包含度鲁特韦的可分散片剂制剂的制作方法

包含度鲁特韦的可分散片剂制剂
发明领域
1.本发明涉及包含度鲁特韦(dolutegravir)或其药学上可接受的盐的制剂、制备此类制剂的方法及此类制剂在治疗hiv感染，尤其治疗儿科患者中hiv感染的用途。


背景技术：

2.人类免疫缺陷病毒(“hiv”)感染和相关疾病是全世界的主要公共健康问题。1型人类免疫缺陷病毒(“hiv-1”)为逆转录病毒，其编码病毒复制所需的三种酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。靶向逆转录酶、蛋白酶和整合酶的药物被广泛使用且已显示出有效性，尤其在组合中使用时。
3.然而，hiv感染仍为重大医学问题，全世界仍有数千万人被感染。世界卫生组织(world health organization)报导，在2014年，有260万名15岁以下的儿童携带hiv-1。尽管针对此患者群体的治疗选项已有改善，但仍需要更多的抗逆转录病毒剂的儿科制剂。
4.度鲁特韦为整合酶链转移抑制剂(insti)。度鲁特韦通过与整合酶活性位点结合并阻断hiv复制循环所必需的逆转录病毒dna整合的链转移步骤来抑制hiv整合酶。
5.度鲁特韦的化学名称为(4r,12as)-n-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-3,4,12,12a-四氢-2h-吡啶并[5,6]吡嗪并[2,6-b][1,3]噁嗪-9-甲酰胺(cas登记号1051375-16-6)。度鲁特韦具有以下结构式：
[0006][0007]
度鲁特韦钠被批准用于广泛的感染hiv的患者群体。其由于其效能、高抗耐药性(high barrier to resistance)和耐受性而被推荐用于感染hiv-1的成人的一线治疗。其还被批准用于年龄为6至18岁的儿童和青少年。
[0008]
的成人剂型是包含50mg(游离酸当量)度鲁特韦钠的片剂。然而，一些患者，尤其儿科患者，难以吞咽片剂且通常需要不同的口服药物递送系统。仍需要度鲁特韦或其药学上可接受的盐的替代性制剂，其适用于治疗某些患者，尤其儿科患者中的hiv感染。


技术实现要素：

[0009]
在第一方面中，本发明提供了可分散片剂制剂，其包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的离子。
[0010]
在第二方面中，本发明提供了用于制备包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的离子的可分散片剂制剂的方法，该方法包括混合度鲁特韦或其药学上可接受
的盐和药学上可接受的离子。
[0011]
在第三方面中，本发明提供了包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的离子的可分散片剂制剂，其用于疗法。
[0012]
在第四方面中，本发明提供了包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的离子的可分散片剂制剂，其用于治疗hiv感染，尤其儿科患者中的hiv感染。
[0013]
在第五方面中，本发明提供了治疗hiv感染，例如儿科患者中的hiv感染的方法，该方法包括向所述患者施用包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的离子的可分散片剂制剂。
[0014]
在第六方面中，本发明提供了试剂盒，其包含有包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的离子的可分散片剂制剂，以及其用于治疗hiv感染的使用说明书。
[0015]
在第七方面中，本发明提供了可分散片剂制剂与另一治疗剂的组合，该可分散片剂制剂包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的离子。
附图说明
[0016]
图1显示了度鲁特韦在饮用水类型中的溶解度(30分钟后以mg/ml为单位)。
[0017]
