用于寄生虫控制的组合物和方法
1.本发明在其最广泛的方面涉及一种如本文提供的式i化合物、包含这样的化合物的制剂及其用于减少体外寄生虫、特别是昆虫、优选蚊子的侵扰的相应用途。本文还提供了制备本发明的制剂的方法和使用本文提供的化合物和/或制剂控制体外寄生虫的方法。
2.动物或人类受寄生虫侵扰是非常不期望的。人类或动物例如马、犬和猫都可以充当大量内部和外部寄生虫的宿主。寄生虫的存在可导致不适、健康和表现受损，甚至死亡。例如，美国每年有数百万只犬和猫因跳蚤、蜱虫和螨虫而接受治疗。跳蚤、蜱虫和螨虫的侵扰会导致极大的不适，将疾病传播给宠物和人类。
3.蚊子作为疾病携带者很重要。它们传播例如疟疾、寄生虫(丝虫病)、病毒(例如，黄热病、登革热、西尼罗热、基孔肯雅热、裂谷热)或细菌(土拉菌病)。可从蚊子传播给动物的疾病包括委内瑞拉马脑脊髓炎、粘液瘤病或兔瘟，或寄生于家犬的蠕虫匍行恶丝虫和犬恶丝虫。
4.如果蚊子大量出现，也会显著影响人类和动物的生活质量，因为不再可能呆在户外。这可能导致旅游业或畜牧业的经济损失。
5.若干种类别的杀虫剂能有效用于对抗寄生虫。例如，拟除虫菊酯、有机磷酸酯、有机氨基甲酸酯和苯基吡唑用于治疗动物的寄生虫侵扰。新发现的异噁唑啉类最近被推出用于在犬和猫中进行体外寄生虫控制。各种配制抗寄生剂的方法是本领域已知的。这些制剂包括口服治疗剂、饮食补充剂、粉剂、喷雾剂、局部治疗剂(例如，浸剂和浇泼剂)和洗发剂。虽然这些制剂各自在对抗寄生虫方面具有一些功效，但制剂通常包含合成的杀虫剂或驱逐剂。已知合成的杀虫剂会导致对人类和动物有害的环境影响。类似地，除虫菊酯虽然是从菊属(chrysanthemum)花中提取的，但很难加工和标准化。
6.已知天然杀虫剂(即，包含天然植物精油作为活性成分的杀虫剂)能通过将天然杀虫剂以喷雾剂、粉剂或液体剂的形式施用于被保护免受寄生虫影响的位点或区域来杀灭家庭寄生虫诸如蚂蚁、蟑螂和跳蚤，如美国专利5,439,690、5,693,344、6,114,384和6,531,163中所公开。
7.天然化合物或提取物也在本领域中例如由jufri等人(2016)international journal of pharmtech research 9，第7期，第140-145页进行了描述。
8.另外，烟草(烟草属物种)叶片、粉末、提取物或熏蒸剂被用于控制农业害虫或具有医学和兽医学重要性的寄生虫已有数百年的历史。然而，由于关于烟草的主要生物碱尼古丁的安全问题以及更具特异性且有效的合成农药的发现，目前还没有可商购获得的基于尼古丁的产品。合成的新烟碱在结构上与尼古丁相关，并且被广泛用作农用和兽用杀虫剂；然而，与烟草相关的生物碱不同，合成的新烟碱对昆虫烟碱乙酰胆碱受体(nachr)具有更高的选择性，并且与脊椎动物烟碱受体的结合减少。其独特的物理化学特征(光稳定性、非挥发性和亲水性)解释了其作为农药的成功，但其过度使用导致广泛的环境污染。新烟碱已成为生态系统生存的主要问题。已证明的对传粉者、水生和土壤群落的影响以及比以前所认为的更成问题的毒性特征推动了限制或完全禁止其在农业中的使用的举措，并且转变了全世界范围内使用合成农药的现象。
9.鉴于与使用烟草的主要生物碱尼古丁或结构相关的合成新烟碱相关的问题，对于用于控制人类和/或动物上的体外寄生虫的更有效的化合物和组合物仍存在需求，这些化合物和组合物由于差异化的作用模式而具有比尼古丁或合成新烟碱更出色的安全性特征并且提供更环保的解决方案。许多已知的杀虫剂类别不是完全保护的，特别是全身作用的那些，如异噁唑啉，并且不防止体外寄生虫叮咬，从而增加了媒介传播疾病传播的风险。因此，期望提供新的化合物和制剂，它们作为体外寄生虫的驱逐剂特别有效。因此，这样的化合物不是杀死体外寄生虫，而是可使体外寄生虫远离要保护的区域或对象。
10.上述技术问题的解决方案在本文提供的实施方案和权利要求中进行了表征。
11.因此，本发明尤其涉及以下实施方案：
12.1.一种选自任何以下化合物的化合物，包括它们的盐和溶剂化物：
13.2-苯基-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶
14.2-氯-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶
15.2,3-二氯-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶
16.3-乙炔基-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶
17.2-[5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)-3-吡啶基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
[0018]
3-[(2s)-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基]吡啶
[0019]
3-[(2s)-2-(3-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶
[0020]
2-甲基-3-(2-苯基-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷
[0021]
5-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯
[0022]
5-(2-氯-5-吡啶基)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯
[0023]
7-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯
[0024]
7-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯
[0025]
3-[[(2s)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基]甲氧基]吡啶
[0026]
2-乙炔基-5-[2-(3-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶
[0027]
2-甲基-7-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯
[0028]
7-(2-氯-5-吡啶基)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯，和
[0029]
7-(2-乙氧基吡啶-5-基)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯。
[0030]
2.式(i)化合物或其盐或晶体用于减少体外寄生虫的侵扰的用途：
[0031][0032]
其中
[0033]
x选自c
–
r7和n，如果附连到x的为双键的话，或选自c(r7)2和n
–
r7，如果附连
到x的为单键的话，
[0034]
y选自c
–
r8和n，如果附连到y的中之一为双键的话，或
[0035]
选自c(r8)2和n
–
r8，如果附连到y的中没有一个是双键的话，
[0036]
r1和r2各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环杂烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基，
[0037]
r3、r4、r5各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环杂烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基，或者
[0038]
其中任选地r1和r4或任选地r3和r5一起形成选自
–
ch2–
、
–
ch2–
ch2–
、
–
ch＝ch
–
、
–
ch2–
nr9、
–
nr9–
ch2–
、
–
ch2–
ch2–
ch2–
和
–
ch2–
ch2–
nr9–
、
–
nr9–
ch2–
ch2–
和
–
ch2–
nr9–
ch2–
的基团z，其中每个r9独立地选自氢、烷基、卤代烷基和杂烷基，
[0039]
每个独立地表示单键或双键，
[0040]
a选自键和
–
l1
–
l2
–
l3
–
l4
–
，其中l1连接到含有x和y的环，其中
[0041]
l1选自任选地被卤素、烷基、卤代烷基和/或杂烷基所取代的亚甲基基团，
[0042]
l2选自键、
–o–
和亚甲基基团，其中亚甲基基团任选地被卤素、烷基、卤代烷基和/或杂烷基所取代，
[0043]
l3为键或亚甲基基团，其中亚甲基基团任选地被卤素、烷基、卤代烷基和/或杂烷基所取代，
[0044]
l4为键或亚甲基基团，其中亚甲基基团任选地被卤素、烷基、卤代烷基和/或杂烷基所取代，
[0045]
r7和r8各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基和杂烷基，并且
[0046]
任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环杂烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基的任选取代基各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和杂烷基。
[0047]
3.根据项2的用途，其中排除以下化合物：
[0048][0049]
其中
[0050]
r代表氢或c1–
c5烷基，并且
[0051]
代表单键或双键。
[0052]
4.根据项2或3的用途，其中含有x和y的环仅含有一个或两个双键，优选一个双键。
[0053]
5.根据项2至4中任一项的用途，其中式(i)化合物由下式(ia)代表：
[0054][0055]
其中
[0056]
r1、r2、r4、a、x、y和z为如项2中所定义，并且表示单键或双键。
[0057]
6.根据项1至3中任一项的用途，其中式(i)化合物由下式(ib)代表：
[0058][0059]
其中
[0060]
r1、r2、r4、a、x、y和z为如项2中所定义，并且表示单键或双键。
[0061]
7.根据项1至3中任一项的用途，其中式(i)化合物由下式(ic)代表：
[0062][0063]
其中
[0064]
r1、r2、r4、a、x、y和z为如项2中所定义，并且表示单键或双键。
[0065]
8.根据项1至3中任一项的用途，其中式(i)化合物由下式(id)代表：
[0066][0067]
其中
[0068]
r1、r2、r4、r7、a、y和z为如项2中所定义。
[0069]
9.根据项1至3中任一项的用途，其中式(i)化合物由下式(ie)代表：
[0070][0071]
其中
[0072]
r1、r2、r4、r7、a、y和z为如项2中所定义。
[0073]
10.根据项1至3中任一项的用途，其中式(i)化合物由下式(if)代表：
[0074][0075]
其中
[0076]
r1、r2、r4、r7、a、y和z为如项2中所定义。
[0077]
11.根据项1至3中任一项的用途，其中式(i)化合物由下式(ig)代表：
[0078][0079]
其中
[0080]
r1、r2、r4、r8、a、x和z为如项2中所定义。
[0081]
12.根据项1至3中任一项的用途，其中式(i)化合物由下式(ih)代表：
[0082][0083]
其中
[0084]
r1、r2、r4、r8、a、x和z为如项2中所定义。
[0085]
13.根据项1至3中任一项的用途，其中式(i)化合物由下式(ii)代表：
[0086][0087]
其中
[0088]
r1、r2、r4、r8、a、x和z为如项2中所定义。
[0089]
14.根据项1至3中任一项的用途，其中式(i)化合物由下式(ij)代表：
[0090][0091]
其中
[0092]
r1、r2、r4、r8、a、x和z为如项2中所定义。
[0093]
15.根据项1至3中任一项的用途，其中式(i)化合物由下式(ik)代表：
[0094][0095]
其中
[0096]
r1、r2、r4、r8、a、x和z为如项2中所定义。
[0097]
16.根据项1或2的用途，其中式(i)化合物由下式(ii)代表：
[0098][0099]
其中
[0100]
r1、r2、r3、r4、r5、r8、a和x为如项2中所定义。
[0101]
17.根据项1至3中任一项的用途，其中式(i)化合物由下式(im)代表：
[0102][0103]
其中
[0104]
r1、r2、r3、r4、r5、r8、a和x为如项2中所定义。
[0105]
18.根据项1至3中任一项的用途，其中式(i)化合物由下式(in)代表：
[0106][0107]
其中
[0108]
r1、r2、r3、r4、r5、r8、a和x为如项2中所定义。
[0109]
19.根据项1至3中任一项的用途，其中式(i)化合物由下式(io)代表：
[0110][0111]
其中
[0112]
r1、r2、r4、r7、a、y和z为如项2中所定义。
[0113]
20.根据项1至3中任一项的用途，其中式(i)化合物由下式(ip)代表：
[0114][0115]
其中
[0116]
r1、r2、r4、r7、a、y和z为如项2中所定义。
[0117]
21.根据项1至3中任一项的用途，其中式(i)化合物由下式(iq)代表：
[0118][0119]
其中
[0120]
r1、r2、r4、r7、a、y和z为如项2中所定义。
[0121]
22.根据项1至3中任一项的用途，其中式(i)化合物由下式(ir)代表：
[0122][0123]
其中
[0124]
r1、r2、r4、r7、a、y和z为如项2中所定义。
[0125]
23.根据项1至3中任一项的用途，其中式(i)化合物由下式(is)代表：
[0126][0127]
其中
[0128]
r1、r2、r4、r7、a、y和z为如项2中所定义。
[0129]
24.根据项1至3中任一项的用途，其中式(i)化合物由下式(it)代表：
[0130][0131]
其中
[0132]
r1、r2、r4、r8、a、x和z为如项2中所定义。
[0133]
25.根据项1至3中任一项的用途，其中式(i)化合物由下式(iu)代表：
[0134][0135]
其中
[0136]
r1、r2、r4、r8、a、x和z为如项2中所定义。
[0137]
26.根据项1至3中任一项的用途，其中式(i)化合物由下式(iv)代表：
[0138][0139]
其中
[0140]
r1、r2、r4、r8、a、x和z为如项2中所定义。
[0141]
27.根据项1至3中任一项的用途，其中式(i)化合物由下式(iw)代表：
[0142][0143]
其中
[0144]
r1、r2、r4、r8、a、x和z为如项2中所定义。
[0145]
28.根据项1至3中任一项的用途，其中式(i)化合物由下式(ix)代表：
[0146][0147]
其中
[0148]
r1、r2、r4、r8、a、x和z为如项2中所定义。
[0149]
29.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中r1选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、炔基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环杂烷基和任选地被取代的芳基。
[0150]
30.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中r1选自氢、卤素、杂烷基和任选地被取代的芳基。
[0151]
31.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中r1选自氢、卤素、
–o–
烷基和苯基。
[0152]
32.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中r2选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、
杂烷基、炔基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环杂烷基和任选地被取代的芳基。
[0153]
33.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中r2选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、炔基、任选地被取代的环烷基和任选地被取代的环杂烷基。
[0154]
34.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中r2选自氢、卤素、炔基和任选地被取代的环杂烷基。
[0155]
35.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中z选自
–
ch2–
ch2–
、
–
ch＝ch
–
、
–
ch2–
nr9、
–
nr9–
ch2–
、
–
ch2–
ch2–
ch2–
、
–
ch2–
ch2–
nr9–
、
–
nr9–
ch2–
ch2–
和
–
ch2–
nr9–
ch2–
。
[0156]
36.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中z选自
–
ch2–
ch2–
、
–
ch＝ch
–
、
–
ch2–
nr9和
–
nr9–
ch2–
，优选其中z为
–
ch2–
ch2–
或
–
ch＝ch
–
，更优选其中z为
–
ch2–
ch2–
。
[0157]
37.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中l1选自任选地被卤素和/或烷基所取代的亚甲基基团。
[0158]
38.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中l1选自任选地被卤素和/或甲基所取代的亚甲基基团。
[0159]
39.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中l1为亚甲基基团。
[0160]
40.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中l2选自键、
–o–
和亚甲基基团，其中亚甲基基团任选地被卤素和/或烷基所取代。
[0161]
41.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中l2选自键和
–o–
。
[0162]
42.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中l2为键。
[0163]
43.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中l3选自键或任选地被卤素和/或甲基所取代的亚甲基基团。
[0164]
44.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中l3为键。
[0165]
45.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中l4选自键或任选地被卤素和/或甲基所取代的亚甲基基团。
[0166]
46.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中l4为键。
[0167]
47.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中r7选自氢、烷基、卤代烷基和杂烷基。
[0168]
48.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中r7选自氢、烷基和卤代烷基。
[0169]
49.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中r7为氢或甲基。
[0170]
50.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中r8选自氢、烷基、卤代烷基和杂烷基。
[0171]
51.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中r8选自氢、烷基和卤代烷基。
[0172]
52.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中r8为氢或甲基。
[0173]
53.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中每个r9独立地选自氢、烷基、卤代烷基和杂烷基。
[0174]
54.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中每个r9独立地选自氢、烷基和卤代烷基。
[0175]
55.根据项2至27中任一项的化合物的用途，其中每个r9独立地选自氢和甲基。
[0176]
56.根据项2的化合物的用途，其中所述化合物为如项1中所定义。
[0177]
57.根据项2的化合物的用途，其中式(i)化合物选自外型-3-(3-吡啶基)-2-氮杂
双环[2.2.2]辛-5-烯、内型-3-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯、2-甲基-3-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、2-甲基-3-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶、3-(1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)吡啶二盐酸盐、3-(1,2,3,6-四氢吡啶-6-基)吡啶二盐酸盐、2-苯基-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶二盐酸盐、2-氯-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶二盐酸盐、2,3-二氯-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶二盐酸盐、3-乙炔基-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶二盐酸盐、2-[5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)-3-吡啶基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二盐酸盐、3-[(2s)-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基]吡啶二盐酸盐、3-[(2s)-2-(3-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶二盐酸盐、2-甲基-3-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯、3-(6-氯-3-吡啶基)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯、3-(6-氯-3-吡啶基)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、2-甲基-3-(6-苯基-3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐酸盐、5-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯、2-甲基-5-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯、5-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯盐酸盐、5-(6-氯-3-吡啶基)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯、7-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯、7-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯,3-(2-哌啶基甲氧基)吡啶、3-[[(2s)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基]甲氧基]吡啶、2-乙炔基-5-[2-(3-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶、2-甲基-7-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯、7-(6-氯-3-吡啶基)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯、7-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯及其盐或晶体。
[0178]
58.如项2至57中任一项所定义的化合物或其盐或晶体，或包含如项2至57中任一项所定义的化合物或其盐或晶体的制剂，其用于在体外寄生虫侵扰的处理中使用，优选作为杀体外寄生虫剂用于体外寄生虫侵扰的处理。
[0179]
59.根据项2至57中任一项的用途或根据项58的用于使用的化合物或用于使用的制剂，其中所述化合物或制剂用于用作杀体外寄生虫剂。
[0180]
60.根据项2至57中任一项的用途或根据项58的用于使用的化合物或用于使用的制剂，其中所述化合物或制剂用于用作驱逐剂。
[0181]
61.根据项2至57中任一项的用途或根据项58的用于使用的化合物或用于使用的制剂，其中所述制剂或化合物以局部制剂、洗发剂组合物、清洁组合物或处理组合物的形式施用。
[0182]
62.根据项61的用途或用于使用的化合物或用于使用的制剂，其中所述局部制剂、洗发剂组合物、清洁组合物或处理组合物呈洗剂、乳膏、软膏、凝胶、泡沫、贴剂、粉末、固体、海绵、胶带、蒸汽、糊剂、酊剂或喷雾剂的形式。
[0183]
63.根据项61或62的用途或用于使用的化合物或用于使用的制剂，其中所述制剂或化合物被施用于哺乳动物，特别是人、犬、猫、牛、马或绵羊。
[0184]
64.根据项61或62的用途或用于使用的化合物或用于使用的制剂，其中所述制剂或化合物被施用于物体或织物。
[0185]
应当理解，虽然已在其用途的上下文中描述了式(i)化合物，但本公开还涉及该化合物本身以及任何特定的式(i)化合物，如式(1a)至(1x)本身。
[0186]
本发明特别涉及化合物，包括它们的盐和溶剂化物：
[0187]
2-苯基-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶
[0188]
2-氯-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶
[0189]
2,3-二氯-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶
[0190]
3-乙炔基-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶
[0191]
2-[5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)-3-吡啶基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
[0192]
3-[(2s)-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基]吡啶
[0193]
3-[(2s)-2-(3-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶
[0194]
2-甲基-3-(2-苯基-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷
[0195]
5-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯
[0196]
5-(2-氯-5-吡啶基)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯
[0197]
7-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯
[0198]
7-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯
[0199]
3-[[(2s)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基]甲氧基]吡啶
[0200]
2-乙炔基-5-[2-(3-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶
[0201]
2-甲基-7-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯
[0202]
7-(2-氯-5-吡啶基)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯，和
[0203]
7-(2-乙氧基吡啶-5-基)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯。
