一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法。


背景技术：

2.熊去氧胆酸用于治疗胆囊胆固醇结石、胆汁淤积性疾病以及胆汁反流性胃炎，主要基于通过亲水性的、有细胞保护作用的和无细胞毒性的熊去氧胆酸来相对地替代亲脂性、去污剂样的毒性胆汁酸，以及促进肝细胞的分泌作用和免疫调节完成的。
3.熊去氧胆酸味极苦，市场上常见的熊去氧胆酸片不适合怕苦人群服用；且熊去氧胆酸是bcs ii类药物，极低的溶解度会限制熊去氧胆酸片的溶出度，从而影响治疗效果。熊去氧胆酸胶囊可以很好的改善人体服用该药时的顺应性且胶囊的多颗粒分散体系有利于药物的溶出。目前国内唯一批准上市的是进口德国dr.falk pharma.gmbh的熊去氧胆酸胶囊(优思弗)，价格昂贵，给患者造成极大的经济负担。
4.目前已公开的专利文献中，涉及到熊去氧胆酸为活性成分制备胶囊的如下：
5.申请号为cn202010293055.1(申请人：安士制药(中山)有限公司)的专利文献公开了一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法：运用常规湿法制粒工艺，玉米淀粉浆为粘合剂制软材，经湿整粒后干燥得到干颗粒，与胶态二氧化硅混合过筛后再与硬脂酸镁混合得到混合颗粒，填充胶囊后得到所述的熊去氧胆酸胶囊。该专利文献使用玉米淀粉浆作粘合剂，玉米淀粉糊化温度在70℃左右，纯化水预热过程操作不当可能导致工人烫伤；且玉米淀粉糊粘性与温度相关，温度的变化导致玉米淀粉糊粘性差异从而引起颗粒强度改变，批间均一性较差，故生产过程中应严格进行温度控制，过程繁琐且耗时较长，且湿颗粒干燥过程耗能较大，不利于产品的商业化生产。
6.申请号为cn202010073381.1(申请人：安士制药(中山)有限公司)的专利文献公开了一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法，原料按重量份计包括：熊去氧胆酸225-275份、聚维酮k30 12-20份、乳糖25-35份、微晶纤维素25-35份、硬脂酸镁0.66-1.66份和二氧化硅1.66-2.66份。其中乳糖和微晶纤维素作为填充剂，聚维酮k30作为粘合剂，硬脂酸镁和胶态二氧化硅为润滑剂，通过一步制粒、混合和灌装制备所述的熊去氧胆酸胶囊。该专利文献配制粘合剂溶液时使用到乙醇，在制粒过程中应严格控制温度，车间放大生产时需要安装防爆装置，对设备要求较高，且该工艺存在配液等操作，过程相对繁琐。
7.申请号为cn201910081079.8(申请人：四川迪菲特药业有限公司)的专利文献公开了一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法，原料按重量份计包括：3～9份熊去氧胆酸、0.01～4份预胶化淀粉、0.02～4份淀粉、0.1～0.2份淀粉、0.1～0.2份硬脂酸镁、0.05～0.5份胶态二氧化硅和0.05～1份羟丙甲纤维素，所述熊去氧胆酸经过微粉化处理，粒径d
90
＜40μm。该专利文献使用的熊去氧胆酸经过微粉化处理，产品商业批生产的规模与时间与微粉化设备的生产能力息息相关，且原料微粉化粒度控制比较繁琐，对设备要求高，且微粉化后的原料药具有很强的团聚性和粘附性，难以避免原料药在生产设备上的黏附。
8.申请号为cn201710499023.5(申请人：石家庄学院)的专利文献公开了一种熊去氧
胆酸胶囊及其制备方法，所述内容物由熊去氧胆酸、粘合剂、填充剂组成。粘合剂为型羟丙基纤维素或型羟丙基纤维素，填充剂为微晶纤维素ph102。该专利文献配制粘合剂溶液后使用湿法制粒或一步制粒。湿法制粒涉及到粘合剂配制、制软材、湿整粒、流化床干燥等步骤，一步制粒涉及到粘合剂配制等步骤，过程繁琐，耗时较长。
9.综上，通过对现有专利文献的检索和汇总发现，熊去氧胆酸胶囊制备工艺多为湿法制粒或一步制粒，涉及到粘合剂的配制及干燥过程，工艺相对复杂。
