用于针对定量因子-定性因子比率校验来校准客户质谱仪器的计算机实现方法与流程

1.本发明涉及一种用于针对定量因子-定性因子比率校验来校准客户质谱仪器的计算机实现方法、一种用于定量因子-定性因子比率校验的计算机实现方法、计算机程序和质谱系统。该方法可用于体外诊断测定。


背景技术：

2.已知定量因子-定性因子峰面积比率(表示为qq比率)是一种重要的质量控制测度，用以校验每个测量的患者样品内的峰同一性和干扰。使用qq比率是一种用于液相色谱质谱(lc-ms)测定的完善的方法，并被许多指南(诸如来自临床和实验室标准协会(clsi)c62-a的“毒理学和法庭化学协会”发布的“法庭毒物分析质量控制指南”(gtfch))考虑。用于校验峰同一性和干扰的qq比率的目标值可以在测定开发期间、验证期间或伴随校准测定进行设定。目标值的设定是在特定仪器上完成的。可以在测定开发期间定义相应的验收标准，也可以仅根据指南建议对其进行设定。
3.例如，在us 2017/0108478 a1、wo 2018/207228 a1、wo 2018/136825a1和us 20120318970 a1中描述了使用qq比率作为质量测度来校验峰同一性和干扰。
4.尽管该比率是特定于分析物的，但可以观察到稳健性缺陷，特别是在与分析物和内标之间的峰面积比率相比时。此外，在不同的仪器之间并且在时间漂移和时间位移之间可能存在明显差异。对于实验室装置，通常在开发之后或在特定仪器上的验证或检验期间定义该比率的目标值。为了克服稳健性缺陷，可以应用广泛的验收范围，或者需要在每次批量校准的同时调节目标。对于在多个仪器上进行全自动体外诊断运行，这种方法可能不可行且不合适。
5.以下fabio garofolo的文献概述了质谱仪器的常用调整和校准程序：“分析方法验证和仪器性能检验”中的“lc-ms仪器校准：化学/分析验证”，john wiley&sons,inc.，美国新泽西州霍博肯，isbn：978-0-471-25953-4，第197-220页，doi：10.1002/0471463728.ch13。以下ludwig huber等人的文献概述了设备鉴定和验证：“分析方法验证和仪器性能检验”中的“设备鉴定和计算机系统验证：化学/分析验证”，2004年1月15日，john wiley&sons,inc.，美国新泽西州霍博肯，isbn：978-0-471-25953-4，第255-276页，doi：10.1002/0471463728.ch17。
6.待解决的问题
7.因此，本发明的一个目的是提供用于进行定量因子-定向因子比率校验的方法和装置，其避免了已知方法和装置的上述缺点。特别而言，该方法和装置应允许用质谱装置对样品进行可靠和全自动的分析。


技术实现要素：

8.这个问题通过具有独立权利要求的特征的计算机实现方法、计算机程序和质谱系
统来解决。在从属权利要求中以及整个说明书中，列出了可以以单独方式或以任意组合实现的有利实施例。
9.如下文所用，术语“具有”、“包括”或“包含”或者它们的任何任意语法变化形式以非排他性方式使用。因此，这些术语既可指其中除了由这些术语引入的特征之外，在该上下文中描述的实体中不存在另外的特征的情况，也可指其中存在一个或多个另外的特征的情况。作为示例，表述“a具有b”、“a包括b”和“a包含b”既可指其中除b之外，a中不存在其他要素的情况(即，其中a由b单独且唯一地组成的情况)，也可指其中除b之外，实体a中还存在一个或多个另外的要素(诸如要素c、要素c和要素d或甚至另外的要素)的情况。
10.进一步，应注意，指示特征或元素可存在一次或多次的术语“至少一个”、“一个或多个”或类似表述通常在引入相应特征或元素时仅使用一次。在下文中，在大多数情况下，当提及相应的特征或元素时，尽管相应的特征或元素可能只存在一次或多次，但不会重复使用表述“至少一个”或“一个或多个”。
11.此外，如下文所使用的，术语“优选地”、“更优选地”、“特别地”、“更特别地”、“具体地”、“更具体地”或类似的术语与任选特征结合使用，而不限制替代可能性。因此，由这些术语引入的特征是任选的特征，并且无意以任何方式限制权利要求的范围。如本领域技术人员将认识到的，本发明可通过使用替代性特征来执行。类似地，由“在本发明的一个实施例中”引入的特征或类似表述旨在成为任选特征，而对本发明的替代性实施例没有任何限制、对本发明的范围没有任何限制，并且对将以这种方式引入的特征与本发明的其他任选或非任选特征相组合的可能性也没有任何限制。
12.在本发明的第一方面，公开了一种用于针对定量因子-定性因子比率校验来校准客户质谱仪器的计算机实现方法。