[0204]
这些化合物更特别地选自以下：
[0205]
2-苯基-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶二盐酸盐
[0206]
2-氯-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶二盐酸盐
[0207]
2,3-二氯-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶二盐酸盐
[0208]
3-乙炔基-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶二盐酸盐
[0209]
2-[5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)-3-吡啶基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二盐酸盐
[0210]
3-[(2s)-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基]吡啶二盐酸盐
[0211]
3-[(2s)-2-(3-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶二盐酸盐
[0212]
2-甲基-3-(2-苯基-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐酸盐
[0213]
5-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯盐酸盐
[0214]
5-(2-氯-5-吡啶基)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯
[0215]
7-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯
[0216]
7-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯
[0217]
3-[[(2s)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基]甲氧基]吡啶
[0218]
2-乙炔基-5-[2-(3-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶
[0219]
2-甲基-7-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯
[0220]
7-(2-氯-5-吡啶基)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯，和
[0221]
7-(2-乙氧基吡啶-5-基)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯。
[0222]
本发明还涉及式(i)化合物或其盐或晶体用于减少体外寄生虫的侵染的用途：
[0223][0224]
其中
[0225]
x选自c
–
r7和n，如果附连到x的为双键的话，或选自c(r7)2和n
–
r7，如果附连到x的为单键的话，
[0226]
y选自c
–
r8和n，如果附连到y的中之一为双键的话，或
[0227]
选自c(r8)2和n
–
r8，如果附连到y的中没有一个是双键的话，
[0228]
r1和r2各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环杂烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基，
[0229]
r3、r4、r5各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环杂烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基，或者
[0230]
其中任选地r1和r4或任选地r3和r5一起形成选自
–
ch2–
、
–
ch2–
ch2–
、
–
ch＝ch
–
、
–
ch2–
nr9、
–
nr9–
ch2–
、
–
ch2–
ch2–
ch2–
和
–
ch2–
ch2–
nr9–
、
–
nr9–
ch2–
ch2–
和
–
ch2–
nr9–
ch2–
的基团z，其中每个r9独立地选自氢、烷基、卤代烷基和杂烷基，
[0231]
每个独立地表示单键或双键，
[0232]
a选自键和
–
l1
–
l2
–
l3
–
l4
–
，其中l1连接到含有x和y的环，其中
[0233]
l1选自任选地被卤素、烷基、卤代烷基和/或杂烷基所取代的亚甲基基团，
[0234]
l2选自键、
–o–
和亚甲基基团，其中亚甲基基团任选地被卤素、烷基、卤代烷基和/或杂烷基所取代，
[0235]
l3为键或亚甲基基团，其中亚甲基基团任选地被卤素、烷基、卤代烷基和/或杂烷基所取代，
[0236]
l4为键或亚甲基基团，其中亚甲基基团任选地被卤素、烷基、卤代烷基和/或杂烷基所取代，
[0237]
r7和r8各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基和杂烷基，并且
[0238]
任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环杂烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基的任选取代基各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和杂烷基。
[0239]
除非另有特别说明，否则以下定义适用于整个本说明书。
[0240]
如本文所用，术语“任选的”、“任选地”和“可以”表示所指示的特征可以存在但也可不存在。每当使用术语“任选的”、“任选地”或“可以”时，本发明具体涉及两种可能性，即存在对应的特征，或者替代地，不存在对应的特征。例如，表达“x任选地被y所取代”(或“x可以被y所取代”)意指x被y所取代或未被取代。同样，如果组合物的某个组分被指示为“任选
的”，则本发明具体涉及两种可能性，即对应的组分存在(包含在组合物中)或对应的组分不存在于组合物中。
[0241]
在本说明书中，各种基团被称为“任选地被取代的”。通常，这些基团可以携带一个或多个取代基，如例如一个、两个、三个或四个取代基。应当理解，取代基的最大数目受被取代部分上可用的附连位点数目的限制。除非另有定义，否则本说明书中提及的“任选地被取代的”基团优选携带不多于两个取代基，并特别地可以仅携带一个取代基。此外，除非另有定义，否则优选的是不存在任选的取代基，即对应的基团未被取代。
[0242]
如本文所用，术语“卤素”是指氟(-f)、氯(-cl)、溴(-br)或碘(-i)。
[0243]
如本文所用，术语“烷基”是指可以是直链或支链的一价饱和无环(即，非环状)烃基团。因此，“烷基”基团不包含任何碳-碳双键或任何碳-碳三键。术语“烷基”优选指“c
1-6
烷基”。“c
1-6
烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基基团。优选的示例性烷基基团为甲基、乙基、丙基(例如，正丙基或异丙基)或丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。除非另有定义，否则术语“烷基”更优选是指c
1-4
烷基，更优选是指甲基或乙基，甚至更优选是指甲基。
[0244]
如本文所用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个(优选1至6个，更优选1至3个)卤素原子所取代的烷基基团，所述卤素原子独立地选自氟、氯、溴和碘，并优选全部为氟原子。应当理解，卤素原子的最大数目受可用附连位点数目的限制，并因此取决于卤代烷基基团的烷基部分中包含的碳原子的数目。“卤代烷基”可以例如指-cf3、-chf2、-ch2f、-cf
2-ch3、-ch
2-cf3、-ch
2-chf2、-ch
2-cf
2-ch3、-ch
2-cf
2-cf3或-ch(cf3)2。
[0245]
如本文所用，术语“杂烷基”是指其中
–
ch2–
基团中的一个或两个已各自独立地替换为选自
–o–
、
–s–
和
–
n(c
1-6
烷基)
–
的基团的烷基基团。
[0246]
如本文所用，术语“烯基”是指一价不饱和无环烃基团，其可以是直链或支链的并包含一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳双键而其不包含任何碳-碳三键。术语“c
2-6
烯基”表示具有2至6个碳原子的烯基基团。优选的示例性烯基基团为乙烯基、丙烯基(例如，丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基或丙-2-烯-1-基)、丁烯基、丁二烯基(例如，丁-1,3-二烯-1-基或丁-1,3-二烯-2-基)、戊烯基或戊二烯基(例如，异戊二烯基)。除非另有定义，否则术语“烯基”优选是指c
2-6
烯基，更优选c
2-4
烯基。
[0247]
如本文所用，术语“炔基”是指一价不饱和无环烃基团，其可以是直链或支链的并包含一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳三键和任选地一个或多个碳-碳双键。术语“c
2-6
炔基”表示具有2至6个碳原子的炔基基团。优选的示例性炔基基团为乙炔基、丙炔基或丁炔基。除非另有定义，否则术语“炔基”优选是指c
2-6
炔基，更优选c
2-4
炔基。
[0248]
如本文所用，术语“芳基”是指芳族烃环基团，包括单环芳族环以及含有至少一个芳族环的桥接环和/或稠合环系(例如，由两个或三个稠合环组成的环系，其中这些稠合环中的至少一个是芳族的；或由两个或三个环组成的桥接环系，其中这些桥接环中的至少一个是芳族的)。“芳基”可以例如指苯基、萘基、二氢萘基(即，1,2-二氢萘基)、四氢萘基(即，1,2,3,4-四氢萘基)、蒽基或菲基。除非另有定义，否则“芳基”优选具有6至14个环原子，更优选6至10个环原子，最优选是指苯基。
[0249]
如本文所用，术语“杂芳基”是指芳族环基团，包括单环芳族环以及含有至少一个芳族环的桥接环和/或稠合环系(例如，由两个或三个稠合环组成的环系，其中这些稠合环中的至少一个是芳族的；或由两个或三个环组成的桥接环系，其中这些桥接环中的至少一
个是芳族的)，其中所述芳族环基团包含一个或多个(如例如一个、两个、三个或四个)独立地选自o、s和n的环杂原子而其余的环原子为碳原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)可以任选地被氧化，并且进一步地其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)。“杂芳基”可以例如指噻吩基(thienyl)(即，噻吩基(thiophenyl))、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基(furyl)(即，呋喃基(furanyl))、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、吩噁噻基、吡咯基(例如，2h-吡咯基)、咪唑基、吡唑基、吡啶基(pyridyl)(即，吡啶基(pyridinyl)；例如，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基(例如，3h-吲哚基)、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基(例如，[1,10]菲咯啉基、[1,7]菲咯啉基或[4,7]菲咯啉基)、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)、1,2-苯并异噁唑-3-基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、1h-四唑基、2h-四唑基、香豆素基或色酮基。除非另有定义，否则“杂芳基”优选是指包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自o、s和n的环杂原子的5至14元(更优选5至10元)单环环或稠合环系，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；甚至更优选地，“杂芳基”是指包含一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立地选自o、s和n的环杂原子的5或6元单环环，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。术语“杂芳基”的一个特别优选的实例为吡啶基。
[0250]
如本文所用，术语“环烷基”是指饱和烃环基团，包括单环环以及桥接环、螺环和/或稠合环系(其可以例如由两个或三个环组成；如例如由两个或三个稠合环组成的稠合环系)。“环烷基”可以例如指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基。除非另有定义，否则“环烷基”优选是指c
3-11
环烷基，更优选是指c
3-8
环烷基。特别优选的“环烷基”为具有3至8个环成员的单环饱和烃环。
[0251]
如本文所用，术语“环杂烷基”(其也可以被称为“杂环烷基”)是指饱和环基团，包括单环环以及桥接环、螺环和/或稠合环系(其可以例如由两个或三个环组成；如例如由两个或三个稠合环组成的稠合环系)，其中所述环基团含有一个或多个(如例如一个、两个、三个或四个)独立地选自o、s和n的环杂原子而其余的环原子为碳原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)可以任选地被氧化，并且进一步地其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)。“环杂烷基”可以例如指氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基(例如，吗啉-4-基)、吡唑烷基、四氢噻吩基、八氢喹啉基、八氢异喹啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基或2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基。除非另有定义，否则“环杂烷基”优选是指3至11元饱和环基团，其为单环环或稠合环系(例如，由两个稠合环组成的稠合环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自o、s和n的环杂原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；更优选地，“环杂烷基”是指含有一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立
地选自o、s和n的环杂原子的5至8元饱和单环环基团，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。
[0252]
如本文所用，术语“一起”意指将两个基团合并代表单个基团。应当理解，该单个基团将为二价基团。相应地，术语“r3和r5一起形成基团z”优选表示r3和r5(理论上)连接形成二价基团(
–
r3–
r5–
)，其中(理论上的)二价基团(
–
r3–
r5–
)然后被替换为z。换句话说，二价基团z用一个键与r3所附连至的碳结合并用另一个键与r5所附连至的碳结合。
[0253]
本发明还涉及这样的化合物和含有这样的化合物的制剂，其用于在体外寄生虫侵扰的处理中使用。
[0254]
体外寄生虫优选来自昆虫纲，包括跳蚤和蚊子，和/或来自蛛形纲，包括蜱虫和螨虫。其优选来自昆虫纲，更优选跳蚤和蚊子，甚至更优选蚊子。
[0255]
任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环杂烷基、任选地被取代的芳基(包括任选地被取代的苯基)和任选地被取代的杂芳基(包括任选地被取代的吡啶基)的任选取代基各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和杂烷基。优选地，任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环杂烷基、任选地被取代的芳基(包括任选地被取代的苯基)和任选地被取代的杂芳基(包括任选地被取代的吡啶基)的任选取代基各自独立地选自卤素、烷基和杂烷基，更优选卤素、甲基、甲氧基和乙基，甚至更优选卤素。
[0256]
优选排除以下化合物：
[0257][0258]
其中
[0259]
r代表氢或c1–
c5烷基，并且
[0260]
代表单键或双键。
[0261]
优选地，含有x和y的环仅含有一个或两个双键，优选一个双键。应当理解，z中可能存在的双键不被考虑在此双键数目中。
[0262]
如果附连到x的为双键，则x优选选自c
–
r7。同样，如果附连到y的中之一为双键，则y优选选自c
–
r8。
[0263]
式(i)化合物的具体实例由下式(ia)至(ix)代表，其中r1、r2、r3、r4、r5、r7、r8、r9、a、x、y和z如上文所定义，并且表示单键或双键：
[0264]
[0265]
[0266][0267]
关于这些化合物，应当理解，未明确提及的任何取代基被视为如上文关于式(i)化合物所阐述和如以下优选实施方案中所阐述的那样定义。
[0268]
优选r1选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、炔基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环杂烷基和任选地被取代的芳基。更优选地，r1选自氢、卤素、杂烷基和芳基。甚至更优选地，r1选自氢、卤素、
–o–
烷基和苯基。
[0269]
r2优选选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、炔基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环杂烷基和任选地被取代的芳基。更优选地，r2选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、炔基、任选地被取代的环烷基和任选地被取代的环杂烷基。甚至更优选地，r2选自氢、卤素、炔基和任选地被取代的环杂烷基。
[0270]
优选z选自
–
ch2–
ch2–
、
–
ch＝ch
–
、
–
ch2–
nr9、
–
nr9–
ch2–
、
–
ch2–
ch2–
ch2–
、
–
ch2–
ch2–
nr9–
、
–
nr9–
ch2–
ch2–
和
–
ch2–
nr9–
ch2–
。更优选地，z选自
–
ch2–
ch2–
、
–
ch＝ch
–
、
–
ch2–
nr9和
–
nr9–
ch2–
。还更优选地，z为
–
ch2–
ch2–
。在其他实施方案中，特别是如果y为n或nr9，则优选z为
–
ch＝ch
–
。
[0271]
l1优选选自任选地被卤素和/或烷基取代的亚甲基基团。更优选地，l1选自任选地被卤素和/或甲基取代的亚甲基基团。甚至更优选地，l1为亚甲基基团。
[0272]
还设想l1可以为羰基基团。
[0273]
优选l2选自键、
–o–
和亚甲基基团，其中亚甲基基团任选地被卤素和/或烷基所取代。更优选地，l2选自键和
–o–
。甚至更优选地，l2为键。
[0274]
还设想l2可以为
–
n(h)
–
或
–
n(c
1-6
烷基)
–
基团。
[0275]
l3优选选自键或任选地被卤素和/或甲基取代的亚甲基基团。更优选地，l3为键。
[0276]
l4优选选自键或任选地被卤素和/或甲基取代的亚甲基基团。更优选地，l4为键。
[0277]
优选l3和l4各自为键。换句话说，优选a对应于
–
l1-l2
–
。
[0278]
特别优选a为键或
–
ch2–o–
，其中
–
ch2基团结合至含有x和y的环，如式(i)中所示。
[0279]
优选r7选自氢、烷基、卤代烷基和杂烷基。更优选地，r7选自氢、烷基和卤代烷基。甚至更优选地，r7为氢或甲基。
[0280]
r8优选选自氢、烷基、卤代烷基和杂烷基。更优选地，r8选自氢、烷基和卤代烷基。还更优选地，r8为氢或甲基。
[0281]
优选每个r9独立地选自氢、烷基、卤代烷基和杂烷基。更优选地，每个r9独立地选自氢、烷基和卤代烷基。甚至更优选地，每个r9独立地选自氢和甲基。
[0282]
本发明人已惊奇地且出乎意料地发现，式i化合物在减少体外寄生虫、特别是来自昆虫纲(包括跳蚤和蚊子)和/或来自蛛形纲(特别是蜱虫和螨虫)的体外寄生虫的侵扰中、特别是在减少蚊子和蜱虫的侵扰中具有改善的效果。如所附实施例中所示，式i化合物的效果相对于尼古丁的效果有特别改善，尼古丁在现有技术中被视为包含在烟草提取物中的最有效的驱逐剂。还认为这些化合物的毒性低于用来保护免受体外寄生虫侵害的杀虫剂，特别地，这些化合物对皮肤的刺激性更小。
[0283]
在本发明内，减少体外寄生虫的侵扰可通过本发明的制剂或化合物的驱逐活性和/或本发明的制剂或化合物的杀灭活性来实现。因此，本发明的制剂或化合物可具有对体外寄生虫如昆虫(包括跳蚤和蚊子)和/或蛛形纲动物(特别是蜱虫和螨虫)的驱逐活性和杀灭活性两者或驱逐活性或杀灭活性，特别是对蚊子。驱逐和/或杀灭活性可使用本文提供的方法、具体地下文的实施例部分中采用的方法来确定。在本发明内优选的是，当优选与不含活性成分并应用相同的测定方法的对照相比时，实现至少30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的侵扰减少。
[0284]
在另一个实施方案中，本发明涉及式i化合物或其盐或晶体用于控制体外寄生虫特别是昆虫纲(包括跳蚤和蚊子)和/或蛛形纲(包括蜱虫和螨虫，特别是蜱虫)等的体外寄生虫、但优选用于控制昆虫、更优选用于控制蜱虫和蚊子的用途。
[0285]
如本文所用的或如包含在本发明的制剂中的化合物可以呈纯形式或与例如合适的赋形剂或添加剂组合。
[0286]
在本发明的一个更特别优选的实施方案中，化合物为外消旋物或者一种对映体形式可以以对映体过量存在。因此，本发明中存在的化合物可以是s-或r-的或者其可以以两种对映体形式之间的任何比率存在。
[0287]
在本发明内，本发明的式i化合物或制剂可以以局部制剂的形式施用。
[0288]
技术人员知道各种局部制剂。然而，在本发明内，优选的是局部制剂为洗剂、乳膏、软膏、凝胶、泡沫、贴剂、粉末、固体、海绵、胶带、蒸汽、糊剂或酊剂的形式。此外，局部制剂可优选地选自液体制剂，诸如浇淋制剂、点涂制剂和喷雾制剂。
[0289]
因此，在本发明的一个实施方案中，化合物施用于哺乳动物、具体地人、犬、猫、牛或马的皮肤上。
[0290]
虽然本发明的化合物或制剂对广泛范围的寄生虫有效，但在本发明内优选的是，寄生虫为体外寄生虫，特别是来自节肢动物门的体外寄生虫，更特别是来自昆虫纲(包括跳蚤和蚊子)和/或来自蛛形纲(特别是蜱虫和螨虫)的体外寄生虫，但优选体外寄生虫为蜱虫或蚊子。
[0291]
因此，在本发明的一个实施方案中，提供了本发明的化合物或制剂作为杀虫剂或
杀体外寄生虫剂的用途。
[0292]
在本发明的另一个实施方案中，提供了本发明的化合物或制剂作为昆虫驱逐剂、蜱虫驱逐剂或体外寄生虫驱逐剂的用途。
[0293]
随着本说明书的继续，本发明的另外的方面和实施方案将变得显而易见。
[0294]
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
[0295]
如果没有另外说明，术语“约”在用于表征对映体过量的情况下意指给定数值的
±
4％。在本发明的每个实施方案中，可以删除“约”。
[0296]
术语“优选地”用于描述在本发明中不必要但可导致改善的技术效果并且因此是期望的但不是必需的的特征或实施方案。
[0297]
关于本文提及的数值，除非另有明确说明，否则数值的最后小数位优选地指示其准确性程度。因此，除非给出其他误差裕度，否则优选通过将四舍五入惯例应用于最后一个小数位来确定最大裕度。因此，2.5的值优选地具有2.45至2.54的误差裕度。
[0298]
在下文中，除非另有说明，否则关于式i化合物的提及被认为也涉及式ia、ib等的化合物。然而，在根据本发明的用途的上下文中，关于式i化合物的提及应当理解为一般涉及式i化合物，包括其任何盐或晶体，并优选涉及式ia、ib等的化合物。
[0299]
如技术人员所知，式(i)化合物可以两种对映体形式s和r存在。本发明的式i化合物可以以r和s的任何总比率范围存在，或者以(r)对映体过量表示，r已令人惊奇地证实比s甚至更有效。
[0300]
应当理解，除非另外明确说明，否则如本文所用，r和s的“比率”是指r和s的重量比。如果使用r和/或s的溶剂化物，则溶剂因此在该计算中被忽略。换句话说，r和s的比率如下计算：
[0301][0302]
如本领域技术人员所知，仅手性不同的化合物(如就r和s而言)的比率可通过本领域已知的多种方式确定，包括但不限于使用手性载体的色谱法、偏振光旋转的偏振测量、使用手性位移试剂的核磁共振波谱法、或者使用手性化合物如mosher酸之后进行色谱法或核磁共振波谱法的化合物衍生。对映体还可通过本领域技术人员已知的方法从混合物分离，包括手性高压液相色谱法(hplc)和外消旋物的直接分级结晶，即通过手性共结晶技术，手性共结晶技术利用存在于共晶体中的特定氢键合相互作用的形成(参见springuel gr等人，2012；和美国专利6,570,036)。可用的共结晶配偶体包括扁桃酸、苹果酸、酒石酸及其衍生物的对映体；或者对映体可通过不对称合成来制备。参见例如eliel和wilen，1994年。
[0303]
本发明组合物的r和s比率(其也可以称为手性纯度)也可以其对映体过量(ee)来表示，通常并优选如通过手性hplc所确定，并通过以下公式计算：
[0304]
ee＝(ar–as
)/(ar as)
×
100％，
[0305]
其中在样品溶液的hplc色谱图中，ar为r的峰面积，as为s的峰面积。
[0306]
式ia化合物可以存在于本发明的制剂中，或作为溶剂化物或共晶体存在于本文提供的用途中。
[0307]
在这方面，在本发明内，“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与r或s的缔合或复
合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(dmso)、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
[0308]“共晶体”是指含有在环境条件下呈其纯形式的固体的至少两种不同化合物的结晶结构。所述至少两种不同化合物可以包括r和/或s和/或本文提供的组合物或制剂的任何其他的组分。共晶体由中性分子种类制成，并且所有种类在结晶后保持中性；另外，通常并且优选地，它们为结晶均相物质，其中两种或更多种构建化合物以限定的化学计量比率存在。在此参见wang y和chen a，2013年；和springuel gr等人，2012年；和美国专利6,570,036。应当理解，r和s可以呈任何多晶型的形式。用于制备此类共晶体的各种共晶体和技术在2012年由royal society of chemistry出版并由johan wouters和luc qu
éré
编辑的rsc drug discovery,pharmaceutical salts and co-crystals中、具体地在第15章和第16章中有所描述。共晶体形成物的优选实例是该参考文献的表16.1中公开的那些。甚至更优选的共晶体包括α-羟基酸、α-酮酸和/或α-酮酰胺与如本文所公开的(r)与(s)比率的对映体的共晶体。α-羟基酸的实例包括阿卓乳酸、二苯乙醇酸、4-氯扁桃酸、柠檬酸、3,4-二羟基扁桃酸、丙酮酸乙酯、半乳糖醛酸、葡糖酸内酯、葡糖醛酸、葡糖醛酸内酯、乙醇酸、2-羟基丁酸、2-羟基戊酸、2-羟基己酸、2-羟基庚酸、2-羟基辛酸、2-羟基壬酸、2-羟基癸酸、2-羟基十一酸、4-羟基扁桃酸、3-羟基-4-甲氧基扁桃酸、4-羟基-3-甲氧基扁桃酸、α-羟基花生四烯酸、α-羟基丁酸、α-羟基异丁酸、α-羟基月桂酸、α-羟基肉豆蔻酸、α-羟基棕榈酸、α-羟基硬脂酸、3-(2
′‑
羟基苯基)乳酸、3-(4
′‑
羟基苯基)乳酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、甲基乳酸、丙酮酸甲酯、粘酸、α-苯乙酸、α-苯丙酮酸、丙酮酸、糖酸、酒石酸和亚酒石酸。α-酮酸的实例包括2-酮乙酸(乙醛酸)、2-酮乙酸甲酯、2-酮丙酸(丙酮酸)、2-酮丙酸甲酯(丙酮酸甲酯)、2-酮丙酸乙酯(丙酮酸乙酯)、2-酮丙酸丙酯(丙酮酸丙酯)、2-苯基-2-酮乙酸(苯甲酰甲酸)、2-苯基-2-酮乙酸甲酯(苯甲酰甲酸甲酯)、2-苯基-2-酮己酸乙酯(苯甲酰甲酸乙酯)、3-苯基-2-酮丙酸(苯丙酮酸)、3-苯基-2-酮丙酸甲酯(苯丙酮酸甲酯)、3-苯基-2-酮丙酸乙酯(苯丙酮酸乙酯)、2-酮丁酸、2-酮戊酸、2-酮己酸、2-酮庚酸、2-酮辛酸、2-酮十二酸和2-酮辛酸甲酯。α-酮酰胺的实例包括可通过使α-酮酸的上述实例中的任一种与伯胺或仲胺反应而获得的任何化合物。
[0309]
还提供了本发明的化合物或制剂用于在为寄生虫的昆虫和/或蛛形纲动物的控制中使用，特别是用于在为体外寄生虫的昆虫和/或蛛形纲动物的控制中使用，特别是用于减少所述昆虫和/或蛛形纲动物的侵扰。因此，本发明尤其涉及本文提供的化合物或制剂用于减少体外寄生虫、特别是来自节肢动物门的体外寄生虫、更特别是来自昆虫纲(包括跳蚤和蚊子)和/或来自蛛形纲(特别是螨虫，包括蜱虫)等的体外寄生虫的侵扰、但优选用于减少蚊子的侵扰的用途。
[0310]
