的一个实施方案中，ri选自：氢、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、芳基和杂芳基。在另一个实施方案中，ri选自：氢、c
1-6
烷基和c
3-6
环烷基。在另一个实施方案中，ri选自：氢和c
1-6
烷基。在另一个实施方案中，ri是氢。在另一个实施方案中，ri是c
1-6
烷基。
[0396]
在本发明的一个实施方案中，rj选自：氢、c
1-6
烷基、c
3-6
烯基、c
3-6
炔基、c
3-6
环烷基、c
2-5
环杂烷基、芳基和杂芳基。在另一个实施方案中，rj选自：氢、c
1-6
烷基、c
3-6
烯基、c
3-6
炔基、c
3-6
环烷基和c
2-5
环杂烷基。在另一个实施方案中，rj选自：氢、c
1-6
烷基、c
3-6
烯基、c
3-6
炔基和c
3-6
环烷基。在另一个实施方案中，rj选自：氢、c
1-6
烷基、c
3-6
烯基和c
3-6
炔基。在另一个实施方案中，rj选自：氢、c
1-6
烷基和c
3-6
烯基。在另一个实施方案中，rj选自：氢和c
1-6
烷基。在另一个实施方案中，ri是c
1-6
烷基。在另一个实施方案中，ri是氢。
[0397]
在本发明的一个实施方案中，rk选自：氢和c
1-6
烷基。在另一个实施方案中，rk是氢。在另一个实施方案中，rk是c
1-6
烷基。
[0398]
在本发明的一个实施方案中，r
l
选自：氢、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、芳基和杂芳基。在另一个实施方案中，r
l
选自：氢、c
1-6
烷基和c
3-6
环烷基。在另一个实施方案中，r
l
选自：氢和c
1-6
烷基。在另一个实施方案中，r
l
是氢。在另一个实施方案中，r
l
是c
1-6
烷基。
[0399]
在本发明的一个实施方案中，m为0、1或2。在另一个实施方案中，m是0或1。在另一个实施方案中，m是0或2。在另一个实施方案中，m是0。在另一个实施方案中，m是1。在另一个
实施方案中，m是2。
[0400]
在本发明的一个实施方案中，n是2、3、4、5或6。在另一个实施方案中，n是2、3、4或5。在另一个实施方案中，n是2、3或4。在另一个实施方案中，n是2或3。在另一个实施方案中，n是2或4。在另一个实施方案中，n是2、3、4或5。在另一个实施方案中，n是3。在另一个实施方案中，n是4。在另一个实施方案中，n是5。在另一个实施方案中，n是6。
[0401]
在本发明的一个实施方案中，p是0、1、2或3。在另一个实施方案中，p是0、1或2。在另一个实施方案中，p是0、1或3。在另一个实施方案中，p是1、2或3。在另一个实施方案中，p是1或2。在另一个实施方案中，p是1或3。在另一个实施方案中，p是0或1。在另一个实施方案中，p是0或2。在另一个实施方案中，p是0或3。在另一个实施方案中，p是0。在另一个实施方案中，p是1。在另一个实施方案中，p是2。在另一个实施方案中，p是3。
[0402]
在本发明的一个实施方案中，q是0、1、2或3。在另一个实施方案中，q是1、2或3。在另一个实施方案中，q是0、1或2。在另一个实施方案中，q是0、1或3。在另一个实施方案中，q是0或1。在另一个实施方案中，q是0或2。在另一个实施方案中，q是0。在另一个实施方案中，q是1。在另一个实施方案中，q是2。在另一个实施方案中，q是3。
[0403]
在本发明的一个实施方案中，r是0、1或2。在另一个实施方案中，r是1或2。在另一个实施方案中，r是0或1。在另一个实施方案中，r是0或2。在另一个实施方案中，r是0。在另一个实施方案中，r是1。在另一个实施方案中，r是2。
[0404]
在本发明的一个实施方案中，s是0、1、2、3、4、5或6。在另一个实施方案中，s是0、1、2、3、4或5。在另一个实施方案中，s是1、2、3、4、5或6。在另一个实施方案中，s是1、2、3、4或5。在另一个实施方案中，s是0、1、2、3或4。在另一个实施方案中，s是1、2、3或4。在另一个实施方案中，s是0、1、2或3。在另一个实施方案中，s是1、2或3。在另一个实施方案中，s是0、1或2。在另一个实施方案中，s是1或2。在另一个实施方案中，s是0。在另一个实施方案中，s是1。在另一个实施方案中，s是2。在另一个实施方案中，s是3。在另一个实施方案中，s是4。在另一个实施方案中，s是5。在另一个实施方案中，s是6。
[0405]
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式ia的化合物或其药学上可接受的盐：
[0406][0407]
其中a是芳基。
[0408]
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式ib的化合物或其药学上可接受的盐：
[0409][0410]
其中a是杂芳基。
[0411]
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式ic的化合物或其药学上可接受的盐：
[0412][0413]
其中a是苯基。
[0414]
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式id的化合物或其药学上可接受的盐：
[0415][0416]
其中a是吡啶。
[0417]
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式ie的化合物或其药学上可接受的盐：
[0418][0419]
其中b是芳基。
[0420]
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式if的化合物或其药学上可接受的盐：
[0421][0422]
其中b是杂芳基。
[0423]
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式ig的化合物或其药学上可接受的盐：
[0424][0425]
其中b是苯基。
[0426]
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式ih的化合物或其药学上可接受的盐：
[0427][0428]
其中b是吡啶。
[0429]
结构式i的化合物包括结构式ia、ib、ic、id、ie、if、ig和ih的化合物及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
[0430]
本发明的另一个实施方案涉及结构式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
[0431]
a选自下组：
[0432]
1)芳基，和
[0433]
2)杂芳基，
[0434]
其中芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自ra的取代基取代；
[0435]
b独立地选自下组：
[0436]
1)芳基，
[0437]
2)杂芳基，
[0438]
3)c
1-6
烷基-芳基，
[0439]
4)-c
3-8
环烷基-芳基，
[0440]
5)-c
2-8
环杂烷基-芳基，
[0441]
6)-c
1-6
烷基-杂芳基，
[0442]
7)-c
3-8
环烷基-杂芳基，
[0443]
8)-c
2-8
环杂烷基-杂芳基，
[0444]
9)-c
1-6
烷基-o-芳基，
[0445]
10)-c
1-6
烷基-o-杂芳基，
[0446]
11)-c
3-12
环烷基，
[0447]
12)-c
2-12
环杂烷基，
[0448]
13)-c
1-6
烷基-c
3-12
环烷基，
[0449]
14)-c
1-6
烷基-c
2-12
环杂烷基，
[0450]
15)-c
1-6
烷基-o-c
3-12
环烷基，
[0451]
16)-c
1-6
烷基-o-c
2-12
环杂烷基，
[0452]
17)与c
4-6
环烷基或含有1至3个独立地选自o、s和n(rh)2的杂原子的c
4-6
环杂烷基稠合的-c
0-6
烷基-芳基，
[0453]
18)与c
4-6
环烯基或含有1至3个独立地选自o、s和n(rh)2的杂原子的c
4-6
环杂烯基稠合的-c
0-6
烷基-芳基，
[0454]
19)与c
4-6
环烷基或含有1至3个独立地选自o、s和n(rh)2的杂原子的c
4-6
环杂烷基稠
合的-c
0-6
烷基-杂芳基，和
[0455]
20)与c
4-6
环烯基或含有1至3个独立地选自o、s和n(rh)2的杂原子的c
4-6
环杂烯基稠合的-c
0-6
烷基-杂芳基，
[0456]
其中烷基、环烷基、环杂烷基、环烯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自rb的取代基取代；
[0457]
r1选自下组：
[0458]
1)氢，
[0459]
2)-c
1-6
烷基，
[0460]
3)-c
3-6
烯基，
[0461]
4)-c
3-6
炔基，
[0462]
5)-c
3-10
环烷基，
[0463]
6)-c
2-10
环杂烷基，
[0464]
7)-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-，
[0465]
8)-(ch2)sc(o)rj，
[0466]
9)-(ch2)sc(o)nrerj，
[0467]
10)-(ch2)nnrec(o)rj，
[0468]
11)-(ch2)nnrec(o)orj，
[0469]
12)-(ch2)nnrec(o)n(re)2，
[0470]
13)-(ch2)nnrec(o)nrerj，
[0471]
14)-(ch2)nnres(o)
mrj
，
[0472]
15)-(ch2)nnres(o)mn(re)2，
[0473]
16)-(ch2)nnres(o)mnrerj，和
[0474]
17)-(ch2)nnrerj，
[0475]
其中各个ch2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rc的取代基取代；
[0476]
r2选自下组：
[0477]
1)氢，
[0478]
2)-c
1-6
烷基，
[0479]
3)-c
2-6
烯基，
[0480]
4)-c
2-6
炔基，
[0481]
5)-c
3-10
环烷基，
[0482]
6)-c
2-10
环杂烷基，
[0483]
7)-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-，
[0484]
8)-(ch2)sc(o)rj，
[0485]
9)-(ch2)sc(o)nrerj，
[0486]
10)-(ch2)snrec(o)rj，
[0487]
11)-(ch2)snrec(o)orj，
[0488]
12)-(ch2)snrec(o)n(re)2，
[0489]
13)-(ch2)snrec(o)nrerj，
[0490]
14)-(ch2)snres(o)
mrj
，
[0491]
15)-(ch2)snres(o)mn(re)2，
[0492]
16)-(ch2)snres(o)mnrerj，和
[0493]
17)-(ch2)snrerj，
[0494]
其中各个ch2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rd的取代基取代，且其中r2和r3与它们所连接的碳原子可形成-c
3-5
环烷基环；
[0495]
r3选自下组：
[0496]
1)氢，
[0497]
2)-c
1-6
烷基，
[0498]
3)-c
2-6
烯基，
[0499]
4)-c
2-6
炔基，
[0500]
5)-c
3-10
环烷基，
[0501]
6)-c
2-10
环杂烷基，
[0502]
7)-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-，
[0503]
8)-(ch2)sc(o)rj，
[0504]
9)-(ch2)sc(o)nrerj，
[0505]
10)-(ch2)snrec(o)rj，
[0506]
11)-(ch2)snrec(o)orj，
[0507]
12)-(ch2)snrec(o)n(re)2，
[0508]
13)-(ch2)snrec(o)nrerj，
[0509]
14)-(ch2)snres(o)
mrj
，
[0510]
15)-(ch2)snres(o)mn(re)2，
[0511]
16)-(ch2)snres(o)mnrerj，和
[0512]
17)-(ch2)snrerj，
[0513]
其中各个ch2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rd的取代基取代；
[0514]
r4选自下组：
[0515]
1)氢，
[0516]
2)-c
1-6
烷基，
[0517]
3)-c
2-6
烯基，
[0518]
4)-c
2-6
炔基，
[0519]
5)-c
3-10
环烷基，
[0520]
6)-c
2-10
环杂烷基，
[0521]
7)-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-，
[0522]
8)-(ch2)sc(o)rj，
[0523]
9)-(ch2)sc(o)nrerj，
[0524]
10)-(ch2)snrec(o)rj，
[0525]
11)-(ch2)snrec(o)orj，
[0526]
12)-(ch2)snrec(o)n(re)2，
[0527]
13)-(ch2)snrec(o)nrerj，
[0528]
14)-(ch2)snres(o)
mrj
，
[0529]
15)-(ch2)snres(o)mn(re)2，
[0530]
16)-(ch2)snres(o)mnrerj，和
[0531]
17)-(ch2)snrerj，
[0532]
其中各个ch2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rg的取代基取代；
[0533]
r5选自下组：
[0534]
1)氢，
[0535]
2)-c
1-6
烷基，
[0536]
3)-c
2-6
烯基，
[0537]
4)-c
2-6
炔基，
[0538]
5)-c
3-10
环烷基，
[0539]
6)-c
2-10
环杂烷基，
[0540]
7)-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-，
[0541]
8)-(ch2)sc(o)rj，
[0542]
9)-(ch2)sc(o)nrerj，
[0543]
10)-(ch2)snrec(o)rj，
[0544]
11)-(ch2)snrec(o)orj，
[0545]
12)-(ch2)snrec(o)n(re)2，
[0546]
13)-(ch2)snrec(o)nrerj，
[0547]
14)-(ch2)snres(o)
mrj
，
[0548]
15)-(ch2)snres(o)mn(re)2，
[0549]
16)-(ch2)snres(o)mnrerj，和
[0550]
17)-(ch2)snrerj，
[0551]
其中各个ch2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个选自rg的取代基取代，且
[0552]
其中r5和r4与它们所连接的碳原子可形成-c
3-5
环烷基环，或其中r5和r6与它们所连接的碳原子可形成-c
3-5
环烷基环；
[0553]
r6选自下组：
[0554]
1)氢，和
[0555]
2)-c
1-6
烷基；
[0556]
其中各个烷基是未取代的或被1至5个卤素取代基取代；
[0557]
r7选自下组：
[0558]
1)氢，
[0559]
2)-c
1-6
烷基，
[0560]
3)-c
3-6
环烷基，和
[0561]
4)-c
2-6
环杂烷基，
[0562]
其中各个烷基、环烷基和环杂烷基是未取代的或被1至5个卤素取代基取代；
[0563]
r8选自下组：
[0564]
1)氢，
[0565]
2)-c
1-6
烷基，
[0566]
3)-c
2-6
烯基，和
[0567]
4)-c
2-6
炔基，
[0568]
其中各个烷基、烯基和炔基是未取代的或被1至5个卤素取代基取代；
[0569]
各个ra独立地选自下组：
[0570]
1)-cf3，
[0571]
2)-ocf3，
