1.本发明涉及一种含有利马前列素的缓释制剂，并且更具体地，涉及一种含有利马前列素的缓释制剂，其可以改善利马前列素的稳定性并且即使以一天两次给药的方案也能够适当地维持利马前列素的药物浓度，从而显示持续的治疗效果。
背景技术：
：：2.下式(i)((e)-7-[(1r,2r,3r)-3-羟基-2-[(3s,5s)-(e)-3-羟基-5-甲基-1-壬烯基]-5-氧代环戊基]-2-庚酸)的利马前列素是一种前列腺素e1衍生物，其用作外周循环障碍的预防或治疗剂，并且其适应症包括血栓闭塞性脉管炎(伯杰氏病)、腰椎管狭窄症等等。[0003][0004]下式(ii)的利马前列素阿法环糊精是利马前列素被包括在α-环糊精中的化合物。[0005][0006]利马前列素主要被配制成使用利马前列素阿法环糊精形式的口服制剂。可商业购得的口服制剂是速释制剂，以166.67μg(5μg利马前列素)利马前列素阿法环糊精的剂量每天口服施用三次，并且例如包括商品名dong-aopalmon(dong-ast)、limamontablet(hanmipharm.)、opasttablet(yungjinpharm.)。[0007]利马前列素和利马前列素阿法环糊精在室温或更高的温度条件下或者在少量酸、碱或水分的存在下相对不稳定，因此它难以处理。出于这个原因，对含有利马前列素或利马前列素阿法环糊精的制剂的研究主要集中在改善药物的稳定性上。[0008]韩国专利号10-1504862公开了一种稳定性改善的片剂，基于100重量％的总片剂，其含有含量为30至99重量％的利马前列素阿法环糊精和β-环糊精的混合物。但是，片剂为速释剂型，一天口服施用三次，并且每次施用后血液浓度升高，但由于半衰期短，血液浓度随时间推移快速下降，使得患者受到药物刺激快并且敏感性差。此外，由于片剂是使用冷冻干燥法制备的，所以制备过程复杂并且成本效率低。[0009]因此，需要开发一种缓释制剂以改善患者的药物依从性和便利性并改善利马前列素的稳定性，所述缓释制剂即使以一天两次给药的方案也能够适当地维持利马前列素的药物浓度，从而显示持续的治疗效果。技术实现要素：[0010]【技术问题】[0011]本发明的目标是提供一种含有利马前列素的缓释制剂，其可以改善利马前列素的稳定性并且即使以一天两次给药的方案也能够适当地维持利马前列素的药物浓度，从而显示持续的治疗效果。[0012]【技术方案】[0013]在一个方面，提供一种缓释制剂，其包含作为活性成分的选自由利马前列素和利马前列素阿法环糊精组成的组的至少一种、作为缓释剂的乙基纤维素、作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精和作为第二稳定剂的山嵛酸甘油酯。[0014]根据本发明的实施方案的缓释制剂包含：缓释颗粒，在所述缓释颗粒中，至少一种选自由利马前列素和利马前列素阿法环糊精组成的组的活性成分和作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精分散在作为缓释剂的乙基纤维素基质中；和作为第二稳定剂的山嵛酸甘油酯。[0015]在本发明的一个实施方案中，可以通过将至少一种选自由利马前列素和利马前列素阿法环糊精组成的组的活性成分和作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精溶解于溶剂中，并且连同作为缓释剂的乙基纤维素和作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精的混合物一起制粒来形成缓释颗粒。[0016]在本发明的一个实施方案中，可以通过将所述缓释颗粒与作为第二稳定剂的山嵛酸甘油酯一起压片来形成缓释制剂。[0017]在本发明的一个实施方案中，基于100重量％的总的缓释制剂，活性成分的含量可为0.001至1重量％。[0018]在本发明的一个实施方案中，基于100重量％的总的缓释制剂，羟丙基倍他环糊精的含量可为5至30重量％。[0019]在本发明的一个实施方案中，基于100重量％的总的缓释制剂，乙基纤维素的含量可为30至65重量％。[0020]在本发明的一个实施方案中，乙基纤维素的重均分子量可以为65,000至215,000。[0021]在本发明的一个实施方案中，基于100重量％的总的缓释制剂，山嵛酸甘油酯的含量可为1至20重量％。[0022]当根据韩国药典中的溶出度测试方法2(桨法)在水中以50rpm进行溶出度测试时，根据本发明的实施方案的缓释制剂可以表现出如下释放曲线：其中所述活性成分的溶出率为1小时20-40％、2小时45-65％、4小时60-80％和8小时80％或更多。[0023]在另一个方面中，提供一种用于制备缓释制剂的方法，其包括：[0024](i)将至少一种选自由利马前列素和利马前列素阿法环糊精组成的组的活性成分和作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精溶解于溶剂中，以获得结合溶液；[0025](ii)将所述结合溶液连同作为缓释剂的乙基纤维素和作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精的混合物一起制粒，以获得缓释颗粒；以及[0026](iii)将所述缓释颗粒与作为第二稳定剂的山嵛酸甘油酯一起压片。[0027]在本发明的一个实施方案中，步骤(i)的溶剂可以是水。[0028]【有益效果】[0029]根据本发明的含有利马前列素的缓释制剂可连续释放利马前列素8小时或更长时间，使得即使以一天两次给药的方案也能够适当地维持利马前列素的药物浓度，并且显示出持续的治疗效果。