10.干法制粒系指将药物粉末混匀后，用适宜的设备直接压成片，再破碎成所需大小颗粒的方法。参阅“优思弗”在俄罗斯或者阿根廷的说明书可了解其处方组成：熊去氧胆酸胶囊单剂量330mg，其中活性成分熊去氧胆酸250mg，占比75.76％；填充剂为玉米淀粉。熊去氧胆酸和玉米淀粉流动性和可压性都比较差，难以压缩成型，干法制粒确实不适用于该处方。
11.因此，开发一种工艺简单的熊去氧胆酸胶囊是十分必要的。


技术实现要素：

12.针对上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法，本发明采用干法制粒工艺，工艺简单、耗时少、能耗低。
13.本发明采用的技术方案为：
14.一种熊去氧胆酸胶囊，其内容物包含：熊去氧胆酸、稀释剂、助流剂、润滑剂。
15.优选地，所述内容物通过干法制粒工艺制备而成。
16.优选地，以重量份计，所述内容物中，熊去氧胆酸250份、稀释剂67.0～77.4份、助流剂4.6～5.4份、润滑剂2.6～3.0份。
17.优选地，所述稀释剂选自预胶化淀粉、乳糖和微晶纤维素中的一种或多种，优选为微晶纤维素或乳糖；所述助流剂选自胶态二氧化硅；所述润滑剂选自硬脂酸镁。
18.优选地，86％～90％重量的润滑剂为内掺部分，在干法制粒过程中加入；10％～14％重量的润滑剂为外掺部分，在总混过程中加入。
19.更优选地，88％重量的润滑剂为内掺部分，在干法制粒过程中加入；12％重量的润滑剂为外掺部分，在总混过程中加入。
20.更优选地，以重量份计，所述内容物中，熊去氧胆酸250份、稀释剂72.2份、助流剂5份、润滑剂2.8份。
21.本发明也提供了上述熊去氧胆酸胶囊的制备方法，包括以下步骤：
22.(1)称料：称取熊去氧胆酸、稀释剂、助流剂和润滑剂；非必须地，将称取的物料装于衬有双层药用低密度聚乙烯袋的容器中；
23.(2)过筛：将上述熊去氧胆酸、稀释剂分别过18目筛网，助流剂和润滑剂分别过30目筛网；
24.(3)预混：将上述熊去氧胆酸、稀释剂混合均匀后与内掺部分润滑剂混合；
25.(4)干法制粒：将上述混合均匀的粉末置于干法制粒机中干法制粒；
26.(5)总混：将助流剂、外掺部分润滑剂与干法制粒后的颗粒混合均匀，得到总混粉；
27.(6)胶囊填充：将上述总混粉填充到空心胶囊中即得所述熊去氧胆酸胶囊。
28.优选地，步骤(1)中，所述熊去氧胆酸的d
90
为100μm～140μm。
29.优选地，步骤(3)中，所述熊去氧胆酸与稀释剂混合的时间为15min，转速为10rpm；再与内掺部分润滑剂混合的时间5min，转速为10rpm。
30.优选地，步骤(4)中，所述干法制粒机的工艺参数：液压压力5mpa、压轮间距0.75mm、终整粒转速150rpm，筛网孔径1.0mm。
31.优选地，步骤(5)中，所述混合的时间为5min，转速为10rpm。
32.优选地，步骤(6)中，是将总混粉倒入胶囊填充剂料斗中，装好0号硬质明胶空心胶囊，调节填充速度和填充量后进行胶囊填充。
33.本发明的具有以下有益效果：
34.本发明使用常规粒度熊去氧胆酸原料药，不需要进行微粉化处理，避免了原料药在生产过程中对设备的黏附，降低了工艺难度，也避免熊去氧胆酸原料药粒度过大造成产品溶出速率降低。
35.本发明采用干法制粒技术对药物进行制粒，避免了粘合剂的配制过程或玉米淀粉浆的煮浆或冲浆过程，无需干燥，简化了生产工艺，耗时少，能耗低。
36.本发明的干法制粒工艺参数，生产工艺可控，批间批内均一性良好；较湿法制粒简捷，易于放大。
37.本发明使用干法制粒工艺制备熊去氧胆酸胶囊，极大程度的简化了工艺流程，且产品体外溶出可达到与参比制剂溶出一致的效果，稳定性良好，保证产品质量的同时能最大程度的减轻患者经济负担。
38.总之，本发明通过采用特定的组分、特定的含量、特定的干法制粒工艺、特定的制备方法，得到的熊去氧胆酸胶囊与参比制剂体外各介质溶出一致，在保证治疗效果的同时大大降低成本，显著降低患者的经济负担，取得了意料不到的技术效果。
附图说明
39.图1为本发明实施例1～2(250mg)制备的产品与参比制剂在ph＝7.5介质下的溶出曲线对比(溶出条件：桨法，900ml溶出介质，75rpm，37℃)。