图2为根据高剪切湿式制粒方法制备度鲁特韦钠颗粒的制造工艺的流程图。将度鲁特韦与颗粒内赋形剂混合，然后是以控制方式添加水以实现成核，解聚湿式研磨过程(deagglomerating wet milling process)、流化床干燥过程以干燥颗粒和干式共磨(dry comilling)步骤以提供具有最终颗粒大小的产物。将该颗粒批料与包含二水硫酸钙的颗粒外组分共混，并使用一部分制造片剂制剂。
[0018]
图3显示，与直接经口给予的5x5mg片剂相比，作为分散体给予5x5mg片剂在成人中的暴露没有差异。
[0019]
发明详述
[0020]
如本文所用，术语“包含(comprise)”及其变化形式，诸如包含(comprises/comprising)，应以开放性、包涵性的含义来解释，即“包括，但不限于”。
[0021]
如本文所用，术语“可分散片剂制剂”是指在施用之前分散于水相，例如水中的片剂或在直接经口施用后分散的片剂。典型地，可分散片剂制剂为固体药物形式，其由其在水中的崩解速率及其崩解所产生的颗粒的分散均匀性定义。可分散片剂制剂还可称为“口服悬浮液片剂”。
[0022]
本发明的制剂可用于治疗所有患者，包括儿科患者、青少年患者及成人患者。在一个实施方案中，本发明的制剂是用于治疗儿科患者。如本文所用，术语“儿科患者”是指年龄为0至12岁，例如4周至6个月、6个月至2岁或2岁至6岁的儿童。
[0023]
如本文所用，关于物质的术语“药学上可接受的”是指该物质通常被视为安全且适于在无不当毒性、刺激、过敏性反应及其类似情况下使用，且具有合理的益处/风险比。关于赋形剂的“药学上可接受的”包括但不限于已由美国食品与药物管理局(united states food and drug administration)批准用于人类或家畜的任何辅料、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
[0024]
如本文所用，术语“药学上可接受的离子”是指作为溶解度调节剂加入以降低度鲁
特韦在水中溶解度的离子。合适的离子包括但不限于钠离子、钾离子、镁离子和钙离子。在一个实施方案中，药学上可接受的离子是钙离子。
[0025]
因此，在一个实施方案中，本发明提供了药学上可接受的离子在包含度鲁特韦的可分散片剂制剂中作为溶解度调节剂来降低度鲁特韦在水中的溶解度的用途。合适的离子包括但不限于钠离子、钾离子、镁离子和钙离子。在一个实施方案中，药学上可接受的离子是钙离子。
[0026]“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的且具有母体化合物的所需药理学活性(或可转化为具有母体化合物的所需药理学活性的形式)的化合物的盐。此类盐包括但不限于由无机酸形成的酸加成盐，此类无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或由有机酸形成的酸加成盐，此类有机酸诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖庚酸、葡糖酸、乳酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕榈酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等，以及当母体化合物中存在的酸性质子由金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换或与有机碱，诸如二乙醇胺、三乙醇胺、n-甲基葡萄糖胺等配位时形成的盐。此定义中还包括铵及经取代的或季铵盐。药学上可接受的盐的代表性、非限制性列表可见于s.m.berge等人,“j.pharma sci.”,66(1),1-19(1977)及remington:the science and practice of pharmacy,r.hendrickson编,第21版,lippincott,williams&wilkins,philadelphia,pa,(2005),第732页,表38-5中，其通过引用并入本文中。
[0027]
如本文所用，术语“盐”包括共晶体。术语“共晶体”是指包含两种或更多种分子组分的晶体化合物，例如，其中分子组分之间的质子转移为部分或不完全的。
[0028]
如本文所用，术语“溶剂化物”是指包含化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。溶剂分子的实例包括但不限于水和c