因此，根据本发明的缓释制剂可以改善患者的药物依从性和便利性。[0030]此外，根据本发明的含有利马前列素的缓释制剂可以改善利马前列素对温度和/或水分的稳定性，并且具有可以更有效且经济地制备制剂的优点。附图说明[0031]图1是显示实施例8至9和比较例5的缓释制剂在水中的溶出模式的图。[0032]图2是显示实施例9的含有利马前列素的缓释制剂(测试药物)和dong-aopalmon片剂(dong-ast)(对照药物)在动物体内的药代动力学评估结果的图。具体实施方式[0033]在下文中，将更详细地描述本发明。[0034]本发明的一个实施方案涉及一种缓释制剂，其包含作为活性成分的选自由利马前列素和利马前列素阿法环糊精组成的组的至少一种、作为缓释剂的乙基纤维素、作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精和作为第二稳定剂的山嵛酸甘油酯。[0035]根据本发明的实施方案的缓释制剂包含：缓释颗粒，在所述缓释颗粒中，至少一种选自由利马前列素和利马前列素阿法环糊精组成的组的活性成分和作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精分散在作为缓释剂的乙基纤维素基质中；和作为第二稳定剂的山嵛酸甘油酯。[0036]根据本发明的实施方案的缓释制剂通过将活性成分和作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精分散于作为缓释剂的乙基纤维素基质中以形成缓释颗粒，并将缓释颗粒与作为第二稳定剂的山嵛酸甘油酯一起压片，从而能够连续释放利马前列素8小时或更长时间并且改善了对温度和/或湿度的稳定性。[0037]在本发明的一个实施方案中，可以通过将活性成分和作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精溶解于溶剂中，并且连同作为缓释剂的乙基纤维素和作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精的混合物一起制粒来形成缓释颗粒。[0038]在本发明的一个实施方案中，利马前列素是活性成分，并且用于治疗血栓闭塞性脉管炎(伯杰氏病)或腰椎管狭窄症或改善这些疾病的症状。[0039]利马前列素可以采用游离碱、药学上可接受的盐、外消旋体、对映异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、包合物等等的形式。药学上可接受的盐的实例包括无机酸的盐，诸如盐酸盐、溴酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等等；以及有机酸的盐，诸如马来酸盐、富马酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐等等。包合物的实例包括利马前列素阿法环糊精。优选地，可以使用利马前列素游离碱或利马前列素阿法环糊精。[0040]利马前列素的含量(基于游离碱)可以在0.005mg至0.03mg的范围内，优选地在0.005mg至0.015mg的范围内。特别地，对于一天两次给药，它的含量可以是每片0.0075mg至0.015mg，例如每片0.015mg。[0041]在本发明的一个实施方案中，基于100重量％的总的缓释制剂，活性成分的含量可为0.001至1重量％。[0042]在本发明的一个实施方案中，作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精与活性成分一起被包含在结合溶液和制粒的产品中以主要稳定活性成分。[0043]基于100重量％的总的缓释制剂，羟丙基倍他环糊精的含量可为5至30重量％，优选地10至25重量％。当羟丙基倍他环糊精的含量小于5重量％时，稳定性改善效果可能不显著，而当其含量大于30重量％时，可能难以制备颗粒。[0044]溶剂可以是水，例如纯水。通过使用水作为溶剂，可以确保服药的安全性。[0045]在本发明的一个实施方案中，乙基纤维素用作利马前列素持续释放的缓释剂。[0046]乙基纤维素的重均分子量可为65,000至215,000，优选地65,000至120,000。当乙基纤维素的重均分子量小于65,000时，粘度低并且缓释效果可能降低，并且当它超过215,000时，粘度高并且缓释效果过度增加，从而使溶出率难以控制。[0047]基于100重量％的总的缓释制剂，乙基纤维素的含量可为30至65重量％，优选地40至55重量％。当乙基纤维素的含量小于30重量％时，缓释效果可能不显著，而当它含量多于65重量％时，缓释效果过大，从而使溶出率难以控制。[0048]在本发明的一个实施方案中，缓释制剂可以是通过将所述缓释颗粒与作为第二稳定剂的山嵛酸甘油酯一起压片来形成为片剂形式。[0049]在本发明的一个实施方案中，山嵛酸甘油酯是第二稳定剂并且用于辅助稳定主要稳定在缓释颗粒中的活性成分。[0050]基于100重量％的总的缓释制剂，山嵛酸甘油酯的含量可为1至20重量％，优选地1至15重量％。当山嵛酸甘油酯的含量小于1重量％时，改善稳定性的效果可能不显着，而当它含量多于20重量％时，可能表现出缓释效果，从而影响溶出率。[0051]根据本发明的实施方案的缓释制剂还可以包含药学上可接受的添加剂。[0052]药学上可接受的添加剂的实例包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助流剂等等。