13.如本文所用，术语“计算机实现的方法”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指但不限于涉及至少一个计算机和/或至少一个计算机网络的方法。计算机和/或计算机网络可包括至少一个处理器，该处理器经配置用于执行根据本发明的方法的方法步骤中的至少一个。优选地，由计算机和/或计算机网络执行若干方法步骤。该方法可部分或完全自动地(具体地，在没有用户交互的情况下)执行。如本文所用，术语“自动地”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指但不限于完全借助于至少一个计算机和/或至少一个计算机网络和/或至少一个机器来执行的过程，特别是，不需要手动操作和/或与用户交互。
14.术语“校准”(calibration/calibrating)是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。这些术语具体可以指但不限于：确定由装置传递的测量值与校准标准的测量值的关系(具体是校准函数)的操作或操作过程。特别而言，校准可以是测量值与目标值之间的关系。校准可以是以下两者之间的关系：用客户质谱仪器确定的来自测量的定量因子-定性因子比率的目标值以及校准标准的定量因子-定性因子比率的目标值(特别是在制造商现场确定的)。
15.如本文所用，术语“质谱(ms)仪器”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员普通和惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指但不限于经配置用于基于质荷比来检测至少一种分析物的质量分析仪。质谱仪器可以是或可包括至
少一个四极杆质谱装置。ms仪器可以是串联质谱(ms/ms)仪器或三重四极杆ms/ms。具体而言，质谱仪器可被配置用于多反应监测(mrm)。
16.质谱仪器可具体为或可包括液相色谱质谱装置。如本文所用，术语“液相色谱质谱装置”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指但不限于液相色谱法与质谱法的组合。液相色谱质谱装置可以是或可包括至少一个高性能液相色谱(hplc)装置或至少一个微流液相色谱(μlc)装置。液相色谱质谱装置可包括液相色谱(lc)装置和质谱(ms)装置，其中lc装置和ms经由至少一个接口耦接。耦接液相色谱装置和ms的接口可包括至少一个电离源，该电离源经配置用于生成分子离子并且用于将分子离子传输至气相中。如本文所用，术语“液相色谱(lc)装置”是广义的术语且被赋予对于本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指但不限于分析模块，该分析性模块被配置用于将样品的一种或多种目标分析物与样品的其他组分进行分离，以用于使用质谱仪器来检测该一种或多种分析物。lc装置可以基于技术人员认为合适的任何分离原理；在一个实施例中，lc装置可以是反相色谱、疏水作用色谱、离子交换色谱、尺寸排阻色谱、亲和色谱或手性色谱；在另外的实施例中，lc装置是反相色谱。lc装置可包括至少一个lc柱。例如，lc装置可为单柱lc装置或具有多个lc柱的多柱lc装置。lc柱可具有固定相，流动相被泵送穿过该固定相，以便分离和/或洗脱和/或传输目标分析物。
17.如本文所用，术语“多反应监测”，也表示为多跃迁监测，是广义的术语且被赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指但不限于在质谱中特别是在串联质谱中使用的方法，其中对来自一个或多个前体离子的多个产物离子进行监测。如本文所用，术语“监测”是广义的术语且被赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指但不限于对多个产物离子的确定和/或检测。
18.如本文所用，术语“客户”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员普通和惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指但不限于特别是从销售者、经销商或供应商中的一者或多者获得的质谱仪器的所有者或操作者。如本文所用，术语“客户质谱仪器”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员普通和惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指但不限于客户的质谱仪器。