在本发明的上下文中，昆虫可以特别地为蚊子。特别地，术语蚊子应理解为包括蚊科的成员，包括疟蚊亚科和家蚊亚科。然而，在本发明内，术语“昆虫”包括以下目的昆虫：鳞翅目、鞘翅目、同翅目、异翅目、双翅目、缨翅目、直翅目、虱目、蚤目、食毛目、缨尾目、等翅目、啮虫目和膜翅目。然而，本发明特别涉及滋扰人或动物并携带病原体的那些，例如苍蝇如家蝇(musca domestica)、狭额市蝇(musca vetustissima)、秋家蝇(musca autumnalis)、夏厕蝇(fannia canicularis)、尸食性麻蝇(sarcophaga carnaria)、铜绿蝇(lucilia cuprina)、牛蝇(hypoderma bovis)、纹皮蝇(hypoderma lineatum)、绿尾金蝇
(chrysomyia chloropyga)、人肤蝇(dermatobia hominis)、嗜人锥蝇(cochliomyia hominivorax)、肠胃蝇(gasterophilus intestinalis)、羊狂蝇(oestrus ovis)、厩螫蝇(stomoxys calcitrans)、西方角蝇(haematobia irritans)，和长角亚目，如蚊子(蚊科)，包括斑蚊属、疟蚊属、库蚊属和黄蚊属，蠓虫(蠓科、蚋科和蛾蚋科)，包括白蛉属和罗蛉属，例如跳蚤(蚤目)，如猫栉头蚤(ctenocephalides felis)和犬栉头蚤(ctenocephalides canis)(猫和犬跳蚤)、开皇客虱(xenopsylla cheopis)、人蚤(pulex irritans)、穿皮潜蚤(dermatophilus penetrans)，吸血虱(虱目)如猪虱属、管虱属、毛虱属、人虱(pediculus humanis)，嚼虱(食毛目)如绵羊虱(羊啮虱)和牛毛虱，螫蝇和马蝇(虻科)，麻虻属如高额麻虻(haematopota pluvialis)，虻科属如雌马虻(tabanus nigrovittatus)，斑虻属如盲斑虻(chrysops caecutiens)，舌蝇如舌蝇科物种，滋扰昆虫，特别是蟑螂如德国小蠊(blatella germanica)、东方蜚蠊(blatta orientalis)和美洲大蠊(periplaneta americana)。
[0311]
在本发明的上下文中，蛛形纲动物类的体外寄生虫可具体地为蜱螨目的体外寄生虫，包括螨虫和蜱虫。螨虫的代表是例如dermanysus gallinae、疥螨(sarcoptes scabiei)、绵羊痒螨(psoroptes ovis)和疮螨属。蜱虫的已知代表是例如牛蜱属、花蜱属、暗眼蜱属、矩头蝉属、血蜱属、璃眼蜱属、硬蜱属、扇革蜱属、巨肢蜱属、扇头蜱属、锐缘蜱属、耳蜱属和纯绿蜱属等，优选侵扰温血动物，包括农场动物诸如牛、马、猪、绵羊和山羊，家禽诸如鸡、火鸡和鹅，毛皮动物诸如貂、狐狸、毛丝鼠、兔等，以及伴侣动物诸如猫和犬，但也侵扰人类。
[0312]
蜱虫可分为硬蜱和软蜱。硬蜱的特征在于侵扰一、二或三只宿主动物。它们将自身附着到通过的宿主动物上，并吸食血液或体液。饱食的雌蜱从宿主动物掉下，并将大量卵(2000至3000个)置于地面或任何其他幼虫孵化的受保护场所的合适裂纹中。这些继而寻找宿主动物，以便从中吸血。仅侵扰一个宿主动物的蜱虫幼虫脱皮两次，从而成为若蜱，并且最终成为成蜱，而不离开它们选择的宿主。侵扰两个或三个宿主动物的蜱虫幼虫在进食血液后离开动物，在当地环境中脱皮并作为若蜱或成蜱寻找第二或第三宿主，以便吸食其血液。
[0313]
蜱虫在全世界传播和扩散多种人类和动物疾病。由于其经济影响，最重要的蜱虫属是牛蜱属、扇头蜱属、硬蜱属、璃眼蜱属、花蜱属和矩头蝉属。它们是病毒、细菌(包括立克次氏体和螺旋体)和原生动物病的携带者，并且引起蜱麻痹和蜱中毒。即使是单个蜱虫也可引起麻痹，由此其唾液在摄取期间渗透到宿主动物中。由蜱虫引起的疾病通常通过蜱虫传播，其侵扰若干种宿主动物。这样的疾病例如边虫病、埃里希体病、巴贝西虫病、泰勒尔梨浆虫病和心水病导致全世界大量家畜和农场动物的死亡或损伤。在许多温带气候国家，硬蜱属的蜱虫将长期有害的莱姆病从野生动物传播到人类。除了疾病的传播之外，蜱虫还造成畜牧生产的巨大经济损失。损失并不限于宿主动物的死亡，还包括皮毛的损伤、生长损失、牛奶产量的减少以及肉的价值降低。尽管蜱虫侵扰对动物的有害影响数年前就已知晓，并且使用蜱虫控制计划已取得巨大进展，但到目前为止，尚未找到控制或消除这些寄生虫的完全令人满意的方法，此外，蜱虫往往对化学活性成分产生了抗性。
[0314]
跳蚤对家畜和宠物的侵扰同样也为所有者带来了问题，这个问题尚未得到令人满意的解决，或者只能以相当大的代价才能解决。与蜱虫一样，跳蚤不仅很麻烦，而且是疾病
的携带者。例如，此处要提及的是跳蚤过敏性皮炎(fad)，这是犬的一种严重皮肤疾病，难以治疗。跳蚤可以将各种真菌病从宿主动物传播到另一宿主动物和动物饲养者，具体地在潮湿、温热气候区域，例如在地中海、美国南部等。处于风险中的人具体地为免疫系统较弱的人或免疫系统尚未发育完全的儿童。由于其复杂的生命周期，控制跳蚤的已知方法均不完全令人满意，尤其是因为大多数已知方法基本上针对皮毛中的成年跳蚤的控制，并且完全不触及跳蚤的不同幼年阶段，而这类跳蚤不仅存在于动物的皮毛中，也存在于地板上、地毯中、动物的寝具中、椅子上、花园里以及所有其他受侵扰动物接触的地方。跳蚤治疗可能是昂贵的，并且必须持续很长时间。
[0315]
除了在世界许多地方令人讨厌之外，蚊子还是人类和动物疾病的最重要和最致命的载体：病毒(即寨卡、登革、基孔肯雅、西尼罗、黄热病)、原生动物(三日疟原虫)和丝状线虫(犬心丝虫、人淋巴丝虫病)。因此，通过用杀虫剂或驱逐剂处理人类、动物、家庭用品来避免蚊子叮咬是预防蚊子传播的疾病的最佳方法。现已对蚊子种群的控制实施了广泛的计划，由于蚊子种群中对当前杀虫剂的抗药性的广泛传播，这些计划如今效率较低。
[0316]
众所周知，蚊子是动物和人类传染病的载体或传播者。
[0317]
由蚊子传播的疾病生物包括例如美国西尼罗病毒、圣路易脑炎病毒、东方型马脑脊髓炎病毒、大沼泽地病毒、高地j病毒、拉克罗斯脑炎病毒；美洲热带地区登革热、黄热病、伊利乌斯病毒、疟疾、寨卡病毒和丝虫病；非洲和亚洲裂谷热、班氏吴策线虫、日本脑炎、基孔肯雅和丝虫病；和澳洲墨累溪谷脑炎。
[0318]
根据情况，可以使用减少源头、生物防治、杀幼虫(杀灭幼虫)或杀成虫(杀灭成虫)来管理蚊子种群。这些技术使用栖息地改造、农药、生物控制剂和诱捕来实现。
[0319]
成功通常取决于不仅治疗受侵扰的动物，例如人、犬、猫、牛、马，而且同时处理受侵扰的动物经常出现的所有地点。
[0320]
这种复杂的过程对于本发明的式(i)化合物是不必要的，因为所讨论的式i化合物的独特优点在于其非常有效，同时对于温血动物的毒性极低。
[0321]
根据本发明的式(i)化合物可以与具有相同活性范围的其他物质或与杀寄生虫剂或与其他活性改善物质混合以实现进一步改善的或更持久的作用，然后施用。
[0322]
由于活性成分在许多情况下施用于温血动物并且当然与皮肤接触，因此合适的制剂赋形剂是化妆品中已知的赋形剂和施用形式。它们可以溶液、乳液、软膏、乳膏、糊剂、粉末、喷雾等形式施用。
[0323]
根据本发明的式(i)化合物可被配制用于通过适合于局部施用的任何技术施用于动物，所述技术包括喷雾、浸渍或浇淋技术。另外的优选应用技术包括用于针对体外寄生虫提供持久保护的缓释装置，诸如手链、套环或耳标(对于牛)。
[0324]
根据本发明的式(i)化合物优选地使用施用装置诸如枪、喷雾器外部施用于动物的皮肤，或者将动物浸入浸渍制剂的浴中。
[0325]
具体地，合适的制剂可以液体形式或气溶胶形式施用。气溶胶形式可使用液体或气体作为推进剂。这些包括例如喷雾罐所需的常规推进剂气体，诸如丙烷、丁烷、二甲醚、co2或卤代低级烷基气体(例如，卤代c
1-c4烷基)，以及它们中的两种或更多种的混合物。
[0326]
具体地，根据本发明的式(i)的化合物被配制成使得它们可以直接喷洒在侵扰区域中，或者它们可以结合到固体载体或包封在延释材料中。
[0327]
固体载体可以套环的形式提供，所述套环被设计成对抗伴侣动物上常见的外部寄生虫。这些套环典型地由基质组成，通常由含有5％至40％的活性物质的塑料材料基质组成，并且允许在延长时间内释放活性成分。因此，这些套环确保了针对体外寄生虫的持久保护。
[0328]
对于农场动物或宠物诸如奶牛、马、驴、骆驼、犬、猫、家禽、绵羊、山羊等的施用，所谓的“浇淋”或“点涂”制剂也是合适的；这些液体或半液体制剂的优点是它们仅必须施用于小面积的皮毛或羽毛上，并且由于分散油或其他分散添加剂的比例，它们自身会分散在整个皮毛或翅膀中，而无需其他操作，主动分散到整个区域上。
[0329]
当然，可使用所述制剂处理无生命的材料，例如衣服或犬窝和猫窝、马厩、地毯、窗帘、生活区、暖房等，并且因此保护其免受寄生虫侵扰。
[0330]
为了施用于人类，可以添加气味令人愉悦的香精，例如香水，以使施用更具吸引力。
[0331]
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物或本发明的制剂以局部制剂的形式施用。
[0332]
因此，根据本发明，提供了一种制剂，该制剂包含式i化合物。
[0333]
在某些实施方案中，式i化合物可置于脂质体中。根据本发明，任何磷脂和/或磷脂衍生物诸如溶血磷脂均可用于形成脂质体，以包封式i化合物。合适的磷脂和/或磷脂衍生物包括但不限于卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、peg-磷脂酰乙醇胺、pvp-磷脂酰乙醇胺、它们的组合等。
[0334]
在一些实施方案中，来源于鸡蛋或大豆的卵磷脂可用作磷脂。此类卵磷脂包括可以商品名85g、90g和90h(90g的完全氢化型式)从american lecithin company,oxford,ct商购获得的那些。其他合适的卵磷脂包括得自nikko chemicals的lecinol卵磷脂。
[0335]
上述磷脂或其衍生物可用于形成含有式i化合物的脂质体或包含式i的另选制剂。在实施方案中，具有高磷脂酰胆碱含量的卵磷脂可用于形成脂质体。在一些实施方案中，可利用的高磷脂酰胆碱卵磷脂包括85g，它是含有至少约85％的基于亚油酸的磷脂酰胆碱的大豆衍生卵磷脂。该卵磷脂易于使用，并且能够在低工艺温度(约20℃至约55℃)下生产亚微米脂质体，而不添加任何其他特殊添加剂。除磷脂酰胆碱之外，85g还含有约5-7％的磷脂酸。磷脂酸为所得制剂赋予负表面电荷，减少加工时间和加工能量，并且有助于形成稳定形式。
[0336]
在一些实施方案中，附加组分可以与制剂组合，以改善整体流变学特性和加工特性，并确保储存期间的微生物完整性。此类组分包括但不限于吸附剂、消泡剂、酸化剂、碱化剂、缓冲剂、抗微生物剂、抗氧化剂(例如生育酚、bht、多酚、植酸)、粘结剂、生物添加剂、螯合剂(例如edta二钠、edta四钠、偏硅酸盐钠等)、变性剂、防腐剂(例如咪唑烷基脲、重氮烷基脲、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、还原剂、增溶剂、溶剂、粘度调节剂、湿润剂、增稠剂以及它们的组合。这些附加组分可以分散体的约
0.001重量％至约10重量％、在实施方案中分散体的约0.1重量％至约1重量％的量存在。
[0337]
可添加到制剂中的合适湿润剂的实例包括但不限于多元醇和多元醇衍生物，包括甘油、双甘油、三甘油、乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇(在本文中有时称为1,2-戊二醇)、异戊二醇(1,4-戊二醇)、1,5-戊二醇、己二醇、赤藓糖醇、1,2,6-己三醇、聚乙二醇如peg-4、peg-6、peg-7、peg-8、peg-9、peg-10、peg-12、peg-14、peg-16、peg-18、peg-20以及它们的组合，糖和糖衍生物(包括果糖、葡萄糖、麦芽糖、麦芽糖醇、甘露醇、肌醇、山梨糖醇、山梨醇硅烷二醇、蔗糖、海藻糖、木糖、木糖醇、葡糖醛酸及其盐)、乙氧基化山梨糖醇(sorbeth-6、sorbeth-20、sorbeth-30、sorbeth-40)以及它们的组合。在一些实施方案中，可利用商购获得的1,2-戊二醇诸如戊二醇(可从symrise gmbh商购获得)。在其他实施方案中，可利用丙二醇。在利用时，此类湿润剂可以分散体的约0.1重量％至约20重量％、在实施方案中分散体的约3重量％至约10重量％的量存在。
[0338]
在一些实施方案中，防腐剂诸如苯氧乙醇和湿润剂诸如丁二醇、己二醇、戊二醇和/或丙二醇均可添加到制剂中。在实施方案中，戊二醇和/或丙二醇可以在与苯氧乙醇组合时提供湿润性并有助于保藏浓缩物。苯氧乙醇和戊二醇和/或丙二醇混合物应当是水溶性的且非挥发性的。
[0339]
式i化合物可以浓缩物的约10重量％至浓缩物的约30重量％、在实施方案中浓缩物的约18重量％至浓缩物的约26重量％、在一些实施方案中浓缩物的约21重量％至浓缩物的约22重量％的量存在于所得浓缩物中。浓缩物中磷脂的量可为浓缩物的约1重量％至浓缩物的约20重量％，在实施方案中浓缩物的约4重量％至浓缩物的约12重量％，其余为溶剂、湿润剂和防腐剂。
[0340]
所得制剂可以直接施用，或者在实施方案中，可以与任何可接受的载体组合。如本文所用，术语“可接受的载体”是指适合用于与人或动物的组织接触而不具有不当毒性、刺激、过敏反应等，与合理的效益/风险比相称并且能有效用于其预期用途的那些化合物，以及这些化合物的盐和生物相容性衍生物。如本文所用，药学上可接受的载体包括任何和所有溶剂，包括水、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、稳定赋形剂、吸收增强或延迟剂、聚合物(包括聚合物粘结剂和聚合物粘合剂)、它们的组合等。此类材料在所采用的剂量和浓度下应当对接受者无毒，并且可包括缓冲剂诸如tris-hci、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐和其他有机酸盐；抗氧化剂诸如抗坏血酸；低分子量(少于约十个残基)肽诸如聚精氨酸；蛋白质诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸诸如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括纤维素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或葡聚糖；螯合剂诸如edta；糖醇诸如甘露糖醇或山梨糖醇；抗衡离子诸如钠和/或非离子表面活性剂诸如tween、pluronics和/或聚乙二醇。
[0341]
此类介质和试剂的使用在本领域技术人员的技术范围内。补充的活性成分也可以掺入组合物中。
[0342]
在实施方案中，上述载体可以单独或组合地用于形成载体系统。合适的载体系统在本领域技术人员的技术范围内，并且可包括但不限于洗剂、乳膏、凝胶、乳液、分散体、固体、固体棒、半固体、气溶胶或非气溶胶泡沫、喷雾、血清、透皮粘合贴剂系统、它们的组合等。在实施方案中，脂质体可以在脂质体浓缩物中，并且可以用如上所述的渗透增强剂引入。在实施方案中，渗透增强剂可以存在于添加到脂质体浓缩物中以形成本公开的组合物
的水相中。在实施方案中，该制剂可用于透皮递送。
[0343]
式i化合物因此可以以约0.2重量％至约50重量％、优选地组合物的约5重量％至约50重量％、在实施方案中组合物的约10重量％至约50重量％的量存在于最终组合物、在实施方案中洗剂、乳膏或上述任何其他合适的形式中。
[0344]
例如，在一些实施方案中，洗剂或乳膏可包含油相，油相又可包含润肤剂、脂肪醇、乳化剂、它们的组合等。例如，油相可包含润肤剂诸如c12-15烷基苯甲酸酯(以商品名finsolv
tm
tn从finetex inc.(edison,nj)商购获得)、辛酸癸酸甘油三酯(以商品名miglyol
tm
812从huls商购获得)等。可利用的其他合适的润肤剂包括植物来源的油(玉米油、红花油、橄榄油、澳洲坚果油等)；各种合成酯，包括癸酸酯、亚油酸酯、二聚亚油酸酯、异硬脂酸酯、延胡索酸酯、癸二酸酯、乳酸酯、柠檬酸酯、硬脂酸酯、棕榈酸酯等；合成中链甘油三酯、硅油或聚合物；脂肪醇诸如鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、月桂醇、它们的组合等；以及乳化剂，包括甘油硬脂酸酯、peg-100硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯se；中和或部分中和的脂肪酸，包括硬脂酸、棕榈酸、油酸等；含有脂肪酸的植物油提取物，ceteareth-20、ceteth-20、peg-150硬脂酸酯、peg-8月桂酸酯、peg-8油酸酯、peg-8硬脂酸酯、peg-20硬脂酸酯、peg-40硬脂酸酯、peg-150二硬脂酸酯、peg-8二硬脂酸酯、它们的组合等；或者本领域的技术人员的技术范围内用于皮肤润滑的其他非极性化妆品材料或药学上可接受的材料、它们的组合等。
[0345]
润肤剂c
12-15
烷基苯甲酸酯可包含在内以用于润肤性和分散性。在存在的情况下，润肤剂可以总组合物的约0.2重量％至约15重量％、在实施方案中总组合物的约2重量％至约6重量％的量存在。可添加醇诸如鲸蜡醇和硬脂醇以赋予乳膏主体或纹理。在利用鲸蜡醇和硬脂醇两者的情况下，鲸蜡醇与硬脂醇的比率可为约2:1至约1:2，其中蜡醇占总组合物的约1重量％至约6重量％，在实施方案中占总组合物的约2重量％至约4重量％。
[0346]
如上所述，该油相还可包含乳化剂。合适的乳化剂包括但不限于硬脂酸酯，包括甘油硬脂酸酯、peg-100硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯se、甘油硬脂酸酯柠檬酸酯、它们的组合等。在实施方案中，硬脂酸酯的组合可以在油相中用作乳化剂。例如，甘油硬脂酸酯和peg-100硬脂酸酯混合物(在实施方案中，以商品名165从ici americas商购获得的甘油硬脂酸酯和聚乙二醇100硬脂酸酯的混合物)可作为乳化剂用于形成水包油(o/w)乳液。在这样的组合中，peg-100硬脂酸酯可用作主要乳化剂，并且甘油硬脂酸酯可以是助乳化剂。乳化剂可以总组合物的约2重量％至约8重量％、在实施方案中总组合物的约3重量％至约5重量％的量存在。
[0347]
该油相中如上所述的乳化剂与润肤剂的重量比可为约10:1至约1:2，在一些实施方案中约2:1至约1:1。
[0348]
在存在的情况下，油相可以洗剂或乳膏的约5重量％至约20重量％、在实施方案中洗剂或乳膏的约8重量％至约15重量％的量存在。用上述脂质体形成的洗剂或乳膏还可包含水相，在实施方案中，该水相可包含上述渗透增强剂以及被组合以形成上述第二相的那些物品，包括湿润剂和防腐剂。因此，在实施方案中，用于形成具有如本文所述的脂质体的洗剂或乳膏的水相可包含上文所述的第二相。另外，在实施方案中，期望添加粘度调节剂，在本文中有时称为粘度剂，以提供具有期望粘度的洗剂和/或乳膏。
[0349]
可添加到水相的合适的粘度剂包括水溶性聚合物，包括阴离子聚合物和非离子聚
合物。可用的聚合物包括乙烯基聚合物，诸如具有ctfa名称carbomer的交联丙烯酸聚合物、普鲁兰多糖、甘露聚糖、硬葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、黄原胶、金合欢树胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、半乳聚糖、槐树豆胶、刺梧桐树胶、槐树豆胶、角叉菜胶、果胶、支链淀粉、琼脂、榅桲籽(榅桲(cydonia oblonga mill))、淀粉(稻、玉米、土豆、小麦)、海藻胶(藻类提取物)、微生物聚合物诸如葡聚糖、琥珀酰葡聚糖、基于淀粉的聚合物诸如羧甲基淀粉、甲基羟丙基淀粉、基于海藻酸的聚合物诸如海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、丙烯酸酯聚合物诸如聚丙烯酸钠、聚丙烯酸乙酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯亚胺、和无机水溶性材料诸如膨润土、硅酸铝镁、锂皂石、绿泥石和无水硅酸。前述聚合物的组合也可用于实施方案中。在一些实施方案中，可以添加carbomer诸如carbomer 940作为粘度剂，以控制乳膏制剂的流变学特性并增加初级乳液的稳定性。
[0350]
在利用时，粘度剂可以组合物的约0.1重量％至约2重量％、在实施方案中组合物的约0.25重量％至约0.6重量％的量存在。
[0351]
另选地，水相可包含其他可溶性湿润剂，诸如二醇、多元醇、乳酸盐、氨基酸、肽、糖、尿素、pca钠、透明质酸或其盐、或本领域技术人员的技术范围内的任何其他合适的湿润剂或水溶性或水分散性保湿剂。湿润剂与渗透增强剂与防腐剂与粘度剂的重量比可为约20:10:1:1至约10:20:1:1，在一些实施方案中为约15:10:2:1至约10:15:1:1。
[0352]
因此，如上所述，用于形成本公开的洗剂和/或乳膏的水相可包含水、湿润剂、防腐剂、粘度剂和渗透增强剂。例如，在实施方案中，合适的水相可包含甘油、戊二醇和/或丙二醇、乙氧基二甘醇、苯氧乙醇、水和carbomer 940的组合。
[0353]
在一些实施方案中，粘度剂可作为如上所述的湿润剂中的分散体、任选地与水组合、任选地与如上所述的防腐剂组合添加到水相中。例如，在实施方案中，carbomer 940可作为分散体添加，诸如分散在水、丙二醇和苯氧乙醇的混合物中的含有carbomer 940的2％分散体。该carbomer 940分散体可在批量制造过程中单独制备。当将粘度剂诸如carbomer 940作为单独的分散体添加到水相中时，粘度剂与湿润剂与防腐剂的重量比可为约0.3:2:0.05:10至约0.5:1:0.2:10，在一些实施方案中为约0.1:0.5:0.05:9至约0.2:1:0.1:9。
[0354]
在存在的情况下，水相可以洗剂或乳膏的约60重量％至约80重量％、在实施方案中洗剂或乳膏的约63重量％至约71重量％的量存在。
[0355]
在一些实施方案中，在形成乳膏或洗剂时也可以添加第三相，其在本文中可被称为中和相或缓冲相。这样的相的组分可包括但不限于水、胺包括三乙醇胺、三异丙醇胺、2-氨基-2甲基-1,3-丙二醇、三(羟甲基)胺、2-氨基丁醇、氢氧化钠、氢氧化钾、盐如乳酸钠、乳酸钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾、单磷酸、二磷酸或三磷酸钠或钾、硼酸钠、硼酸钾、酸如乳酸、柠檬酸、磷酸、硼酸、它们的组合等。水可以用作该相中其他成分的溶剂和稀释剂。胺诸如三乙醇胺可用作水相中的酸组分的中和剂，诸如carbomer丙烯酸共聚物；附加的盐诸如乳酸钠溶液(60％w/w水溶液)和附加的酸诸如乳酸可作为缓冲体系添加以调节和维持乳膏的最终ph为约4.8至约6，在一些实施方案中约5至约5.5(在皮肤的天然ph范围内)。在实施方案中，约5或更高的ph可为有用的，因为水相的carbomer940丙烯酸共聚物或类似材料应当被完全中和并发展其完全粘度潜力。
[0356]
在实施方案中，可以添加合适量的胺诸如三乙醇胺，使得其以最终组合物的约0.5重量％至约2重量％、在实施方案中最终组合物的约1重量％至约1.5重量％的量存在。可以
添加合适量的盐诸如乳酸钠，使得其以最终组合物的约0.5重量％至约3重量％、在实施方案中最终组合物的约1重量％至约1.5重量％的量存在。在一些实施方案中，可以添加合适量的酸诸如乳酸，使得其以最终组合物的约0重量％至1重量％、在一些实施方案中最终组合物的约0.25重量％至约0.75重量％、在一些实施方案中最终组合物的约0.5重量％的量存在。可以添加中和剂和/或缓冲剂，使得其以最终组合物的约0.01重量％至约10重量％、在实施方案中最终组合物的约2重量％至约4重量％的量存在。
[0357]
在存在的情况下，中和相可以洗剂或乳膏的约0.1重量％至约15重量％、在实施方案中洗剂或乳膏的约5重量％至约8重量％的量存在。
[0358]
在实施方案中，还可以添加其他可溶性成分，包括但不限于ph调节和缓冲剂、张度调节剂、润湿剂等，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺等。可添加的其他缓冲剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、氨基甲基丙醇、三甲胺、四羟丙基乙二胺、柠檬酸、乙酸、乳酸、和乳酸的盐包括乳酸钠、乳酸钾、乳酸锂、乳酸钙、乳酸镁、乳酸钡、乳酸铝、乳酸锌、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸银、乳酸铜、乳酸铁、乳酸锰、乳酸铵、它们的组合等。这些添加剂可以添加到上文所述的用于形成乳膏或洗剂的任何相中，包括油相、水相、中和相、色素、它们的组合等。
[0359]
在实施方案中，上述制剂的使用可以允许定制具有不同浓度的式i化合物的各种组合物的产生。例如，在实施方案中，可以使式i化合物具有比用于施用的最终组合物中的式i化合物的量大约10至约15倍的浓度。对于制造，可生产大批浓缩物，然后可利用多份浓缩物来生产具有不同浓度的生物活性剂的多种组合物。这允许在定制本发明的组合物中式i化合物的浓度方面具有极大的灵活性。
[0360]
所得的乳膏、洗剂等可具有较长的保质期；即，它们可在储存期间保持稳定至少约2年，在实施方案中约2年至约10年。
[0361]
根据本发明的一个具体实施方案，提供了一种清洁组合物或洗发剂组合物，特别是用于包括人类在内的动物的清洁剂或洗发剂，其包含式i化合物。该组合物可包含任选地至少一种湿润剂或保湿剂、至少一种表面活性剂、至少一种皮肤调理剂、至少一种毛发调理剂、至少一种清洁剂、至少一种去角质剂、至少一种油、至少一种抗氧化剂、至少一种防腐剂、至少一种润肤剂(舒缓剂)、至少一种收敛剂、香料和水。
[0362]
可用于洗发剂中的一些湿润剂也可用作毛发调理剂和/或皮肤调理剂。可使用的一些表面活性剂还可用作毛发调理剂、和/或泡沫促进剂、和/或清洁剂。可使用的一些毛发调理剂也可用作皮肤调理剂。可使用的一些油也可用作皮肤调理剂。可使用的一些润肤剂也可用作皮肤调理剂。可使用的一些抗氧化剂也可用作皮肤调理剂。可使用的一些收敛剂也可用作皮肤调理剂。
[0363]
任选地，该组合物还可以使用粘度调节剂例如氯化钠来配制。任选地，如果需要维持一定水平的ph，则该组合物也可以使用任何常用的缓冲体系来配制。例如，柠檬酸可用于调节ph。
[0364]
组合物中保湿剂的总浓度可以在总组合物的约1质量％至10质量％之间。可使用的保湿剂的一些非限制性实例包括甘油、蜂蜜和藻类提取物。可使用的保湿剂的其他非限制性实例包括尿素、乳酸钠和一些氨基酸，诸如甘氨酸或组氨酸。
[0365]
组合物中清洁剂的总浓度可以在总组合物的约25质量％至40质量％之间。可使用
的清洁剂的一些非限制性实例包括月桂酸硫酸钠和peg-80脱水山梨糖醇月桂酸酯。
[0366]
组合物中表面活性剂的总浓度可以在总组合物的约10质量％至20质量％之间。可使用的表面活性剂的一些非限制性实例包括c
14-16
烯烃磺酸钠、椰油酰两性基二乙酸二钠和peg-80脱水山梨糖醇月桂酸酯。
[0367]
组合物中皮肤调理剂的总浓度可以在总组合物的约2质量％至15质量％之间。可使用的皮肤调理剂的一些非限制性实例包括甘油、小麦氨基酸、薰衣草(lavandula angustifolia)提取物、peg-120甲基葡糖三油酸酯、蜂蜜、唇萼薄荷(mentha pulegium)提取物、黄瓜(cucumis sativus)果实提取物、野茶树(camellia simensis)叶提取物、母菊(chamomilla recutita)花提取物、迷迭香(rosmarinus officinalis)叶提取物、生育酚乙酸酯、藻类提取物和金缕梅(hamamelis virginiana)。
[0368]
组合物中毛发调理剂总浓度可以在总组合物的约2质量％至10质量％之间。可使用的毛发调理剂的一些非限制性实例包括甘油、椰油酰两性基二乙酸二钠和小麦氨基酸。
[0369]
组合物中去角质剂的总浓度可以在总组合物的约0.1质量％至1质量％之间。可使用的去角质剂的一个非限制性实例为菠萝蛋白酶。
[0370]
组合物中油的总浓度可以在总组合物的约0.1质量％至2质量％之间。可使用的油的一些非限制性实例包括薰衣草提取物和大西洋雪松(cedrus atlantica)(雪松)树皮油。
[0371]
组合物中抗氧化剂的总浓度可以在总组合物的约0.1质量％至3质量％之间。可使用的抗氧化剂的一些非限制性实例包括互叶白千层(melaleuca altermifolia)(茶树)叶油、野茶树(camellia simensis)叶提取物和生育酚乙酸酯。
[0372]
组合物中防腐剂的总浓度可以在总组合物的约0.1质量％至1质量％之间。可使用的防腐剂的一些非限制性实例包括甲基异噻唑啉酮和甲基氯异噻唑啉酮。
[0373]
组合物中润肤剂的总浓度可以在总组合物的约0.1质量％至2质量％之间。可使用的润肤剂的一些非限制性实例包括peg-120甲基葡糖三油酸酯和黄瓜果实提取物。
[0374]
组合物中收敛剂的总浓度可以在总组合物的约0.1质量％至1质量％之间。可使用的收敛剂的一个非限制性实例为金缕梅。
[0375]
满足上述要求的任何组合物可使用本领域普通技术人员已知的常见配制技术制备。例如，上述组分可以彼此混合，之后添加水，以形成水性组合物，例如通过采用快速搅拌。另选地，每种组分在单独的容器中可以初步溶解于水中，或以其他方式与水混合，从而得到多个水基体系，每个水基体系包含在单独的容器中。然后，可例如通过搅拌或振摇来合并所有容器的内容物，以形成最终组合物。
[0376]
如果需要，本领域的普通技术人员可以设计混合形成组合物的组分的其他方法。无论选择何种混合方法，本领域的技术人员将提供此类量的每种组分，使得组合物中每种组分的浓度满足上述限制。
[0377]
还提供了一种用于治疗动物的方法。可根据上述过程制备组合物，任选地之后洗涤动物。然后可将组合物局部施用于需要针对体外寄生虫进行保护的动物的皮肤上。可使用各种方法将组合物施用于动物的皮肤上。例如，可使用常规手动泵来喷洒组合物。另选地，组合物可被配制成使用众所周知的气溶胶制备方法形成气溶胶。本领域的普通技术人员可以设计用于施用该组合物的其他方法。