1-6
醇，例如乙醇。当溶剂化物是水时，可以使用术语“水合物”。
[0029]
如本文所用，术语“％w/w”是指组分的重量占例如其中存在该组分的颗粒或片剂核心的总重量的百分比。
[0030]
度鲁特韦的溶解度受不同类型的饮用水(例如纯化水，自来水和不同品牌的瓶装水)的使用的影响(见图1)。这种溶解度差异的原因被认为是由于水中通常具有的离子的存在。当使用不存在离子的水(纯化水)分散度鲁特韦时，度鲁特韦的溶解度增加，并且可观察到明显的苦味。
[0031]
当使用含有合适的药学上可接受的离子的水进行分散时，度鲁特韦的苦味可以显著降低。由于患者用来分散片剂的水会有所不同，根据本发明将药学上可接受的离子掺入到可分散片剂制剂中，以确保存在合适的药学上可接受的离子。根据本发明的可分散片剂制剂具有改善的适口性，因此增加了依从性。
[0032]
在第一方面中，本发明提供了可分散片剂制剂，其包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的离子。
[0033]
在一个实施方案中，度鲁特韦或其药学上可接受的盐为度鲁特韦钠。
[0034]
在另一个实施方案中，片剂包含约5mg度鲁特韦(游离酸当量)。
[0035]
药学上可接受的离子是作为溶解度调节剂被添加以降低度鲁特韦在水中溶解度的离子。合适的离子包括但不限于钠离子、钾离子、镁离子和钙离子。在一个实施方案中，药
学上可接受的离子是钙离子。
[0036]
药学上可接受的离子通常以药学上可接受的盐的形式(例如硫酸盐例如硫酸钙)掺入可分散片剂制剂中。所述盐可以是无水形式或水合物，例如一水合物或二水合物。在另一个实施方案中，硫酸钙是二水合硫酸钙。
[0037]
在另一个实施方案中，药学上可接受的离子以至多约5％w/w的量存在于片剂芯中。在另一个实施方案中，药学上可接受的离子以约1至约4％w/w的量存在于片剂芯中。在另一个实施方案中，药学上可接受的离子以约1.8至约2.6％w/w的量存在于片剂芯中。在进一步的实施方案中，药学上可接受的离子以约2.2％w/w的量存在于片剂芯中。
[0038]
本发明的片剂通常包含一种或多种赋形剂。赋形剂应与制剂的其他组分相容且在生理学上对其接受者无害。适合的赋形剂的实例是片剂制剂领域技术人员所熟知的，并尤其见于“handbook of pharmaceutical excipients”,第7版,2012中。如本文所用，术语“赋形剂”尤其指加工助剂、碱化剂、增溶剂、助流剂、稀释剂(也称为膨胀剂或填充剂)、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、崩解剂等。该术语还包括诸如甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂及包衣剂的试剂。此类赋形剂将通常以混合物形式存在于片剂内。
[0039]
加工助剂的实例包括但不限于微晶纤维素及硅化微晶纤维素。片剂中加工助剂的量通常在片剂芯中为约45％至约65％w/w。
[0040]
增溶剂的实例包括但不限于离子表面活性剂(包括离子及非离子表面活性剂两者)，诸如月桂基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、聚山梨醇酯(诸如聚山梨醇酯20或80)、泊洛沙姆(poloxamer)(诸如泊洛沙姆188或207)和聚乙烯二醇。
[0041]
润滑剂、助流剂和流动助剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、硬脂酸棕榈酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酰富马酸钠、胶态二氧化硅及滑石。片剂中润滑剂的量通常在片剂芯中为约0.5至约2％w/w。在一个实施方案中，润滑剂为硬脂酰富马酸钠。
[0042]
崩解剂的实例包括但不限于淀粉、纤维素、交联pvp(交联聚维酮)(a型或b型)、羧甲淀粉钠(a型或b型)、交联羧甲纤维素钠等。在一个实施方案中，崩解剂为羧甲淀粉钠(a型)。在另一个实施方案中，崩解剂为交联聚维酮(b型)。片剂中崩解剂的量通常在片剂芯中为约9至约14％w/w。
[0043]