19.如本文所用，术语“定量因子”，也表示为定量离子，是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指但不限于表征目标化合物的离子。一般而言，最丰富和/或最可靠检测到的跃迁或片段用于对化合物进行定量。具体而言，定量离子可在化合物的质谱上具有最大信号强度的峰。如本文所用，术语“定性因子”，也表示为定性离子，是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语可具体指但不限于表征具有与定量离子相比不同的质量电荷比率的目标化合物的另一离子。定量因子可用于确认化合物的同一性。一般而言，第二跃迁或第二片段用作定量因子。如本文所用，术语“定量因子-定性因子比率”，也表示为定量因子-定性因子峰面积比率，是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指但不限于：定性离子的峰的信号强度与定量离子的峰的信号强度之间的比
率和/或定量离子的峰的峰面积与定性离子的峰的峰面积之间的比率。
20.如本文所用，术语“定量因子-定性因子比率校验”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员普通和惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语可以具体指但不限于用以校验样品内的峰同一性和干扰的质量控制测度。使用定量因子-定性因子比率是一种用于液相色谱-质谱测定的完善的方法，并被许多指南(诸如来自临床和实验室标准协会(clsi)c62-a的“毒理学和法庭化学协会”发布的“法庭毒物分析质量控制指南”(gtfch))考虑。对于定量因子-定性因子比率校验，将确定的定量因子-定性因子比率与定量因子-定性因子比率的目标值进行比较，并根据至少一个接受标准对其进行验证。
21.如本文所用，术语“质量控制”是技术人员已知的。在一个实施例中，质量控制是确保由实体执行的过程和/或产生的商品符合预定义的质量标准的过程。在进一步的实施例中，样品测量中，特别是医学样品(诸如患者样品)的测量中，例如在临床诊断和/或临床化学中的质量控制包括确保使用特定测量方法获得的分析结果对应于使用黄金标准方法获得的结果，并因此在一个实施例中对应于在预先指定的范围内理论上可获得的结果。
22.该方法包括以下步骤，这些步骤作为示例可按照给定的顺序进行。然而，应当注意，不同的顺序也是可能的。进一步，还可一次或重复执行一个或多个方法步骤。进一步，可同时或以适时重合的方式执行两个或更多个方法步骤。该方法可包括未列出的进一步方法步骤。如本文所用，术语“步骤”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员普通和惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。术语具体地可以指，但不限于，工作步骤、流程步骤或操作或程序的阶段。
23.该方法包括以下步骤：
24.a)至少一次制造商现场标准化，其中在多个质谱仪器上以多次重复来测量一组受试者样品和一组校准品样品，其中每次测量包括通过针对分析物和内标的定量因子和定性因子跃迁进行的多反应监测，其中从对该组受试者样品和该组校准品样品的多次测量来确定至少三个调节因子，其中第一调节因子α取决于分析物与内标之间的差异，其中第二调节因子β取决于受试者样品与校准品样品之间的针对分析物定量因子-定性因子比率的差异，其中第三调节因子γ取决于受试者样品与校准品样品之间的针对内标定量因子-定性因子比率的差异；
25.b)至少一个传输步骤，其中调节因子以电子方式传输到客户质谱仪器；
26.c)至少一次客户现场校准，其中客户现场校准包括至少一次校准测量，其中在客户质谱仪器上测量一组校准品样品并且从该一组校准品样品确定定量因子-定性因子比率，其中通过对确定的定量因子-定性因子比率应用调节因子来设定针对分析物以及针对内标的定量因子-定性因子比率的目标值。
27.为了执行基于定量因子-定性因子比率的质量校验，使用至少一个目标值，将其与测量的定量因子-定性因子比率进行比较。但是，目标值可能因质谱仪器的不同而变化或不同。因此，针对质量校验，将目标值用于特定客户质谱仪器可能是有利的。甚至时间上的变化也是可能的。因此，针对质量校验，使用可在客户现场及时重复地调节或适配的目标值可能是有利的。此外，对于校准，通常测量少量的校准品样品，并且与受试者样品相比，这些校准品样品的组成可能不同。因此，基于定量因子-定性因子比率的质量校验可能受到测量不精确性的强烈影响，并且可能因校准品与受试者样品之间的基质差异而产生偏差。为了克