[0572]
3)-chf2，
[0573]
4)-ochf2，
[0574]
5)-ch2cf3，
[0575]
6)-och2cf3，
[0576]
7)-cf2ch3，
[0577]
8)cn，
[0578]
9)氧代，
[0579]
10)卤素，
[0580]
11)-s(o)2c
1-6
烷基，
[0581]
12)-c
1-6
烷基，
[0582]
13)-c
2-6
烯基，
[0583]
14)-c
2-6
炔基，
[0584]
15)-c
3-6
环烷基，
[0585]
16)-c
2-6
环杂烷基，
[0586]
17)芳基，
[0587]
18)杂芳基，
[0588]
19)-c
1-6
烷基-芳基，
[0589]
20)-c
1-6
烷基-杂芳基，
[0590]
21)-c
1-6
烷基-c
3-6
环烷基，
[0591]
22)-c
1-6
烷基-c
2-6
环杂烷基，
[0592]
23)-c
2-6
烯基-c
3-6
环烷基，
[0593]
24)-c
2-6
烯基-c
2-6
环杂烷基，
[0594]
25)-c
2-6
烯基-芳基，
[0595]
26)-c
2-6
烯基-杂芳基，
[0596]
27)-c
2-6
炔基-c
3-6
环烷基，
[0597]
28)-c
2-6
炔基-c
2-6
环杂烷基，
[0598]
29)-c
2-6
炔基-芳基，
[0599]
30)-c
2-6
炔基-杂芳基，
[0600]
31)-oh，
[0601]
32)-(ch2)
p-oc
1-6
烷基，
[0602]
33)-(ch2)
p-oc
2-6
烯基，
[0603]
34)-(ch2)
p-oc
2-6
炔基，
[0604]
35)-(ch2)
p-oc
3-6
环烷基，
[0605]
36)-(ch2)
p-oc
2-6
杂环烷基，
[0606]
37)-(ch2)
p-o-芳基，
[0607]
38)-(ch2)
p-o-杂芳基，
[0608]
39)-oc
1-6
烷基-c
3-6
环烷基，
[0609]
40)-oc
1-6
烷基-c
2-6
杂环烷基，
[0610]
41)-oc
1-6
烷基-芳基，
[0611]
42)-oc
1-6
烷基-杂芳基，
[0612]
43)-s(o)
mri
，
[0613]
44)-c
1-6
烷基-s(o)
mri
，
[0614]
45)-n(rk)2，和
[0615]
46)-nr
krl
，
[0616]
其中各个ra是未取代的或被1至6个选自卤素、cf3、oh、-c
1-6
烷基和-oc
1-6
烷基的取代基取代；
[0617]
各个rb独立地选自下组：
[0618]
1)-cf3，
[0619]
2)-ocf3，
[0620]
3)-chf2，
[0621]
4)-ochf2，
[0622]
5)-ch2cf3，
[0623]
6)-och2cf3，
[0624]
7)-cf2ch3，
[0625]
8)cn，
[0626]
9)氧代，
[0627]
10)卤素，
[0628]
11)-s(o)2c
1-6
烷基，
[0629]
12)-c
1-6
烷基，
[0630]
13)-c
2-6
烯基，
[0631]
14)-c
2-6
炔基，
[0632]
15)-o-c
1-6
烷基，
[0633]
16)-c
3-6
环烷基，
[0634]
17)-o-c
3-6
环烷基，
[0635]
18)-c
2-6
环杂烷基，
[0636]
19)芳基，
[0637]
20)杂芳基，
[0638]
21)-c
1-6
烷基-芳基，
[0639]
22)-c
1-6
烷基-杂芳基，
[0640]
23)-c
1-6
烷基-c
3-6
环烷基，
[0641]
24)-c
1-6
烷基-c
2-6
环杂烷基，
[0642]
25)-c
2-6
烯基-c
3-6
环烷基，
[0643]
26)-c
2-6
烯基-c
2-6
环杂烷基，
[0644]
27)-c
2-6
烯基-芳基，
[0645]
28)-c
2-6
烯基-杂芳基，
[0646]
29)-c
2-6
炔基-c
3-6
环烷基，
[0647]
30)-c
2-6
炔基-c
2-6
环杂烷基，
[0648]
31)-c
2-6
炔基-芳基，
[0649]
32)-c
2-6
炔基-杂芳基，
[0650]
33)-oh，
[0651]
34)-(ch2)
q-oc
1-6
烷基，
[0652]
35)-(ch2)
q-oc
2-6
烯基，
[0653]
36)-(ch2)
q-oc
2-6
炔基，
[0654]
37)-(ch2)
q-oc
3-6
环烷基，
[0655]
38)-(ch2)
q-oc
2-6
杂环烷基，
[0656]
39)-(ch2)
q-o-芳基，
[0657]
40)-(ch2)
q-o-杂芳基，
[0658]
41)-oc
1-6
烷基-c
3-6
环烷基，
[0659]
42)-oc
1-6
烷基-c
2-6
杂环烷基，
[0660]
43)-oc
1-6
烷基-芳基，
[0661]
44)-oc
1-6
烷基-杂芳基，
[0662]
45)-s(o)
mri
，
[0663]
46)-c
1-6
烷基-s(o)
mri
，
[0664]
47)-c(o)r
l
，和
[0665]
48)-nr
krl
，
[0666]
其中各个rb是未取代的或被1至6个选自卤素、cf3、ocf3、cn、ch2cf3、cf2ch3、-c
1-6
烷基和-oc
1-6
烷基的取代基取代；
[0667]
rc选自：
[0668]
1)-c
1-6
烷基，
[0669]
2)oh，
[0670]
3)卤素，和
[0671]
4)-oc
1-6
烷基，
[0672]
其中烷基可以是未取代的或被1至3个卤素取代；
[0673]
rd选自：
[0674]
1)-c
1-6
烷基，
[0675]
3)oh，
[0676]
3)卤素，和
[0677]
5)-oc
1-6
烷基，
[0678]
其中烷基可以是未取代的或被1至3个卤素取代；
[0679]
re选自：
[0680]
1)氢，和
[0681]
2)c
1-6
烷基；
[0682]
rf选自：
[0683]
1)-c
1-6
烷基，
[0684]
2)oh，
[0685]
3)卤素，和
[0686]
4)-oc
1-6
烷基，
[0687]
其中烷基可以是未取代的或被1至3个卤素取代；
[0688]
rg选自：
[0689]
1)-c
1-6
烷基，
[0690]
2)oh，
[0691]
3)卤素，和
[0692]
4)-oc
1-6
烷基，
[0693]
其中烷基可以是未取代的或被1至3个卤素取代；
[0694]
rh选自：
[0695]
1)氢，和
[0696]
2)c
1-6
烷基；
[0697]ri
选自：
[0698]
1)氢，
[0699]
2)c
1-6
烷基，
[0700]
3)c
3-6
环烷基，
[0701]
4)芳基，和
[0702]
5)杂芳基；
[0703]rj
选自：
[0704]
1)氢，
[0705]
2)c
1-6
烷基，
[0706]
3)c
3-6
烯基，
[0707]
4)c
3-6
炔基，
[0708]
5)c
3-6
环烷基，
[0709]
6)c
2-5
环杂烷基，
[0710]
7)芳基，和
[0711]
8)杂芳基；
[0712]rk
选自：
[0713]
1)氢，和
[0714]
2)c
1-6
烷基；
[0715]rl
选自：
[0716]
1)氢，
[0717]
2)c
1-6
烷基，
[0718]
3)c
3-6
环烷基，
[0719]
4)芳基，和
[0720]
5)杂芳基；
[0721]
m独立地选自0至2；
[0722]
n独立地选自2至6；
[0723]
p独立地选自0至3；
[0724]
q独立地选自0至3；
[0725]
r独立地选自0至2；以及
[0726]
s独立地选自0至6。
[0727]
本发明的另一个实施方案涉及结构式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
[0728]
a是芳基，其中芳基是未取代的或被1至5个选自ra的取代基取代；
[0729]
b独立地选自下组：
[0730]
1)芳基，
[0731]
2)杂芳基，
[0732]
3)-c
1-6
烷基-芳基，
[0733]
4)-c
1-6
烷基-o-芳基，和
[0734]
5)c
3-12
环烷基，
[0735]
其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自rb的取代基取代；
[0736]
r1选自下组：
[0737]
1)氢，和
[0738]
2)-c
1-6
烷基，
[0739]
其中各个烷基是未取代的或被1至5个选自rc的取代基取代；
[0740]
r2选自下组：
[0741]
1)氢，和
[0742]
2)-c
1-6
烷基，
[0743]
其中各个烷基是未取代的或被1至5个选自rd的取代基取代；
[0744]
r3选自下组：
[0745]
1)氢，和
[0746]
2)-c
1-6
烷基，
[0747]
其中各个烷基是未取代的或被1至5个选自rd的取代基取代；
[0748]
r4选自下组：
[0749]
1)氢，和
[0750]
2)-c
1-6
烷基，
[0751]
其中各个烷基是未取代的或被1至5个选自rg的取代基取代；
[0752]
r5选自下组：
[0753]
1)氢，和
[0754]
2)-c
1-6
烷基，
[0755]
其中各个烷基是未取代的或被1至5个选自rg的取代基取代；
[0756]
r6是氢；
[0757]
r7选自下组：
[0758]
1)氢，和
[0759]
2)-c
1-6
烷基，
[0760]
其中各个烷基是未取代的或被1至5个卤素取代基取代；
[0761]
r8选自下组：
[0762]
1)氢，和
[0763]
2)-c
1-6
烷基，
[0764]
其中各个烷基是未取代的或被1至5个卤素取代基取代；
[0765]
各个ra独立地选自下组：
[0766]
1)-cf3，
[0767]
2)-ocf3，和
[0768]
3)卤素；
[0769]
各个rb独立地选自下组：
[0770]
1)-cf3，
[0771]
2)-ocf3，
[0772]
3)-ochf2，
[0773]
4)cn，
[0774]
5)卤素，
[0775]
6)-c
1-6
烷基，
[0776]
7)-o-c
1-6
烷基，和
[0777]
8)-c
3-6
环烷基，
[0778]
其中各个rb是未取代的或被1至6个选自卤素、cf3、ocf3、cn、ch2cf3、cf2ch3、-c
1-6
烷基和-oc
1-6
烷基的取代基取代。
[0779]
本发明的另一个实施方案涉及结构式i的化合物其药学上可接受的盐，其中：
[0780]
a是苯基，其中苯基是未取代的或被1至5个选自ra的取代基取代；
[0781]
b独立地选自下组：
[0782]
1)苯基，
[0783]
2)吡啶，
[0784]
3)噻唑，
[0785]
4)-(ch2)
2-苯基，
[0786]
5)-ch
2-o-苯基，和
[0787]
6)环丁烷，
[0788]
其中b是未取代的或被1至5个选自rb的取代基取代；
[0789]
r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8是氢；
[0790]
各个ra独立地选自下组：
[0791]
1)-cf3，和
[0792]
2)卤素；
[0793]
各个rb独立地选自下组：
[0794]
1)-cf3，和
[0795]
2)卤素。
[0796]
可用作nav1.8通道活性抑制剂的本发明的化合物的说明性但非限制性实例为以下化合物或其药学上可接受的盐：
[0797]
1)(s)-n-((r)-(3-氯-4-氟苯基)(4-氯苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0798]
2)(s)-n-((s)-(3-氯-4-氟苯基)(4-氯苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0799]
3)(3s)-n-((3-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0800]
4)(3s)-n-((4-氯苯基)(4-环丙基苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0801]
5)(3s)-n-((4-氯苯基)(4-异丙基苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0802]
6)(3s)-n-((4-氯-2-甲氧基苯基)(4-氯苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0803]
7)(3s)-n-((3-氯苯基)(3-(二氟甲氧基)苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0804]
8)(3s)-n-((4-氯苯基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0805]
9)(3s)-5-氧代-n-((3-(三氟甲基)苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)吡咯烷-3-甲酰胺；
[0806]
10)(3s)-5-氧代-n-((3-(三氟甲基)苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)吡咯烷-3-甲酰胺；
[0807]
11)(s)-n-(双(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0808]
12)(3s)-n-((4-氯苯基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0809]
13)(s)-n-((r)-(4-氯苯基)(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0810]
14)(s)-n-((s)-(4-氯苯基)(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0811]
15)(s)-n-((r)-(4-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0812]
16)(s)-n-((s)-(4-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0813]
17)(s)-n-((r)-(3-氯-4-氟苯基)(4-氰基苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0814]
18)(s)-n-((s)-(3-氯-4-氟苯基)(4-氰基苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0815]
19)(s)-n-((r)-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-氯苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0816]
20)(s)-n-((s)-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-氯苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0817]
21)(s)-n-((r)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0818]
22)(s)-n-((s)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0819]
23)(s)-n-((r)-(3-氯-4-氟苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0820]
24)(s)-n-((s)-(3-氯-4-氟苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0821]