[0053]稀释剂用于提高压片的容易程度并维持缓释制剂的形状。作为稀释剂，可以单独或以两种或更多种的混合物的形式使用甘露醇、微晶纤维素、倍他环糊精、乳糖、葡萄糖等等，特别是可以使用甘露醇、微晶纤维素或其混合物。[0054]基于100重量％的总的缓释制剂，稀释剂的含量可为40重量％或更少，例如10至40重量％。当稀释剂的含量多于40重量％时，缓释剂的添加比率变得相对较低，使得可能减小缓释效果。[0055]粘合剂用于增加缓释制剂的粘合力。粘合剂的实例包括聚维酮；纤维素衍生物，诸如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等等；胶，诸如黄原胶、藻酸盐、阿拉伯胶等等；糖，诸如淀粉、预糊化淀粉、蔗糖等等；或其混合物，特别是可以使用聚维酮。[0056]基于100重量％的总的缓释制剂，粘合剂的含量可为1至10重量％，优选地1至5重量％。当粘合剂的含量小于1重量％时，可能难以形成颗粒，而当它含量大于10重量％时，颗粒的密度可能增加。[0057]润滑剂用于提高粉末和颗粒材料的流动性，以增加对压片机下部件模具的填充性，并且减少粉末和颗粒材料之间以及粉末和颗粒材料与压片机的上部件冲模之间的摩擦，以有利于片剂的压缩和松脱。[0058]润滑剂的实例包括氢化蓖麻油、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、滑石等等，特别是可以使用氢化蓖麻油。[0059]基于100重量％的总的缓释制剂，润滑剂的含量可为0.5至10重量％。当润滑剂的含量小于0.5重量％时，可能难以压片，而当它含量大于10重量％时，制剂的崩解可能会延迟，降低溶出率。[0060]当根据韩国药典中的溶出度测试方法2(桨法)在水中以50rpm进行溶出度测试时，根据本发明的实施方案的缓释制剂可以表现出如下释放曲线：其中所述活性成分的溶出率为1小时20-40％、2小时45-65％、4小时60-80％和8小时80％或更多。[0061]根据本发明的实施方案的缓释制剂通过表现出上述释放曲线(实验例4，图1)，即使当一天两次施用时也能够显示持续的治疗效果。[0062]此外，根据本发明的实施方案的缓释制剂，在加速条件(40℃/75％rh)下开放储存2周后，利马前列素的含量保持率为50％或更多，并且在alu-alu包装加速测试(40℃/75％rh)中减少了相关物质的生成率。因此，根据本发明的实施方案的缓释制剂对温度和/或水分具有优异的稳定性(实验例1至3，表5至8)。[0063]本发明的一个实施方案涉及一种用于制备缓释制剂的方法，其包括：[0064](i)将至少一种选自由利马前列素和利马前列素阿法环糊精组成的组的活性成分和作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精溶解于溶剂中，以获得结合溶液；[0065](ii)将所述结合溶液连同作为缓释剂的乙基纤维素和作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精的混合物一起制粒，以获得缓释颗粒；以及[0066](iii)将所述缓释颗粒与作为第二稳定剂的山嵛酸甘油酯一起压片。[0067]在本发明的一个实施方案中，步骤(i)是获得含有活性成分的结合溶液以形成缓释颗粒的步骤。[0068]在步骤(i)中可以另外使用粘合剂。[0069]对活性成分、第一稳定剂、溶剂和粘合剂的详细描述与上文关于缓释制剂所描述的相同。[0070]在本发明的一个实施方案中，步骤(ii)是通过将含有活性成分的结合溶液连同缓释剂和第一稳定剂的混合物一起制粒来获得缓释颗粒的步骤。[0071]步骤(ii)可以使用高速混合器进行。[0072]在本发明的一个实施方案中，步骤(iii)是将缓释颗粒与第二稳定剂一起压片的步骤，并且可以使用常规压片方法进行。[0073]在步骤(iii)中，可以另外将药学上可接受的添加剂(例如，润滑剂)与颗粒一起使用。[0074]如上所述，用于制备根据本发明的实施方案的缓释制剂的方法可以通过湿式制粒和压片过程更简单且有效地制备对温度和/或水分具有更好的稳定性的，同时实现利马前列素的持续释放的缓释制剂，在所述过程中将含有利马前列素和第一稳定剂的结合溶液连同缓释剂和第一稳定剂的混合物一起制粒以形成缓释颗粒，然后将缓释颗粒与第二稳定剂一起压片。[0075]通过以下实施例进一步描述本发明，这些实施例不被解释为限制本发明的范围。[0076]实施例1和比较例1至3：根据环糊精的类型制备含有利马前列素的缓释制剂[0077]根据以下方法用以下表1的组成(单位：重量％)制备含有利马前列素的缓释制剂。[0078]将利马前列素阿法环糊精包合物连同作为粘合剂的聚维酮和作为第一稳定剂的倍他环糊精、羟丙基倍他环糊精或伽马环糊精一起溶解于纯水中以制备结合溶液，然后将结合溶液连同稀释剂、第一稳定剂和缓释剂的混合物一起放入高速混合器中制粒以获得湿颗粒。使用流化床干燥器，在50℃下对获得的湿颗粒进行干燥，然后通过添加第二稳定剂和润滑剂进行压片。[0079][表1][0080][0081][0082]实施例2至4：根据羟丙基倍他环糊精的含量制备含有利马前列素的缓释制剂[0083]通过改变羟丙基倍他环糊精含量，根据与实施例1中相同的方法，用以下表2的组成(单位：重量％)制备含有利马前列素的缓释制剂。[0084][表2][0085][0086]实施例5至7和比较实施例4：根据山嵛酸甘油酯的含量制备含有利马前列素的缓释制剂[0087]通过改变山嵛酸甘油酯含量，根据与实施例1中相同的方法，用以下表3的组成(单位：重量％)制备含有利马前列素的缓释制剂。