[0378]
本发明还提供了一种用于保护物体免受侵扰、具体地免受昆虫或蛛形纲动物(包
括作为体外寄生虫的昆虫或蛛形纲动物)的侵扰的方法。在一个实施方案中，所述方法可以包括用包含式i化合物的处理组合物接触或覆盖物体的表面。接触或覆盖物体的表面可以例如通过采用包含本发明的处理组合物的喷雾装置来实现。因此，本发明还提供了驱逐昆虫物体或驱逐防蛛形纲动物物体，例如织物或衣服。织物具有吸附在织物的纤维中的驱逐剂分子。织物适合用于服装中，并且更具体地适合用于被设计成由个体穿戴的防护服中，所述个体可能面临暴露于昆虫、具体地体外寄生虫的风险。本发明的驱逐剂化合物可以多种方式掺入织物中，包括但不限于将纤维或织物浸入含有式i化合物的浴中、向纤维或织物提供喷雾或洗涤纤维或织物。在本发明内，用于纤维或织物的本发明制剂的量可由技术人员改变，以便实现减少体外寄生虫的侵扰的期望效果。在本发明内优选的是，在纤维或织物上使用足以实现至少5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90或100μmol/m2的本发明制剂或化合物浓度的量。此外，在本发明内优选的是，在纤维或织物上使用至多300μmol/m2的本发明制剂或化合物的量。具体地，优选的是使用足以实现针对体外寄生虫保护持续0.1天至30天、具体地1小时至48小时、最具体地4小时至8小时的量。
[0379]
在另外的实施方案中，本发明的包含式i化合物的局部制剂可以呈洗剂、乳膏、软膏、凝胶、泡沫、贴剂、粉末、固体、海绵、胶带、蒸汽、糊剂或酊剂的形式。另一个实例为呈液体形式如溶液的式i化合物。
[0380]
以下实施例进一步描述了本发明，而不将其限制为实施例的内容。
实施例
[0381]
实施例1：新烟草碱衍生物的驱蚊性测定
[0382]
来自本发明的其他化合物的结果在表1中示出并与deet进行比较，并类似地如下测试：
[0383]
将本发明的化合物与乙醇混合，以制备可以施用于表面并允许干燥的组合物。在用本发明的化合物处理表面并干燥之后，将其加热到人体温，并且通过机器视觉自动记录埃及伊蚊(aedes aegypti)成虫的降落次数和蚊子在温热表面上花费的总时间，以测量每种化合物的驱逐性。
[0384]
驱逐性(基于在温热表面上的各个降落的数目)表示为对照的减少百分比，其中对仅用媒介物溶剂处理的温热表面上降落的平均蚊子个数进行计数。100％表示没有蚊子落在温热表面上。
[0385]
对于仍然落在温热表面上的蚊子，还记录在温热表面上所花费的时间并表示为对照的百分比，对照对应于当仅用媒介物溶剂处理时该蚊子在同一温热表面上所花费的平均时间。100％意指蚊子在经处理的温热表面上花费的时间与在仅用媒介物溶剂处理的温热表面上所花费的时间相同。
[0386]
使用132.7cm2的油预涂玻璃表面和铺展在表面上的360微升不含化合物的溶液(安慰剂)或具有化合物稀释物的溶液一式三份测试每种化合物/剂量，并在测试之前让其干燥。计算一式三份的平均值和标准误差。对照(仅使用媒介物溶剂)用乙醇/1％(w/w)二甲亚砜进行。首先将相同种群的蚊子暴露于经媒介物溶剂处理的温热表面，然后暴露于经化合物处理的表面。调整包含试验化合物的溶液的浓度以确保化合物的处理剂量符合表格中每表面单位面积的最终浓度。
[0387]
表1
[0388]
[0389]
[0390][0391]
实施例2：新烟草碱衍生物的驱蜱测定和杀螨活性
[0392]
化合物对蜱虫的驱逐性的测试依赖于蜱虫的搜寻行为。蜱虫会探索它们的生境以寻找合适的宿主猎区并尽量避开经用驱逐剂或刺激性物质处理过的区域。将本发明的化合物溶解在二甲亚砜(dmso)中并然后用乙醇稀释以制备含有最多1％(w/w)dmso的组合物，该组合物适合于在施加表面上达到规定的单位面积浓度。将组合物或对照施加到处理区域并让干燥。测定使用蜱虫不能从中逃脱的8.96cm2圆形场地。仅一个象限(2.25cm2)经用试验化合物或对照处理，而其余的则未经处理。将30至60只血红扇头蜱蜱虫幼虫放置在圆形场地的非处理区域中。1分钟后，测量经处理和未经处理区域中蜱虫的位置变化，持续时间为2分钟。视觉记录装置如照相机记录测试区域，从中可以计数经处理和未经处理区域中的移动数目并报告为蜱虫移动数目。如果化合物显示出驱逐活性，则蜱虫将避免在经处理的象限上走动。驱逐性表示为：1-m
t
/mu)x100，其中m
t
为经处理区域内的蜱虫移动数目，mu为未经处理区域内的蜱虫移动数目。100％表示所有蜱虫都完全避开经处理表面。以相同的设置在8分钟的持续时间内测量试验化合物的潜在杀螨活性并以开始与8分钟结束之间的运动减少％表示击倒活性。
[0393]
表2
[0394]
[0395]
[0396][0397]
下表提供了将在下文描述其合成的化合物的概述：
[0398]
[0399]
co.,ltd.获得，n,n-二乙基-3-甲基-苯甲酰胺购自sigma-aldrich。
[0402]
化合物1和2
[0403][0404]
(吡啶-3-基亚甲基)二氨基甲酸二乙酯。向氨基甲酸乙酯(33.27g，373.4mmol)和烟碱醛(17.53ml，186.7mmol)在苯(400ml)中的溶液中加入对-甲苯磺酸(5.00g，26.3mmol)。用dean stark设备在强回流下搅拌溶液(过夜)。反应过程中形成沉淀。将反应混合物冷却至0℃并过滤材料。进一步用乙醚洗涤两次，得到无色固体(6.2g，88％)。
[0405]
3-(吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯。向(吡啶-3-基亚甲基)二氨基甲酸二乙酯(4.00g，14.97mmol)在乙酸(30ml)中的溶液中加入环己-1,3-二烯(1.57ml，16.46mmol)。加入三氟化硼乙酸络合物(17.04ml，122.7
[0406]
mmol)并且将管密封并于80℃加热3小时。然后将混合物于0℃倒入氢氧化钠溶液(6m)中以达到ph＝14。然后用二氯甲烷萃取水性层(3次)。用硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发。使用50至100％的乙酸乙酯/环己烷梯度通过快速色谱法纯化残余物，得到为外型/内型-异构体混合物的橙色至棕色油(0.650g，17％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.47-8.55(m,2h),7.52-7.60(m,1h),7.20-7.26(m,1h),6.38-6.40(m,0.45h),6.24-6.30(m,0.55h),4.76(s,0.55h),4.68(s,0.45h),4.44(t,j＝5.2hz,0.45h),4.34(t,j＝5.2hz,0.55h),3.91-4.12(m,2h),2.50-2.60(m,1h)2.40 2.45(m,2h),2.08-2.20(m,1h),1.70-1.76(m,1h),1.27(t,j＝7.1hz,2h),0.95(t,j＝7.1hz,1h)。
[0407]
3-(吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯。向在二甘醇二甲醚(10ml)中的3-(吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯中加入koh(3.30g，59.00mmol)。将管密封，并将溶液在微波下于160℃加热30分钟。蒸发挥发物。向残余物中加入水和二氯甲烷并用2m盐酸将ph调节至8-9。分离各层并用二氯甲烷洗涤水性层。合并有机层并真空浓缩。残余物通过色谱柱使用二氯甲烷-甲醇梯度1:0至4:1作为洗脱剂进行纯化。
[0408]
化合物1：1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.53(d,j＝1.8hz,1h),8.40(d,j＝5.0hz,1h),7.70(dt,j＝8.05,1.80,1h),7.16-7.20,(m,1h),5.95-5.99(m,1h),5.55-5.59(m,1h),4.15(s,1h),3.68(t,j＝5.0hz,1h),2.95-3.05(br s,2h),2.47-2.18(m,3h),1.99-2.02(m,1h),1.73(d,j＝8.0hz,1h)。
[0409]
化合物2：1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.64(d,j＝1.8hz,1h),8.45(d,j＝5.0hz,1h),7.75(dt,j＝8.05,1.80,1h),7.16-7.20,(m,1h),6.22
ꢀ‑
6.18(m,1h),5.58-5.62(m,1h),4.56(s,1h),3.78(t,j＝5.0hz,1h),2.23-2.53(m,2h),1.84-2.10(m,4h),1.60(d,j＝8.0hz,1h)
[0410]
化合物3
[0411][0412]
2-甲基-3-(吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯。向氢化铝锂的醚溶液中加入3-(吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯。溶液在回流下搅拌(6小时)。
加入水并用二氯甲烷(3
×
)萃取有机层。合并有机层，用na2so4并在真空下干燥。使用0至10％的二氯甲烷-甲醇梯度通过快速色谱法纯化残余物，得到为外型/内型异构体的混合物的棕色油(0.150g，48％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.59(d,j＝1.8hz,1h),8.40(d,j＝5.0hz,1h),7.67(dt,j＝8.05,1.80,1h),7.17,(dd,j＝7.8,4.6hz,1h),5.84-5.91(m,1h),5.68-5.74(m,1h),3.35(t,j＝4.8hz,1h),3.07(s,1h),2.29-2.39(m,1h),2.25(s,3h),2.17-2.23(m,1h),2.06-2.16(m,2h),1.65(m,1h)。
[0413]
2-甲基-3-(吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷。向2-甲基-3-(吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯(80mg，0.04mmol)的乙酸乙酯溶液中加入碳载钯(pd/c)(10重量％载量，8mg)。将溶液在氢气氛(1atm)下搅拌5小时。过滤pd/c并用乙酸乙酯洗涤celite垫。向溶液中加入pd/c(8mg)并将混合物在氢气氛(1atm)下搅拌16小时。过滤pd/c并用乙酸乙酯洗涤celite垫。蒸发挥发物，得到2-甲基-3-(吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷(78mg，定量收率)。
[0414]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.32-8.37(m,2h),7.37-7.42(m,1h),7.12-7.22(m,1h),2.40-2.55(m,1h),2.31(s,3h),2.17-2.28(m,1h),1.80-1.45(m,7h),1.10-1.20(m,1h)0.75-0.95(m,2h)。
[0415]
化合物4
[0416][0417]
1,1-二苯基-n-(3-吡啶基甲基)甲亚胺。向3-(氨基甲基)吡啶(500g，2.74mol)在甲苯(2000ml)中的溶液中加入对-甲苯磺酸(47.2g，274mmol)和二苯甲酮(374g，3.46mol，350ml)。混合物于110℃搅拌12小时。tlc(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)显示3-(氨基甲基)吡啶(rf＝0.8)被消耗并且形成了新的主要斑点(rf＝0.5)。减压浓缩反应混合物以除去甲苯。残余物用乙酸乙酯(500ml)稀释并过滤和减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱法(1.5kgsilica flash柱，0～30％的乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，流速200ml/min)纯化该残余物。得到呈黄色油的1,1-二苯基-n-(3-吡啶基甲基)甲亚胺(500g，1.80mol，收率65.6％，纯度98.1％)；tlc(石油醚：乙酸乙酯，3:1；产物rf＝0.5；m/z＝273.3(m 1)
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.48-8.47(m,1h),8.43-8.42(m,1h),7.65-7.60(m,3h),7.43-7.41(m,1h),7.33-7.29(m,2h),7.27-7.14(m,1h),7.14-7.12(m,2h),4.53(s,2h)。
[0418]
3-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶。于-78℃向1,1-二苯基-n-(3-吡啶基甲基)甲亚胺(500g，1.84mol)在四氢呋喃(1.00l)中的混合物中加入二异丙基酰胺锂(2m，1.00l)。加入后，将混合物于-60℃搅拌30分钟。然后于-60℃向混合物中加入顺式-1,4-二氯-2-丁烯(364g，2.91mol，305ml)。加入后，将混合物于-60℃搅拌1小时。混合物用2n hcl(300ml)淬灭并于25℃搅拌30分钟。然后用甲基叔丁基醚(500ml
×
3)萃取该混合物。然后用固体k2co3将水性水相碱化至ph＝12。将水相于25℃搅拌2小时。然后用二氯甲烷(1l
×
5)萃取水相。合并二氯甲烷相，用盐水(2l)洗涤并减压浓缩，得到油残余物。tlc(乙酸乙酯-甲醇＝10:1)显示发现一个主要的新斑点(rf＝0.2)。用色谱柱纯化该油(硅胶，石油醚-乙酸乙酯
1:0和乙酸乙酯-甲醇10:1，rf＝0.2)。所得粗物质用反相色谱法(nh4on,ch3cn)纯化，得到3-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶(52.0g，318mmol，收率17.3％，纯度98.1％)；m/z(m h)
＝161；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(d,j＝2.0hz,1h),8.44(dd,j＝1.6,4.8hz,1h),7.66(td,j＝1.6,7.6hz,1h),7.30-7.11(m,1h),5.89-5.60(m,2h),3.83(t,j＝7.2hz,1h),3.64-3.33(m,2h),2.28-2.14(m,2h)。
[0419]
化合物6
[0420][0421]
三甲基甲硅烷基丁-3-炔-1-醇。于-60℃向丁-3-炔-1-醇(10.0g，142mmol，10.8ml，1.00当量)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中加入叔丁基锂(2.5m，85.5ml，1.50当量)，并将混合物搅拌1小时。然后于-60℃加入三甲基甲硅烷基氯化物(20.1g，185mmol，23.4ml，1.30当量)。将混合物于0℃搅拌2小时。通过于0℃加入饱和nh4cl水溶液(10ml)淬灭反应混合物，然后用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取。合并有机层，用盐水(100ml
×
2)洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。该残余物通过快速硅胶色谱法(120gsilica flash柱，0～30％的乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，流速60ml/min)纯化，得到呈无色油的4-三甲基甲硅烷基丁-3-炔-1-醇(9.40g，66.0mmol，收率46.3％)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.71(m,2h),2.51(m,2h),0.16(s,9h)。
[0422]
4-三甲基甲硅烷基丁-3-烯-1-醇。于0℃向4-三甲基甲硅烷基丁-3-炔-1-醇在甲基叔丁基醚(100ml)中的溶液中加入二异丁基氢化铝(1m，189ml，3.00当量)。混合物于0℃搅拌30分钟。将反应于60℃加热12小时。通过于0℃加入h2so4(2m，100ml)淬灭反应混合物，然后将混合物通过celite过滤，用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取。合并有机层，用盐水(100ml
×
2)洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油的4-三甲基甲硅烷基丁-3-烯-1-醇(7.00g，粗品)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.33-6.26(m,1h),5.71-5.68(d,j＝12hz,1h),3.70-3.67(m,2h),2.43-2.41(m,2h),0.14(s,9h)。
[0423]
4-甲基苯磺酸4-三甲基甲硅烷基丁-3-烯基酯。向4-三甲基甲硅烷基丁-3-烯-1-醇(7.00g，48.5mmol，1.00当量)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(3.50g，28.6mmol，0.591当量)和4-甲基苯磺酰氯(11.1g，58.2mmol，1.20当量)、三乙胺(4.90g，48.4mmol，6.74ml，0.998当量)。混合物于0℃搅拌2小时。用水(40ml)稀释残余物并用二氯甲烷(20ml
×
2)萃取。合并有机层，用盐水(40ml
×
2)洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。该残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝80/1)纯化，得到呈无色油的4-甲基苯磺酸4-三甲基甲硅烷基丁-3-烯基酯(11.3g，37.8mmol，收率78.0％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.78-7.76(d,j＝8.2hz,2h),7.49-7.47(m,2h),6.14-6.07(m,1h),5.59-5.55(d,j＝14.0hz,1h),4.06-4.02(m,2h),2.50-2.42(s,2h),0.05(s,9h)。
[0424]
1-叠氮基-4-三甲基甲硅烷基丁-3-烯。于25℃向4-甲基苯磺酸4-三甲基甲硅烷基丁-3-烯基酯(11.3g，37.8mmol，1.00当量)在n,n-二甲基甲酰胺(120ml)中的溶液中加入nan3(5.66g，87.0mmol，2.50当量)。将混合物于60℃搅拌2小时。反应混合物用水(60ml)稀
释并用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取。合并有机层，用盐水(100ml
×
2)洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈无色油的1-叠氮基-4-三甲基甲硅烷基丁-3-烯(5.30g，粗品)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.31-6.24(m,1h),5.64-5.60(d,j＝14.5hz,1h),3.37(t,j＝6.78hz,1h),2.40-2.35(m,2h),0.12(s,9h)。
[0425]
1-氨基-4-三甲基甲硅烷基丁-3-烯。于0℃向1-叠氮基-4-三甲基甲硅烷基丁-3-烯(4.50g，26.5mmol，1.00当量)在甲基叔丁基醚(50ml)中的溶液中加入氢化铝锂(1.21g，31.9mmol，1.20当量)。将混合物于0℃搅拌2小时。向混合物中加入水(1ml)，然后于0℃加入naoh(15％，1ml)和水(3ml)，用na2so4干燥，过滤，并将滤液用于下一步中。得到呈黄色油的1-氨基-4-三甲基甲硅烷基丁-3-烯(3.00g，粗品)。
[0426]
1-(3-吡啶基)-n-(4-三甲基甲硅烷基丁-3-烯基)甲亚胺。向1-氨基-4-三甲基甲硅烷基丁-3-烯(3.00g，20.9mmol，1.00当量)在甲基叔丁基醚(5ml)中的溶液中加入mgso4(17.6g，146mmol，7.00当量)和3-吡啶甲醛(2.24g，20.9mmol，1.97ml，1.00当量)。混合物于25℃搅拌0.5小时。然后将反应混合物过滤并减压浓缩。残余物通过反相色谱法(碱条件)纯化，得到呈黄色油的1-(3-吡啶基)-n-(4-三甲基甲硅烷基丁-3-烯基)甲亚胺(2.00g，8.61mmol，收率41.0％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.86-8.85(m,1h),8.65-8.64(m,1h),8.31-8.30(m,1h),8.12-8.10(m,1h),7.36-7.27(m,1h),6.34-6.29(m,1h),5.63-5.59(m,1h),3.73-3.70(m,2h),2.56-2.53(m,2h),0.12(m,9h)。
[0427]
3-(1,2,3,6-四氢吡啶-6-基)吡啶。向1-(3-吡啶基)-n-(4-三甲基甲硅烷基丁-3-烯基)甲亚胺(2.00g，8.61mmol，1.00当量)在乙腈(5ml)中的溶液中加入sc(otf)3(8.47g，17.21mmol，2.00当量)。混合物于60℃搅拌12小时。将反应混合物调节至ph 9-11。用水(10ml)稀释残余物并用二氯甲烷(20ml
×
2)萃取。合并有机层，用盐水(10ml
×
2)洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。该残余物通过制备-hplc(碱性条件：柱子：waters x bridge c18 150x50mm，10μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)-乙腈]；b％：5％-30％，11min)纯化，得到呈黄色油的3-(1,2,3,6-四氢吡啶-6-基)吡啶(102mg，收率7.25％，纯度98.7％)；m/z＝161.2(m 1)
；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.60-8.59(d,j＝2.1hz,1h),8.53-8.52(dd,j＝4.7hz,1h),7.72-7.70(m,1h),7.28-7.25(m,1h),6.02-5.99(ddt,j＝7.6hz 1h),5.73-5.70(dd,j＝10.1hz,1h),4.52-4.51(s,1h),3.09-3.00(m,2h),2.26-2.24(m,1h),2.13-2.05(m,1h)。通过用在乙醚中的氯化氢溶液处理来将3-(1,2,3,6-四氢吡啶-6-基)吡啶转化为二盐酸盐。
[0428]
化合物7
[0429][0430]
n-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-1,1-二苯基-甲亚胺。向(6-氯-3-吡啶基)甲胺(2.00g，11.0mmol，1.00当量)、二苯甲酮(1.57g，11.0mmol，1.00当量)在甲苯(20ml)中的溶液中加入对-甲苯磺酸(418mg，2.20mmol，0.200当量)。混合物于110℃搅拌10小时。浓缩混合物。残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)纯化，得到斑点(石油醚/
乙酸乙酯＝5/1，rf＝0.5)。得到呈无色油的n-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-1,1-二苯基-甲亚胺(1.20g，粗品)；m/z＝307.0(m 1)
。
[0431]
2-氯-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶。于-70℃向n-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-1,1-二苯基-甲亚胺(982mg，3.20mmol，1.00当量)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入二异丙基酰胺锂(2m，3.20ml，2.00当量)。将混合物于-70℃搅拌0.5小时，然后加入顺式-1,4-二氯-2-丁烯(0.400g，3.20mmol，336ul，1.00当量)。混合物于25℃搅拌3小时。用hcl(1m)(50ml)淬灭混合物并搅拌0.5小时。然后用naoh溶液(40％)调节ph至12并用二氯甲烷(20ml
×
3)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相(hcl条件，40gsilica flash柱，0～20％的乙腈/水洗脱剂，流速40ml/min)纯化，得到呈白色固体的2-氯-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶二盐酸盐(100.48mg，373umol，收率11.7％，纯度99.4％)；m/z＝195.3(m 1)
；1h nmr(400mhz,meod)8.56-8.55(d,j＝2.8,1h),8.05-8.02(m,1h),7.62-7.60(d,j＝8.4,1h),6.11-5.89(m,2h),4.66-4.54(m,1h),3.99-3.78(m,2h),2.80-2.64(m,2h)。
[0432]
n-叔-丁氧基羰基-2-氯-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶。向2-氯-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶二盐酸盐(100mg，513umol，1.00当量)和三乙胺(104mg，1.03mmol，143ul，2.00当量)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(135mg，616umol，142ul，1.20当量)。混合物于25℃搅拌10小时。将混合物用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，得到残余物。该残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，得到呈黄色油的产物(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，rf＝0.6)；m/z＝295.3(m 1)
。
[0433]
n-叔-丁氧基羰基2-苯基-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶。向n-叔-丁氧基羰基-2-氯-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶(160mg，543umol，1.00当量)、苯基硼酸(80mg，656umol，1.21当量)和na2co3(2m，542ul，2.00当量)在甲苯(5ml)和乙醇(1ml)中的溶液中加入pd(pph3)4(314mg，271umol，0.0500当量)。将混合物在n2下于90℃搅拌3小时。过滤混合物，将滤液倒入水(20ml)中并用乙酸乙酯(10ml
×
2)萃取。合并有机层，用盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，得到呈无色油的产物(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，rf＝0.65)(170mg，505umol，收率93.1％)；m/z＝337.4(m 1)
。
[0434]
2-苯基-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶。将n-叔-丁氧基羰基2-苯基-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶(170mg，505umol，1.00当量)、在乙酸乙酯中的氯化氢溶液(4m，2ml，15.8当量)在乙酸乙酯(5ml)中的混合物于25℃搅拌1小时。过滤混合物并用etoac(20ml)洗涤滤饼，收集并浓缩，得到呈灰白色固体的2-苯基-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶二盐酸盐(67.86mg，218umol，收率43.1％，纯度99.3％)；m/z＝237.2(m 1)
；1h nmr(400mhz,meod)9.01-9.00(d,j＝2.0,1h),8.67-8.65(m,1h),8.43-8.41(m,1h),8.03-8.07(m,2h),7.72-7.67(m,3h),6.15-5.94(m,2h),4.05-3.86(m,2h),2.92-2.73(m,2h)。
[0435]
化合物8
[0436][0437]