25)(s)-n-(双(3-氯-4-氟苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0822]
26)(s)-n-((r)-(3-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0823]
27)(s)-n-((s)-(3-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0824]
28)(s)-n-((r)-(3-氯-4-氟苯基)(5-氯-6-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0825]
29)(s)-n-((s)-(3-氯-4-氟苯基)(5-氯-6-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0826]
30)(s)-n-((r)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0827]
31)(s)-n-((s)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0828]
32)(3s)-n-((3-氯-4-氟苯基)(3-氰基-4-氟苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0829]
33)(3s)-n-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0830]
34)(3s)-n-((3-氯-2,4-二氟苯基)(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0831]
35)(3s)-n-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-苯氧基乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0832]
36)(3s)-n-(1-(3-氯苯基)-3-苯基丙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0833]
37)(3r,4r)-n-(双(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0834]
38)(3r,4s)-n-(双(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0835]
39)(3s,4s)-n-(双(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；以及
[0836]
40)(3s,4r)-n-(双(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
[0837]
可用作nav1.8通道活性抑制剂的本发明的化合物的其他说明性但非限制性实例为以下化合物或其药学上可接受的盐：
[0838]
1)(s)-n-((r)-(3-氯-4-氟苯基)(4-氯苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0839]
2)(s)-n-((s)-(3-氯-4-氟苯基)(4-氯苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0840]
3)(s)-n-((r)-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-氯苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；以及
[0841]
4)(s)-n-((s)-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-氯苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
[0842]
尽管上述特定立体化学是优选的，但其他立体异构体(包括它们的非对映异构体、对映异构体、差向异构体及混合物)也可用于治疗nav1.8介导的疾病。
[0843]
制备所述化合物的合成方法被公开于下文所示的实施例中。在实施例中未提供合
成细节的情况下，通过应用本文提供的合成信息，药物化学或合成有机化学领域的普通技术人员可容易地制备所述化合物。当立体化学中心未被定义时，该结构代表在该中心的立体异构体的混合物。对于这类化合物，单个立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体和这些的混合物也是本发明的化合物。
[0844]
定义：
[0845]“ac”是乙酰基，其是ch3c(＝o)-。
[0846]
除非碳链另有定义，“烷基”是指可以是直链或支链或其组合的饱和碳链。除非碳链另有定义，具有前缀“烷”的其他基团，例如烷氧基和烷酰基，也可以是直链或支链或其组合。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
[0847]
除非另有定义，“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键且可为直链或支链或其组合的碳链。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
[0848]
除非另有定义，“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键且可为直链或支链或其组合的碳链。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
[0849]“环烷基”是指具有指定碳原子数的饱和单环、双环、螺环或桥接碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。在本发明的一个实施方案中，环烷基选自：环丙烷、环丁烷和环己烷。在另一个实施方案中，环烷基是环丙烷、环丁烷或环戊烷。在另一个实施方案中，环烷基是环丙烷或环丁烷。在另一个实施方案中，环烷基是环丙烷。在另一个实施方案中，环烷基是环丁烷。在另一个实施方案中，环烷基是环戊烷。在另一个实施方案中，环烷基是环己烷。在另一个实施方案中，环烷基是环庚烷。
[0850]“环烯基”是指具有至少一个双键的具有特定数目的碳原子的单环、双环、螺环或桥接碳环。环烯基的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。在一个实施方案中，环烯基为环丁烯基。
[0851]“环杂烷基”是指具有特定碳原子数目且含有至少一个选自n、nh、s(包括so和so2)和o的环杂原子的饱和或部分不饱和的非芳香族单环、双环、螺环或桥环或者环系。环杂烷基环可以在环碳和/或环氮或硫上被取代。环杂烷基的实例包括四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基和四氢吡喃基。在本发明的一个实施方案中，环杂烷基选自：吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉二酮、氧氮杂环庚烷基、1,4-噻唑烷基、异吲哚啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、八氢异吲哚基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚烷基、氮杂双环[3.2.1]庚烷基、氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[3.2.1]辛烷、二氮杂双环[3.2.1]辛烷、氧杂氮杂双环[3.2.0]辛烷、氮杂双环[3.2.0]庚烷、氧杂氮杂双环[3.2.0]庚烷、氮杂螺[2.5]辛烷、氮杂螺[2.6]壬烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氧杂氮杂螺[3.5]壬烷、氧杂氮杂螺[4.5]癸烷、二氢噻吩并[3,2-c]吡啶、二氢噻唑并[4,5-c]吡啶、二氢噁唑并[4,5-c]吡啶、二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、六氢呋喃并[3,2-b]吡咯、六氢环戊[c]吡咯、八氢环戊[c]吡咯和氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷。在另一个实施方案中，环杂烷基选自：吡咯烷、氮杂环丁烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉、噁唑烷、异吲哚啉、二氢异喹啉、氮杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂双环[3.1.1]庚烷、氮杂双环[4.1.0]庚烷、氮杂双环[3.2.1]辛
烷、氮杂双环[3.2.0]庚烷、氮杂螺[2.5]辛烷、二氢噻吩并[3,2-c]吡啶、二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪和六氢呋喃并[3,2-b]吡咯。在另一个实施方案中，环杂烷基选自：氮杂环庚烷、吗啉和哌啶。在另一个实施方案中，环杂烷基是氮杂环庚烷。在另一个实施方案中，环杂烷基是吗啉。在另一个实施方案中，环杂烷基是哌啶。
[0852]“环杂烯基”是指具有特定数目的碳原子且含有至少一个双键和至少一个杂原子的单环、双环、螺环或桥环或环系。环杂烯基的实例包括二氢吡喃和二氢呋喃等。
[0853]“芳基”是指含有6-14个碳原子的单环、双环或三环碳环芳香环或环系，其中至少一个环是芳香族的。芳基的实例包括苯基和萘基。在本发明的一个实施方案中，芳基是苯基。
[0854]“杂芳基”是指含有5-14个环原子且含有至少一个选自n、nh、s(包括so和so2)和o的环杂原子的单环、双环或三环或环系，其中至少一个含杂原子的环是芳香族的。杂芳基的实例包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、二苯并呋喃基等。在本发明的一个实施方案中，杂芳基是5或6元杂芳基环。在另一个实施方案中，杂芳基选自：吡唑基、吡啶基、异噁唑基和噻唑基。在本发明的另一个实施方案中，杂芳基选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1,3-二氢-2h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶基、1h-吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、苯并咪唑基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基；4h-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪基1,1-二氧化物、2h-吡啶并[2,3-e][1,2]噻嗪基1,1-二氧化物、2,3-二氢异噻唑并[4,5-b]吡啶基1,1-二氧化物和3,4-二氢-2h-吡啶并[2,3-e][1,2]噻嗪基1,1-二氧化物。在本发明的另一实施方案中，杂芳基选自：吡啶基、嘧啶基和哒嗪基。在本发明的另一个实施方案中，杂芳基是吡啶基。在另一个实施方案中，杂芳基是吡啶或噻唑。
[0855]“卤素”包括氟、氯、溴和碘。在一个实施方案中，卤素为氟、氯或溴。在另一个实施方案中，卤素是氟或氯。在另一个实施方案中，卤素是氟或溴。在另一个实施方案中，卤素是氟。在另一个实施方案中，卤素是氯。在另一个实施方案中，卤素是溴。
[0856]“me”表示甲基。
[0857]“氧代”表示＝o。
[0858]“饱和的”是指仅包含单键。
[0859]“不饱和的”是指含有至少一个双键或三键。在一个实施方案中，不饱和是指含有至少一个双键。在另一个实施方案中，不饱和是指含有至少一个三键。
[0860]
当任何变量(例如，r1、ra等)在任何成分或式i中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每另一次出现时的定义。此外，取代基和/或变量的组合只有在这类组合产生稳定化合物时才是允许的。取代基变量中跨越键的波浪线表示连接点。
[0861]
在本公开通篇使用的标准命名法下，首先描述指定侧链的末端部分，然后描述朝向连接点的相邻官能团。例如，c
1-5
烷基羰基氨基c
1-6
烷基取代基相当于：
[0862][0863]
在选择本发明的化合物时，本领域普通技术人员将认识到，根据化学结构连接性和稳定性的公知原理来选择各种取代基，即r1、r2等。
[0864]
术语“取代的”应被认为包括所指的取代基的多个取代度。当公开或要求保护多个取代基部分时，取代的化合物可独立地被一个或多个公开或要求保护的取代基部分单一或多重取代。独立地取代是指(两个或更多个)取代基可以相同或不同。
[0865]
本文使用的短语“药学上可接受的”是指使用合理的医学判断并遵循所有适用的政府法规，安全且适合施用于人或动物的那些化合物、材料、组合物、盐和/或剂型。
[0866]
式i化合物可以包含一个或多个不对称中心，因此可以作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单个非对映体存在。本发明意在包含式i化合物的所有这类异构形式。
[0867]
光学异构体和非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可以如本领域已知的通过本文公开的方法的适当改进来实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的x射线晶体学来确定，如果需要，其用含有已知绝对构型的不对称中心或足够重原子的试剂进行衍生化以进行绝对分配。
[0868]
如果需要，可分离化合物的外消旋混合物以分离单个对映异构体。分离可以通过本领域众所周知的方法进行，例如将化合物的外消旋混合物偶联至对映异构体纯的化合物以形成非对映异构体混合物，随后通过标准方法(例如，分级结晶或色谱法)分离单个非对映异构体。偶联反应通常是使用对映体纯的酸或碱的形成盐。然后可以通过所添加的手性残基的裂解将非对映体衍生物转化为纯的对映体。化合物的外消旋混合物也可以通过使用手性固定相的色谱方法直接分离，该方法是本领域众所周知的。
[0869]
或者，化合物的任何对映异构体均可通过以本领域内众所周知的方法使用已知构型的光学纯原料或试剂的立体选择性合成获得。
[0870]
本文所述的一些化合物包含烯烃双键，并且除非另有说明，其意在包括e和z几何异构体。
[0871]
互变异构体被定义为经历从化合物的一个原子到化合物的另一个原子的快速质子转移的化合物。本文所述的一些化合物可作为具有不同氢连接点的互变异构体存在。这类实例可以是酮及其烯醇形式，称为酮-烯醇互变异构体。式i化合物包括单个互变异构体及其混合物。
[0872]
在通式i的化合物中，原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或一个或多个原子可被人工富集具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中主要发现的原子质量或质量数的特定同位素。本发明意在包括结构式i的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(h)的不同同位素形式包括氕(1h)、氘(2h)和氚(3h)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。氘的富集可提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或降低剂量需求，或可提供可用作表征生物样品的标准品的化合物。氚是放射性的，因此可以提供可在代谢或动力学研究中用作示踪剂的放射性标记的化合物。结构式i内的同位素富集的化合物可以通过本领域技术人员熟知的常规技术或通过与本文的方案和实施例中描述的那些类似的方法，使用适当
pharmaceutical association and pergamon press,1987中，二者通过引用并入本文。本发明包括本发明的新型化合物的前药。
[0880]
本发明的化合物的溶剂化物，特别是水合物也包括在本发明中。