[0088][表3][0089][0090]实施例8至9和比较实施例5：根据乙基纤维素的含量制备含有利马前列素的缓释制剂[0091]通过改变乙基纤维素含量，根据与实施例1中相同的方法，用以下表4的组成(单位：重量％)制备含有利马前列素的缓释制剂。[0092][表4][0093][0094]实验例1：根据环糊精的类型的稳定性测试[0095]为了测试根据作为第一稳定剂的环糊精类型的稳定性，将实施例1和比较例1至3的缓释制剂分别在加速条件(40℃/75％rh)下开放储存，然后分析了利马前列素的含量保留率。[0096]通过高效液相色谱法(hplc)测量利马前列素含量。对于高效液相色谱法，使用agilent1200系列，色谱柱c18(5μm,4.6×150mm)，并且流动相用0.02m磷酸二氢钾缓冲液/乙腈/异丙醇(50/25/10)制备且使用uv检测在215nm下检测。[0097]结果示出于以下表5中。[0098][表5][0099][0100]表5证实了添加羟丙基倍他环糊精的实施例1的制剂显示出优异的稳定效果，而添加倍他环糊精或伽马环糊精的比较例1和2的制剂以及未添加稳定剂的比较例3的制剂稳定性差。[0101]实验例2：根据羟丙基倍他环糊精的含量的稳定性测试[0102]为了测试根据作为第一稳定剂的环羟丙基倍他环糊精的含量的稳定性，将实施例2至4的缓释制剂和两种市售制剂在加速条件(40℃/75％rh)下开放储存，然后分析了利马前列素的含量保留率。以与实验例1中所述相同的方式分析利马前列素含量。[0103]结果示出于以下表6中。[0104][表6][0105][0106]表6证实，随着羟丙基倍他环糊精含量增加，改善了片剂对热和水分的稳定性。[0107]另外，使显示改善稳定性的实施例4的制剂和市售制剂1在alu-alu包装中进行加速测试(40℃/75％rh)，并且使用uplc测量以下式(a)的11-脱氧化合物(其为利马前列素的主要相关物质)的生成率。[0108][0109]结果示出于以下表7中。[0110][表7][0111][0112][0113]表7证实，实施例4的制剂的相关物质11-脱氧化合物的生成率低于市售制剂1，因此稳定性更好。[0114]实验例3：根据山嵛酸甘油酯的含量的稳定性测试[0115]为了测试根据作为第二稳定剂的山嵛酸甘油酯的含量的稳定性，将实施例5至7和比较例4的缓释制剂在加速条件(40℃/75％rh)下开放储存，然后分析了利马前列素的含量保留率。以与实验例1中所述相同的方式分析利马前列素含量。[0116]结果示出于以下表8中。[0117][表8][0118][0119]表8证实，随着山嵛酸甘油酯含量增加，片剂对热和水分具有改善的稳定性。[0120]实验例4：根据乙基纤维素的含量的溶出率测试[0121]进行实施例8至9和比较例5的缓释制剂在水中的溶出度测试，以研究溶出率根据作为缓释剂的乙基纤维素的含量的变化。[0122]根据韩国药典中的溶出度测试方法2(桨法)进行溶出度测试，并且在900ml溶出溶液(水)、50rpm桨转速和37±0.5℃的温度的条件下进行测试。在测试后1小时、2小时、4小时和8小时，使用0.45μm过滤器进行过滤，然后使用高效液相色谱(hplc)进行分析。[0123]结果示出于图1中。[0124]图1显示，随着作为缓释剂的乙基纤维素含量增加，溶出率随时间的增加减少，并且当不包括乙基纤维素作为缓释剂时，不获得缓释特性。[0125]实验例5：使用比格犬的药代动力学评估[0126]如下用实施例9的制剂作为测试药物，用dong-aopalmon片剂(利马前列素阿法环糊精包合物)(dong-ast)作为对照药物，在比格犬中进行药代动力学测试。[0127]将共12只健康的比格犬分为2组，每组6只，并且通过口服施用药物进行交叉实验。为了准确评估，在药物施用前禁食12小时后对动物进行测试。将测试药物和对照药物各6片与20-30ml水一起口服施用。施用后，在预定时间间隔内采集静脉血，并且在采血后立即离心收集血浆，并冷冻保存。使用液相色谱-质谱(lc-ms/ms)定量分析血浆中的利马前列素。从由定量分析的结果计算的血液浓度获得峰值血浆浓度(cmax)和达到峰值血浆浓度的时间(tmax)，并且自它们获得显示药物的血液浓度与时间之间的关系的图(auct)。最终基于由市售制剂(对照药物)和缓释制剂(测试药物)计算的药代动力学参数(cmax、tmax、auct)进行药代动力学评估。[0128]结果示出于图2中。[0129]图2显示，对照药物和测试药物的峰值血浆浓度(cmax)分别为9.89pg/ml和13.26pg/ml，并且达到峰值血浆浓度的时间分别为0.6h和0.74h。此外，还可以显示对照药物和测试药物的auct分别为15.38h.pg/ml和29.02h.pg/ml。[0130]作为药代动力学评估的结果，当转换成一天三次施用对照药物和一天两次施用测试药物时，测试药物和对照药物的auct的比和cmax的比分别为约1.26和1.34，数字近似并且结果类似。此外，与对照药物相比，测试药物的tmax增加0.14小时。这些结果显示，根据本发明的制剂的药物释放被延缓，并且证实了药物直到8小时也能被检测到并且表现出持续释放特性。[0131]虽然上文已详细描述了本发明的具体部分，但是对于本领域的技术人员清楚的是，这些具体描述仅是优选实施方案，并且本发明的范围不限于此。本领域的技术人员将能够基于上文描述在本发明的范围内进行各种应用和修改。[0132]因此，本发明的范围将由所附权利要求及其等同物来定义。当前第1页12当前第1页12
