一种特格拉赞中间体的制备方法与流程

技术特征：
1.一种特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，其合成路线如下式6所示，包括如下步骤：s1：化合物1与二甲胺盐酸盐在酰胺化试剂条件下，反应制备得到化合物2；s2：化合物2在碱性条件下，与苄醇反应制备得到化合物3；s3：化合物3经还原反应制备得到化合物4；s4：化合物4经硝化反应制备得到化合物5；s5：化合物5经氨基保护得到化合物6；s6：化合物6经还原反应制备得到化合物7；s7：化合物7经环和反应制备得到化合物8；s8：化合物8经脱保护基反应制备得到特格拉赞中间体化合物9。2.如权利要求1所述的特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤s1具体操作为：以化合物1和二甲胺盐酸盐为原料，于碱、酰胺化试剂存在的溶剂中反应，制备得到化合物2，其中化合物1与二甲胺盐酸盐、碱、酰胺化试剂的摩尔投料比为1:1:2:1，化合物1与溶剂的质量投料比为1:2～3，反应温度为0～30℃，反应时间为1～2h。3.如权利要求2所述的特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤s1中：所用的酰胺化试剂为1,1'-羰基二咪唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、n,n-二异丙基碳二亚胺、二环己基甲烷二亚胺和1-丙基磷酸环酐中的一种，所用的碱为n,n-二异丙基乙胺或三乙胺，所用的溶剂为二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种，反应温度为20～30℃，反应时间为1～2h。4.如权利要求1所述的特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤s2中，所用的碱为氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠中的一种，所用的溶剂为四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺中的一种，化合物2与苄醇、碱、溶剂的质量投料比为1:0.5～1:0.2～0.6：6～8，反应温度为
0～30℃，反应时间为0.5～1h。5.如权利要求1所述的特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤s3中，所用的还原剂为还原铁粉、锌粉、连二亚硫酸钠、氯化亚锡、水合肼中的一种，所用的溶剂为甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水混合体系中的一种，化合物3与还原剂、溶剂的质量投料比为1：2～3：6～8，反应温度为50～80℃，反应时间为4～6h。6.如权利要求1所述的特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤s4中，所用的硝化试剂为浓硫酸-硝酸钾、浓硫酸-硝酸钠、浓硝酸-浓硫酸、浓硝酸-冰醋酸混合体系中的一种，化合物4与硝化试剂的质量投料比为1:2～3，反应温度为25～35℃，反应时间为3～4h。7.如权利要求1所述的特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤s5中，氨基保护所用的保护剂为对甲苯磺酰基、苄基、叔丁氧羰基、对甲氧基苄基中的一种，所用的碱为n,n-二异丙基乙胺、三乙胺中的一种，所用的溶剂为二氯甲烷，化合物5与保护剂、碱的摩尔投料比为1:1～1.5:2～3，化合物5与溶剂的质量投料比为1:8～10，反应过程为0～5℃反应0.5h，然后升温至25～35℃，反应时间为2h。8.如权利要求1所述的特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤s6中，所用的还原剂为还原铁粉、锌粉、连二亚硫酸钠、氯化亚锡、水合肼中的一种，所用的溶剂为甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水混合体系中的一种，化合物6与还原剂的摩尔投料比为1:4～5，化合物6与溶剂的质量投料比为1：6～8，反应温度为50～80℃，反应时间为4～6h。9.如权利要求1所述的特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤s7中，所用的环合试剂为原乙酸三乙酯，化合物7与环合试剂摩尔投料比为1:2，所用的溶剂为甲苯、乙苯中的一种，化合物7与溶剂的质量投料比为1:5～7。10.如权利要求1所述的特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤s8中，所用的脱保护剂为10％pd/c和甲酸铵，所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，化合物8与10％pd/c、溶剂的质量投料比为1:0.2～0.3：15～20，化合物8与甲酸铵的摩尔投料比为1:5。

技术总结
本发明公开了一种特格拉赞中间体的制备方法，包括：化合物1与二甲胺盐酸盐在酰胺化试剂条件下，反应得到化合物2；化合物2在碱性条件下，与苄醇反应得到化合物3；化合物3经还原反应得到化合物4；化合物4经硝化反应得到化合物5；化合物5经氨基保护得到化合物6；化合物6经还原反应得到化合物7；化合物7经环和反应得到化合物8；化合物8经脱保护基反应得到特格拉赞中间体化合物9。本发明方法以3-氟-4-硝基苯甲酸为起始原料，依次经缩合、取代、还原、硝化、氨基保护、还原、环和、脱保护基，得目标产物化合物9，反应路线中未使用贵重金属，成本较低，各步反应步骤均操作安全简单，环境污染小，后处理简单，工业化生产可行性高。工业化生产可行性高。工业化生产可行性高。


技术研发人员：张文超 陈剑 吕列超 汤吉
受保护的技术使用者：常州佳德医药科技有限公司
技术研发日：2022.11.08
技术公布日：2023/2/3