[0881]
应用
[0882]
本发明的化合物是nav1.8钠离子通道活性的选择性抑制剂或具有作为nav1.8钠离子通道阻断剂的选择性活性。基于测定系统中各通道的功能效力(ic
50
值)，在一个实施方案中，本发明的化合物表现出对nav1.8钠通道比对nav1.5钠通道高至少10倍的选择性，并且在一些实施方案中，表现出对nav1.8钠通道比对nav1.5钠通道高至少100倍的选择性。
[0883]
本发明的化合物是nav1.8通道活性的有效抑制剂。化合物及其药学上可接受的盐可有效治疗通过抑制nav1.8钠离子通道活性和/或nav1.8受体介导的疾病、病症和病状。
[0884]
由nav1.8钠离子通道活性和/或nav1.8受体介导的疾病、病症或病状包括(但不限于)伤害感受、骨关节炎、周围神经病变、遗传性红斑性肢痛、多发性硬化症、哮喘、瘙痒症、急性瘙痒、慢性瘙痒、偏头痛、缺血后的神经变性、癫痫、炎性疼痛、自发性疼痛、急性疼痛、围手术期疼痛、术后疼痛、神经性疼痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病变、慢性腰痛、幻肢痛、癌症和化疗引起的疼痛、慢性盆腔痛、疼痛综合征和复杂的局部疼痛综合征。
[0885]
这些病状或疾病中的一种或多种可通过向需要治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐来治疗、管理、预防、减少、缓解、改善或控制。此外，本发明的化合物可用于制备可用于治疗、预防、管理、缓解、改善或控制这些病状、疾病或病症中的一种或多种的药物：伤害感受、骨关节炎、周围神经病变、遗传性红斑性肢痛、多发性硬化症、哮喘、瘙痒症、急性瘙痒、慢性瘙痒、偏头痛、缺血后的神经变性、癫痫、炎性疼痛、自发性疼痛、急性疼痛、围手术期疼痛、术后疼痛、神经性疼痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病变、慢性腰痛、幻肢痛、癌症和化疗引起的疼痛、慢性盆腔痛、疼痛综合征和复杂的局部疼痛综合征。
[0886]
化合物的优选用途可以是通过向需要治疗的患者施用治疗有效量来治疗以下疾病的一种或多种。化合物可用于制备用于治疗这些疾病的一种或多种的药物：
[0887]
1)疼痛病症，
[0888]
2)瘙痒病症，和
[0889]
3)咳嗽病症。
[0890]
在本发明的一个实施方案中，疼痛病症是急性疼痛或慢性疼痛病症。在本发明的另一个实施方案中，疼痛病症是急性疼痛病症。
[0891]
本发明的化合物可有效治疗伤害感受。伤害感受或疼痛是存活所必需的，并且通常用于保护功能。然而，与外科手术相关的疼痛和当前缓解该疼痛的疗法可延迟手术后的恢复并增加住院时间。多达80％的手术患者由于组织损伤和周围神经损伤以及随后的炎症而经历术后疼痛。大约10-50％的手术患者将在手术后发展为慢性疼痛，通常是因为一旦伤口愈合，神经损伤会导致持续的神经性疼痛。
[0892]
本发明的化合物可有效治疗骨关节炎。骨关节炎是由关节中的炎症、破裂和最终软骨损失引起的关节炎类型。与骨关节炎相关的疼痛标准护理为非甾体类抗炎药(nsaid)，
例如塞来昔布和双氯芬酸(综述见zeng等，2018)。对nsaid治疗无反应的患者通常用低剂量阿片类药物如氢可酮治疗。上述治疗难以治愈的患者通常选择全关节置换。
[0893]
本发明的化合物可有效治疗周围神经病变。周围神经病变是由慢性高血糖和糖尿病引起的神经损伤。它导致麻木、感觉丧失以及有时远端肢体(例如脚、腿或手)疼痛。它是糖尿病最常见的并发症。疼痛性糖尿病神经病变的治疗的标准护理是加巴喷丁类，例如加巴喷丁和普瑞巴林。一些患者对三环抗抑郁药如阿米替林反应良好，而其他患者使用sri/nri药物如度洛西汀得到明显缓解(schreiber等，world j.diabetes.2015 apr 15；6(3):432-44)。许多选择是可用的，但副作用是常见的(例如头晕、恶心)，这限制了它们的全部潜力。
[0894]
本发明的化合物可有效治疗遗传性红斑性肢痛。遗传性红斑性肢痛(iem)是一种慢性疼痛综合征，其已与包括nav1.8在内的几种电压门控钠通道中的突变相关(kist等，plos one.2016 sep 6；11(9):e0161789)。患者在远端区域如手和脚上呈现典型的“手套和长袜”红斑模式，通常由暖的温度和锻炼引起的。一些患者发现通过冷水浸泡缓解与红斑相关的灼痛。尽管影响电压门控钠通道的药物(例如利多卡因和美西律)显示出前景，但目前没有治疗iem的护理标准。
[0895]
本发明的化合物可有效治疗神经性疼痛。神经性疼痛是由影响体感神经系统的损伤或疾病引起的疼痛。现已在人类患者以及神经性疼痛的动物模型中证实，对初级传入感觉神经元的损伤可导致神经瘤形成和自发性活动，以及响应于正常无害刺激的诱发活动(colloca等，nat rev dis primers.2017 feb 16；3:17002；coward等，pain.2000 mar；85(1-2):41-50；yiangou等，febs lett.2000 feb 11；467(2-3):249-52；carter等，phys med rehabil clin n am.2001 may；12(2):447-59)。一些神经损伤导致nav1.8表达增加，这被认为是病理性疼痛的潜在机制(black等，ann neurol.2008 dec；64(6):644-53；bird等，br j pharmacol.2015 may；172(10):2654-70)。周围神经系统的损伤通常导致神经性疼痛在最初损伤消退后持续很长时间。神经性疼痛的实例包括但不限于带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病变、慢性腰痛、腰椎神经根病、幻肢痛、癌症和化疗引起的疼痛、慢性盆腔痛、复杂的局部疼痛综合征和相关神经痛、以及由于nav1.8中的功能获得突变引起的疼痛病症(huang等，j neurosci.2013 aug 28；33(35):14087-97；kist等，plos one.2016 sep 6；11(9):e0161789；emery等，j neurosci.2015 may 20；35(20):7674-81；和schreiber等，world j diabetes.2015 apr 15；6(3):432-44)。
[0896]
正常沉默的感觉神经元的异位活性被认为造成神经性疼痛的产生和维持，其通常被认为与受损神经中钠通道活性的增加有关(wood等，curr opin pharmacol.2001 feb；1(1):17-21；baker等，trends in pharmacological sciences,2001,22(1):27-31)。神经性疼痛的标准护理根据具体病症而显著变化，但一线疗法通常为普瑞巴林、加巴喷丁、三环抗抑郁剂(例如阿米替林)和sri/nri药物(例如度洛西汀)。这些疗法难治的患者通常开具低剂量阿片类药物(例如氢可酮)。
[0897]
本发明的化合物可有效治疗多发性硬化症。最近的证据指出nav1.8在多发性硬化症中的潜在作用。在取自多发性硬化症动物模型(eae模型)的组织中和来自患有多发性硬化症(ms)的患者的死后大脑中已鉴定出小脑中nav1.8的表达(shields等，ann neurol.2012 feb；71(2):186-94；black等，proc natl acad sci usa.2000 oct 10；97
(21):11598-602)。此外，两种scn10a多态性显示与ms的显著关联(roostaei等，neurology.2016 feb 2；86(5):410-7)。当nav1.8在小脑中过表达时，小鼠发生共济失调相关的运动缺陷，其通过口服递送选择性小分子nav1.8拮抗剂来改善(shields等，plos one.2015 mar 6；10(3))。这些研究表明nav1.8拮抗剂可能是治疗与多发性硬化症相关的症状的有用疗法。
[0898]
本发明的化合物可有效治疗哮喘。哮喘由气道炎症引起，其中人的气道变得反应过度、狭窄和肿胀，从而导致呼吸困难。这些症状通常由过敏反应引发(nair p等，j allergy clin immunol pract.2017 may-jun；5(3):649-659)。在哮喘的临床前模型中，含nav1.8的神经元的缺失或通过小分子抑制神经纤维减少气道炎症和免疫细胞浸润(talbot等，neuron.2015 jul 15；87(2):341-54)。选择性nav1.8拮抗剂可能是预防由免疫细胞浸润引起的气道高敏性的有用疗法。
[0899]
本发明的化合物可有效治疗瘙痒症。瘙痒症，通常也称为发痒，影响全球约4％的人口，是引起抓挠的欲望或反射的不愉快感觉，并且被认为与疼痛密切相关(luo等，cell mol life sci.2015sep；72(17):3201-23)。有关瘙痒的起源的理论涉及伤害感受器(疼痛感觉神经元)的细微的低频激活；然而，已描述了一些传入细胞优先响应组胺，其诱发瘙痒(schmelz等，j neurosci.1997 oct 15；17(20):8003-8)。同时，已经发现组胺反应神经元对产生疼痛的辣椒素也有反应(mcmahon等，trends in neuroscience 1992,15:497-501)。已知瞬时受体电位(trp)家族成员和神经生长因子(ngf)均在瘙痒和疼痛中发挥作用，并且在临床上，两种疾病均用治疗剂如加巴喷丁和抗抑郁药治疗。因此，人们持续认为疼痛和瘙痒的潜在机制是高度交织和复杂的，并且区分泛选择性或瘙痒选择性途径仍然是不明确的(ikoma等，nat rev neurosci.2006 jul；7(7):535-47)。使用转基因表达在表达nav1.8的神经元中表达的丝氨酸/苏氨酸激酶braf的组成型活性形式的小鼠研究nav1.8在瘙痒症中的作用。这导致增强的瘙痒感受器兴奋性，以及强化的诱发和自发抓挠行为(zhao等，2013)。在皮肤中，在炎症过程中，角质形成细胞、淋巴细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放瘙痒原。这些分子直接作用于表达nav1.8的游离神经末梢以诱发瘙痒(riol-blanco等，nature.2014 jun 5；510(7503):157-61)。慢性和急性瘙痒可由许多不同的损伤、疾病和病症引起，并且可分类为皮肤性或瘙痒感受性、神经源性、神经性或精神性：瘙痒可由全身性病症、皮肤病症以及对真皮层的物理或化学损伤引发。病理学上，病状如皮肤干燥、湿疹、银屑病、带状疱疹、荨麻疹、疥疮、肾衰竭、肝硬化、淋巴瘤、缺铁、糖尿病、更年期、红细胞增多症、尿毒症和甲状腺功能亢进症可引起瘙痒，神经系统疾病如肿瘤、多发性硬化症、周围神经病变、神经压迫和与强迫症相关的妄想也可引起瘙痒。药物如阿片类药物和氯喹也可以诱发瘙痒(ikoma等，nat rev neurosci.2006 jul；7(7):535-47)。烧伤后的瘙痒也是极其严重的临床问题，因为它妨碍愈合过程，从而导致永久性疤痕，并对生活质量产生负面影响(van loey等，br j dermatol.2008 jan；158(1):95-100)。
[0900]
本发明还包括化合物的药学上可接受的盐，以及包含化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0901]
化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗疼痛病症、瘙痒病症和咳嗽病症。
[0902]
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可用于制备用于在人或其他哺乳动物患者中治疗疼痛病症、瘙痒病症和咳嗽病症的药物。
[0903]
治疗疼痛病症的方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或药学上可接受的盐，或包含所述化合物的药物组合物。治疗瘙痒病症的方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，或包含所述化合物的药物组合物。治疗咳嗽病症的方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，或包含所述化合物的药物组合物。本文描述了本发明的化合物的其他医学用途。
[0904]
如本文所用，术语“疼痛病症”包括但不限于急性疼痛、围手术期疼痛、术前疼痛、术后疼痛、神经性疼痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病变、慢性腰痛、幻肢痛、慢性盆腔痛、外阴痛、复杂的局部疼痛综合征和相关神经痛，癌症和化疗相关的疼痛、与hiv和hiv治疗诱导的神经病相关的疼痛、神经损伤、神经根撕脱、疼痛性外伤性单神经病、疼痛性多发性神经病、红斑性肢痛、阵发性极度疼痛障碍、小纤维神经病变、灼口综合征、中枢性疼痛综合征(可能由神经系统任何水平的几乎任何损伤引起)、术后疼痛综合征(例如，乳房切除术后综合征、开胸术后综合征、残端痛)、骨和关节痛(骨关节炎)、重复性运动痛、牙痛、肌筋膜痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、围手术期疼痛(普通外科，妇科)、慢性疼痛、痛经、心绞痛相关的疼痛、各种来源的炎性疼痛(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿病、腱鞘炎和痛风)、肩肌腱炎或滑囊炎、痛风性关节炎和风湿性肌痛、原发性痛觉过敏、继发性痛觉过敏、原发性异常性疼痛、继发性异常性疼痛或其他由中枢致敏引起的疼痛、复杂的局部疼痛综合征、慢性关节炎性疼痛和相关神经痛急性疼痛、偏头痛、偏头痛性头痛、头痛性疼痛、丛集性头痛、非血管性头痛、创伤性神经损伤、神经压迫或卡压和神经瘤疼痛。
[0905]
如本文所用，术语“搔痒病状”或“搔痒病症”包括但不限于具有引起抓挠的欲望的不愉快感觉的病状，例如慢性瘙痒。
[0906]
如本文所用，术语“咳嗽病状”或“咳嗽病症”包括但不限于慢性咳嗽、神经性咳嗽或由神经性病状引起的咳嗽。
[0907]
由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或病状的治疗是指向患有疾病、病症或病状的受试者施用本发明的化合物。治疗的一个结果可以是减轻由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或病状。治疗的另一个结果可以是缓解由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或病状。治疗的另一个结果可以是改善由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或病状。治疗的另一个结果可以是抑制由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或病状。治疗的另一个结果可以是管理由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或病状。
[0908]
治疗的另一个结果可以是预防由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或病状。
[0909]
由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或病状的预防是指向处于疾病、病症或病状风险中的患者施用本发明的化合物。预防的一个结果可以是在处于疾病、病症或病状风险的受试者中减少由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或病状。预防的另一个结果可以是在处于疾病、病症或病状风险的受试者中抑制由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或病状。预防的另一个结果可以是在处于疾病、病症或病状风险的受试者中改善由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或病状。预防的另一个结果可以是在处于疾病、病症或病状风险的受试者中缓解
由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或病状。预防的另一个结果可以是在处于疾病、病症或病状风险的受试者中管理由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或病状。