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：：2.下式(i)((e)-7-[(1r,2r,3r)-3-羟基-2-[(3s,5s)-(e)-3-羟基-5-甲基-1-壬烯基]-5-氧代环戊基]-2-庚酸)的利马前列素是一种前列腺素e1衍生物，其用作外周循环障碍的预防或治疗剂，并且其适应症包括血栓闭塞性脉管炎(伯杰氏病)、腰椎管狭窄症等等。[0003][0004]下式(ii)的利马前列素阿法环糊精是利马前列素被包括在α-环糊精中的化合物。[0005][0006]利马前列素主要被配制成使用利马前列素阿法环糊精形式的口服制剂。可商业购得的口服制剂是速释制剂，以166.67μg(5μg利马前列素)利马前列素阿法环糊精的剂量每天口服施用三次，并且例如包括商品名dong-aopalmon(dong-ast)、limamontablet(hanmipharm.)、opasttablet(yungjinpharm.)。[0007]利马前列素和利马前列素阿法环糊精在室温或更高的温度条件下或者在少量酸、碱或水分的存在下相对不稳定，因此它难以处理。出于这个原因，对含有利马前列素或利马前列素阿法环糊精的制剂的研究主要集中在改善药物的稳定性上。[0008]韩国专利号10-1504862公开了一种稳定性改善的片剂，基于100重量％的总片剂，其含有含量为30至99重量％的利马前列素阿法环糊精和β-环糊精的混合物。但是，片剂为速释剂型，一天口服施用三次，并且每次施用后血液浓度升高，但由于半衰期短，血液浓度随时间推移快速下降，使得患者受到药物刺激快并且敏感性差。此外，由于片剂是使用冷冻干燥法制备的，所以制备过程复杂并且成本效率低。[0009]因此，需要开发一种缓释制剂以改善患者的药物依从性和便利性并改善利马前列素的稳定性，所述缓释制剂即使以一天两次给药的方案也能够适当地维持利马前列素的药物浓度，从而显示持续的治疗效果。技术实现要素：[0010]【技术问题】[0011]本发明的目标是提供一种含有利马前列素的缓释制剂，其可以改善利马前列素的稳定性并且即使以一天两次给药的方案也能够适当地维持利马前列素的药物浓度，从而显示持续的治疗效果。[0012]【技术方案】[0013]在一个方面，提供一种缓释制剂，其包含作为活性成分的选自由利马前列素和利马前列素阿法环糊精组成的组的至少一种、作为缓释剂的乙基纤维素、作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精和作为第二稳定剂的山嵛酸甘油酯。[0014]根据本发明的实施方案的缓释制剂包含：缓释颗粒，在所述缓释颗粒中，至少一种选自由利马前列素和利马前列素阿法环糊精组成的组的活性成分和作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精分散在作为缓释剂的乙基纤维素基质中；和作为第二稳定剂的山嵛酸甘油酯。[0015]在本发明的一个实施方案中，可以通过将至少一种选自由利马前列素和利马前列素阿法环糊精组成的组的活性成分和作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精溶解于溶剂中，并且连同作为缓释剂的乙基纤维素和作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精的混合物一起制粒来形成缓释颗粒。[0016]在本发明的一个实施方案中，可以通过将所述缓释颗粒与作为第二稳定剂的山嵛酸甘油酯一起压片来形成缓释制剂。[0017]在本发明的一个实施方案中，基于100重量％的总的缓释制剂，活性成分的含量可为0.001至1重量％。[0018]在本发明的一个实施方案中，基于100重量％的总的缓释制剂，羟丙基倍他环糊精的含量可为5至30重量％。[0019]在本发明的一个实施方案中，基于100重量％的总的缓释制剂，乙基纤维素的含量可为30至65重量％。[0020]在本发明的一个实施方案中，乙基纤维素的重均分子量可以为65,000至215,000。[0021]在本发明的一个实施方案中，基于100重量％的总的缓释制剂，山嵛酸甘油酯的含量可为1至20重量％。[0022]当根据韩国药典中的溶出度测试方法2(桨法)在水中以50rpm进行溶出度测试时，根据本发明的实施方案的缓释制剂可以表现出如下释放曲线：其中所述活性成分的溶出率为1小时20-40％、2小时45-65％、4小时60-80％和8小时80％或更多。[0023]在另一个方面中，提供一种用于制备缓释制剂的方法，其包括：[0024](i)将至少一种选自由利马前列素和利马前列素阿法环糊精组成的组的活性成分和作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精溶解于溶剂中，以获得结合溶液；[0025](ii)将所述结合溶液连同作为缓释剂的乙基纤维素和作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精的混合物一起制粒，以获得缓释颗粒；以及[0026](iii)将所述缓释颗粒与作为第二稳定剂的山嵛酸甘油酯一起压片。[0027]在本发明的一个实施方案中，步骤(i)的溶剂可以是水。[0028]【有益效果】[0029]根据本发明的含有利马前列素的缓释制剂可连续释放利马前列素8小时或更长时间，使得即使以一天两次给药的方案也能够适当地维持利马前列素的药物浓度，并且显示出持续的治疗效果。