40.图2为本发明实施例1～2(250mg)制备的产品与参比制剂在ph＝6.8介质下的溶出曲线对比(溶出条件：桨法，900ml溶出介质，75rpm，37℃)。
41.图3为本发明实施例1～2(250mg)制备的产品与参比制剂在ph＝5.5加一定浓度sds介质下的溶出曲线对比(溶出条件：桨法，900ml溶出介质，75rpm，37℃)。
具体实施方式
42.为了进一步说明本发明，以下通过实施例对本发明提供的熊去氧胆酸胶囊详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
43.实施例1：一种熊去氧胆酸胶囊的制备方法，包括以下步骤：
44.(1)按重量份分别称取内容物原料：熊去氧胆酸250份(d
90
为100μm～140μm)，微晶纤维素72.2份，胶态二氧化硅5份，硬脂酸镁2.8份，其中2.46份硬脂酸镁内掺用于干法制粒。
45.(2)过筛：将熊去氧胆酸、微晶纤维素分别过18目筛网，胶态二氧化硅和硬脂酸镁
分别过30目筛网。
46.(3)预混：将熊去氧胆酸、微晶纤维素混合15min，10rpm，加入内掺部分硬脂酸镁混合5min，10rpm。
47.(4)干法制粒：设置干法制粒机参数：液压压力5mpa、压轮间距0.75mm、终整粒转速150rpm，整粒筛网1.0mm。
48.(5)总混：将胶态二氧化硅、外掺部分硬脂酸镁与制粒后的颗粒混合5min，10rpm，得到总混粉。
49.(6)胶囊填充：将总混粉倒入胶囊填充剂料斗中，装好0号硬质明胶空心胶囊，调节填充速度和填充量后进行胶囊填充，即得所述熊去氧胆酸胶囊。
50.实施例2：一种熊去氧胆酸胶囊的制备方法，包括以下步骤：
51.(1)按重量份分别称取内容物原料：熊去氧胆酸250份(d
90
为100μm～140μm)，乳糖72.2份，胶态二氧化硅5份，硬脂酸镁2.8份，其中2.46份硬脂酸镁内掺用于干法制粒。
52.(2)过筛：将熊去氧胆酸、乳糖分别过18目筛网，胶态二氧化硅和硬脂酸镁分别过30目筛网。
53.(3)预混：将熊去氧胆酸、乳糖混合15min，10rpm，加入内掺部分硬脂酸镁混合5min，10rpm。
54.(4)干法制粒：设置干法制粒机参数：液压压力5mpa、压轮间距0.75mm、终整粒转速150rpm，整粒筛网1.0mm。
55.(5)总混：将胶态二氧化硅、外掺部分硬脂酸镁与制粒后的颗粒混合5min，10rpm，得到总混粉。
56.(6)胶囊填充：将总混粉倒入胶囊填充剂料斗中，装好0号硬质明胶空心胶囊，调节填充速度和填充量后进行胶囊填充，即得所述熊去氧胆酸胶囊。
57.实施例3：体外质量研究(将实施例1～2制备的熊去氧胆酸胶囊与市售参比制剂(优思弗)进行质量对比研究)
58.熊去氧胆酸pka＝4.63，为酸性药物；在ph4.5的介质中，溶出仅有1％，故在该介质条件下由于原料药溶出不完全而难以达到筛选处方的目的。本发明采用更高的ph的溶出介质：ph7.5、ph6.8以及ph5.5加sds，并采用常规桨法75rpm的溶出方法。
59.结果：实施例1～2中制备的熊去氧胆酸胶囊体外溶出曲线结果见图1～3。图1为本发明实施例1～2(250mg)制备的产品与参比制剂在ph＝7.5介质下的溶出曲线对比(溶出条件：桨法，900ml溶出介质，75rpm，37℃)。图2为本发明实施例1～2(250mg)制备的产品与参比制剂在ph＝6.8介质下的溶出曲线对比(溶出条件：桨法，900ml溶出介质，75rpm，37℃)。图3为本发明实施例1～2(250mg)制备的产品与参比制剂在ph＝5.5加一定浓度sds介质下的溶出曲线对比(溶出条件：桨法，900ml溶出介质，75rpm，37℃)。
60.结果表明：本发明实施例1和实施例2制备的熊去氧胆酸胶囊在桨法75rpm、ph7.5缓冲液，桨法75rpm、ph6.8缓冲液以及桨法75rpm、ph5.5 一定浓度sds缓冲液中的溶出曲线与参比制剂(优思弗)的溶出曲线基本一致。说明，本发明熊去氧胆酸胶囊与市售参比制剂(优思弗)的质量基本一致。
61.以上内容，是本发明效果比较好的具体实施方式，本发明的保护范围还应涵盖本发明的技术方案和发明构思。