[0910]
治疗的一个结果可以是相对于直接在施用本发明的化合物之前受试者的疼痛减少受试者经历的疼痛的量。治疗的另一个结果可以是相对于直接施用本发明的化合物之前的受试者的疼痛缓解受试者经历的疼痛的量。治疗的另一个结果可以是相对于直接施用本发明的化合物之前的受试者的疼痛改善受试者经历的疼痛的量。治疗的另一个结果可以是相对于直接施用本发明的化合物之前受试者的疼痛抑制受试者经历的疼痛的量。治疗的另一个结果可以是相对于直接施用本发明的化合物之前受试者的疼痛管理受试者经历的疼痛的量。治疗的另一个结果可以是相对于直接施用本发明的化合物之前受试者的疼痛改善受试者经历的疼痛的量。
[0911]
治疗的另一个结果可以是在施用本发明的化合物后预防受试者经历的进一步疼痛。
[0912]
疼痛的预防是指施用本发明的化合物以减少处于疼痛风险中的受试者的疼痛。预防包括但不限于在手术或其他预期疼痛事件之前向受试者施用。预防的一个结果可以是减轻处于疼痛风险的受试者的疼痛。预防的另一个结果可以是抑制处于疼痛风险的受试者的疼痛。预防的另一个结果可以是改善处于疼痛风险的受试者的疼痛。预防的另一个结果可以是缓解处于疼痛风险的受试者的疼痛。预防的另一个结果可以是管理处于疼痛风险的受试者的疼痛。
[0913]
术语化合物的“施用”和/或“施用”化合物应理解为是指向有治疗需要的个体或哺乳动物提供本发明的化合物或本发明的化合物的前药。
[0914]
为了实施本发明的治疗方法，结构式i的化合物的施用是通过向有此类治疗或预防需要的哺乳动物施用有效量的结构式i的化合物来进行的。根据本发明方法的预防性施用的需要通过使用熟知的风险因素来确定。在最终分析中，单个化合物的有效量由负责病例的医师或兽医确定，但取决于多个因素，例如，待治疗的确切疾病、疾病的严重程度和患者患有的其他疾病或病症、患者可能伴随需要的其他药物和治疗的所选施用途径以及医师判断中的其他因素。
[0915]
本发明的化合物在这些疾病或病症中的有用性可以在文献中报道的动物疾病模型中证实。
[0916]
施用和剂量范围
[0917]
任何合适的施用途径可用于向哺乳动物，尤其是人提供有效剂量的本发明的化合物。例如，可以使用口服、静脉内、输液、皮下、经皮、肌内、皮内、经粘膜、粘膜内、直肠、局部、肠胃外、眼、肺、鼻等。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、气雾剂等。本发明的化合物优选口服施用。
[0918]
在需要抑制nav1.8钠离子通道活性的病症、疾病和/或病状的治疗或预防中，合适的剂量水平通常为约0.0001-500mg/kg患者体重/天，其可以单剂量或多剂量施用。在一个实施方案中，合适的剂量水平可以是约0.001-500mg/kg患者体重/天。在另一个实施方案中，合适的剂量水平可以是约0.001至约250mg/kg/天。在另一个实施方案中，合适的剂量水平可以是约0.01至约250mg/kg/天。在另一个实施方案中，合适的剂量水平可以是约0.1至
约100mg/kg/天。在另一个实施方案中，合适的剂量水平可以是约0.05-100mg/kg/天。在另一个实施方案中，合适的剂量水平可以是约0.1-50mg/kg/天。在另一个实施方案中，合适的剂量水平可以是约0.05-0.5mg/kg/天。在另一个实施方案中，合适的剂量水平可以是约0.5-5mg/kg/天。在另一个实施方案中，合适的剂量水平可以是约5-50mg/kg/天。对于口服施用，组合物优选以片剂的形式提供，其含有0.01至1000mg活性成分，特别是0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.25、0.5、0.75、1.0、2.5、5.0、7.5、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg活性成分，以用于根据症状调节对于待治疗患者的剂量。化合物可以每天1至8次的方案施用；优选地，每天1至4次；更优选每天1次或2次。可以调整该剂量方案以提供最佳的治疗反应。
[0919]
然而，应当理解，用于任何特定患者的具体剂量水平和施用频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄速率、药物组合、具体病症的严重程度和进行治疗的宿主。
[0920]
本发明的化合物可用于包含(a)化合物或其药学上可接受的盐和(b)药学上可接受的载体的药物组合物中。本发明的化合物可用于包含一种或多种其他活性药物成分的药物组合物中。本发明的化合物还可以用于药物组合物中，其中本发明的化合物或其药学上可接受的盐是唯一的活性成分。
[0921]
如在药物组合物中的术语“组合物”旨在涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及直接或间接由任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集，或由一种或多种成分的解离，或由一种或多种成分的其他类型反应或相互作用产生的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过混合本发明的化合物和药学上可接受的载体制备的任何组合物。
[0922]
本发明的化合物可与其他药物组合使用，所述其他药物也可用于治疗或改善可使用本发明的化合物的其他疾病或病状。这类其他药物可通过其常用途径和量与本发明的化合物同时或依次施用。在患有疼痛病症、瘙痒病症和咳嗽病症的患者的治疗中，通常施用一种以上的药物。本发明的化合物通常可以施用于已经服用一种或多种用于这些病症的其他药物的患者。当患者的疼痛对治疗没有充分反应时，通常向已接受一种或多种抗疼痛化合物治疗的患者施用化合物。
[0923]
组合疗法还包括其中本发明的化合物和一种或多种其他药物以不同的重叠方案施用的疗法。还预期当与一种或多种其他活性成分组合使用时，本发明的化合物和其他活性成分可以比各自单独使用时更低的剂量使用。因此，本发明的药物组合物除了本发明的化合物之外还包括含有一种或多种其他活性成分的那些。
[0924]
可与本发明的化合物组合施用且可单独施用或在同一药物组合物中施用的其他活性成分的实例包括但不限于：
[0925]
(i)阿片类激动剂；
[0926]
(ii)阿片类拮抗剂；
[0927]
(iii)钙通道拮抗剂；
[0928]
(iv)nmda受体激动剂；
[0929]
(v)nmda受体拮抗剂；
[0930]
(vi)cox-2选择性抑制剂；
[0931]
(vii)nsaid(非甾体抗炎药)；
[0932]
(viii)止痛剂；
[0933]
(ix)钠通道抑制剂；
[0934]
(x)抗ngf抗体；
[0935]
(xi)nav1.7抑制剂；
[0936]
(xii)hcn抑制剂；
[0937]
(xiii)trpv1拮抗剂；
[0938]
(xiv)nav1.7生物制品；和
[0939]
(xv)nav1.8生物制品；以及
[0940]
其药学上可接受的盐。
[0941]
在本发明的另一个实施方案中，药物组合物包含：
[0942]
(1)根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐；
[0943]
(2)一种或多种选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
[0944]
(i)阿片类激动剂；
[0945]
(ii)阿片类拮抗剂；
[0946]
(iii)钙通道拮抗剂；
[0947]
(iv)nmda受体激动剂；
[0948]
(v)nmda受体拮抗剂；
[0949]
(vi)cox-2选择性抑制剂；
[0950]
(vii)nsaid(非甾体抗炎药)；
[0951]
(viii)止痛剂；
[0952]
(ix)钠通道抑制剂；
[0953]
(x)抗ngf抗体；
[0954]
(xi)nav1.7抑制剂；
[0955]
(xii)hcn抑制剂；
[0956]
(xiii)trpv1拮抗剂；
[0957]
(xiv)nav1.7生物制品；和
[0958]
(xv)nav1.8生物制品；以及
[0959]
其药学上可接受的盐；和
[0960]
(3)药学上可接受的载体。
[0961]
nav1.7生物制品意指抑制nav1.7通道功能的蛋白质，其包括但不限于抗体、纳米抗体和肽。nav1.8生物制品意指抑制nav1.8通道功能的蛋白质，其包括但不限于抗体、纳米抗体和肽。
[0962]
与本发明的化合物组合使用的具体化合物包括：钠通道抑制剂，包括但不限于利多卡因，包括利多卡因贴片；三环抗抑郁药，包括但不限于阿米替林；和sri/nri药物，包括但不限于度洛西汀。
[0963]
合适的阿片类激动剂包括但不限于可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、度冷丁、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡、喷他佐辛和曲马多。
[0964]
合适的阿片类拮抗剂包括但不限于纳曲酮和纳洛酮。
[0965]
合适的钙通道拮抗剂包括但不限于氨氯地平、地尔硫卓、非洛地平、加巴喷丁、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、普瑞巴林、维拉帕米和齐考尼肽(ziconitide)。
[0966]
合适的nmda受体拮抗剂包括但不限于氯胺酮、美沙酮、美金刚、金刚烷胺和右美沙芬。
[0967]
合适的cox-2抑制剂包括但不限于塞来昔布、依托考昔和帕瑞昔布。
[0968]
合适的nsaid或非甾体抗炎药包括但不限于阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸和托美汀。。
[0969]
合适的止痛剂包括但不限于对乙酰氨基酚和度洛西汀。
[0970]
上述组合包括本发明的化合物与不仅一种其他活性化合物，而且与两种或更多种其他活性化合物的组合。非限制性实例包括化合物与选自以下的两种或更多种活性化合物的组合：阿片类激动剂；阿片类拮抗剂；钙通道拮抗剂；nmda受体激动剂；nmda受体拮抗剂；cox-2选择性抑制剂；nsaid(非甾体抗炎药)；和止痛剂。
[0971]
本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可以与脊髓刺激疗法和皮肤刺激疗法组合使用。
[0972]
本发明还提供了用于治疗或预防nav1.8钠离子通道活性介导的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向需要此类治疗或处于发展nav1.8钠离子通道活性介导的疾病的风险的患者施用治疗有效量的nav1.8钠离子通道活性抑制剂和一定量的一种或多种活性成分，使得它们一起提供有效缓解。
[0973]
在本发明的另一方面，提供了包含nav1.8钠离子通道活性抑制剂和一种或多种活性成分以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
[0974]
因此，根据本发明的另一方面，提供了nav1.8钠离子通道活性抑制剂和一种或多种活性成分在制备用于治疗或预防nav1.8钠离子通道活性介导的疾病、病症或病状的药物中的用途。因此在本发明的另外或替代方面，提供了包含nav1.8钠离子通道活性抑制剂和一种或多种活性成分的产品，其作为组合制剂同时、分开或相继用于治疗或预防nav1.8钠离子通道活性介导的疾病、病症或病状。这样的组合制剂可以是例如双包装的形式。
[0975]
应当理解，为了治疗或预防疼痛病症、瘙痒病症和咳嗽病症，本发明的化合物可以与有效治疗该疾病、病症或病状的另一种药剂联合使用。
[0976]
本发明还提供了用于治疗或预防疼痛病症、瘙痒病症和咳嗽病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者施用一定量的本发明的化合物，和一定量的可有效对抗该病症、疾病或病状的另一药剂，使得它们一起提供有效的缓解。
[0977]
本发明还提供了治疗或预防疼痛病症、瘙痒病症和咳嗽病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者施用一定量的本发明的化合物和一定量的可用于治疗该特定病状、病症或疾病的另一种药剂，使得它们一起提供有效的缓解。
[0978]
术语“治疗有效量”是指将引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的细胞、组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的结构式i的化合物的量，其包括所治疗的病症的症状的减轻。本发明的治疗的新方法用于本领域技术人员已知的病症。术语“哺乳动物”包括人和伴侣动物，例如狗和猫。
[0979]
式i化合物与第二活性成分的重量比可以变化并且将取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用各自的有效剂量。因此，例如，当式i的化合物与cox-2抑制剂组合时，式i化合物与cox-2抑制剂的重量比通常为约1000：1至约1：1000，优选约200：1至约1：200的范围。式i化合物与其他活性成分的组合通常也在上述范围内，但在每种情况下，应使用每种活性成分的有效剂量。
[0980]
合成方法
[0981]
以下反应方案和实施例阐述了可用于合成本发明所述的结构式i的化合物的方法。提供这些反应方案和实施例以说明本发明，而不应解释为以任何方式限制本发明。除非另外说明，否则所有取代基如上文所定义。基于有机合成文献中已知的合成转化的几种策略可用于制备结构式i的化合物。本发明的范围由所附权利要求限定。
[0982]
仪器
[0983]
在配备有选自下组的柱的gilson gx-281上进行反向色谱：phenomenex synergi c18(150mm x 30mm x 4微米)、ymc-actus pro c18(150mm x 30mm x 5微米)、xtimate c18(150mm x 25mm x 5微米)、boston green ods(150mm x 30mm x 5微米)、xselect c18(150mm x 30mm x 5微米)和waters xselect c18(150mm x 30mm x 5微米)。条件在一些实施例中注明。
[0984]
在sepiate prep.sfc 100,multigram ii(mg ii),thar80 prep.sfc或waters sfc(80,200,或350)上进行sfc手性拆分，使用以下条件：手性方法a:ad-3柱,5-40％etoh(0.05％dea)/co2；手性方法b:ad-h柱,20％meoh/co2；手性方法c:ad-h柱,50％meoh(0.1％dea)/co2；手性方法d:ad-h柱,20％meoh/co2；手性方法e:ad柱,20％etoh(0.1％nh3·
h2o)/co2；手性方法f:ad柱,20％ipa(0.1％nh3·
h2o)/co2；手性方法g:ig柱,20％meoh(0.1％nh3·
h2o)/co2；或手性方法h:as-3柱,5-40％meoh(0.05％dea)/co2。
[0985]
在配备有tuv和ms检测器的waters classing aquity系统和waters sqd质谱仪、shimadzu 20uv 254和220nm与shimadzu 2010或2020质谱仪或者配备有dad/elsd和g6110 msd的agilent 1200 hplc上，使用以下条件之一进行lc/ms测定：1)ascentis express c18(3x50mm)2.7μm柱，使用流动相，包含：a:水中的0.05％tfa和b:乙腈中的0.05％tfa，梯度从90:10(a:b)至5:95(a:b)，6min，流速1.8ml/min，210nm处uv检测；2)aquity beh c18,(1.0x50mm)1.7μm柱，使用流动相，包含：a:水中的0.05％tfa和b:乙腈中的0.05％tfa，梯度从90:10(a:b)至5:95(a:b)，2min，流速0.3ml/min，215nm处uv检测；3)agilent ymc j'sphere h-80(3x50mm)5μm柱，使用流动相，包含：a:水中的0.1％tfa和b:乙腈，梯度从95:5(a:b)至0:100(a:b)，3.6min，和0:100(a:b)，0.4min，流速1.4ml/min，254和220nm处uv检测，以及agilent 1100四极质谱；或4)agilent tc-c18(2.1x50mm)5μm柱，使用流动相，包含：a:水中的0.0375％tfa和b:乙腈中的0.01875％tfa，梯度从90:10(a:b)，0.4min至90:10至0:100(a:b)，3min，和10:90(a:b)，0.6min，流速0.8ml/min,254和220nm处uv检测，以及agilent 6110四极质谱。