因此，根据本发明的缓释制剂可以改善患者的药物依从性和便利性。[0030]此外，根据本发明的含有利马前列素的缓释制剂可以改善利马前列素对温度和/或水分的稳定性，并且具有可以更有效且经济地制备制剂的优点。附图说明[0031]图1是显示实施例8至9和比较例5的缓释制剂在水中的溶出模式的图。[0032]图2是显示实施例9的含有利马前列素的缓释制剂(测试药物)和dong-aopalmon片剂(dong-ast)(对照药物)在动物体内的药代动力学评估结果的图。具体实施方式[0033]在下文中，将更详细地描述本发明。[0034]本发明的一个实施方案涉及一种缓释制剂，其包含作为活性成分的选自由利马前列素和利马前列素阿法环糊精组成的组的至少一种、作为缓释剂的乙基纤维素、作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精和作为第二稳定剂的山嵛酸甘油酯。[0035]根据本发明的实施方案的缓释制剂包含：缓释颗粒，在所述缓释颗粒中，至少一种选自由利马前列素和利马前列素阿法环糊精组成的组的活性成分和作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精分散在作为缓释剂的乙基纤维素基质中；和作为第二稳定剂的山嵛酸甘油酯。[0036]根据本发明的实施方案的缓释制剂通过将活性成分和作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精分散于作为缓释剂的乙基纤维素基质中以形成缓释颗粒，并将缓释颗粒与作为第二稳定剂的山嵛酸甘油酯一起压片，从而能够连续释放利马前列素8小时或更长时间并且改善了对温度和/或湿度的稳定性。[0037]在本发明的一个实施方案中，可以通过将活性成分和作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精溶解于溶剂中，并且连同作为缓释剂的乙基纤维素和作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精的混合物一起制粒来形成缓释颗粒。[0038]在本发明的一个实施方案中，利马前列素是活性成分，并且用于治疗血栓闭塞性脉管炎(伯杰氏病)或腰椎管狭窄症或改善这些疾病的症状。[0039]利马前列素可以采用游离碱、药学上可接受的盐、外消旋体、对映异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、包合物等等的形式。药学上可接受的盐的实例包括无机酸的盐，诸如盐酸盐、溴酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等等；以及有机酸的盐，诸如马来酸盐、富马酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐等等。包合物的实例包括利马前列素阿法环糊精。优选地，可以使用利马前列素游离碱或利马前列素阿法环糊精。[0040]利马前列素的含量(基于游离碱)可以在0.005mg至0.03mg的范围内，优选地在0.005mg至0.015mg的范围内。特别地，对于一天两次给药，它的含量可以是每片0.0075mg至0.015mg，例如每片0.015mg。[0041]在本发明的一个实施方案中，基于100重量％的总的缓释制剂，活性成分的含量可为0.001至1重量％。[0042]在本发明的一个实施方案中，作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精与活性成分一起被包含在结合溶液和制粒的产品中以主要稳定活性成分。[0043]基于100重量％的总的缓释制剂，羟丙基倍他环糊精的含量可为5至30重量％，优选地10至25重量％。当羟丙基倍他环糊精的含量小于5重量％时，稳定性改善效果可能不显著，而当其含量大于30重量％时，可能难以制备颗粒。[0044]溶剂可以是水，例如纯水。通过使用水作为溶剂，可以确保服药的安全性。[0045]在本发明的一个实施方案中，乙基纤维素用作利马前列素持续释放的缓释剂。[0046]乙基纤维素的重均分子量可为65,000至215,000，优选地65,000至120,000。当乙基纤维素的重均分子量小于65,000时，粘度低并且缓释效果可能降低，并且当它超过215,000时，粘度高并且缓释效果过度增加，从而使溶出率难以控制。[0047]基于100重量％的总的缓释制剂，乙基纤维素的含量可为30至65重量％，优选地40至55重量％。当乙基纤维素的含量小于30重量％时，缓释效果可能不显著，而当它含量多于65重量％时，缓释效果过大，从而使溶出率难以控制。[0048]在本发明的一个实施方案中，缓释制剂可以是通过将所述缓释颗粒与作为第二稳定剂的山嵛酸甘油酯一起压片来形成为片剂形式。[0049]在本发明的一个实施方案中，山嵛酸甘油酯是第二稳定剂并且用于辅助稳定主要稳定在缓释颗粒中的活性成分。[0050]基于100重量％的总的缓释制剂，山嵛酸甘油酯的含量可为1至20重量％，优选地1至15重量％。当山嵛酸甘油酯的含量小于1重量％时，改善稳定性的效果可能不显着，而当它含量多于20重量％时，可能表现出缓释效果，从而影响溶出率。[0051]根据本发明的实施方案的缓释制剂还可以包含药学上可接受的添加剂。[0052]药学上可接受的添加剂的实例包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助流剂等等。[0053]稀释剂用于提高压片的容易程度并维持缓释制剂的形状。