稀释剂(也称为膨胀剂或填充剂)的实例包括但不限于淀粉、麦芽糊精、多元醇(诸如乳糖)和纤维素。例如，稀释剂可选自甘露糖醇、微晶纤维素、硅化微晶纤维素及单水合乳糖。在一个实施方案中，稀释剂为甘露糖醇。片剂中稀释剂的量通常在片剂芯中为约13％至约19％w/w。
[0044]
粘合剂的实例包括但不限于交联pvp、hpmc、蔗糖、淀粉等。在一个实施方案中，粘合剂为聚维酮(povidone)。在另一个实施方案中，粘合剂为聚维酮k29/32。片剂中粘合剂的量通常在片剂芯中为约1％至约2％w/w。
[0045]
甜味剂的实例包括但不限于三氯蔗糖、蔗糖、糖精和多元醇(如甘露糖醇和山梨糖醇)。在一个实施方案中，甜味剂是三氯蔗糖。
[0046]
在一个实施方案中，本发明提供了可分散片剂，其包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐、药学上可接受的离子和甜味剂。
[0047]
在另一个实施方案中，甜味剂以至多约2％w/w的量存在于片剂芯中。在另一个实
施方案中，甜味剂以约0.1％至约1％w/w的量存在于片剂芯中。在进一步的实施方案中，甜味剂以约0.6至0.8％w/w的量存在于片剂芯中。
[0048]
调味剂的实例包括但不限于草莓、橙子、香蕉、覆盆子、桃子、百香果、金黄糖浆或其混合物。调味物可从商业来源(诸如调味物公司)容易地获得，或可由本领域技术人员开发。应了解，优选调味物有助于掩蔽制剂的活性成分的味道。在一个实施方案中，调味剂为草莓。代表性草莓调味物可包含天然调味物、其合成等效物，或人工调味物或其混合物。在另一个实施方案中，草莓调味物为草莓乳膏调味物(strawberry cream flavour)，例如可从调味物公司givaudan获得的phs-132963。
[0049]
在一个实施方案中，本发明提供了可分散片剂制剂，其包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐、药学上可接受的离子和调味剂。在另一个实施方案中，本发明提供了可分散片剂制剂，其包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐、硫酸钙和草莓乳膏调味物。
[0050]
在另一个实施方案中，调味剂以至多约2％w/w的量存在于片剂芯中。在另一个实施方案中，调味剂以约0.1％至约1％w/w的量存在于片剂芯中。在进一步的实施方案中，调味剂以约0.2至约0.4％w/w的量存在于片剂芯中。
[0051]
在一个实施方案中，本发明提供了可分散片剂制剂，其包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐、药学上可接受的离子、甜味剂和调味剂。
[0052]
在一个实施方案中，本文提供的片剂是未包衣的。在另一个实施方案中，本文提供的片剂制剂具有包衣。尽管可使用未包衣的片剂，但在临床环境中更通常提供包衣片剂，在此情况下可使用常规的包衣。
[0053]
薄膜包衣在本领域中是已知的。其可由亲水性聚合物材料构成且包括但不限于多糖材料，诸如羟丙基甲基纤维素(hpmc)、甲基纤维素、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基纤维素(hpc)、聚(乙烯醇-共-乙二醇)和其他水溶性聚合物。尽管在一个实施方案中，本文所公开的实施方案的薄膜包衣中所包括的水溶性材料包括单一聚合物材料，但在某些其他实施方案中，其使用超过一种聚合物的混合物形成。在一个实施方案中，包衣为白色。
[0054]
合适的包衣包括但不限于聚合物薄膜包衣，例如那些包含聚乙烯醇的包衣，例如aquarius bp18237白色薄膜包衣或opadry oy-s-28876白色薄膜包衣。包衣量通常为片芯的约2％至约4％w/w。在一个实施方案中，包衣为片剂芯的约3％w/w。
[0055]
第二方面中，本发明提供了用于制备包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的离子的可分散片剂制剂的方法，该方法包括混合度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的的离子。
[0056]
在一个实施方案中，首先单独地制备度鲁特韦或其药学上可接受的盐的颗粒，随后与颗粒外组分(包括药学上可接受的的离子)共混。