n-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-1,1-二苯基-甲亚胺。向(6-氯-3-吡啶基)甲胺(2.00g，11.0mmol，1.00当量)、二苯甲酮(1.57g，11.0mmol，1.00当量)在甲苯(20ml)中的溶液中加入对-甲苯磺酸(418mg，2.20mmol，0.200当量)。混合物于110℃搅拌10小时。浓缩混合物。残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)纯化，得到斑点(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，rf＝0.5)。得到呈无色油的n-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-1,1-二苯基-甲亚胺(1.20g，粗品)；m/z＝307.0(m 1)
。
[0438]
2-氯-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶。于-70℃向n-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-1,1-二苯基-甲亚胺(982mg，3.20mmol，1.00当量)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入二异丙基酰胺锂(2m，3.20ml，2.00当量)。将混合物于-70℃搅拌0.5小时，然后加入顺式-1,4-二氯-2-丁烯(0.400g，3.20mmol，336ul，1.00当量)。混合物于25℃搅拌3小时。用hcl(1m)(50ml)淬灭混合物并搅拌0.5小时。然后用naoh溶液(40％)调节ph至12并用二氯甲烷(20ml
×
3)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相(hcl条件，40gsilica flash柱，0～20％的乙腈/水洗脱剂，流速40ml/min)纯化，得到呈白色固体的2-氯-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶二盐酸盐(100.48mg，373umol，收率11.7％，纯度99.4％)；m/z＝195.3(m 1)
；1h nmr(400mhz,meod)8.56-8.55(d,j＝2.8,1h),8.05-8.02(m,1h),7.62-7.60(d,j＝8.4,1h),6.11-5.89(m,2h),4.66-4.54(m,1h),3.99-3.78(m,2h),2.80-2.64(m,2h)。
[0439]
化合物9
[0440][0441]
2-[(5,6-二氯-3-吡啶基)甲基]异吲哚满-1,3-二酮。于0℃向(5,6-二氯-3-吡啶基)甲醇(5.00g，28.1mmol，1.00当量)、邻苯二甲酰亚胺(4.13g，28.1mmol，1.00当量)和pph3(11.1g，42.1mmol，1.50当量)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(7.34g，42.1mmol，7.66ml，1.50当量)。混合物于25℃搅拌10小时。将混合物倒入水(200ml)中并然后用乙酸乙酯(200ml
×
3)萃取。合并有机层，用盐水(500ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。该残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至5/1)纯化，得到呈黄色固体的2-[(5,6-二氯-3-吡啶基)甲基]异吲哚满-1,3-二酮(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，rf＝0.6)(6.00g，17.6mmol，收率62.6％，纯度90％)；m/z＝307.0(m 1)
。
[0442]
(5,6-二氯-3-吡啶基)甲胺。将2-[(5,6-二氯-3-吡啶基)甲基]异吲哚满-1,3-二酮(6.00g，19.5mmol，1.00当量)和水合肼(4.89g，97.7mmol，4.75ml，5.00当量)在乙醇(60ml)中的溶液加热至70℃保持3小时。减压浓缩混合物，得到残余物。粗产物不经纯化即
用于下一步中。得到呈淡黄色固体的(5,6-二氯-3-吡啶基)甲胺(3.00g，粗品)；m/z＝177.2(m 1) 。
[0443]
n-[(5,6-二氯-3-吡啶基)甲基]-1,1-二苯基-甲亚胺。向(5,6-二氯-3-吡啶基)甲胺(3.00g，16.5mmol，1.00当量)和二苯甲酮(2.91g，16.5mmol，1.00当量)在甲苯(30ml)中的溶液中加入对-甲苯磺酸(567mg，3.29mmol，0.200当量)。混合物于110℃搅拌10小时。减压浓缩混合物，得到残余物。该残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至20/1)纯化，得到呈黄色油的产物(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，rf＝0.6)(1.50g，粗品)；m/z＝341.4(m 1)
。
[0444]
2,3-二氯-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶。于-70℃向n-[(5,6-二氯-3-吡啶基)甲基]-1,1-二苯基-甲亚胺(1.36g，4.00mmol，1.00当量)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入二异丙基酰胺锂(2m，4ml，2.00当量)并搅拌30分钟。然后向混合物中加入顺式-1,4-二氯-2-丁烯(500mg，4.00mmol，420ul，1.00当量)。将混合物温热至25℃并搅拌8小时。用hcl(1m)(50ml)淬灭混合物并搅拌0.5小时。然后用naoh溶液(40％)调节ph至12并用二氯甲烷(20ml
×
3)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相(hcl条件，40gsilica flash柱，0～20％的乙腈/水洗脱剂，流速40ml/min)纯化，得到呈淡黄色固体的2,3-二氯-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶二盐酸盐(108.21mg，357umol，收率8.93％，纯度99.7％)；m/z＝229.1(m 1)
；1h nmr(400mhz,meod)8.49-8.48(d,j＝2.4,1h),8.19-8.18(d,j＝2.0,1h),6.12-5.90(m,2h),4.67-4.63(m,1h),4.01-3.80(m,2h),2.75-2.68(m,2h)。
[0445]
化合物10
[0446][0447]
2-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]异吲哚满-1,3-二酮。于0℃向(5-溴-3-吡啶基)甲醇(10.0g，53.2mmol，1.00当量)和邻苯二甲酰亚胺(7.83g，53.2mmol，1.00当量)、pph3(20.9g，79.8mmol，1.50当量)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(13.9g，79.8mmol，14.5ml，1.50当量)。混合物于25℃搅拌10小时。将混合物倒入水(200ml)中并然后用乙酸乙酯(200ml
×
3)萃取。合并有机层，用盐水(500ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。该残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至5/1)纯化，得到呈黄色固体的2-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]异吲哚满-1,3-二酮(14.0g，43.7mmol，收率82.2％，纯度99％)；m/z＝317.0(m 1)
。
[0448]
(5-溴-3-吡啶基)甲胺。将2-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]异吲哚满-1,3-二酮(13.0g，40.9mmol，1.00当量)和水合肼(10.3g，205mmol，9.96ml，5.00当量)在etoh(100ml)中的混合物于70℃加热3小时。减压浓缩混合物，得到残余物。粗产物不经纯化即用于下一步中。得
到呈黄色固体的(5-溴-3-吡啶基)甲胺(10.0g，粗品)，m/z＝189.2(m 1)
。
[0449]
n-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]-1,1-二苯基-甲亚胺。向(5-溴-3-吡啶基)甲胺(10.0g，54.9mmol，1.00当量)和二苯甲酮(10.3g，54.9mmol，1.00当量)在甲苯(100ml)中的溶液中加入对-甲苯磺酸(1.89g，11.0mmol，0.20当量)。混合物于110℃搅拌10小时。减压浓缩混合物，得到残余物。该残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化，得到呈黄色油的n-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]-1,1-二苯基-甲亚胺(15.0g，粗品)。
[0450]
3-溴-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶。于-70℃向n-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]-1,1-二苯基-甲亚胺(14.1g，40.0mmol，1.00当量)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入二异丙基酰胺锂(2m，40ml，2.00当量)并搅拌30分钟。然后向混合物中加入顺式-1,4-二氯-2-丁烯(5.00g，40.0mmol，4.2ml，1.00当量)。将混合物温热至25℃保持8小时。用hcl(1m)(100ml)淬灭混合物并搅拌0.5小时。然后用naoh溶液(40％)调节ph至12并用二氯甲烷(50ml
×
3)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相(碱性条件，40gsilica flash柱，0～20％的乙腈/水洗脱剂，流速40ml/min)纯化，得到呈黄色油的3-溴-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶(1.10g，4.57mmol，收率11.4％，纯度99.4％)，m/z＝239.2(m 1)
。
[0451]
n-叔-丁氧基羰基-3-溴-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶。向3-溴-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶(1.10g，4.57mmol，1.00当量)和4-(二甲基氨基)吡啶(56mg，457umol，0.100当量)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三乙胺(1.39g，13.7mmol，1.91ml，3.00当量)和二碳酸二叔丁酯(998mg，4.57mmol，1.05ml，1.00当量)。混合物于25℃搅拌10小时。将混合物用盐水(30ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。该残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化，得到呈淡黄色油的产物(1.10g，3.15mmol，收率68.9％，纯度97.2％)；m/z＝339.2(m 1)
。
[0452]
2-[5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-3-吡啶基]-3,6-二氢-2h-吡啶-1-甲酸叔丁酯。向n-叔-丁氧基羰基-3-溴-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶(300mg，884umol，1.00当量)、cui(17mg，88.4umol，0.100当量)、pd(pph3)2cl2(62mg，88.4umol，0.10当量)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入三乙胺(358mg，3.54mmol，492ul，4.00当量)。然后向混合物中加入乙炔基(三甲基)硅烷(104mg，1.06mmol，147ul，1.20当量)并将混合物于25℃搅拌3小时。将混合物倒入水(30ml)中并用乙酸乙酯(15ml)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，得到残余物。该残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到呈棕色油的2-[5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-3-吡啶基]-3,6-二氢-2h-吡啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，粗品)，m/z＝357.4(m 1)
。
[0453]
2-(5-乙炔基-3-吡啶基)-3,6-二氢-2h-吡啶-1-甲酸叔丁酯。向2-[5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-3-吡啶基]-3,6-二氢-2h-吡啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，841umol，1.00当量)在甲醇(3ml)和二氯甲烷(6ml)中的溶液中加入k2co3(348mg，2.52mmol，2.99当量)。混合物于25℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物以除去溶剂。然后用水(10ml)稀释残余物并用二氯甲烷(10ml
×
2)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。该残余物通过制备tlc(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到呈黄色油的产物(rf＝0.60)(140mg，492umol，收率58.5％)；1h nmr(400mhz,cdcl3)8.58-8.51(m,2h),7.68(s,1h),5.92-5.89(m,2h),5.71-5.54(m,1h),4.26-4.22(m,1h),3.36-3.32(m,1h),3.21(s,1h),
2.77-2.47(m,2h),1.49(s,9h)。
[0454]
2-(5-乙炔基-3-吡啶基)-3,6-二氢-2h-吡啶。向2-(5-乙炔基-3-吡啶基)-3,6-二氢-2h-吡啶-1-甲酸叔丁酯(140mg，492umol，1.00当量)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液中加入氯化氢在乙酸乙酯中的溶液(4m，3ml，24.4当量)。混合物于25℃搅拌2小时。减压浓缩混合物，得到残余物。将该残余物在乙酸乙酯(20ml)中搅拌0.5小时，过滤并收集固体，得到呈棕色固体的目标物2-(5-乙炔基-3-吡啶基)-3,6-二氢-2h-吡啶二盐酸盐(77.64mg，282umol，收率57.3％，纯度93.4％)；m/z＝185.3(m 1)
；1h nmr(400mhz,meod)9.01-8.88(m,2h),8.58(s,1h),6.13-5.92(m,2h),4.82-4.77(m,1h),4.32(s,1h),4.25-4.03(m,1h),4.00-3.99(m,1h),2.86-2.73(m,2h)
[0455]
化合物11
[0456][0457]
2-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]异吲哚满-1,3-二酮。于0℃向(5-溴-3-吡啶基)甲醇(10.0g，53.2mmol，1.00当量)和邻苯二甲酰亚胺(7.83g，53.2mmol，1.00当量)、pph3(20.9g，79.8mmol，1.50当量)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(13.9g，79.8mmol，14.5ml，1.50当量)。混合物于25℃搅拌10小时。将混合物倒入水(200ml)中并然后用乙酸乙酯(200ml
×
3)萃取。合并有机层，用盐水(500ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。该残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至5/1)纯化，得到呈黄色固体的2-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]异吲哚满-1,3-二酮(14.0g，43.7mmol，收率82.2％，纯度99％)；m/z＝317.0(m 1)
。
[0458]
(5-溴-3-吡啶基)甲胺。将2-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]异吲哚满-1,3-二酮(13.0g，40.9mmol，1.00当量)和水合肼(10.3g，205mmol，9.96ml，5.00当量)在etoh(100ml)中的混合物于70℃加热3小时。减压浓缩混合物，得到残余物。粗产物不经纯化即用于下一步中。得到呈黄色固体的(5-溴-3-吡啶基)甲胺(10.0g，粗品)，m/z＝189.2(m 1)
。
[0459]
n-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]-1,1-二苯基-甲亚胺。向(5-溴-3-吡啶基)甲胺(10.0g，54.9mmol，1.00当量)和二苯甲酮(10.3g，54.9mmol，1.00当量)在甲苯(100ml)中的溶液中加入对-甲苯磺酸(1.89g，11.0mmol，0.20当量)。混合物于110℃搅拌10小时。减压浓缩混合物，得到残余物。该残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化，得到呈黄色油的n-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]-1,1-二苯基-甲亚胺(15.0g，粗品)。
[0460]
3-溴-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶。于-70℃向n-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]-1,1-二苯基-甲亚胺(14.1g，40.0mmol，1.00当量)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入二异丙基酰胺锂(2m，40ml，2.00当量)并搅拌30分钟。然后向混合物中加入顺式-1,4-二氯-2-丁烯(5.00g，40.0mmol，4.2ml，1.00当量)。将混合物温热至25℃保持8小时。用hcl(1m)
(100ml)淬灭混合物并搅拌0.5小时。然后用naoh溶液(40％)调节ph至12并用二氯甲烷(50ml
×
3)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相(碱性条件，40gsilica flash柱，0～20％的乙腈/水洗脱剂，流速40ml/min)纯化，得到呈黄色油的3-溴-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶(1.10g，4.57mmol，收率11.4％，纯度99.4％)，m/z＝239.2(m 1)
。
[0461]
n-叔-丁氧基羰基-3-溴-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶。向3-溴-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶(1.10g，4.57mmol，1.00当量)和4-(二甲基氨基)吡啶(56mg，457umol，0.100当量)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三乙胺(1.39g，13.7mmol，1.91ml，3.00当量)和二碳酸二叔丁酯(998mg，4.57mmol，1.05ml，1.00当量)。混合物于25℃搅拌10小时。将混合物用盐水(30ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。该残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化，得到呈淡黄色油的产物(1.10g，3.15mmol，收率68.9％，纯度97.2％)；m/z＝339.2(m 1)
。
[0462]
5-[5-(1-叔-丁氧基羰基-3,6-二氢-2h-吡啶-2-基)-3-吡啶基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。向n-叔-丁氧基羰基-3-溴-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶(200mg，589umol，1.00当量)在甲苯(10ml)中的溶液中加入2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(117mg，590umol，1.0当量)、t-buona(85mg，884umol，1.50当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(54mg，58.9umol，0.100当量)和xantphos(34mg，58.9umol，0.1当量)。将混合物在n2下于100℃搅拌3小时。将混合物倒入水(30ml)中并用乙酸乙酯(15ml)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，得到残余物。该残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，得到呈黄色油的产物(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，rf＝0.25)，120mg，244umol，收率41.5％，93.0％；m/z＝457.4(m 1)
。
[0463]
2-[5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)-3-吡啶基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷。向5-[5-(1-叔-丁氧基羰基-3,6-二氢-2h-吡啶-2-基)-3-吡啶基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(120mg，263umol，1.00当量)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液中加入氯化氢在乙酸乙酯中的溶液(4m，3.00ml，45.6当量)。混合物于25℃搅拌1小时。减压浓缩混合物，得到残余物。该残余物通过制备hplc(hcl条件；柱子：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.05％hcl)-乙腈]；b％：0％-10％，5min)纯化，得到呈黄色胶的2-[5-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)-3-吡啶基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二盐酸盐(48.94mg，130umol，收率49.6％，纯度97.4％)；m/z＝257.0(m 1)
；1h nmr(400mhz,meod)8.35-8.25(m,2h),8.21-8.18(m,1h),6.13-5.91(m,2h),5.02(s,1h),4.77-4.67(m,2h),4.02-3.84(m,4h),3.77-3.45(m,2h),2.89-2.68(m,2h),2.38-2.19(m,2h)。
[0464]
化合物12
[0465][0466]
n-(对-甲苯基甲基)-1-(3-吡啶基)甲亚胺。向吡啶-3-甲醛(13.7g，100mmol，12.9ml，1.00当量)在2-丙醇(250ml)中的溶液中加入对-甲氧基苄胺(16.1g，150mmol，14.1ml，1.50当量)和乙酸(1.50g，25.0mmol，1.43ml，0.25当量)。反应混合物于25℃搅拌1.5小时。浓缩反应混合物并然后用乙酸乙酯(150ml)稀释。所得溶液用饱和nahco3溶液(50ml
×
2)和盐水(50ml
×
2)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。得到呈棕色油的n-(对-甲苯基甲基)-1-(3-吡啶基)甲亚胺(28.1g，粗品)并不经进一步纯化即用于下一步中。
[0467]
1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-2,3-二氢吡啶-4-酮。于-78℃向n-(对-甲苯基甲基)-1-(3-吡啶基)甲亚胺(19.5g，86.2mmol，1.00当量)在干燥的四氢呋喃(450ml)中的溶液中加入zncl2(12.9g，94.8mmol，4.44ml，1.10当量)在四氢呋喃(50ml)和二氯甲烷(50ml)中的溶液并搅拌10分钟。然后向混合物中加入1-甲氧基-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-1,3-丁二烯(18.6g，108mmol，21.0ml，1.25当量)，并且在搅拌30分钟后让混合物温热至-20℃并搅拌20分钟。然后让反应混合物温热至25℃并搅拌12小时。用饱和nahco3(400ml)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(150ml
×
2)萃取。合并有机相，用1m hcl(400ml)酸化。分离所得水性相并用乙酸乙酯(400ml)进一步洗涤。然后用饱和nahco3(400ml)中和水性相并用乙酸乙酯(150ml
×
2)萃取。合并有机相，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(330g silica flash柱，0～80％的乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，流速100ml/min)纯化，得到呈黄色油的1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-2,3-二氢吡啶-4-酮(13.4g，45.4mmol，收率52.6％)；1h nmr(400mhz,cdcl3)8.59-8.45(m,2h),7.66-7.63(m,1h),7.27-7.05(m,2h),7.05-7.03(m,2h),6.89-6.87(m,2h),5.11-5.09(m,1h),4.53-4.49(m,1h),4.36-4.31(m,1h),4.09-3.81(m,1h),3.80(s,3h),2.91-2.85(m,1h),2.63-2.56(m,1h)。
[0468]
三氟甲磺酸[1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-3,6-二氢-2h-吡啶-4-基]酯。于-78℃向1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-2,3-二氢吡啶-4-酮(11.0g，37.4mmol，1.00当量)和n,n-双(三氟甲基磺酰)苯胺(14.7g，41.1mmol，1.10当量)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中逐滴加入l-selectride(1m，41.1ml，1.10当量)。1小时后，让溶液温热至25℃并再搅拌一小时。用饱和nh4cl溶液(500ml)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(300ml
×
2)萃取。合并有机相，用盐水(500ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到棕色残余物。该残余物通
过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至3/1)纯化，得到呈黄色油的三氟甲磺酸[1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-3,6-二氢-2h-吡啶-4-基]酯(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，rf＝0.6)(5.20g，12.1mmol，收率32.5％)；1h nmr(400mhz,cdcl3)8.65-8.57(m,2h),7.79-7.77(m,1h),7.36-7.33(m,1h),7.27-7.18(m,2h),6.87-6.84(m,2h),6.01-5.55(m,1h),3.94-3.91(m,1h),3.80(s,3h),3.62-3.58(m,1h),3.26-3.17(m,1h),3.14-3.06(m,2h),2.73-2.71(m,2h)。