作为稀释剂，可以单独或以两种或更多种的混合物的形式使用甘露醇、微晶纤维素、倍他环糊精、乳糖、葡萄糖等等，特别是可以使用甘露醇、微晶纤维素或其混合物。[0054]基于100重量％的总的缓释制剂，稀释剂的含量可为40重量％或更少，例如10至40重量％。当稀释剂的含量多于40重量％时，缓释剂的添加比率变得相对较低，使得可能减小缓释效果。[0055]粘合剂用于增加缓释制剂的粘合力。粘合剂的实例包括聚维酮；纤维素衍生物，诸如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等等；胶，诸如黄原胶、藻酸盐、阿拉伯胶等等；糖，诸如淀粉、预糊化淀粉、蔗糖等等；或其混合物，特别是可以使用聚维酮。[0056]基于100重量％的总的缓释制剂，粘合剂的含量可为1至10重量％，优选地1至5重量％。当粘合剂的含量小于1重量％时，可能难以形成颗粒，而当它含量大于10重量％时，颗粒的密度可能增加。[0057]润滑剂用于提高粉末和颗粒材料的流动性，以增加对压片机下部件模具的填充性，并且减少粉末和颗粒材料之间以及粉末和颗粒材料与压片机的上部件冲模之间的摩擦，以有利于片剂的压缩和松脱。[0058]润滑剂的实例包括氢化蓖麻油、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、滑石等等，特别是可以使用氢化蓖麻油。[0059]基于100重量％的总的缓释制剂，润滑剂的含量可为0.5至10重量％。当润滑剂的含量小于0.5重量％时，可能难以压片，而当它含量大于10重量％时，制剂的崩解可能会延迟，降低溶出率。[0060]当根据韩国药典中的溶出度测试方法2(桨法)在水中以50rpm进行溶出度测试时，根据本发明的实施方案的缓释制剂可以表现出如下释放曲线：其中所述活性成分的溶出率为1小时20-40％、2小时45-65％、4小时60-80％和8小时80％或更多。[0061]根据本发明的实施方案的缓释制剂通过表现出上述释放曲线(实验例4，图1)，即使当一天两次施用时也能够显示持续的治疗效果。[0062]此外，根据本发明的实施方案的缓释制剂，在加速条件(40℃/75％rh)下开放储存2周后，利马前列素的含量保持率为50％或更多，并且在alu-alu包装加速测试(40℃/75％rh)中减少了相关物质的生成率。因此，根据本发明的实施方案的缓释制剂对温度和/或水分具有优异的稳定性(实验例1至3，表5至8)。[0063]本发明的一个实施方案涉及一种用于制备缓释制剂的方法，其包括：[0064](i)将至少一种选自由利马前列素和利马前列素阿法环糊精组成的组的活性成分和作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精溶解于溶剂中，以获得结合溶液；[0065](ii)将所述结合溶液连同作为缓释剂的乙基纤维素和作为第一稳定剂的羟丙基倍他环糊精的混合物一起制粒，以获得缓释颗粒；以及[0066](iii)将所述缓释颗粒与作为第二稳定剂的山嵛酸甘油酯一起压片。[0067]在本发明的一个实施方案中，步骤(i)是获得含有活性成分的结合溶液以形成缓释颗粒的步骤。[0068]在步骤(i)中可以另外使用粘合剂。[0069]对活性成分、第一稳定剂、溶剂和粘合剂的详细描述与上文关于缓释制剂所描述的相同。[0070]在本发明的一个实施方案中，步骤(ii)是通过将含有活性成分的结合溶液连同缓释剂和第一稳定剂的混合物一起制粒来获得缓释颗粒的步骤。[0071]步骤(ii)可以使用高速混合器进行。[0072]在本发明的一个实施方案中，步骤(iii)是将缓释颗粒与第二稳定剂一起压片的步骤，并且可以使用常规压片方法进行。[0073]在步骤(iii)中，可以另外将药学上可接受的添加剂(例如，润滑剂)与颗粒一起使用。[0074]如上所述，用于制备根据本发明的实施方案的缓释制剂的方法可以通过湿式制粒和压片过程更简单且有效地制备对温度和/或水分具有更好的稳定性的，同时实现利马前列素的持续释放的缓释制剂，在所述过程中将含有利马前列素和第一稳定剂的结合溶液连同缓释剂和第一稳定剂的混合物一起制粒以形成缓释颗粒，然后将缓释颗粒与第二稳定剂一起压片。[0075]通过以下实施例进一步描述本发明，这些实施例不被解释为限制本发明的范围。[0076]实施例1和比较例1至3：根据环糊精的类型制备含有利马前列素的缓释制剂[0077]根据以下方法用以下表1的组成(单位：重量％)制备含有利马前列素的缓释制剂。[0078]将利马前列素阿法环糊精包合物连同作为粘合剂的聚维酮和作为第一稳定剂的倍他环糊精、羟丙基倍他环糊精或伽马环糊精一起溶解于纯水中以制备结合溶液，然后将结合溶液连同稀释剂、第一稳定剂和缓释剂的混合物一起放入高速混合器中制粒以获得湿颗粒。使用流化床干燥器，在50℃下对获得的湿颗粒进行干燥，然后通过添加第二稳定剂和润滑剂进行压片。[0079][表1][0080][0081][0082]实施例2至4：根据羟丙基倍他环糊精的含量制备含有利马前列素的缓释制剂[0083]通过改变羟丙基倍他环糊精含量，根据与实施例1中相同的方法，用以下表2的组成(单位：重量％)制备含有利马前列素的缓释制剂。[0084][表2][0085][0086]实施例5至7和比较实施例4：根据山嵛酸甘油酯的含量制备含有利马前列素的缓释制剂[0087]通过改变山嵛酸甘油酯含量，根据与实施例1中相同的方法，用以下表3的组成(单位：重量％)制备含有利马前列素的缓释制剂。