[0057]
为了制备度鲁特韦颗粒，首先在适合的混合器中将活性物质与前述赋形剂中的一或多者混合以共混材料。在一个实施方案中，通过高剪切制粒将度鲁特韦(作为度鲁特韦钠形式)与第一量的赋形剂混合。将此混合物湿式制粒并湿式研磨，然后将颗粒干燥并干式研磨。随后，将第二量的赋形剂添加至颗粒中并进一步共混。在适合的容器中收集最终的度鲁特韦颗粒。用于度鲁特韦钠颗粒制造及后续共混的流程图显示于图2中。
[0058]
在一个实施方案中，度鲁特韦钠颗粒包含度鲁特韦钠、稀释剂、加工助剂、粘合剂和崩解剂。在另一个实施方案中，度鲁特韦颗粒包含度鲁特韦钠、甘露糖醇、微晶纤维素、聚
维酮和羧甲淀粉钠。
[0059]
在一个实施方案中，度鲁特韦钠颗粒与加工助剂、崩解剂、硫酸钙、甜味剂、调味剂和润滑剂混合。在另一个实施方案中，度鲁特韦钠颗粒与硅化微晶纤维素、交联聚维酮、二水合硫酸钙、三氯蔗糖、草莓乳膏调味物和硬脂酰富马酸钠混合。
[0060]
在一个实施方案中，本发明的可分散片剂制剂包含约5mg游离酸当量的度鲁特韦钠，在片剂芯中的量为约1.8至约2.6％w/w的药学上可接受的离子，在片剂芯中的量为约13至约19％w/w的稀释剂，在片剂芯中的量为约45至约65％w/w的加工助剂，在片剂芯中的量为约1至约2％w/w的粘合剂，在片剂芯中的量为约9至约14％w/w的崩解剂。
[0061]
在另一个实施方案中，本发明的可分散片剂制剂包含约5mg游离酸当量的度鲁特韦钠、在片剂芯中的量为约1.8至约2.6％w/w的药学上可接受的离子、在片芯中的量为约0.6至约0.8％w/w的甜味剂和在片芯中的量为约0.2至约0.4％w/w的调味剂。
[0062]
在一个实施方案中，将度鲁特韦钠颗粒和颗粒外组分混合，然后压缩成片剂。
[0063]
压片方法在药剂学领域中是众所周知的。技术及制剂通常可见于“remington's pharmaceutical sciences”(mack publishing co.,easton,pa)中，其通过引用整体并入本文中。片剂可通过压缩或模制制得。压缩片剂可通过在适合的机器中压缩自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分和一种或多种赋形剂来制备。
[0064]
在另一个实施方案中，压缩片剂是薄膜包衣的。
[0065]
在一个实施方案中，本发明的可分散片剂是圆形的，直径为6mm。在本发明的另一个实施方案中，本发明的可分散片剂被包衣并且每个重量为约93mg。
[0066]
在第三方面中，本发明提供了包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的离子的可分散片剂制剂，其用于疗法。
[0067]
在第四方面中，本发明提供了包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的离子的可分散片剂制剂，其用于治疗hiv感染，尤其儿科患者中的hiv感染。
[0068]
在第五方面中，本发明提供了治疗hiv感染，例如儿科患者中的hiv感染的方法，该方法包括向该患者施用包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的离子的可分散片剂制剂。
[0069]
本发明的可分散片剂制剂通常每天施用一次。
[0070]
本发明的可分散片剂制剂可以在施用前分散在水中或直接经口施用(见图3)。
[0071]
本发明的可分散片剂制剂通常无限期地施用以维持所需治疗效果。本领域技术人员应进一步理解，适合的给药方案可能需要针对个体患者进行调整。
[0072]
本发明的可分散片剂制剂通常包含5mg呈游离酸形式的度鲁特韦。本领域技术人员应理解，每剂量所需的片剂的数量可根据患者的体型而定。在一个实施方案中，对于体重从3kg到小于6kg的儿童，每天给药一片。在另一个实施方案中，对于体重从6kg到小于10kg的儿童，每天给药3片。在另一个实施方案中，对于体重从10kg到小于14kg的儿童，每天给药4片。在另一个实施方案中，对于体重从14kg到小于20kg的儿童，每天给药5片。在进一步的实施方案中，对于体重20kg及以上的儿童，每天给药6片。
[0073]