服这些问题，本发明提出了一种数据传输方法。在制造商现场，可以在步骤a)期间在多个仪器上以多次重复来测量一组受试者样品和校准品样品。可在步骤a)中确定三个调节因子，并且可在步骤b)中将其以电子方式传输到客户质谱仪器。在客户现场，在步骤c)中，可对校准品样品执行校准测量，并且可以确定针对分析物以及针对内标的定量因子-定性因子比率的初始目标值。可将调节因子应用于初始目标值，以计算针对分析物定量因子-定性因子比率和内标定量因子-定性因子比率的经调节目标值。经调节目标值是特定于仪器的，可追溯到受试者样品，并且因使用了多个数据点而具有更好的准确性。由于测定特定的校准频率，可定期校正时间漂移和时间位移。对于随后的样品分析，可使用至少一个验收标准来验证测量的定量因子-定性因子比率。接受标准或多个接受标准可以在测定开发期间确定。至少一个验收标准可能既不是仪器特定的，也不随时间而变化。至少一个验收标准可以通过应用参数文件以电子方式传输到客户仪器。
28.如本文所用，术语“制造商”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可以指但不限于质谱仪器的至少一个生产商。术语“制造商”还可指生产质谱仪器的所有零件的单个制造商和/或多个制造商，诸如质谱仪器的特定部件的供应商。制造商可以是提供最终产品供客户使用的最终制造商。如本文所用，术语“制造商现场”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可以指但不限于制造商在向客户提供质谱仪器之前执行的所有过程。所有试剂、色谱柱、校准品、系统试剂、一次性用品都可以由制造商生产或为制造商生产。相反，在客户现场，客户可以将受试者的样品和对照样品作为非制造商部件放置在仪器上。
29.如本文所用，术语“标准化”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员普通和惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指但不限于以下过程：确定对测量的定量因子-定性因子比率的不精确性和因校准品与受试者的样品之间的基质差异所导致的偏差的估计并为此提供校正。标准化可以包括：为样品的每次测量确定色谱图。术语“色谱图”是技术人员众所周知的。在一个实施例中，该术语涉及在一个实施例中随时间，例如保留时间和/或洗脱体积的推移的从样品获得并由ms仪器确定的信号的定量测度与色谱分离的进展的相关图。在一个实施例中，所述信号的定量测度与至少部分样品成分的浓度，特别是与分析物的浓度相关联；因此，该信号的定量测度可以特别是信号强度。色谱图可以是ms色谱图，在另一个实施例中是ms/ms色谱图。如技术人员将理解的，上述表示可以是但不一定是图形表示；然而，该表示也可以例如作为值对列表(例如洗脱时间/定量因子值对和/或洗脱时间/定性因子值对)或作为数学模型来提供。所述信号的定量测度可包括分析物信号强度和/或内标信号强度。所述信号的定量测度包括分析物定量因子、内标定量因子、分析物定性因子和/或内标定性因子。因此，在一个实施例中，特别是在ms为串联ms的情况下，确定至少一个色谱图包括测量如上所指定的随时间和/或洗脱时间推移的分析物定量因子、内标物定量因子、分析物定性因子和/或内标物定性因子中的至少一项。如技术人员所理解的，洗脱时间可由技术人员认为合适的任何其他lc进展的测度所代替，特别是由洗脱体积或保留时间所代替。
30.如本文所用，术语“样品”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指但不限于任何任意样
品，诸如生物学样品。在一个实施例中，样品为液体样品，在进一步的实施例中为水性样品。在一个实施例中，样品可选自由以下项组成的群组：生理流体，包括血液、血清、血浆、唾液、眼晶状体液、泪液、脑脊液、汗液、尿液、乳汁、腹水、粘液、滑膜液、腹膜液和羊水；灌洗液；组织、细胞等。然而，样品也可以是天然或工业液体，特别是地表水或地下水、污水、工业废水、加工液、土壤洗脱液等。在一个实施例中，样品包括或疑似包括至少一种目标化学化合物，即应被确定的化学物质，其被称为“分析物”。样品可包括一种或多种另外的化学化合物，这些化学化合物不被确定并且通常被称为“基质”。样品可在从相应来源获得时直接使用，或者可经受一个或多个预处理和/或样品制备步骤。因此，样品可通过物理和/或化学方法预处理，在一个实施例中，通过离心、过滤、混合、均质化、色谱分析、沉淀、稀释、浓缩、与结合剂和/或检测试剂接触，和/或技术人员认为合适的任何其他方法预处理。在样品制备步骤中，即在样品制备步骤之前、期间和/或之后，可将一种或多种内标物加入该样品中。样品可能会掺入内标物。例如，可将内标物以预定义的浓度加入样品中。可选择内标，使得该内标可在质谱仪器的正常操作条件下易于鉴别。该内标物的浓度可以是预定的并且明显高于分析物的浓度。