[0986]
除非另外指明，根据标准分析技术，使用配备有varian 400 atb pfg 5mm、nalorac dbg 400-5或nalorac idg 400-5探针的varian unity-inova 400mhz nmr谱仪，配备有auto x id pfg probe 5mm的varian-400mhz mr谱仪，配备有pfg 4nuc probe 5mm的varian 400mhz vnmrs谱仪，或配备有pabbo probe 5mm的bruker avanceiii 500mhz谱
仪获取质子或1h nmr，并且报告谱分析的结果。化学位移(δ)值以delta(δ)单位，百万分率(ppm)报告。1h nmr谱的化学位移是相对于残留非氘化溶剂的信号(cdcl3以δ7.26ppm为参考；dmso d-6以δ2.50ppm为参考且cd3od以δ3.31ppm为参考)给出的。倍性由以下缩写报告：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，dd＝双二重峰，m＝多重峰或非等价共振的重叠。偶合常数(j)以赫兹(hz)报告。
[0987]
缩写
[0988]
aibn是偶氮二异丁睛；calc’d是计算的；cdi是1,1
’‑
羰基二咪唑；dcm是二氯甲烷；dea是二乙醇胺；diea为二异丙基胺；dma是二甲基乙酰胺；dmf是二甲基甲酰胺；dmso是二甲亚砜；dppf是1,1
’‑
双(二苯基膦基)二茂铁；edc是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；edc hcl是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；et2o是二乙醚；etoac是乙酸乙酯；etoh是乙醇；g是克数；h或hr(s)是小时；hatu是1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐；hex是己烷；hmpa是六甲基磷酰胺；hoat是1-羟基-7-氮杂苯并三唑；hobt是羟基苯并三唑；hplc是高效液相色谱；ipa是异丙醇；iprmgcl是异丙基氯化镁；iprmgcl-licl是异丙基氯化镁氯化锂复合物；l是升；lc/ms是液相色谱/质谱；lrms是低分辨率质谱；m是摩尔；me是甲基；mecn是乙腈；memgbr是甲基溴化镁；meoh是甲醇；mg为毫克；ml为毫升；mmol是毫摩尔；nbs是n-溴代琥珀酰亚胺；nh4oac是乙酸铵，nmo是4-甲基吗啉n-氧化物；nmp是n-甲基吡咯烷酮；oet是乙氧基；pe是石油醚；oipr是异丙基；pd(dppf)cl2是[1,1
’‑
双(二苯基-膦基)-二茂铁]二氯化钯(ii)；pe是石油醚；prep.是制备的；rt或rt是室温；sfc是超临界流体色谱法；是2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷-2,4,6-三氧化物；tea是三乙胺；tfa是三氟乙酸；thf是四氢呋喃；ti(oet)4是乙醇钛(iv)；ti(oipr)4是异丙醇钛(iv)；uv是紫外。
[0989]
如方案a中所示，通常，本发明的化合物可通过利用脱水剂如ti(oet)4或ti(oipr)4使适当官能化的醛a-1与叔丁基亚磺酰胺间的缩合提供中间体a-2来制备。然后中间体a-2可以与多种有机金属亲核试剂a-3反应，得到中间体a-4，其可以在酸性条件下脱保护以得到式a-5的胺。然后可利用酰胺偶联条件使胺a-5与内酰胺a-6的物质结合在一起，得到式a-7的化合物。在一些实施方案中，可能需要在整个合成过程中除去保护基。a-1型的醛和a-3型的有机金属化合物是可商购的或可以由适当的中间体合成。
[0990]
方案a
[0991]
[0992]
如方案b中所示，通常，本发明的化合物可通过用(cocl)2或与胺偶联的酰胺b-2活化适当官能化的羧酸b-1以提供中间体b-3来制备。b-3中间体适于与各种有机金属亲核试剂a-3反应，得到中间体b-4。然后中间体b-4可以在胺源和还原剂的存在下经历还原胺化反应，得到中间体a-5。在一些情况下，叔丁基亚磺酰胺用作胺源并且在还原胺化之后需要脱保护(在酸性环境中)。然后胺a-5可与内酰胺a-6的物质在一起利用酰胺偶联条件(z＝oh)或亲核置换反应(z＝cl)，以到式a-7的化合物。在一些实施方案中，可能需要在整个合成过程中除去保护基。b-1型的羧酸和a-3型的有机金属化合物是可商购的或可以由适当的中间体合成。
[0993]
方案b
[0994][0995]
中间体
[0996]
中间体1
[0997]
5-氯-6-(三氟甲基)吡啶甲醛
[0998][0999]
步骤1：3-氯-2-(三氟甲基)-6-乙烯基吡啶。向3,6-二氯-2-(三氟甲基)吡啶(1.0g，4.6mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(0.93g，6.9mmol)和k2co3(1.3g，9.3mmol)在thf(15ml)和水(3ml)中的混合物中加入pd(dppf)cl2(0.17g，0.23mmol)。将混合物在80℃下搅拌3h。向混合物中加入水，然后用dcm萃取。合并的有机层经na2so4干燥。将混合物过滤并真空浓缩以得到标题化合物。
[1000]
步骤2：5-氯-6-(三氟甲基)吡啶甲醛。将3-氯-2-(三氟甲基)-6-乙烯基吡啶(0.96g粗品)、nmo(1.1g，9.3mmol)和oso4(2.3ml，0.23mmol)在thf(10ml)和水(5ml)中的混合物在20℃下搅拌12h。然后加入naio4(3.0g，14mmol)并将混合物在20℃下再搅拌2h。然后加入水，并将混合物用dcm萃取。分离合并的有机层，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩以得到标题化合物。
[1001]
实施例
[1002]
实施例1a和1b
[1003]
(s)-n-((r)-(3-氯-4-氟苯基)(4-氯苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺和
[1004]
(s)-n-((s)-(3-氯-4-氟苯基)(4-氯苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
[1005][1006]
步骤1：(s)-n-((r和s)-(3-氯-4-氟苯基)(4-氯苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。将(s)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.65g，5.0mmol)、(3-氯-4-氟苯基)(4-氯苯基)甲胺hcl(1.5g，5.0mmol)和hatu(1.9g，5.0mmol)溶于dmso(16ml)中，然后加入n-甲基吗啉(1.6ml，15mmol)。使该溶液在室温下搅拌10小时。然后通过反相hplc(75：25至35：65；水(0.1％tfa):mecn(0.1％tfa))纯化，然后冻干以得到标题化合物。
[1007]
步骤2：(s)-n-((r或s)-(3-氯-4-氟苯基)(4-氯苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。通过手性-sfc(方法a)分离(s)-n-((r和s)-(3-氯-4-氟苯基)(4-氯苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺以得到标题化合物：第一洗脱的非对映异构体1a：(s)-n-((r或s)-(3-氯-4-氟苯基)(4-氯苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺，和第二洗脱的非对映异构体1b：(s)-n-((r和s)-(3-氯-4-氟苯基)(4-氯苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。第一非对映异构体1a：lrms m/z(m h):计算值381.1,实测值381.1.1h nmr(400mhz,cd3od-d4)δ7.30-7.44(m,3h),7.13-7.28(m,4h),6.04-6.26(m,1h),3.57-3.66(m,1h),3.36-3.54(m,2h),2.54(d,j＝8.4hz,2h)。非对映异构体1b:lrms m/z(m h):计算值381.1,实测值381.1.1h nmr(500mhz,cd3od-d4)δ8.98(br d,j＝7.93hz,1h),7.31-7.44(m,3h),7.14-7.28(m,4h),6.05-6.24(m,1h),3.55-3.66(m,1h),3.36-3.52(m,2h),2.43-2.62(m,2h)。
[1008]
表1.根据与实施例1a和1b的合成程序类似的合成程序制备实施例2-13b的化合物。
[1009]
[1010]
[1011]
[1012][1013]
实施例14a和14b
[1014]
(s)-n-((r)-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-氯苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺和(s)-n-((s)-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-氯苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
[1015][1016]
步骤1：(s)-n-((r和s)-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-氯苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。将(s)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(78mg，0.60mmol)、(3-氯-4-氟苯基)(4-氯苯基)甲胺hcl(0.26mg，0.72mmol)和hatu(0.27mg，0.72mmol)溶于dmso(1.2ml)中，然后加入n-甲基吗啉(0.24μl，2.2mmol)。使该溶液在室温下搅拌10小时。将混合物通过质量导向反相hplc纯化以得到标题化合物。
[1017]
步骤2：(s)-n-((r或s)-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-氯苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。通过手性-sfc(ad-h柱，25％meoh/co2)分离(s)-n-((r和s)-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-氯苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺以得到标题化合物：第一洗脱的非对映异构体14a(s)-n-((r或s)-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-氯苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺，和第二洗脱的非对映异构体14b(s)-n-((r或s)-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-氯苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。非对映异构体14a：lrms m/z(m h)：计算值431.1，实测值431.2。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ9.00(d,j＝8.1hz,1h),7.79(s,1h),7.72(d,j＝8.3hz,1h),7.64
–
7.55(m,2h),7.43(d,j＝8.4hz,2h),7.31(d,j＝8.3hz,2h),6.25(d,j＝8.1hz,1h),3.45(t,j＝9.0hz,1h),3.32
–
3.25(m,1h),3.20(dd,j＝9.1,6.2hz,1h),2.31(p,j＝9.0,8.2hz,2h)。非对映异构体14b：lrms m/z(m h)：计算值431.1，实测值431.2。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ9.00(d,j＝8.2hz,1h),7.80
–
7.76(m,1h),7.73(d,j＝8.3hz,1h),7.64
–
7.56(m,2h),7.43(d,j＝8.4hz,2h),7.32(d,j＝8.4hz,2h),6.25(d,j＝8.2hz,1h),3.45(t,j＝8.8hz,1h),3.32
–
3.27(m,1h),3.27
–
3.20(m,1h),2.34(dd,j＝16.6,9.3hz,1h),2.27(dd,j＝16.6,7.4hz,1h)。
[1018]
实施例15
[1019]
(s)-n-((r或s)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
[1020][1021]
步骤1：(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮。在0℃下向5-氯-6-(三氟甲基)烟酸(1.0g，4.4mmol)在dcm(25ml)中的溶液加入(cocl)2(3.3ml，6.6mmol，2.0m，dcm中)和一滴dmf。将混合物温热至室温并搅拌4h。然后将混合物真空浓缩，之后溶于thf(8ml；溶液a)。在不同的烧瓶中，将2-氯-1,3-二氟-4-碘苯(1.8g，6.6mmol)溶解在thf(15ml)中并冷却至-20℃的，之后加入iprmgcl-licl复合物(5.1ml，6.6mmol，1.3m，thf中)。将混合物在-20℃下搅拌2小时，然后温热至0℃，之后加入cucn(0.68g，7.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入溶液a。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后温热至室温并搅拌1小时。然后通过加入饱和nh4cl淬灭反应并用etoac萃取，然后通过垫过滤。分离的有机层经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(0-40％etoac:hex)纯化所得残余物，以得到标题化合物。
[1022]
步骤2：(r)-n-((3-氯-2,4-二氟苯基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。向微波管中加载(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(1.2g，3.5mmol)、(r)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.64g，5.3mmol)和ti(oet)4(6.4ml，7.0mmol)。将混合物在105℃下通过微波辐射加热1小时。然后加入水和etoac，将混合物搅拌10分钟，然后通过垫过滤以除去固体。分离的有机层用na2so4干燥，过滤并真空浓缩以得到标题化合物。
[1023]