在第六方面中，本发明提供了试剂盒，其包含有包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的离子的可分散片剂制剂，以及其用于治疗hiv感染的使用说明书。
[0074]
在一个实施方案中，该试剂盒包含60个片剂，例如具有儿童安全封口的60cc瓶(任
选地含有2g干燥剂)中的60个片剂。在另一个实施方案中，该试剂盒包含合适的给药系统，包括但不限于给药杯和注射器。在另一个实施方案中，试剂盒包含关于用于可分散片剂的水的量的说明。例如，对于1至3个片剂的剂量，通常将片剂分散于约5ml水中。对于4至6个片剂的剂量，通常将片剂分散于约10ml水中。
[0075]
在第七方面中，本发明提供了可分散片剂制剂与一种或多种其他治疗剂的组合，该可分散片剂制剂包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的离子。
[0076]
在一个实施方案中，其他治疗剂为核苷逆转录酶抑制剂，诸如阿巴卡韦、地达诺辛、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenorfovir alafenamide fumarate)、富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate)或齐多夫定；非核苷逆转录酶抑制剂，诸如地拉韦啶、doravine、依法韦仑(efavirenz)、依曲韦林(etravirine)、奈韦拉平或利匹韦林；蛋白酶抑制剂，诸如阿扎那韦、达芦那韦、膦沙那韦(fosamprenavir)、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦(nelfinavir)、沙奎那韦(saquinavir)或替拉那韦(tipranavir)；融合抑制剂，诸如恩夫韦地；ccr5拮抗剂，诸如马拉韦罗(maraviroc)；细胞色素酶p4503a抑制剂，诸如利托那韦或可比司他(cobicistat)；整合酶抑制剂，诸如度鲁特韦、雷特格韦(raltegravir)、埃替拉韦(elvitegravir)、比克替拉韦(bictegravir)或卡博特韦(cabotegravir)；或附着后抑制剂(post attachment-inhibitor)，诸如ibalizumab-uiyk。
[0077]
此类组合的单独组分可分开或以组合制剂形式依序或同时施用。
实施例
[0078]
度鲁特韦在一价和二价离子存在下的溶解度
[0079]
通过将20mg度鲁特韦溶解在含有浓度为500ppm的指定离子的12ml水中(见表1)以测定溶解度。
[0080]
离子(500ppm)度鲁特韦溶解度(mg/ml)钠离子0.46钾离子0.78钙离子0.03镁离子0.21无(纯化水)1.20
[0081]
表1
[0082]
度鲁特韦钠5mg可分散片剂
[0083]
[0084][0085]
表2
[0086]1纯化水在加工过程中被去除
[0087]
度鲁特韦钠5mg可分散片剂规格
[0088]
[0089][0090]
表3
[0091]
注:
[0092]
*ph.eur./usp/jp
[0093]
1.仅在释放时进行。
[0094]
2.对于批量释放，可以应用剂量单位均匀性测试的平均结果。
[0095]
3.不含任何工艺/合成杂质。
[0096]
4.报告了所有大于或等于0.05％的降解产物。
[0097]
5.释放时未测试。仅对稳定性进行。
[0098]
6.如果制造了，每年至少对两批进行分散精细度测试。
[0099]
7.溶解量的定量通过hplc或uv(溶出度测试)确定。
[0100]
8.如果满足水分活度标准，则不需要进行mlt(2级)测试。如果未进行水分活度测试或未达到水分活度的验收标准，则必须进行mlt(2级)测试
[0101]
度鲁特韦钠5mg可分散片剂口感评价
[0102]
通过向受访者提供片剂并要求他们以“非常好”到“非常差”的等级对味道进行评级来评估可分散片剂制剂的适口性和可接受性。总体评估见表4。可分散片剂制剂的味道对大多数受访者是可接受的，并且在制备或施用方面几乎没有问题。
[0103]
受访者数72总体口感评估 非常好15(21％)好45(63％)一般10(14％)差1(1％)很差1(1％)
[0104]
表4