31.如本文所用，在一个实施例中，术语“内标物”涉及以限定浓度存在于样品中的分析物。因此，在一个实施例中，内标物的浓度是已知的；然而，也可以设想内标物的浓度是未知的，但至少对于目标样品和至少一个校准样品是相同的；在该情况下，在一个实施例中，内标物的浓度对于所有经分析的样品是相同的。在一个实施例中，内标物在结构上与分析物相似，在进一步的实施例中，在结构上与分析物相同。特别是在后一种情况下，在一个实施例中，内标物是同位素标记的分子，特别是分析物的同位素标记形式，例如2h(氘代)、
15
n和/或
13
c标记的衍生物。内标样品可以是包括至少一种具有已知(例如预定)浓度的内标物质的样品。有关标准样品的更多详细信息，请参阅例如ep 3 425 369 a1。
32.如本文所用，术语“受试者”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员普通和惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指但不限于哺乳动物。在本发明的实施例中，所述受试者是人。具体而言，受试者可以是患者。根据本发明的患者通常可能患有或将被怀疑患有疾病，即其可能已经表现出与所述疾病相关联的一些或全部阴性症状。如本文所用，术语“受试者样品”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言其普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指但不限于受验受试者的生物样品。一组患者样品可包括至少一个受试者的多个不同样品。该一组患者样品可以是一组代表性样品。通常，该一组患者样品可包括5至30个样品。然而，该一组患者样品可包括超过30个样品。
33.术语“校准品样品”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指但不限于具有校准品样品的物质的已知浓度的任意样品。例如，可由基准实验室确定校准品样品的浓度值。例如，校准品样品可以是至少一种商用校准品。一组校准品样品可包括多个不同的校准品样品。校准品样品可以是或可以包括具有指定目标值的样品。例如，一组校准品样品可包括两个到三个校准品样品。一组校准品样品可包括至少一个校准品样品。一组校准品样品可包括4至10个校准品样品。
34.术语“调节因子”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员普通和惯常
的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指但不限于用于以下的因子：针对测量不精确性和因校准品与受试者样品之间的基质差异所导致的偏差，校正在客户质谱仪器上确定的针对分析物和/或针对内标的定量因子-定性因子比率的初始目标值。
35.方法包括：从对一组受试者样品和一组校准品样品的测量来确定至少三个调节因子。该方法可包括：评估确定的色谱图并从该色谱图确定定量因子-定性因子比率。评估可包括：确定色谱图的定量峰的峰面积并确定色谱图的定性峰的峰面积。评估可包括：确定定量峰的峰面积与定性峰的峰面积的比率。步骤a)可包括：针对多个质谱仪器中的每一个，确定校准品样品和受试者样品的针对分析物和内标的中值定量因子-定性因子比率。可通过使用仪器间平均值来确定调节因子。第一调节因子α取决于分析物与内标之间的差异，特别是关系。在步骤a)中，第一调节因子α可由下式确定：α＝r
平均值，aqn/aql
/r
平均值，iqn/iql
，其中r
平均值，aqn/aql
为步骤a)的多次测量的分析物定量因子-定性因子比率的平均值，并且r
平均值，iqn/iql
为步骤a)的多次测量的内标定量因子-定性因子比率的平均值。第二调节因子β取决于受试者样品与校准品样品之间的针对分析物定量因子-定性因子比率的差异。在步骤a)中，第二调节因子β可由下式确定：β＝r
平均值，患者，aqn/aql
/r
平均值，校准品，aqn/aql
，其中r
平均值，患者，aqn/aql
为步骤a)的受试者样品的多次测量的分析物定量因子-定性因子比率的平均值，并且r