[0469]
3-[4-苯基-1-(对-甲苯基甲基)-3,6-二氢-2h-吡啶-2-基]吡啶。向三氟甲磺酸[1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-3,6-二氢-2h-吡啶-4-基]酯(500mg，1.17mmol，1.00当量)、苯基硼酸(427mg，3.50mmol，3.00当量)在二噁烷(10ml)和h2o(2ml)中的溶液中加入k2co3(484mg，3.50mmol，700ul，3.00当量)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(85mg，116umol，0.100当量)。混合物于80℃搅拌2小时。将混合物倒入水(30ml)中并然后用乙酸乙酯(15ml
×
2)萃取。合并有机层，用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。该残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，得到呈黄色固体的3-[4-苯基-1-(对-甲苯基甲基)-3,6-二氢-2h-吡啶-2-基]吡啶(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，rf＝0.4)(0.400g，粗品)；m/z＝357.4(m 1)
。
[0470]
3-(4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶。将3-[4-苯基-1-(对-甲苯基甲基)-3,6-二氢-2h-吡啶-2-基]吡啶(400mg，1.12mmol，1.00当量)和三氟乙酸(7.70g，67.5mmol，5ml，60.2当量)装入微波管中。将密封的管在微波下于100℃加热2小时。减压浓缩混合物，得到残余物。该残余物通过反相(0.1％hcl)纯化，得到3-(4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶二盐酸盐(94.15mg)；m/z＝237.1(m 1)
；1h nmr(400mhz,meod)9.24-9.16(m,1h),9.03.-9.01(m,1h),8.97-8.95(m,1h),8.29-8.26(m,1h),7.60-7.54(m,2h),7.43-7.38(m,3h),6.31-6.29(m,1h),5.72-5.71(m,0.4h),5.09-5.05(m,0.6h),4.19-4.11(m,1h),3.62-3.61(m,1h),3.28-2.99(m,2h)。
[0471]
化合物13
[0472][0473]
n-(对-甲苯基甲基)-1-(3-吡啶基)甲亚胺。向吡啶-3-甲醛(13.7g，100mmol，12.9ml，1.00当量)在2-丙醇(250ml)中的溶液中加入对-甲氧基苄胺(16.1g，150mmol，14.1ml，1.50当量)和乙酸(1.50g，25.0mmol，1.43ml，0.25当量)。反应混合物于25℃搅拌
1.5小时。浓缩反应混合物并然后用乙酸乙酯(150ml)稀释。所得溶液用饱和nahco3溶液(50ml
×
2)和盐水(50ml
×
2)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。得到呈棕色油的n-(对-甲苯基甲基)-1-(3-吡啶基)甲亚胺(28.1g，粗品)并不经进一步纯化即用于下一步中。
[0474]
1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-2,3-二氢吡啶-4-酮。于-78℃向n-(对-甲苯基甲基)-1-(3-吡啶基)甲亚胺(19.5g，86.2mmol，1.00当量)在干燥的四氢呋喃(450ml)中的溶液中加入zncl2(12.9g，94.8mmol，4.44ml，1.10当量)在四氢呋喃(50ml)和二氯甲烷(50ml)中的溶液并搅拌10分钟。然后向混合物中加入1-甲氧基-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-1,3-丁二烯(18.6g，108mmol，21.0ml，1.25当量)，并且在搅拌30分钟后让混合物温热至-20℃并搅拌20分钟。然后让反应混合物温热至25℃并搅拌12小时。用饱和nahco3(400ml)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(150ml
×
2)萃取。合并有机相，用1m hcl(400ml)酸化。分离所得水性相并用乙酸乙酯(400ml)进一步洗涤。然后用饱和nahco3(400ml)中和水性相并用乙酸乙酯(150ml
×
2)萃取。合并有机相，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(330g silica flash柱，0～80％的乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，流速100ml/min)纯化，得到呈黄色油的1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-2,3-二氢吡啶-4-酮(13.4g，45.4mmol，收率52.6％)；1h nmr(400mhz,cdcl3)8.59-8.45(m,2h),7.66-7.63(m,1h),7.27-7.05(m,2h),7.05-7.03(m,2h),6.89-6.87(m,2h),5.11-5.09(m,1h),4.53-4.49(m,1h),4.36-4.31(m,1h),4.09-3.81(m,1h),3.80(s,3h),2.91-2.85(m,1h),2.63-2.56(m,1h)。
[0475]
三氟甲磺酸[1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-3,6-二氢-2h-吡啶-4-基]酯。于-78℃向1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-2,3-二氢吡啶-4-酮(11.0g，37.4mmol，1.00当量)和n,n-双(三氟甲基磺酰)苯胺(14.7g，41.1mmol，1.10当量)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中逐滴加入l-selectride(1m，41.1ml，1.10当量)。1小时后，让溶液温热至25℃并再搅拌一小时。用饱和nh4cl溶液(500ml)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(300ml
×
2)萃取。合并有机相，用盐水(500ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到棕色残余物。该残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至3/1)纯化，得到呈黄色油的三氟甲磺酸[1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-3,6-二氢-2h-吡啶-4-基]酯(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，rf＝0.6)(5.20g，12.1mmol，收率32.5％)；1h nmr(400mhz,cdcl3)8.65-8.57(m,2h),7.79-7.77(m,1h),7.36-7.33(m,1h),7.27-7.18(m,2h),6.87-6.84(m,2h),6.01-5.55(m,1h),3.94-3.91(m,1h),3.80(s,3h),3.62-3.58(m,1h),3.26-3.17(m,1h),3.14-3.06(m,2h),2.73-2.71(m,2h)。
[0476]
3-[1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-3,6-二氢-2h-吡啶-4-基]吡啶。向三氟甲磺酸[1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-3,6-二氢-2h-吡啶-4-基]酯(500mg，1.17mmol，1.00当量)和3-吡啶基硼酸(430mg，3.50mmol，3.00当量)在水(2ml)和二噁烷(8ml)中的溶液中加入k2co3(2m，1.75ml，3.00当量)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(85mg，117umol，0.100当量)。混合物于80℃搅拌2小时。将混合物倒入水(30ml)中并然后用乙酸乙酯(15ml
×
2)萃取。合并有机层，用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。该残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化，得到呈黄色油的3-[1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-3,6-二氢-2h-吡啶-4-基]吡啶(tlc：石油醚/乙酸乙酯＝0/1，rf＝0.3)(0.330g，粗品)；m/z＝358.3(m 1)
。
[0477]
3-[2-(3-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶。将3-[1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-3,6-二氢-2h-吡啶-4-基]吡啶(0.330g，923umol，1.00当量)和三氟乙酸(7.70g，67.5mmol，5ml，73.2当量)装到微波管中。将密封的管在微波下于100℃加热2小时。减压浓缩混合物，得到残余物。该残余物通过反相(0.1％hcl)纯化，得到呈淡黄色固体的3-[2-(3-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶二盐酸盐(177mg，555umol，收率60.1％，纯度97.2％)；m/z＝238.2(m 1)
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)11.03(s,1h),10.49(s,1h),9.17-9.06(m,1h),9.06-8.91(m,1h),8.90-8.84(m,1h),8.82-8.76(m,1h),8.76-8.65(m,1h),8.65-8.50(m,1h),8.03-7.99(m,2h),6.75(s,1h),4.86(s,1h),4.10-3.97(m,2h),3.30-3.23(m,1h),3.14-3.09(m,1h)。
[0478]
化合物14
[0479][0480]
(吡啶-3-基亚甲基)二氨基甲酸二乙酯。向烟碱醛(10.0g，93.4mmol，8.77ml，1.00当量)和氨基甲酸乙酯(18.3g，205mmol，2.20当量)在甲苯(20.0ml)中的溶液中加入对-甲苯磺酸(804mg，4.67mmol，0.05当量)。混合物于120℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至0℃。过滤残余物并用甲苯(100ml
×
3)洗涤，得到呈白色固体的(吡啶-3-基亚甲基)二氨基甲酸二乙酯(10.0g，37.4mmol，收率40.1％)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.67-8.66(m,1h),8.54-8.52(m,1h),7.76-7.73(m,1h),7.30-7.28(m,1h),6.21(s,3h),4.17-4.11(m,4h),1.27-1.23(m,6h)。
[0481]
3-(吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯。向(吡啶-3-基亚甲基)二氨基甲酸二乙酯(8.00g，29.9mmol，1.00当量)在氯仿(40.0ml)中的溶液中加入三氟化硼乙醚(21.2g，149mmol，18.5ml，5.00当量)和环己-1,3-二烯(4.80g，59.9mmol，5.70ml，2.00当量)。混合物于70℃搅拌3小时。通过于25℃加入饱和nahco3溶液(100ml)淬灭反应混合物，然后用水(100ml)稀释并用二氯甲烷(100ml
×
3)萃取。合并有机层，用水(100ml
×
2)和盐水(100ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油的3-(吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯(10.0g，粗品)；m/z＝259(m 1)
。
[0482]
2-甲基-3-(吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯。向氢化铝锂(2.35g，61.9mmol，8.00当量)在干燥的四氢呋喃(25.0ml)中处于0℃的溶液中加入在四氢呋喃(25.0ml)中的3-(吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯(2.00g，7.74mmol，1.00当量)。混合物于25℃搅拌10小时。将反应混合物用水(2.00ml)、15％的naoh(水溶液，2.00ml)和水(6.00ml)淬灭。然后将反应混合物用na2so4干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。该残余物通过制备hplc(中性条件；柱子：phenomenex gemini 150*25mm*10um；流动相：[水(0.04％nh4oh 10mm nh4hco3)-乙腈]；b％：40％-67％，10min)纯化，得到呈黄色油的2-甲基-3-(吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯(12.9mg，63.4μmol，收率0.819％，纯度97.9％)；m/z＝201(m 1)
；1h nmr(400mhz,meod)δ8.65(m,1h),8.40(m,1h),8.02-7.93(m,1h),7.47-7.35(m,1h),6.62-6.57(m,1h),6.43-6.32(m,1h),3.49-3.41(m,1h),3.12-3.05(m,1h),2.53-2.44(m,1h),2.17(s,3h),2.06-1.94(m,1h),1.39-1.19(m,2h),0.95-0.86(m,1h)。
[0483]
化合物15
[0484][0485]
(6-氯吡啶-3-基亚甲基)二氨基甲酸二乙酯。向6-氯吡啶-3-甲醛(10.0g，70.7mmol，1.00当量)和氨基甲酸乙酯(14.0g，157mmol，2.22当量)在甲苯(50.0ml)中的溶液中加入对-甲苯磺酸(608mg，3.53mmol，0.05当量)。混合物于120℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至0℃。过滤残余物并收集固体。(6-氯吡啶-3-基亚甲基)二氨基甲酸二乙酯(20.0g，粗品)为白色固体；m/z＝302(m 1)
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.45-8.44(m,1h),7.73-7.70(m,1h),7.33-7.31(m,1h),6.18-6.14(m,1h),6.05-6.04(m,1h),4.19-4.12(m,4h),1.28-1.24(m,6h)。
[0486]
3-(6-氯吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯。向(6-氯吡啶-3-基亚甲基)二氨基甲酸二乙酯(10.0g，33.1mmol，1.00当量)在氯仿(50.0ml)中的溶液中加入三氟化硼乙醚(23.5g，165mmol，20.5ml，5.00当量)和环己-1,3-二烯(5.31g，66.3mmol，6.31ml，2.00当量)。混合物于70℃搅拌12小时。通过于25℃加入饱和nahco3溶液(100ml)淬灭反应混合物，然后用水(100ml)稀释并用二氯甲烷(100ml
×
3)萃取。合并有机层，用盐水(100ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油的3-(6-氯吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯(9.00g，粗品)；m/z＝293(m 1)
。
[0487]
3-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯。向3-(6-氯吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯(7.00g，23.9mmol，1.00当量)在乙醇(60.0ml)中的溶液中加入naoh(12.0g，300mmol，12.6当量)。反应混合物于90℃搅拌12小时。减压浓缩反应混合物。然后将残余物调节至ph＝1(1m hcl)，然后用乙酸乙酯(50.0ml
×
2)萃取混合物。合并水性层，调节至ph＝10(naoh)，然后用乙酸乙酯(50.0ml
×
2)萃取混合物，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到呈黄色油的3-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯(2.00g，8.68mmol，收率36.3％)；m/z＝231(m 1)
。
[0488]
2-甲基-3-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯。向3-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯(2.00g，8.68mmol，1.00当量)在甲酸(10.0ml)中的溶液中加入甲醛(6.54g，80.6mmol，6.00ml，纯度37.0％，9.28当量)。混合物于100℃搅拌2小时。用40％(w/v)的naoh溶液(ph＝9)淬灭混合物并用二氯甲烷(20.0ml
×
2)萃取。合并有机层，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。粗产物通过反相hplc纯化(0.10％nh4oh流动相)。得到呈黄色油的2-甲基-3-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯(500mg，2.05mmol，收率23.5％)；m/z＝245(m 1)
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.16-8.13(m,1h),7.74-7.68(m,1h),6.74-6.68(m,1h),6.59-6.53(m,1h),6.32-6.26(m,1h),4.26-4.21(m,2h),3.41-3.39(m,1h),2.39-2.34(m,1h),2.13(s,3h),1.99-1.90(m,1h),1.36-1.28(m,5h),0.93-0.81(m,1h)。
氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯(7.00g，23.9mmol，1.00当量)在乙醇(60.0ml)中的溶液中加入naoh(12.0g，300mmol，12.6当量)。反应混合物于90℃搅拌12小时。减压浓缩反应混合物。然后将残余物调节至ph＝1(1m hcl)，然后用乙酸乙酯(50.0ml
×
2)萃取混合物。合并水性层，调节至ph＝10(naoh)，然后用乙酸乙酯(50.0ml
×
2)萃取混合物，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到呈黄色油的3-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯(2.00g，8.68mmol，收率36.3％)；m/z＝231(m 1)
。
[0496]
2-甲基-3-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯。向3-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯(2.00g，8.68mmol，1.00当量)在甲酸(10.0ml)中的溶液中加入甲醛(6.54g，80.6mmol，6.00ml，纯度37.0％，9.28当量)。混合物于100℃搅拌2小时。用40％(w/v)的naoh溶液(ph＝9)淬灭混合物并用二氯甲烷(20.0ml
×
2)萃取。合并有机层，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。粗产物通过反相hplc纯化(0.10％nh4oh流动相)。得到呈黄色油的2-甲基-3-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯(500mg，2.05mmol，收率23.5％)；m/z＝245(m 1)
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.16-8.13(m,1h),7.74-7.68(m,1h),6.74-6.68(m,1h),6.59-6.53(m,1h),6.32-6.26(m,1h),4.26-4.21(m,2h),3.41-3.39(m,1h),2.39-2.34(m,1h),2.13(s,3h),1.99-1.90(m,1h),1.36-1.28(m,5h),0.93-0.81(m,1h)。
[0497]
3-(6-乙氧基-3-吡啶基)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷。在n2下向2-甲基-3-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯(250mg，1.02mmol，1.00当量)在乙醇(5.00ml)中的溶液中加入pd/c(100mg，1.02mmol，10.0％，1.00当量)。对悬浮液真空脱气并用h2吹扫若干次。将混合物在h2(15psi)下于25℃搅拌10小时。过滤混合物并减压浓缩，得到残余物。得到呈无色油的3-(6-乙氧基-3-吡啶基)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷(150mg，608umol，收率59.5％)；m/z＝247(m 1)
。
[0498]
3-(6-羟基-3-吡啶基)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷。将3-(6-乙氧基-3-吡啶基)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷(250mg，1.01mmol，1.00当量)在盐酸(3m，25.0ml，73.9当量)中的溶液于100℃搅拌24小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。粗产物通过反相hplc纯化(0.10％hcl条件)。得到呈白色固体的3-(6-羟基-3-吡啶基)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐酸盐(230mg，902umol，收率88.9％)；m/z＝219(m 1)
。
[0499]
3-(6-氯-3-吡啶基)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷。将3-(6-羟基-3-吡啶基)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐酸盐(230mg，1.05mmol，1.00当量)在pocl3(8.10g，52.8mmol，4.91ml，50.1当量)中的溶液于70℃搅拌12小时。将反应混合物倒入水(10.0ml)中，然后将溶液的ph调节至10(nahco3，水溶液)并用二氯甲烷(20.0ml
×
2)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。该残余物通过制备hplc(碱性条件；柱子：xtimate c18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-乙腈]；b％：60％-90％，10min)纯化，得到呈灰白色固体的3-(6-氯-3-吡啶基)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷(87.9mg，369umol，收率35.1％，纯度99.4％)；m/z＝237(m 1)
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.41-8.38(m,1h),7.54-7.51(m,1h),7.26-7.23(m,1h),3.38-3.35(m,1h),2.63-2.59(m,1h),2.44(s,3h),2.09-1.99(m,1h),1.94-1.75(m,2h),1.69-1.61(m,1h),1.56-1.31(m,4h),1.24-1.19(m,1h)。
[0500]
化合物17
[0501][0502]
6-苯基吡啶-3-甲醛。向6-溴吡啶-3-甲醛(24.5g，132mmol，1.00当量)、苯基硼酸(24.1g，198mmol，1.50当量)在甲苯(70.0ml)和乙醇(70.0ml)中的溶液中加入na2co3溶液(2m，35.0ml，5.31e-1.00当量)，然后在n2下加入pd(pph3)4(15.2g，13.1mmol，0.10当量)。混合物于80℃搅拌3小时。通过加入水(200ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(150ml
×
3)萃取。合并有机层，用nacl水溶液(100ml
×
2)洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。该残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1:0至5:1)纯化。tlc(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，p1的rf为0.50)。得到呈淡黄色固体的6-苯基吡啶-3-甲醛(18.0g，94.4mmol，收率71.7％，纯度96.1％)；m/z＝184(m 1)
。
[0503]
(6-苯基吡啶-3-基亚甲基)二氨基甲酸二乙酯。向6-苯基吡啶-3-甲醛(18.0g，98.3mmol，1.00当量)在甲苯(200ml)中的溶液中加入对-甲苯磺酸(845mg，4.91mmol，0.05当量)和氨基甲酸乙酯(21.9g，245mmol，2.50当量)。混合物于120℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至0℃并过滤。粗产物加甲苯(50.0ml)于25℃研磨30分钟。得到呈白色固体的(6-苯基吡啶-3-基亚甲基)二氨基甲酸二乙酯(25.0g，72.8mmol，收率74.1％)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.81-8.74(m,1h),8.03-7.93(m,2h),7.86-7.78(m,1h),7.71-7.62(m,1h),7.52-7.38(m,3h),6.32-6.16(m,1h),6.11-5.76(m,2h),4.22-4.09(m,4h),1.35-1.20(m,6h)。
[0504]
3-(6-苯基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸酯。向(6-苯基吡啶-3-基亚甲基)二氨基甲酸二乙酯(5.00g，14.5mmol，1.00当量)在氯仿(50.0ml)中的溶液中加入环己-1,3-二烯(2.33g，29.1mmol，2.77ml，2.00当量)和三氟化物乙醚(10.3g，72.8mmol，8.99ml，5.00当量)。混合物于70℃搅拌10小时。用饱和nahco3溶液(100ml)淬灭混合物并用二氯甲烷(50.0ml
×
2)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。得到呈黄色油的3-(6-苯基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸酯(4.00g，粗品)；m/z＝335(m 1)
。
[0505]
3-(6-苯基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯。将3-(6-苯基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸酯(1.00g，2.99mmol，1.00当量)溶解在naoh(10.0g，250mmol，83.6当量)在无水乙醇(50.0ml)中的20％(w/v)溶液中并将混合物于100℃搅拌12小时。减压浓缩反应混合物。然后用水(50.0ml)洗涤残余物并用乙酸乙酯(50.0ml