[0088][表3][0089][0090]实施例8至9和比较实施例5：根据乙基纤维素的含量制备含有利马前列素的缓释制剂[0091]通过改变乙基纤维素含量，根据与实施例1中相同的方法，用以下表4的组成(单位：重量％)制备含有利马前列素的缓释制剂。[0092][表4][0093][0094]实验例1：根据环糊精的类型的稳定性测试[0095]为了测试根据作为第一稳定剂的环糊精类型的稳定性，将实施例1和比较例1至3的缓释制剂分别在加速条件(40℃/75％rh)下开放储存，然后分析了利马前列素的含量保留率。[0096]通过高效液相色谱法(hplc)测量利马前列素含量。对于高效液相色谱法，使用agilent1200系列，色谱柱c18(5μm,4.6×150mm)，并且流动相用0.02m磷酸二氢钾缓冲液/乙腈/异丙醇(50/25/10)制备且使用uv检测在215nm下检测。[0097]结果示出于以下表5中。[0098][表5][0099][0100]表5证实了添加羟丙基倍他环糊精的实施例1的制剂显示出优异的稳定效果，而添加倍他环糊精或伽马环糊精的比较例1和2的制剂以及未添加稳定剂的比较例3的制剂稳定性差。[0101]实验例2：根据羟丙基倍他环糊精的含量的稳定性测试[0102]为了测试根据作为第一稳定剂的环羟丙基倍他环糊精的含量的稳定性，将实施例2至4的缓释制剂和两种市售制剂在加速条件(40℃/75％rh)下开放储存，然后分析了利马前列素的含量保留率。以与实验例1中所述相同的方式分析利马前列素含量。[0103]结果示出于以下表6中。[0104][表6][0105][0106]表6证实，随着羟丙基倍他环糊精含量增加，改善了片剂对热和水分的稳定性。[0107]另外，使显示改善稳定性的实施例4的制剂和市售制剂1在alu-alu包装中进行加速测试(40℃/75％rh)，并且使用uplc测量以下式(a)的11-脱氧化合物(其为利马前列素的主要相关物质)的生成率。[0108][0109]结果示出于以下表7中。[0110][表7][0111][0112][0113]表7证实，实施例4的制剂的相关物质11-脱氧化合物的生成率低于市售制剂1，因此稳定性更好。[0114]实验例3：根据山嵛酸甘油酯的含量的稳定性测试[0115]为了测试根据作为第二稳定剂的山嵛酸甘油酯的含量的稳定性，将实施例5至7和比较例4的缓释制剂在加速条件(40℃/75％rh)下开放储存，然后分析了利马前列素的含量保留率。以与实验例1中所述相同的方式分析利马前列素含量。[0116]结果示出于以下表8中。[0117][表8][0118][0119]表8证实，随着山嵛酸甘油酯含量增加，片剂对热和水分具有改善的稳定性。[0120]实验例4：根据乙基纤维素的含量的溶出率测试[0121]进行实施例8至9和比较例5的缓释制剂在水中的溶出度测试，以研究溶出率根据作为缓释剂的乙基纤维素的含量的变化。[0122]根据韩国药典中的溶出度测试方法2(桨法)进行溶出度测试，并且在900ml溶出溶液(水)、50rpm桨转速和37±0.5℃的温度的条件下进行测试。在测试后1小时、2小时、4小时和8小时，使用0.45μm过滤器进行过滤，然后使用高效液相色谱(hplc)进行分析。[0123]结果示出于图1中。[0124]图1显示，随着作为缓释剂的乙基纤维素含量增加，溶出率随时间的增加减少，并且当不包括乙基纤维素作为缓释剂时，不获得缓释特性。[0125]实验例5：使用比格犬的药代动力学评估[0126]如下用实施例9的制剂作为测试药物，用dong-aopalmon片剂(利马前列素阿法环糊精包合物)(dong-ast)作为对照药物，在比格犬中进行药代动力学测试。[0127]将共12只健康的比格犬分为2组，每组6只，并且通过口服施用药物进行交叉实验。为了准确评估，在药物施用前禁食12小时后对动物进行测试。将测试药物和对照药物各6片与20-30ml水一起口服施用。施用后，在预定时间间隔内采集静脉血，并且在采血后立即离心收集血浆，并冷冻保存。使用液相色谱-质谱(lc-ms/ms)定量分析血浆中的利马前列素。从由定量分析的结果计算的血液浓度获得峰值血浆浓度(cmax)和达到峰值血浆浓度的时间(tmax)，并且自它们获得显示药物的血液浓度与时间之间的关系的图(auct)。最终基于由市售制剂(对照药物)和缓释制剂(测试药物)计算的药代动力学参数(cmax、tmax、auct)进行药代动力学评估。[0128]结果示出于图2中。[0129]图2显示，对照药物和测试药物的峰值血浆浓度(cmax)分别为9.89pg/ml和13.26pg/ml，并且达到峰值血浆浓度的时间分别为0.6h和0.74h。此外，还可以显示对照药物和测试药物的auct分别为15.38h.pg/ml和29.02h.pg/ml。[0130]作为药代动力学评估的结果，当转换成一天三次施用对照药物和一天两次施用测试药物时，测试药物和对照药物的auct的比和cmax的比分别为约1.26和1.34，数字近似并且结果类似。此外，与对照药物相比，测试药物的tmax增加0.14小时。这些结果显示，根据本发明的制剂的药物释放被延缓，并且证实了药物直到8小时也能被检测到并且表现出持续释放特性。[0131]虽然上文已详细描述了本发明的具体部分，但是对于本领域的技术人员清楚的是，这些具体描述仅是优选实施方案，并且本发明的范围不限于此。本领域的技术人员将能够基于上文描述在本发明的范围内进行各种应用和修改。[0132]因此，本发明的范围将由所附权利要求及其等同物来定义。当前第1页12当前第1页12
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