平均值，校准品，aqn/aql
为步骤a)的校准品样品的多次测量的分析物定量因子-定性因子比率的平均值。第三调节因子γ取决于受试者样品与校准品样品之间的针对内标定量因子-定性因子比率的差异。在步骤a)中，第三调节因子γ可由下式确定：γ＝r
平均值，患者，iqn/iql
/r
平均值，校准品，iqn/iql
，其中r
平均值，患者，iqn/iql
为步骤a)的受试者样品的多次测量的内标定量因子-定性因子比率的平均值，并且r
平均值，校准品，iqn/iql
为步骤a)的校准品样品的多次测量的内标定量因子-定性因子比率的平均值。
36.术语“传输”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指但不限于单向或双向信息交换，特别是数据交换。传输可包括传输来自计算装置(例如计算机)的信息，诸如以将信息发送或输出到例如另一装置上。该传输可经由至少一个通信接口执行。如本文所用，术语“通信接口”是一个广义术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可以指但不限于形成边界的物项或元件，该边界配置成用于传输信息。特别地，通信接口可配置成用于传输来自计算装置(例如计算机)的信息，诸如将信息发送或输出到例如另一装置上。附加地或另选地，通信接口可配置成用于将信息传输到计算装置上(例如传输到计算机上)，诸如，以便接收信息。通信接口可具体地提供用于传输或交换信息的途径。特别地，通信接口可提供数据传输连接，例如蓝牙、nfc、电感耦合等。作为示例，通信接口可以是或可包括至少一个端口，该端口包括网络或internet端口、usb端口和磁盘驱动器中的一者或多者。通信接口可为至少一个web接口。术语“以电子方式传输”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员普通和惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指但不限于使用至少一种电子数据传输技术，特别是使用至少一种传输协议的传输。具体而言，电子传输可包括：从专用数据库下载至少一个参数文件至少一次。传输可包括：客户质谱从制造商检索信息。如本文所用，术语“检索”是一个广义术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可以指但不限于诸如从数据服务器接收数据和/或下
载数据。
37.术语“客户现场”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可以指但不限于由客户进行的校准。因此，可以在没有制造商的情况下进行该校准。然而，如果需要，制造商可以向客户提供支持。
38.本发明提出将校准分成两部分。在第一部分中，可以在制造商现场执行标准化，并且在第二部分中，在客户质谱仪器上执行校准。可在执行客户现场校准之前进行标准化。客户现场校准包括至少一次校准测量，其中在客户质谱仪器上测量一组校准品样品。用于客户现场校准的一组校准品样品可与用于制造商现场标准化的一组校准品样品相同。可由制造商提供一组校准品样品。校准测量可包括多次测量(诸如针对一组校准品样品中的多个校准品样品)以及多次重复。校准测量可包括：通过针对分析物和/或内标的定量因子和定性因子跃迁进行多反应监测。校准测量可包括：为样品的每次测量确定至少一个色谱图。校准测量可包括：确定针对分析物以及针对内标的定量因子-定性因子比率的初始目标值。可通过评估色谱图并从该色谱图确定定量因子-定性因子比率来确定初始目标值。
39.通过在确定的定量因子-定性因子比率上应用调节因子来设定针对分析物以及针对内标的定量因子-定性因子比率的目标值，也称为初始目标值。在步骤c)中，在校准测量期间确定的所有定量因子-定性因子比率可用于设定目标值。特别而言，针对分析物和内标的所有校准品水平和所有校准品重复均可用于设定目标值。针对分析物定量因子aqn和分析物定性因子aql的定量因子-定性因子比率的目标值可由下式设定：
[0040][0041]
其中r为单次测量的定量因子-定性因子峰面积比率，iqn为内标定量因子，iql为内标定性因子，并且n为用于计算的定量因子-定性因子比率的总数。针对内标定量因子iqn和内标定性因子iql的定量因子-定性因子比率的目标值由下式设定：
[0042][0043]
其中r为单次测量的定量因子-定性因子峰面积比率，aqn为分析物定量因子，aql为分析物定性因子，并且n为用于计算的定量因子-定性因子比率的总数。这些目标值可以是特定于仪器的，可基于天然患者样品，并且可因使用了多个数据点而具有更好的准确性。由于测定特定的校准频率，可定期校正时间变化。