步骤3：(r)-n-((3-氯-2,4-二氟苯基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。在-78℃下向(r)-n-((3-氯-2,4-二氟苯基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.6g，3.5mmol)于thf(20ml)和水(0.4ml)中的溶液添加nabh4(0.40g，10mmol)。将混合物在-78℃下搅拌3h，然后逐渐温热至rt并搅拌过夜。将反应用水淬灭并用etoac萃取。分离的有机层经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(0-25％etoac：己烷)纯化所得残余物，然后通过手性-sfc(方法d)分离以得到标题化合物(峰1)。
[1024]
步骤4：(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺，hcl。将(r)-n-((3-氯-2,4-二氟苯基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.79g，1.7mmol)溶解于dcm(1ml)和meoh(0.5ml)中。将混合物冷却至0℃，然后加入hcl(1.0ml，4.0mmol，4n，在1,4-二噁烷中)。将得到的混合物在0℃下搅拌2h，然后真空浓缩。将所得残余固体用et2o洗涤并过滤以得到标题化合物。
[1025]
步骤5：(s)-n-((r或s)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。向(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺hcl(85mg，0.22mmol)于吡啶(3ml)中的溶液添加(s)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(42mg，0.32mmol)和edc hcl(83mg，0.43mmol)。将混合物加热至70℃并搅拌过夜。然后将混合物真空浓缩。通过硅胶色谱(0-4％meoh:dcm)纯化所得残余物以得到标题化合物。lrms m/z(m
h)：计算值468.0，实测值468.4。1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ8.48(s,1h),7.71(s,1h),7.45(s,1h),7.25
–
7.18(m,1h),7.04(t,j＝8.2hz,1h),6.48(d,j＝8.0hz,1h),6.27(s,1h),3.68
–
3.51(m,2h),3.35(p,j＝8.0hz,1h),2.63(dd,j＝16.7,7.8hz,1h),2.52(dd,j＝17.0,9.2hz,1h)。
[1026]
实施例16
[1027]
(s)-n-((r或s)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
[1028][1029]
步骤1：(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲酮。在0℃下向反式-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酸(1.0g，6.0mmol)于dcm(15ml)中的溶液添加(cocl)2(3.6ml，7.1mmol，2.0m，于dcm中)和一滴dmf。将混合物升温至室温并在室温下搅拌4小时。然后将混合物真空浓缩。将所得残余物溶于thf(6ml；溶液a)。在单独的烧瓶中，将2-氯-1,3-二氟-4-碘苯(2.4g，8.9mmol)溶解于thf(20ml)中，冷却至-20℃，随后添加iprmgcl-licl复合物(6.9ml，8.9mmol，1.3m，于thf中)。将混合物在-20℃搅拌2小时，温热至0℃，然后加入cucn(1.1g，12mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。将溶液a加入到混合物中，并将反应在0℃下保持2小时，然后温热至室温1小时。将混合物在etoac和饱和nh4cl之间分配，并通过垫过滤。分离的有机层用na2so4干燥，过滤并真空浓缩以得到标题化合物。
[1030]
步骤2：(r)-n-((3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。向微波管中加载(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲酮(1.7g，5.7mmol)、(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.0g，8.5mmol)和ti(oet)4(10ml，11mmol)。将混合物在105℃下微波处理1小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入水和etoac中，搅拌10分钟，然后通过垫过滤以除去固体。分离的有机层用na2so4干燥，过滤并真空浓缩以得到标题化合物。
[1031]
步骤3：(r)-n-((3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。在0℃下向(r)-n-((3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.2g，5.5mmol)于thf(10ml)和meoh(2ml)中的溶液添加nabh4(0.21g，5.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，然后温热至室温1h，并在etoac和饱和nahco3之间分配。分离有机层，用na2so4干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱(0-40％etoac：己烷)纯化所得残余物以得到混合物，将其通过手性-sfc(方法d)分离以得到标题化合物(第一洗脱异构体)。
[1032]
步骤4：(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲胺盐酸盐。(r)-n-((3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(第一洗脱异构体；0.12g，0.31mmol)溶解于dcm(1ml)中。将混合物冷却至0℃并添加hcl(1.0ml，4.0mmol，4.0m，于1,4-二噁烷中)。然后将混合物在0℃下搅拌2h并真空浓缩。将所得残余物
用et2o洗涤并过滤以得到标题化合物。
[1033]
步骤5：(s)-n-((r或s)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。将(s)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(14g，0.11mmol)、(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-3-(三氟甲基)环丁基)甲胺盐酸盐(30mg，0.089mmol)和diea(47μl，0.27mmol)合并于dmf(0.36ml)中。然后添加hatu(42mg，0.11mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用水稀释并用etoac萃取。将合并的有机层用饱和nahco3、盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并真空浓缩。所得残余物通过反相hplc(95：5至5：95；水(0.1％tfa)：mecn(0.1％tfa)纯化，然后冻干以得到标题化合物。lrms m/z(m h)：计算值411.1，实测值411.1。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.50(d,j＝7.6hz,1h),7.53(s,1h),7.45
–
7.27(m,2h),5.09(t,j＝9.0hz,1h),3.36(t,j＝9.0hz,1h),3.24
–
3.03(m,3h),2.80
–
2.69(m,1h),2.38
–
2.23(m,2h),2.23
–
2.08(m,2h),2.02
–
1.85(m,2h)。
[1034]
实施例17
[1035]
(s)-n-((r或s)-(3-氯-4-氟苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
[1036][1037]
步骤1：(s)-2-甲基-n-(4-(三氟甲基)亚苄基)丙烷-2-亚磺酰胺。将4-(三氟甲基)苯甲醛(5.0g，29mmol)和(s)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.2g，43mmol)溶于thf(100ml)中，然后加入ti(oet)4(20g，86mmol)。使混合物搅拌2h，然后用盐水稀释，通过沙过滤并用etoac萃取。合并的有机层用饱和nh4cl、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(10％etoac：pe)纯化所得残余物以得到标题化合物。
[1038]
步骤2：(s)-n-((3-氯-4-氟苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。将(s)-2-甲基-n-(4-(三氟甲基)亚苄基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.6g，4.6mmol)溶解于thf(5ml)中并冷却至-40℃。向该溶液中缓慢加入(3-氯-4-氟苯基)溴化镁(28ml，14mmol)。使混合物在-40℃下搅拌1h，然后在20℃下搅拌16h，之后用饱和nh4cl淬灭。然后将该混合物通过过滤，用etoac洗提，然后真空浓缩。通过反相hplc(73：27至43：57；水(0.1％tfa)：mecn(0.1％tfa))纯化，然后冻干以得到标题化合物。
[1039]
步骤3：(s)-n-((r或s)-(3-氯-4-氟苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。通过手性-sfc(方法a)分离(s)-n-((3-氯-4-氟苯基)(4-(三氟甲基)苯基)-甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.6g，3.9mmol)以得到标题化合物(峰1)。
[1040]
步骤4：(r或s)-(3-氯-4-氟苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺盐酸盐。将(s)-n-((r或s)-(3-氯-4-氟苯基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.90g，2.2mmol)于hcl(20ml，80mmol，4n，etoac中)中的溶液在15℃下搅拌2小时。然后将混合物真空浓缩以得到标题化合物。
[1041]
步骤5：(s)-n-((r或s)-(3-氯-4-氟苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5-氧代吡咯
烷-3-甲酰胺。在15℃下向(s)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(50mg，0.39mmol)、diea(0.20ml，1.2mmol)和(r或s)-(3-氯-4-氟苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺盐酸盐(0.16g，0.46mmol)于dmf(2ml)中的溶液添加(0.49g，0.78mmol，50％，于dmf中)。将所得混合物在15℃下搅拌16h。然后通过反相hplc(73：27至43：57；水(0.1％tfa)：mecn(0.1％tfa))纯化，然后冻干以得到标题化合物。lrms m/z(m h)：计算值415.1，实测值415.2。1h nmr(400mhz,cd3od-d4)δ7.68(d,j＝8.4hz,2h),7.46(d,j＝8.0hz,2h),7.34-7.41(m,1h),7.17-7.30(m,2h),6.26(s,1h),3.57-3.68(m,1h),3.36-3.53(m,2h),2.44-2.61(m,2h)。
[1042]
表2.根据与实施例17的合成程序类似的合成程序制备实施例18-20b的化合物。
[1043]
[1044][1045]
实施例21a和21b
[1046]
(s)-n-((r)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺和(s)-n-((s)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
[1047][1048]
步骤1：n-甲氧基-n,3,3-三甲基环丁烷-1-甲酰胺。在20℃下向cdi(2.3g，14mmol)于dcm(25ml)中的溶液添加3,3-二甲基环丁烷-1-甲酸(0.90g，7.0mmol)1小时。然后加入diea(3.7ml，21mmol)和n,o-二甲基羟胺盐酸盐(0.82g，8.4mmol)，并将所得混合物在20℃
再搅拌2h。将反应用水淬灭并用dcm萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(15％etoac：pe)纯化以得到标题化合物。
[1049]
步骤2：(3-氯-2,4-二氟苯基)(3,3-二甲基环丁基)甲酮。在0℃下向1-溴-3-氯-2,4-二氟苯(2.2g，9.6mmol)于thf(4ml)中的溶液添加iprmgcl(4.4ml，8.8mmol)2小时，接着添加n-甲氧基-n,3,3-三甲基环丁烷-1-甲酰胺(0.50g，2.9mmol)于thf(4ml)中的混合物。将反应混合物在0℃下搅拌12h，然后用饱和nh4cl淬灭并用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。然后将粗产物通过硅胶色谱(14％etoac：pe)纯化以得到标题化合物。
[1050]
步骤3：(3-氯-2,4-二氟苯基)(3,3-二甲基环丁基)甲胺。在20ml微波小瓶中，将nh4oac(1.8g，23mmol)和nabh3cn(0.15g，2.3mmol)加入到(3-氯-2,4-二氟苯基)(3,3-二甲基环丁基)甲酮(0.40g，1.5mmol)的乙醇(4ml)溶液中。搅拌混合物且经由微波辐射在130℃下加热15分钟。将反应混合物浓缩以除去大部分etoh，然后用2n naoh处理直至ph》10，并用etoac萃取。分离有机层，用na2so4干燥，过滤，真空浓缩以得到标题化合物。
[1051]
步骤4：(s)-n-((r和s)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。在0℃下向(3-氯-2,4-二氟苯基)(3,3-二甲基环丁基)甲胺(0.10g，0.38mmol)、(s)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(60mg，0.46mmol)和diea(0.20ml，1.2mmol)于dmf(1.5ml)中的混合物添加(0.49g，0.77mmol)。将所得混合物在15℃下搅拌1小时。所得残余物通过反相hplc(52：48至32：68；水(0.1％tfa)：mecn(0.1％tfa))纯化，然后冻干以得到标题化合物。
[1052]