×
2)萃取。合并有机层，调节至ph＝2(1m hcl)，然后用乙酸乙酯(50.0ml
×
2)萃取混合物。合并水性层，调节至ph＝10(nahco3)，然后用乙酸乙酯(50.0ml
×
2)萃取混合物，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。该残余物通过制备hplc(中性条件；柱子：waters xbridge 150*25 5u；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：35％-65％，10min)纯化，得到呈灰白色
固体的3-(6-苯基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯(51.4mg，191umol，收率6.41％，纯度97.8％)；m/z＝263(m 1)
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.81-8.76(m,1h),8.05-7.95(m,3h),7.76-7.69(m,1h),7.51-7.48(m,3h),6.64-6.57(m,1h),6.51-6.44(m,1h),3.97-3.87(m,1h),3.74-3.64(m,1h),2.66-2.55(m,1h),2.07-1.93(m,1h),1.44-1.24(m,3h),1.04-0.93(m,1h)。
[0506]
3-(6-苯基-3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷。在n2下向3-(6-苯基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯(300mg，1.14mmol，1.00当量)在乙醇(10.0ml)中的溶液中加入pd/c(100mg，1.14mmol，10.0％，1.00当量)。对悬浮液真空脱气并用h2吹扫若干次。将混合物在h2(15psi)下于25℃搅拌10小时。过滤混合物并然后减压浓缩滤液，得到残余物。该残余物通过制备hplc(碱性条件，柱子：xtimate c18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-乙腈]；b％：47％-77％)纯化。得到呈灰白色固体的3-(6-苯基-3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷(250mg，945μmol，收率82.7％，纯度100％)；m/z＝265(m 1)
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.76-8.71(m,1h),8.04-7.47(m,3h),7.76-7.63(m,1h),7.51-7.39(m,3h),4.41-4.32(m,1h),3.07-2.96(m,1h),2.07-1.72(m,7h),1.54-1.23(m,3h)。
[0507]
2-甲基-3-(6-苯基-3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷。向3-(6-苯基-3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷(170mg，643μmol，1.00当量)在甲酸(5.00ml)中的溶液中加入甲醛(545mg，6.72mmol，0.50ml，纯度37.0％，10.4当量)。混合物于100℃搅拌10小时。用40％(w/v)的naoh溶液(ph＝9)淬灭混合物并用二氯甲烷(20.0ml
×
2)萃取。合并有机层，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。该残余物通过制备hplc(hcl条件，柱子：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.05％hcl)-乙腈]；b％：8％-28％，9min)纯化。得到呈灰白色固体的2-甲基-3-(6-苯基-3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷(87.5mg，276μmol，收率42.9％，纯度99.3％，hcl)；m/z＝279(m 1)
；1h nmr(400mhz,meod)δ9.26-9.18(m,1h),9.03-8.92(m,1h),8.54-8.49(m,1h),8.06-7.97(m,2h),7.79-7.66(m,3h),3.66-3.62(m,1h),3.04(s,3h),2.66-2.52(m,1h),2.46-2.34(m,1h),2.24-1.81(m,8h)。
[0508]
化合物18
[0509][0510]
5-羟基-5-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯。于-78℃向3-碘吡啶(682mg，3.33mmol，1.50当量)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入n-buli(2.50m，1.33ml，1.50当量)。将混合物于-78℃搅拌0.5小时。然后加入在四氢呋喃(5ml)中的5-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(0.500g，2.22mmol，1.00当量)。混合物于-78℃搅拌2小时。通过于-78℃加入饱和nh4cl水溶液(3ml)淬灭反应混合物，并减压浓缩，得到残余物。该残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，得到呈黄色油的5-羟基-5-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(0.224g，736umol，收率33.2％)；m/z＝305(m 1)
。
[0511]
5-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸叔丁酯。于0℃向5-羟基-5-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(224mg，736umol，1.00当量)在二氯甲
烷(10ml)中的溶液中加入三乙胺(744mg，7.36mmol，1.02ml，10.0当量)和甲磺酰氯(421mg，3.68mmol，284μl，5.00当量)。将混合物于25℃搅拌2小时。通过于0℃加入水2ml淬灭反应混合物并然后减压浓缩，得到残余物。该粗产物通过反相hplc(0.1％nh4oh)纯化，得到呈黄色油的5-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸叔丁酯(0.150g，523umol，收率71.2％)；m/z＝287(m 1)
。
[0512]
5-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯。向5-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸叔丁酯(0.150g，523umol，1.00当量)在二噁烷(5ml)中的溶液中加入hcl/二噁烷(4m，131ul，1当量)。混合物于25℃搅拌0.5小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。该残余物通过制备tlc(sio2，dcm/meoh＝10/1)纯化。tlc(二氯甲烷/甲醇＝10/1)显示检测到一个主要斑点(rf＝0.35)。得到呈黄色固体的5-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯(11.7mg，62.6umol，收率11.9％，纯度99.7％)；m/z＝205(m 19)
；1h nmr(400mhz,meod)δ8.72(s,1h),8.48(m,1h),8.00(m,1h),7.46(m,1h),6.85(m,1h),4.15(m,1h),3.41(s,1h),3.22-3.18(m,1h),2.80-2.70(m,1h),2.19-2.13(m,1h),1.94-1.89(m,1h),1.60-1.49(m,2h)。
[0513]
化合物19
[0514][0515]
5-羟基-5-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯。于-78℃向3-碘吡啶(682mg，3.33mmol，1.50当量)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入n-buli(2.50m，1.33ml，1.50当量)。将混合物于-78℃搅拌0.5小时。然后加入在四氢呋喃(5ml)中的5-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(0.500g，2.22mmol，1.00当量)。混合物于-78℃搅拌2小时。通过于-78℃加入饱和nh4cl水溶液(3ml)淬灭反应混合物，并减压浓缩，得到残余物。该残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，得到呈黄色油的5-羟基-5-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(0.224g，736umol，收率33.2％)；m/z＝305(m 1)
。
[0516]
5-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸叔丁酯。于0℃向5-羟基-5-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(224mg，736umol，1.00当量)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三乙胺(744mg，7.36mmol，1.02ml，10.0当量)和甲磺酰氯(421mg，3.68mmol，284μl，5.00当量)。将混合物于25℃搅拌2小时。通过于0℃加入水2ml淬灭反应混合物并然后减压浓缩，得到残余物。该粗产物通过反相hplc(0.1％nh4oh)纯化，得到呈黄色油的5-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸叔丁酯(0.150g，523umol，收率71.2％)；m/z＝287(m 1)
。
[0517]
5-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯。向5-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸叔丁酯(0.150g，523umol，1.00当量)在二噁烷(5ml)中的溶液中加入hcl/二噁烷(4m，131ul，1当量)。混合物于25℃搅拌0.5小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。该残余物通过制备tlc(sio2，dcm/meoh＝10/1)纯化。tlc(二氯甲烷/甲醇＝10/1)显示检测到一个主要斑点(rf＝0.35)。得到呈黄色固体的5-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯(11.7mg，62.6umol，收率11.9％，纯度99.7％)；m/z＝205(m 19)
；1h nmr
(400mhz,meod)δ8.72(s,1h),8.48(m,1h),8.00(m,1h),7.46(m,1h),6.85(m,1h),4.15(m,1h),3.41(s,1h),3.22-3.18(m,1h),2.80-2.70(m,1h),2.19-2.13(m,1h),1.94-1.89(m,1h),1.60-1.49(m,2h)。
[0518]
2-甲基-5-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯。向5-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯在甲酸(5ml)中的溶液中加入甲醛(545mg，6.72mmol，0.5ml，纯度37.0％，17.8当量)。混合物于100℃搅拌2小时。用40％(w/v)的naoh溶液(ph＝9)淬灭混合物并用二氯甲烷(20ml
×
2)萃取。合并有机层，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。该残余物通过制备tlc(sio2，dcm/meoh＝10/1)纯化。tlc(dcm/meoh＝10/1)显示检测到一个主要斑点(rf＝0.25)。得到呈棕色胶的2-甲基-5-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯(24.0mg，118μmol，收率31.5％，纯度98.7％)；m/z＝201(m 1)
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.73(m,1h),8.57(m,1h),7.78-7.73(m,1h),7.35-7.32(m,1h),6.73-6.67(m,1h),4.28(m,1h),4.07-3.99(m,1h),3.67(m,1h),3.31(m,1h),2.58(s,3h),2.36-2.32(m,1h),1.95-1.91(m,1h),1.54-1.42(m,2h)。
[0519]
化合物20
[0520][0521]
5-羟基-5-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯。于-60℃向2-氯-5-碘吡啶(1.28g，5.33mmol，1.20当量)在四氢呋喃(15.0ml)中的溶液中逐滴加入n-buli(2.50m，2.2ml，1.24当量)。将混合物于-60℃搅拌0.5小时。然后逐滴加入5-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(1.00g，4.44mmol，1.00当量)在四氢呋喃(15.0ml)中的溶液。将所得混合物于-60℃搅拌1.5小时。通过饱和nh4cl溶液(30ml)淬灭反应混合物，用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。合并有机相，用盐水(60ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝5:1至2:1)纯化，得到呈黄色油的5-羟基-5-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(750mg，2.05mmol，收率46.3％，纯度92.8％)；m/z＝339.1(m h)
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.57-8.46(m,1h),7.88-7.67(m,1h),7.37-7.29(m,1h),4.37-4.17(m,1h),3.31-3.11(m,1h),3.01-2.92(m,1h),2.79-2.61(m,1h),2.50-2.30(m,2h),2.27-2.20(m,1h),2.18-2.06(m,1h),1.92-1.82(m,2h),1.63-1.57(m,1h)。
[0522]
5-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸叔丁酯。于0℃向5-羟基-5-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(500mg，1.48mmol，1.00当量)和三乙胺(900mg，8.89mmol，1.24ml，6.03当量)在二氯甲烷(10.0ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(845mg，7.38mmol，570μl，5.00当量)。将混合物于30℃搅拌2小时。用水(30ml)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(15ml
×
2)萃取。合并有机相，用盐水(30ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，斑点(rf＝0.8)得到呈无色油的5-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸叔丁酯(363mg，1.06mmol，收率71.6％，纯度93.4％)；m/z＝321.1(m h)
。
[0523]
5-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2。向5-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸叔丁酯(363mg，1.13mmol，1.00当量)在乙酸乙酯(8.00ml)
中的溶液中加入hcl/乙酸乙酯(4.00m，6.13ml，21.7当量)。然后将混合物于30℃搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，得到呈淡黄色油的5-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2盐酸盐(310mg，粗品)；m/z＝192.1(m-28)
；1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.57(d,j＝2.4hz,1h),8.60-8.54(m,1h),8.04-7.98(m,1h),7.53-7.48(m,1h),6.83(dd,j＝2.0,6.0hz,1h),4.50-4.39(m,1h),3.53(br d,j＝2.4hz,1h),3.34(s,1h),2.91(br d,j＝11.6hz,1h),2.24-2.14(m,1h),2.01-1.91(m,1h),1.70-1.53(m,2h)。
[0524]
化合物21
[0525][0526]
5-羟基-5-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯。于-60℃向2-氯-5-碘吡啶(1.28g，5.33mmol，1.20当量)在四氢呋喃(15.0ml)中的溶液中逐滴加入n-buli(2.50m，2.2ml，1.24当量)。将混合物于-60℃搅拌0.5小时。然后逐滴加入5-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(1.00g，4.44mmol，1.00当量)在四氢呋喃(15.0ml)中的溶液。将所得混合物于-60℃搅拌1.5小时。通过饱和nh4cl溶液(30ml)淬灭反应混合物，用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。合并有机相，用盐水(60ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝5:1至2:1)纯化，得到呈黄色油的5-羟基-5-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(750mg，2.05mmol，收率46.3％，纯度92.8％)；m/z＝339.1(m h)
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.57-8.46(m,1h),7.88-7.67(m,1h),7.37-7.29(m,1h),4.37-4.17(m,1h),3.31-3.11(m,1h),3.01-2.92(m,1h),2.79-2.61(m,1h),2.50-2.30(m,2h),2.27-2.20(m,1h),2.18-2.06(m,1h),1.92-1.82(m,2h),1.63-1.57(m,1h)。
[0527]
5-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸叔丁酯。于0℃向5-羟基-5-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(500mg，1.48mmol，1.00当量)和三乙胺(900mg，8.89mmol，1.24ml，6.03当量)在二氯甲烷(10.0ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(845mg，7.38mmol，570μl，5.00当量)。将混合物于30℃搅拌2小时。用水(30ml)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(15ml
×
2)萃取。合并有机相，用盐水(30ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，斑点(rf＝0.8)得到呈无色油的5-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸叔丁酯(363mg，1.06mmol，收率71.6％，纯度93.4％)；m/z＝321.1(m h)
。
[0528]
5-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2。向5-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸叔丁酯(363mg，1.13mmol，1.00当量)在乙酸乙酯(8.00ml)中的溶液中加入hcl/乙酸乙酯(4.00m，6.13ml，21.7当量)。然后将混合物于30℃搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，得到呈淡黄色油的5-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2盐酸盐(310mg，粗品)；m/z＝192.1(m-28)
；1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.57(d,j＝2.4hz,1h),8.60-8.54(m,1h),8.04-7.98(m,1h),7.53-7.48(m,1h),6.83(dd,j＝2.0,6.0hz,1h),4.50-4.39(m,1h),3.53(br d,j＝2.4hz,1h),3.34(s,1h),2.91(br d,j＝11.6hz,1h),2.24-2.14(m,1h),2.01-1.91(m,1h),1.70-1.53(m,2h)。
[0529]
2-甲基-5-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2。将5-(2-氯-5-吡啶
基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2盐酸盐(210mg，951.53umol，1当量)和甲醛(1.64g，20.1mmol，1.50ml，21.2当量)在甲酸(4.00ml)中的溶液于95～100℃搅拌10小时。用水(10ml)稀释反应混合物，用饱和nahco3调节ph至8，用乙酸乙酯(20ml
×
4)萃取。合并有机相，用mgso4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈淡黄色油的2-甲基-5-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2(20mg，72.43umol，收率7.61％，纯度85％)；m/z＝235.1(m h)
；1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.58(d,j＝2.0hz,1h),8.01(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),7.50(d,j＝8.8hz,1h),6.83(d,j＝6.0hz,1h),4.56(s,2h),3.51-3.37(m,2h),2.72(s,3h),2.22(br d,j＝7.2hz,1h),1.93-1.84(m,1h),1.70-1.53(m,2h)。
[0530]
化合物22
[0531][0532]
3-乙烯基吡啶。对3-碘吡啶(16.0g，78.1mmol，1.00当量)、三氟(乙烯基)硼酸钾(14.6g，109mmol，1.40当量)、三乙胺(23.7g，234mmol，32.6ml，3.00当量)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(2.86g，3.90mmol，0.05当量)和水(50.0g，2.77mol，50ml，35.5当量)在2-丙醇(160ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下于80℃搅拌3小时。反应混合物用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取。将有机层用盐水(50ml
×
2)洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。产物在硅胶上通过色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(100:1至2:1，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，产物rf＝0.4)洗脱，得到黄色液体。得到呈黄色液体的3-乙烯基吡啶(3.91g，36.8mmol，收率47.2％，纯度99.1％)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.62(d,1h),8.48(dd,1h),7.73(dt,1h),7.23-7.27(m,1h),6.71(dd,1h),5.83(d,1h),5.38(d,1h)。
[0533]
2h-吡啶-1-甲酸乙酯。于-78℃向吡啶(10.0g，126mmol，10.2ml，1.00当量)在甲醇(200ml)中的溶液中加入nabh4(6.00g，158mmol，1.25当量)。然后于-78℃逐滴加入氯甲酸乙酯(13.0g，120mmol，11.4ml，0.952当量)。混合物于-78℃搅拌1小时。通过于0℃加入水(100ml)淬灭反应混合物，然后用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(200ml
×
3)萃取。合并有机层，用盐水(150ml
×
2)洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。该残余物通过快速硅胶色谱法(330gsilica flash柱，0～20％的乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，100ml/min)纯化。得到呈黄色油的2h-吡啶-1-甲酸乙酯(10.0g，65.3mmol，收率51.6％)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.84-6.67(m,1h),5.86-5.82(m,1h),5.53-5.52(m,1h),5.13-5.11(m,1h),4.38-4.36(m,2h),4.24-4.20(m,2h),1.32-1.30(m,3h)。
[0534]
7-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯。向2h-吡啶-1-甲酸乙酯(0.800g，5.22mmol，2.00当量)在十氢萘(5ml)中的溶液中加入3-乙烯基吡啶(274mg，2.61mmol，1.00当量)。在微波照射下将混合物于250℃搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。粗产物通过反相hplc纯化(0.1％nh4oh)。得到呈黄色油的7-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯(100mg，387μmol，收率7.41％)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.65-8.43(m,2h),7.57-7.42(m,1h),7.22-7.15(m,1h),6.63-6.57(m,1h),6.32-6.26(m,
1h),4.82-4.79(m,1h),4.26-4.11(m,2h),3.47-3.43(m,2h),3.38-3.35(m,1h),2.92(s,1h),2.22-2.16(m,2h),1.30-1.24(m,3h)。
[0535]
7-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯。向7-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯(0.100g，387umol，1.00当量)在乙醇(10ml)中的溶液中加入naoh(774mg，19.3mmol，50.0当量)。混合物于100℃搅拌3小时。加入naoh(619.35mg，15.48mmol，40.0当量)，混合物于100℃搅拌12小时。过滤反应混合物并减压浓缩，得到残余物。粗产物通过反相hplc纯化(0.1％nh4oh)。得到呈黄色固体的7-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯(39.0mg，182umol，收率47.1％，纯度87.0％)；m/z＝187(m 1)