[0044]
在另一方面，公开了一种用于客户质谱仪器上的定量因子-定性因子比率校验的计算机实现方法。该方法包括：按照根据本发明的用于针对定量因子-定性因子比率校验来校准客户质谱仪器的计算机实现方法，执行客户质谱仪器的校准。因此，对于用于定量因子-定性因子比率校验的方法的定义和实施例，参考上文详细描述的或者在下面更详细地描述的根据本发明的用于针对定量因子-定性因子比率校验来校准客户质谱仪器的方法的定义和实施例。
[0045]
该方法包括使用客户质谱仪器进行的至少一次样品测量。该方法进一步包括至少一个样品分析步骤，其中在针对每次样品测量的样品分析期间，确定针对分析物和/或内标的定量因子-定性因子比率，并将其与考虑至少一个验收标准的目标值进行比较。
[0046]
如本文所用，术语“样品测量”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言其普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可以指但不限于使用质谱仪器测量受验样品的过程。如本文所用，术语“样品分析”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言其普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指但不限于评估质谱仪器的信号的过程。样品分析可包括：确定至少一个色谱图。样品分析可包括：评估色谱图和确定至少一个定量因子-定性因子比率。
[0047]
如本文所用，术语“验收标准”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员普通和惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指但不限于将定量因子-定性因子比率表征为可接受或被拒绝的任意标准。接受标准或多个接受标准可以在测定开发期间确定。至少一个验收标准可能既不是仪器特定的，也不随时间而变化。至少一个验收标准可以通过应用参数文件以电子方式传输到客户仪器。验收标准可包括至少一个容许极限或容许范围。验收标准可用于峰同一性校验。验收标准可用于区分定量离子和干扰。验收标准可表征用客户质谱仪器测量的定量因子-定性因子比率是否合适。可验证低于容许极限或在容许范围内的定量因子-定性因子比率。方法可进一步包括：标记样品测量中不符合验收标准的每一次样品测量。高于容许极限或不在容许范围内的定量因子-定性因子比率可能被标记并且需要客户质谱仪器的操作者或使用者进一步审查。
[0048]
本文进一步公开并提出了一种具有程序代码工具的计算机程序产品，其中程序代码工具可以被存储在存储介质上或者被存储在其上，以用于当程序代码工具在计算机或计算机网络上执行时，执行根据本发明的用于针对定量因子-定性因子比率校验来校准客户质谱仪器的计算机实现方法和/或根据本发明的用于客户质谱仪器上的定量因子-定性因子比率校验的计算机实现方法。
[0049]
本文进一步公开并提出了一种具有程序代码工具的计算机程序产品，其中程序代码工具可以被存储在存储介质上或者被存储在其上，以用于当程序代码工具在计算机或计算机网络上执行时，执行根据本发明的用于针对定量因子-定性因子比率校验来校准客户质谱仪器的计算机实现方法和/或根据本发明的用于客户质谱仪器上的定量因子-定性因子比率校验的计算机实现方法。具体地，程序代码工具可存储在计算机可读数据载体上和/或计算机可读存储介质上。
[0050]
如本文所用，术语“计算机可读数据载体”和“计算机可读存储介质”具体地可以指非暂时性数据存储装置，诸如具有存储在其上的计算机可执行指令的硬件存储介质。计算机可读数据载体或存储介质具体地可为或可包括诸如随机存取存储器(ram)和/或只读存储器(rom)之类的存储介质。
[0051]
因此，具体地，可通过使用计算机或计算机网络，优选地通过使用计算机程序来执行如上文所指示的一个、多于一个或甚至所有方法步骤a)至c)。
[0052]
本文进一步公开并提出了一种具有存储在其上的数据结构的数据载体，在加载到计算机或计算机网络中之后，诸如在加载到计算机或计算机网络的工作存储器或主存储器中之后，该数据载体可执行根据本文所公开的一个或多个实施例的一种或两种方法。
[0053]
本文进一步公开并提出了一种具有存储在机器可读载体上的程序代码工具的计算机程序产品，以便在计算机或计算机网络上执行该程序时，执行根据本文所公开的一个或多个实施例的一种或两种方法。如本文所用，计算机程序产品是指作为可交易产品的程