步骤5：(s)-n-((r或s)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。通过手性-sfc(方法g)分离(s)-n-((r和s)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺以得到标题化合物：第一洗脱的非对映异构体21a(s)-n-((r或s)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺，和第二洗脱的非对映异构体21b(s)-n-((r或s)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。非对映异构体21a：lrms m/z(m h)：计算值371.1，实测值371.1。1h nmr(500mhz,cd3od)δ7.12-7.23(m,1h),6.97-7.00(m,1h),4.91(dd,j＝8.0,10.5hz,1h),3.44-3.52(m,1h),3.36(dd,j＝6.5,10.0hz,1h),3.34-3.38(m,1h),2.53-2.26(m,1h),2.24-2.41(m,2h),1.83-1.88(m,1h),1.45-1.59(m,2h),1.35-1.44(m,1h),1.04(s,3h),0.98(s,3h)。非对映异构体21b：lrms m/z(m h)：计算值371.1，实测值371.1。1h nmr(500mhz,cd3od)δ7.22-7.37(m,1h),7.10-7.13(m 1h),5.03(d,j＝10.5hz,1h),3.47-3.60(m,1h),3.34-3.38(m,2h),2.66-2.69(m 1h),2.50-2.58(m,2h),1.96-2.00(m,1h),1.58-1.72(m,2h),1.48-1.57(m,1h),1.17(s,3h),1.11(s,3h)。
[1053]
实施例22
[1054]
(3s)-n-((3-氯-4-氟苯基)(3-氰基-4-氟苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
[1055][1056]
步骤1：n-(4-氰基-3-氟亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。在室温下向含有2-氟-4-甲酰基苯甲腈(4.3g，29mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.9g，32mmol)于thf(75ml)中的烧瓶中添加ti(oipr)4(18ml，61mmol)。将反应用饱和nh4cl淬灭并用etoac萃取。将合并的有机层用饱和nh4cl、nahco3、水，和然后用盐水洗涤。有机层经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。所得残余物通过硅胶色谱(0-60％etoac：hex)纯化以得到标题化合物。
[1057]
步骤2：n-((3-氯-4-氟苯基)(3-氰基-4-氟苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。在氮气气氛下向含有n-(4-氰基-3-氟亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.3g，5.2mmol)的小瓶中加入thf(20ml)，然后将混合物冷却至0℃，并加入(3-氯-4-氟苯基)溴化镁(47ml，23mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后温热至室温，并用饱和nahco3和etoac淬灭，再搅拌20分钟。加入固体并将混合物搅拌10分钟，然后通过过滤。真空浓缩滤液。所得残余物通过反相hplc(70：30至0：100；水(0.1％tfa)：mecn(0.1％tfa))纯化，然后冻干以得到标题化合物。
[1058]
步骤3：5-(氨基(3-氯-4-氟苯基)甲基)-2-氟苯甲腈盐酸盐。向含有n-((3-氯-4-氟苯基)(3-氰基-4-氟苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.1g，2.8mmol)的烧瓶中添加dcm(5ml)和meoh(5ml)。将混合物进一步用etoac(20ml)稀释。然后将hcl气体鼓泡通过溶液2分钟直至饱和。将反应物在室温下搅拌2h。然后将混合物真空浓缩以得到标题化合物。
[1059]
步骤4：(3s)-n-((3-氯-4-氟苯基)(3-氰基-4-氟苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。向含有5-(氨基(3-氯-4-氟苯基)甲基)-2-氟苯甲腈盐酸盐(61mg，0.19mmol)的小瓶中添加(s)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(30mg，0.23mmol)、edc(43mg，0.22mmol)、hobt(36mg，0.27mmol)，随后添加dmf(1ml)和diea(50μl，0.29mmol)。然后将反应混合物用水稀释并通过质量导向的反相hplc纯化以得到标题化合物。lrms m/z(m na)：计算值412.1，实测值412.1。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.98(d,j＝8.0hz,1h),7.85(d,j＝5.8hz,1h),7.77
–
7.65(m,1h),7.60(s,1h),7.51(t,j＝9.0hz,2h),7.40(t,j＝8.9hz,1h),7.36
–
7.26(m,1h),6.18(d,j＝8.0hz,1h),3.22(dt,j＝9.9,5.2hz,1h),2.40
–
2.23(m,2h)。
[1060]
表3.根据与实施例22的合成程序类似的合成程序制备实施例23-26的化合物。
[1061][1062]
实施例27a、27b、27c和27d
[1063]
(3r,4r)-n-(双(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺、(3r,4s)-n-(双(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺、(3s,4s)-n-(双(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺和(3s,4r)-n-(双(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
[1064][1065]
步骤1：2-(溴甲基)富马酸二甲酯。将nbs(1.7g，9.5mmol)、2-甲基富马酸二甲酯(1.0g，6.3mmol)和aibn(0.021g，0.13mmol)在ccl4(25ml)中的混合物在85℃下搅拌20h。然后将混合物过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物通过硅胶色谱(0-10％etoac：pe)纯化以得到标题化合物。
[1066]
步骤2：2-甲基-3-亚甲基琥珀酸二甲酯。在n2下向hmpa(11ml，63mmol)和2-(溴甲基)富马酸二甲酯(3.0g，13mmol)于thf(20ml)中的混合物在-20℃下添加memgbr(5.9ml，18mmol)。将混合物在-20℃下搅拌2h，然后用饱和nh4cl淬灭。然后向混合物中加入1m hcl，接着用etoac萃取。合并有机层，用na2so4干燥，过滤，并真空浓缩。所得残余物通过硅胶色谱(0-10％etoac：pe)纯化以得到标题化合物。
[1067]
步骤3：1-(3,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯。在20℃下向2-甲基-3-亚甲基琥珀酸二甲酯(60mg，0.35mmol)在甲苯(3ml)中的混合物中加入(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(61mg，0.37mmol)。将混合物在120℃及在n2下搅拌10h，然后真空浓缩并通过制备型硅胶tlc纯化以得到标题化合物。
[1068]
步骤4：1-(3,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸。向1-(3,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.45g，1.5mmol)在thf(4ml)和meoh(4ml)中的混合物中加入naoh溶液(0.29g，7.3mmol，2ml,在水中)。将反应混合物在室温搅拌12h，然后用水稀释并用pe萃取。水层用1m hcl调节ph至4-5。水层用etoac萃取。然后将合并的etoac层用na2so4干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物。
[1069]
步骤5：n-(双(4-氯苯基)甲基)-1-(3,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。在20℃下向双(4-氯苯基)甲胺(0.27g，1.1mmol)、1-(3,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.31g，1.1mmol)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(0.68g，5.3mmol)在dmf(5ml)中的溶液中加入(1.0g，3.2mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌12h，然后真空浓缩。所得残余物通过反相hplc(70：30至40：60；水(0.1％tfa)：mecn(0.1％tfa))纯化，然后冻干以得到标题化合物。
[1070]
步骤6：(3(r和s),4(r和s)-n-(双(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。将n-(双(4-氯苯基)甲基)-1-(3,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(0.25g，0.48mmol)在tfa(5ml)中的混合物在60℃下搅拌12h。然后将混合物真空浓缩。所得残余物通过反相hplc(95：5至5：95；水(0.1％tfa)：mecn(0.1％tfa))纯化，然后冻干以得到标题化合物。
[1071]
步骤7：(3(r或s),4(r或s)-n-(双(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。将(3(r和s),4(r和s)-n-(双(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺通过手性-sfc(方法a)，随后手性-sfc(方法h)分离以得到标题化合物：第一洗脱的非对映异构体27a(3(r或s),4(r或s)-n-(双(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺、第二洗脱的非对映异构体27b(3(r或s),4(r或s)-n-(双(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺、第三洗脱的非对映异构体27c(3(r或s),4(r或s)-n-(双(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺和第四洗脱的非对映异构体27d(3(r或s),4(r或s)-n-(双(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。非对映异构体27a：lrms m/z(m h)：计算值377.1，实测值377.1。1h nmr(cd3od,500mhz)δ8.99(d,j＝8.4hz,1h),7.43-7.34(m,4h),7.31-7.22(m,4h),6.22(d,j＝8.4hz,1h),3.66-3.56(m,1h),3.51-3.41(m,2h),2.82-2.67(m,1h),1.02(d,j＝7.5hz,3h)。非对映异构体27b：lrms m/z(m h)：计算值377.1，实测值377.1。1h nmr(cd3od,500mhz)δ7.42-7.35(m,4h),7.30-7.18(m,4h),6.22(s,1h),3.58-3.47(m,1h),3.40(dd,j＝9.7,8.5hz,1h),3.09-2.92(m,1h),2.71(qd,j＝9.5,7.2hz,1h),1.20(d,j＝7.2hz,3h)。非对映异构体27c：lrms m/z(m h)：计算值377.1，实测值377.1。1h nmr(cd3od,500mhz)δ7.39(dd,j＝8.1,5.2hz,4h),7.26(dd,j＝8.5,2.9hz,4h),6.22(s,1h),3.58-3.48(m,1h),3.40(t,j＝9.1hz,1h),3.01(q,j＝8.7hz,1h),2.78-2.63(m,1h),1.20(d,j＝7.2hz,3h)。非对映异构体27d：lrms m/z(m h)：计算值377.1，实测值377.1。1h nmr(cd3od,500mhz)δ8.99(d,j＝8.4hz,1h),7.42-7.33(m,4h),7.30-7.19(m,4h),6.21(d,j＝8.2hz,1h),3.64-3.54(m,1h),3.48-3.40(m,2h),2.81-2.67(m,1h),1.02(d,j＝7.5hz,
3h)。
[1072]
药物组合物的实施例
[1073]
作为口服药物组合物的具体实施方案，100mg效力片剂由100mg的任何一个实施例、268mg微晶纤维素、20mg交联羧甲基纤维素钠和4mg硬脂酸镁组成。首先将活性物质、微晶纤维素和交联羧甲纤维素混合。然后将混合物用硬脂酸镁润滑并压制成片剂。
[1074]
生物测定
[1075]
测定实验程序
[1076]
在人胚肾(hek)293细胞中稳定表达的人nav1.8和nav1.5通道上测试化合物。的钠电流测量如下：使用平台(sophion biosciences)上的自动化384孔膜片钳测定来测量通过人nav1.8和nav1.5通道的钠流的抑制。在室温下在(sophion biosciences)中进行全细胞电压钳记录。在上的nav1.8电流测量如下获得：用10秒1赫兹(hz)脉冲序列从-90毫伏(mv)的保持电位引发nav1.8电流，在对照条件(仅dmso)中和化合物添加后每分钟递送至细胞一次。1赫兹脉冲序列刺激由10个10毫伏(mv)的测试脉冲组成，持续20毫秒(ms)，各个测试脉冲之后是980毫秒复极化至-67毫伏。在10秒脉冲序列刺激结束时，使用至-100毫伏(mv)的5秒超极化步骤从快速失活恢复nav1.8。由第1和第10测试脉冲引起的峰值电流用于确定静息抑制和失活状态抑制的ic
50
值。上的nav1.5电流测量如下获得：在对照条件(仅dmso)和添加化合物后，用20秒3赫兹脉冲序列引发nav1.5电流。脉冲序列由从-80毫伏(mv)的保持电位到0毫伏的60个20毫秒测试脉冲组成。由最后3个测试脉冲引起的平均峰值电流用于测定nav1.5抑制的ic
50
值。
[1077]
以下缓冲液用于记录：用于nav1.8 记录的外部缓冲液：150 nacl、2 cacl2、5 kcl、1 mgcl2、10 hepes、12葡萄糖；用于nav1.5记录的外部缓冲液：120n-甲基-d-葡糖胺、40 nacl、1 kcl、2.7 cacl2、5 hepes、0.5 mgcl2；用于记录的内部缓冲液：120 csf、30 cscl、10 egta、5 hepes、5 naf、2 mgcl2。
[1078]
对于所有实验，离线分析用于确定作为药物浓度的函数的抑制百分比。通过拟合hill方程确定ic
50
值。
[1079]
本发明的化合物在小于25微摩尔的测定中具有nav1.8ic
50
值。本发明的优选化合物在测定中具有小于5微摩尔的nav1.8 ic
50
值。更优选的本发明的化合物在测定中具有小于1微摩尔的nav1.8 ic
50
值。实施例1a-27d的化合物在测定中的具体ic
50
值列于表i中。
[1080]
表i.实施例在nav1.8 测定中的ic
50
值(nm)
[1081][1082][1083]
权利要求的范围不应受到实施例中阐述的优选实施方案的限制，而应给予与说明书整体一致的最广泛的解释。虽然已经参考本发明的某些特定实施例描述和示出了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以对过程和方案进行各种适应、改变、修改、替换、删除或添加。例如，由于用上述本发明的化合物治疗的哺乳动物对任何适应症的反应性的变化，除本文上述具体剂量外的有效剂量也是适用的。所观察到的具体药理学响应可根据并取决于所选择的具体活性化合物或是否存在药物载体，以及所采用的制剂类型和施用方式而变化，并且根据本发明的目的和实践预期结果中的此类预期变化或差异。