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.48-8.45(m,1h),8.43-8.41(m,1h),7.47-7.44(m,1h),7.18-7.15(m,1h),6.56(t,j＝7.4hz,1h),6.37-6.34(m,1h),3.53-3.52(m,1h),3.52-3.51(m,1h),3.02-2.99(m,1h),2.79-2.77(m,1h),2.51-2.49(m,1h),2.21-2.12(m,1h),1.51-1.44(m,2h)。
[0536]
化合物23
[0537][0538]
根据针对化合物22描述的程序从2-氯-5-碘吡啶和2h-吡啶-1-甲酸乙酯获得7-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯；m/z＝221(m 1)
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.33-8.32(m,1h),7.81-7.80(m,1h),7.31-7.29(m,1h),6.62-6.59(m,1h),6.44-6.41(m,1h),3.32-3.30(m,1h),3.06-3.03(m,1h),2.77-2.73(m,2h),2.59-2.56(m,1h),1.86-1.79(m,1h),1.29-1.27(m,1h)。
[0539]
化合物24
[0540][0541]
2-哌啶基甲醇。向n-叔-丁氧基羰基-2-哌啶基甲醇(500mg，27.9mmol，1.00当量)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入氯化氢在二噁烷中的溶液(4m，13.9ml，2.00当量)，混合物于25℃搅拌0.5小时。浓缩反应，得到呈白色固体的2-哌啶基甲醇盐酸盐(350mg，27.9mmol，收率100％)。
[0542]
3-(2-哌啶基甲氧基)吡啶。向2-哌啶基甲醇盐酸盐(350mg，27.9mmol，1.00当量，hcl)在二甲亚砜(10ml)中的溶液中加入t-buok(1.71g，139mmol，5.00当量)和3-氟吡啶(443mg，41.8mmol，390ul，1.50当量)，混合物于100℃搅拌8小时。用水(100ml)稀释反应，加入k3po4(3.00g)，用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取，合并有机相，用na2so4干燥，浓缩，得到残余物。该残余物通过柱色谱法(sio2，meoh/乙酸乙酯＝0/1至1/1；tlc:meoh/乙酸乙酯＝1/0p1:rf＝0.27)纯化，得到呈黄色胶的3-(2-哌啶基甲氧基)吡啶(200.53mg，20.8mmol，收率74.6％)；m/z＝193.2(m 1)
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)8.29-8.27(m,1h),8.17-8.15(m,1h),7.39-7.37(m,1h),7.33-7.30(m,1h),3.95-3.91(m,1h),3.85-3.81(m,1h),2.96-2.94
(m,1h),2.84-2.80(m,1h),2.43-2.16(m,1h),1.76-1.74(m,1h),1.66-1.63(m,1h),1.53-1.51(m,1h),1.34-1.31(m,2h),1.29-1.21(m,1h)。
[0543]
化合物25
[0544][0545]
(2s)-1-叔丁氧基羰基-3,6-二氢-2h-吡啶-2-甲酸苄酯。向(2s)-1-叔-丁氧基羰基-3,6-二氢-2h-吡啶-2-甲酸(500mg，2.20mmol，1.00当量)在dmf(5ml)中的溶液中加入nahco3(400mg，4.76mmol，185ul，2.16当量)和苄基溴(576mg，3.37mmol，400ul，1.53当量)。混合物于25℃搅拌12小时。让反应混合物在水(100ml)和乙酸乙酯(80ml)之间分配。分离有机相，用水80ml(40ml
×
2)洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。该残余物通过快速硅胶色谱法(12gsilica flash柱，0～20％的乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，流速60ml/min)纯化，得到呈无色油的(2s)-1-叔-丁氧基羰基-3,6-二氢-2h-吡啶-2-甲酸苄酯(600mg，1.89mmol，收率85.9％)；1h nmr(400mhz,cdcl3)7.37-7.32(m,5h),5.75-5.65(m,2h),5.17-5.11(m,3h),4.08-4.03(m,1h),3.82-3.74(m,1h),2.73-2.65(m,1h),2.53-2.48(m,1h),1.47-1.41(m,9h)。
[0546]
[(2s)-1-叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基]甲醇。向(2s)-1-叔-丁氧基羰基-3,6-二氢-2h-吡啶-2-甲酸苄酯(600mg，1.89mmol，1.00当量)在thf(5ml)中的溶液中加入libh4(250mg，11.5mmol，6.07当量)。混合物于25℃搅拌2小时。通过于25℃加入nh4cl(20ml)淬灭反应混合物，然后用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。合并有机层，用盐水930ml0洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。该残余物通过快速硅胶色谱法(12gsilica flash柱，0～30％的乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，流速60ml/min)纯化，得到呈无色油的[(2s)-1-叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基]甲醇(360mg，1.69mmol，收率89.3％)；1h nmr(400mhz,cdcl3)5.74-5.72(m,1h),5.71-5.68(m,1h),4.48(s,1h),4.19(s,1h),3.66-3.49(m,3h),2.43-2.37(m,1h),2.05-1.99(m,1h),1.49(s,9h)。
[0547]
[(2s)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基]甲醇。向[(2s)-1-叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基]甲醇(300mg，1.41mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入氯化氢在二噁烷中的溶液(4m，2ml，5.69当量)。混合物于25℃搅拌0.5小时。浓缩该混合物，得到呈白色固体的[(2s)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基]甲醇盐酸盐(210mg，1.41mmol，收率100.00％)，其不经进一步纯化即用于下一步中。
[0548]
3-[[(2s)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基]甲氧基]吡啶。向[(2s)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基]甲醇盐酸盐(210mg，1.41mmol，1.00当量)在二甲亚砜(5ml)中的溶液中加入t-buok(789mg，7.03mmol，5.00当量)和3-氟吡啶(205mg，2.11mmol，180ul，1.50当量)。混合物于100℃搅拌8小时。通过制备hplc(碱性条件)纯化该混合物，得到呈黄色油的3-[[(2s)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基]甲氧基]吡啶(114.58mg，586umol，收率41.7％，纯度97.3％)；m/z＝191.2(m 1)
；1h nmr)400mhz,dmso-d6)8.30-8.17(m,1h),8.16-8.15(m,1h),7.41-7.39(m,1h),7.33-7.31(m,1h),5.72(s,2h),4.03-3.99(m,1h),3.94-3.89(m,1h),3.29-3.21(m,
2h),3.05-3.04(m,1h),2.04-2.01(m,1h),1.89-1.85(m,1h)。
[0549]
化合物26
[0550][0551]
2-(5-溴-2-吡啶基)乙炔基-三甲基-硅烷。搅拌2,5-二溴吡啶(5.00g,21.1mmol,1.00当量)、三乙胺(8.54g，84.4mmol，11.7ml，4.00当量)、cui(200mg，1.06mmol，0.0500当量)、pd(pph3)2cl2(740mg，1.06mmol，0.0500当量)和二甲基甲酰胺(25ml)的混合物。加入乙炔基(三甲基)硅烷(2.49g，25.3mmol，3.51ml，1.20当量)并将混合物于25℃搅拌2小时。过滤混合物并加入水(100ml)，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，用盐水(100ml)洗涤，通过na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化。tlc(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，p1的rf为0.5)。得到呈淡黄色油的2-(5-溴-2-吡啶基)乙炔基-三甲基-硅烷(3.00g，10.8mmol，收率51.5％，纯度92.1％)；m/z＝254(m 1)
。
[0552]
[6-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-3-吡啶基]硼酸。对2-(5-溴-2-吡啶基)乙炔基-三甲基-硅烷(3.00g，11.8mmol，1.00当量)、双(频哪醇合)二硼(3.60g，14.1mmol，1.20当量)、koac(3.47g，35.4mmol，3.00当量)、pd(pph3)2cl2(431mg，590umol，0.0500当量)和二噁烷(30ml)的混合物脱气并于85℃搅拌2小时。向混合物中加入水(100ml)，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，用盐水(100ml)洗涤，通过na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备hplc(hcl)纯化。得到呈深棕色油的[6-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-3-吡啶基]硼酸(1.40g，4.89mmol，收率41.4％，纯度76.6％)；m/z＝220(m 1)
。
[0553]
n-(对-甲苯基甲基)-1-(3-吡啶基)甲亚胺。向吡啶-3-甲醛(13.7g，100mmol，12.9ml，1.00当量)在2-丙醇(250ml)中的溶液中加入对-甲氧基苄胺(16.1g，150mmol，14.1ml，1.50当量)和乙酸(1.50g，25.0mmol，1.43ml，0.25当量)。反应混合物于25℃搅拌1.5小时。浓缩反应混合物并然后用乙酸乙酯(150ml)稀释。所得溶液用饱和nahco3溶液(50ml
×
2)和盐水(50ml
×
2)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。得到呈棕色油的n-(对-甲苯基甲基)-1-(3-吡啶基)甲亚胺(28.1g，粗品)并不经进一步纯化即用于下一步中。
[0554]
1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-2,3-二氢吡啶-4-酮。于-78℃向n-(对-甲苯基甲基)-1-(3-吡啶基)甲亚胺(19.5g，86.2mmol，1.00当量)在干燥的四氢呋喃(450ml)中的溶液中加入zncl2(12.9g，94.8mmol，4.44ml，1.10当量)在四氢呋喃(50ml)和二氯甲烷(50ml)中的溶液并搅拌10分钟。然后向混合物中加入1-甲氧基-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-1,3-丁二烯(18.6g，108mmol，21.0ml，1.25当量)，并且在搅拌30分钟后让混合物温热
至-20℃并搅拌20分钟。然后让反应混合物温热至25℃并搅拌12小时。用饱和nahco3(400ml)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(150ml
×
2)萃取。合并有机相，用1m hcl(400ml)酸化。分离所得水性相并用乙酸乙酯(400ml)进一步洗涤。然后用饱和nahco3(400ml)中和水性相并用乙酸乙酯(150ml
×
2)萃取。合并有机相，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(330gsilica flash柱，0～80％的乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，流速100ml/min)纯化，得到呈黄色油的1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-2,3-二氢吡啶-4-酮(13.4g，45.4mmol，收率52.6％)；1h nmr(400mhz,cdcl3)8.59-8.45(m,2h),7.66-7.63(m,1h),7.27-7.05(m,2h),7.05-7.03(m,2h),6.89-6.87(m,2h),5.11-5.09(m,1h),4.53-4.49(m,1h),4.36-4.31(m,1h),4.09-3.81(m,1h),3.80(s,3h),2.91-2.85(m,1h),2.63-2.56(m,1h)。
[0555]
三氟甲磺酸[1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-3,6-二氢-2h-吡啶-4-基]酯。于-78℃向1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-2,3-二氢吡啶-4-酮(11.0g，37.4mmol，1.00当量)和n,n-双(三氟甲基磺酰)苯胺(14.7g，41.1mmol，1.10当量)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中逐滴加入l-selectride(1m，41.1ml，1.10当量)。1小时后，让溶液温热至25℃并再搅拌一小时。用饱和nh4cl溶液(500ml)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(300ml
×
2)萃取。合并有机相，用盐水(500ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到棕色残余物。该残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至3/1)纯化，得到呈黄色油的三氟甲磺酸[1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-3,6-二氢-2h-吡啶-4-基]酯(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，rf＝0.6)(5.20g，12.1mmol，收率32.5％)；1h nmr(400mhz,cdcl3)8.65-8.57(m,2h),7.79-7.77(m,1h),7.36-7.33(m,1h),7.27-7.18(m,2h),6.87-6.84(m,2h),6.01-5.55(m,1h),3.94-3.91(m,1h),3.80(s,3h),3.62-3.58(m,1h),3.26-3.17(m,1h),3.14-3.06(m,2h),2.73-2.71(m,2h)。
[0556]
三甲基-[2-[5-[1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-3,6-二氢-2h-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙炔基]硅烷。对三氟甲磺酸[1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-3,6-二氢-2h-吡啶-4-基]酯(500mg，1.17mmol，1.00当量)、[6-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-3-吡啶基]硼酸(400mg，1.40mmol，1.20当量)、licl(49mg，1.17mmol，23.9ul，1.00当量)、pd(pph3)2cl2(170mg，233umol，0.200当量)、k3po4(2m，1.75ml，3.00当量)和二噁烷(10ml)的混合物脱气并于80℃搅拌2小时。过滤混合物并向溶液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯(5ml
×
3)萃取，用盐水(10ml)洗涤，通过na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备hplc(hcl)纯化。得到呈深棕色油的三甲基-[2-[5-[1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-3,6-二氢-2h-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙炔基]硅烷(0.300g，552umol，收率47.3％，纯度83.5％)；m/z＝454(m 1)
。
[0557]
三甲基-[2-[5-[2-(3-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙炔基]硅烷。将三甲基-[2-[5-[1-(对-甲苯基甲基)-2-(3-吡啶基)-3,6-二氢-2h-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙炔基]硅烷(0.250g，551umol，1.00当量)和三氟乙酸(2ml)装到微波管中。将密封的管在微波下于100℃加热2小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。粗产物通过反相hplc纯化(0.1％tfa条件)。得到呈深棕色油的三甲基-[2-[5-[2-(3-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙炔基]硅烷(0.120g，359umol，收率65.3％)；m/z＝334(m 1)
。
[0558]
2-乙炔基-5-(2-(3-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶。向三甲基-[2-[5-[2-(3-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙炔基]硅烷(0.100g，299umol，1.00
当量)在甲醇(1ml)和二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入k2co3(124mg，899umol，3.00当量)。混合物于25℃搅拌1小时。过滤反应混合物并减压浓缩，得到残余物。该残余物通过制备hplc(碱性条件；柱子：xtimate c18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-acn]；b％：12％-42％，10min)纯化。得到呈黄色固体的2-乙炔基-5-[2-(3-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶(15.8mg，58.5umol，收率19.5％，纯度96.7％)；m/z＝262(m 1)
；1h nmr(400mhz,cdcl3)8.69-8.65(m,2h),8.58-8.56(m,1h),7.79-7.78(m,1h),7.65-7.63(m,1h),7.45-7.43(m,1h),7.44-7.33(m,1h),6.35-6.33(m,1h),4.06-4.02(m,1h),3.82-3.74(m,2h),3.18(s,1h),2.64-2.67(m,2h)。
[0559]
化合物27
[0560][0561]
3-乙烯基吡啶。对3-碘吡啶(16.0g，78.1mmol，1.00当量)、三氟(乙烯基)硼酸钾(14.6g，109mmol，1.40当量)、三乙胺(23.7g，234mmol，32.6ml，3.00当量)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(2.86g，3.90mmol，0.05当量)和水(50.0g，2.77mol，50ml，35.5当量)在2-丙醇(160ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下于80℃搅拌3小时。反应混合物用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取。将有机层用盐水(50ml
×
2)洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。产物在硅胶上通过色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(100:1至2:1，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，产物rf＝0.4)洗脱，得到黄色液体。得到呈黄色液体的3-乙烯基吡啶(3.91g，36.8mmol，收率47.2％，纯度99.1％)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.62(d,1h),8.48(dd,1h),7.73(dt,1h),7.23-7.27(m,1h),6.71(dd,1h),5.83(d,1h),5.38(d,1h)。
[0562]
2h-吡啶-1-甲酸乙酯。于-78℃向吡啶(10.0g，126mmol，10.2ml，1.00当量)在甲醇(200ml)中的溶液中加入nabh4(6.00g，158mmol，1.25当量)。然后于-78℃逐滴加入氯甲酸乙酯(13.0g，120mmol，11.4ml，0.952当量)。混合物于-78℃搅拌1小时。通过于0℃加入水(100ml)淬灭反应混合物，然后用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(200ml
×
3)萃取。合并有机层，用盐水(150ml
×
2)洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。该残余物通过快速硅胶色谱法(330gsilica flash柱，0～20％的乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，100ml/min)纯化。得到呈黄色油的2h-吡啶-1-甲酸乙酯(10.0g，65.3mmol，收率51.6％)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.84-6.67(m,1h),5.86-5.82(m,1h),5.53-5.52(m,1h),5.13-5.11(m,1h),4.38-4.36(m,2h),4.24-4.20(m,2h),1.32-1.30(m,3h)。
[0563]
7-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯。向2h-吡啶-1-甲酸乙酯(0.800g，5.22mmol，2.00当量)在十氢萘(5ml)中的溶液中加入3-乙烯基吡啶(274mg，2.61mmol，1.00当量)。在微波照射下将混合物于250℃搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。粗产物通过反相hplc纯化(0.1％nh4oh)。得到呈黄色油的7-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯(100mg，387μmol，收率7.41％)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.65-8.43(m,2h),7.57-7.42(m,1h),7.22-7.15(m,1h),6.63-6.57(m,1h),6.32-6.26(m,
1h),4.82-4.79(m,1h),4.26-4.11(m,2h),3.47-3.43(m,2h),3.38-3.35(m,1h),2.92(s,1h),2.22-2.16(m,2h),1.30-1.24(m,3h)。
[0564]
2-甲基-7-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯。于0℃向7-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯(0.100g，387umol，1.00当量)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入氢化铝锂(117mg，3.10mmol，8.00当量)。混合物于25℃搅拌2小时。通过于0℃加入水5ml淬灭反应混合物并然后过滤和减压浓缩，得到残余物。该残余物通过制备tlc(sio2，dcm/meoh＝10/1)纯化。tlc(dcm/meoh＝10/1)显示检测到一个主要斑点(rf＝0.3)。得到呈白色固体的2-甲基-7-(3-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯(15.9mg，78.7μmol，收率20.3％，纯度98.7％)；m/z＝201(m 1)
；1h nmr:(400mhz,meod)δ8.45-8.42(m,2h),7.71-7.68(m,1h),7.41-7.38(m,1h),6.93-6.89(m,1h),6.30-6.27(m,1h),4.00(m,1h),3.69-3.65(m,1h),3.42-3.39(m,1h),3.04(m,1h),2.67(s,3h),2.53-2.50(m,1h),2.30-2.27(m,1h),1.68-1.64(m,1h)。
[0565]
化合物28
[0566][0567]
2-甲基-7-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯。向7-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯(0.100g，453umol，1.00当量)在甲酸(3ml)中的溶液中加入甲醛(327mg，4.03mmol，0.3ml，纯度37.0％，8.89当量)。混合物于100℃搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。该残余物通过制备hplc(碱性条件；柱子：xtimate c18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-乙腈]；b％：32％-62％，10min)纯化。得到呈黄色油的2-甲基-7-(2-氯-5-吡啶基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯(10.0mg，40.3umol，收率8.9％，纯度94.5％)；m/z＝235(m 1)
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(s,1h),7.45-7.43(m,1h),7.20-7.18(m,1h),6.68-6.65(m,1h),6.17-6.13(m,1h),3.55-3.53(m,1h),3.41(d,j＝2.6hz,1h),3.23-3.20(m,1h),2.76-2.74(m,1h),2.33-2.13(m,3h),2.13-2.01(m,1h),1.99-1.97(m,1h),1.47-1.43(m,1h)。
[0568]
在化合物28的合成过程中作为副产物分离出化合物29，m/z＝245(m 1)
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(s,1h),7.43-7.36(m,1h),6.68-6.64(m,1h),6.61-6.59(m,1h),6.19-6.14(m,1h),4.33-4.28(m,2h),3.58-3.56(m,1h),3.45-3.44(m,1h),3.29-3.27(m,1h),2.76-2.75(m,1h),2.37(s,3h),2.16-2.12(m,1h),2.03-1.99(m,1h),1.47-1.43(m,1h),1.39-1.35(m,3h)。
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