序。该产品一般可任意格式(诸如纸质格式)存在，或存在于计算机可读数据载体和/或计算机可读存储介质上。具体地讲，计算机程序产品可以分布在数据网络上。
[0054]
最后，本文公开并提出了一种包含可由计算机系统或计算机网络读取的指令的调制的数据信号，该调制的数据信号用于执行根据本文公开的一个或多个实施例的一种或两种方法。
[0055]
参考本发明的计算机实现的方面，可通过使用计算机或计算机网络来执行根据本文所公开的一个或多个实施例的一种或两种方法的一个或多个方法步骤或甚至所有方法步骤。因此，一般来讲，可通过使用计算机或计算机网络来执行包括提供和/或处理数据的任何方法步骤。一般来讲，这些方法步骤可包括通常除需要手动操作(诸如提供样品和/或执行实际测量的某些方面)的方法步骤之外的任何方法步骤。
[0056]
在本发明的另一方面，公开了一种用于确定样品中至少一种分析物的浓度的质谱系统。该质谱系统包括：
[0057]-制造现场校准系统，其包括被配置用于以多次重复来测量一组受试者样品和一组校准品样品的多个质谱仪器，其中质谱仪器中的每一个被配置用于通过针对分析物和内标的定量因子和定性因子跃迁进行多反应监测，其中制造现场校准系统包括至少一个处理单元，该处理单元被配置用于从对该一组受试者样品和该一组校准品样品的多次测量来确定至少三个调节因子，其中第一调节因子α取决于分析物与内标之间的差异，其中第二调节因子β取决于受试者样品与校准品样品之间的针对分析物定量因子-定性因子比率的差异，其中第三调节因子γ取决于受试者样品与校准品样品之间的针对内标定量因子-定性因子比率的差异；
[0058]-至少一个通信接口，其被配置用于将所述调节因子从所述制造现场校准系统以电子方式传输到至少一个客户质谱仪器；以及
[0059]-至少一个客户质谱仪器，其中该客户质谱仪器被配置用于执行至少一次校准测量，其中在校准测量中，在客户质谱仪器上测量一组校准品样品，其中客户质谱仪器包括被配置用于从校准测量来确定定量因子-定性因子比率的至少一个评估装置，其中评估装置被配置用于通过对确定的定量因子-定性因子比率应用调节因子来设定针对分析物以及针对内标的定量因子-定性因子比率的目标值。
[0060]
质谱仪器可以是液相色谱质谱仪(lc-ms)装置。
[0061]
客户质谱仪器可被配置用于执行至少一次样品测量。该评估装置可被配置用于执行至少一样品分析，其中在针对每次样品测量的样品分析期间，确定针对分析物和/或内标的定量因子-定性因子比率，并将其与考虑至少一个验收标准的目标值进行比较。
[0062]
如本文所用，术语“处理单元”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指但不限于适于执行如上所述的方法步骤的任意装置，在一个实施例中通过使用至少一个数据处理装置，并且在另外的实施例中通过使用至少一个处理器和/或至少一个专用集成电路。因此，作为示例，至少一个处理单元可包括至少一个数据处理单元，该至少一个数据处理单元具有存储在其上的软件代码，该软件代码包括多个计算机命令。处理单元可提供用于执行一个或多个指示的操作中的一个或多个硬件元件，和/或可向一个或多个处理器提供在其上运行的用于执行一个或多个方法步骤的软件。
[0063]
如本文所用，术语“评估装置”是广义的术语且被赋予对于本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指但不限于适于执行如上所述的方法步骤的任意装置，在一个实施例中通过使用至少一个数据处理装置，并且在另外的实施例中通过使用至少一个处理器和/或至少一个专用集成电路。因此，作为示例，至少一个评估装置可包括至少一个数据处理单元，该至少一个数据处理单元具有存储在其上的软件代码，该软件代码包括多个计算机命令。评估装置可提供用于执行一个或多个指示的操作中的一个或多个硬件元件，和/或可向一个或多个处理器提供在其上运行的用于执行一个或多个方法步骤的软件。
[0064]
该系统可被配置用于执行根据本发明的用于针对定量因子-定性因子比率校验来校准客户质谱仪器的计算机实现方法和/或根据本发明的用于客户质谱仪器上的定量因子-定性因子比率校验的计算机实现方法。因此，对于该系统的定义和实施例，参考如上文所描述和下文更详细描述的根据本发明的方法的实施例和定义。
[0065]
总结并且不排除进一步可能的实施例，可设想以下实施例：
[0066]
实施例1：一种用于针对定量因子-定性因子比率校验来校准客户质谱仪器的计算机实现方法，该方法包括以下步骤：
[0067]
a)至少一次制造商现场标准化，其中在多个质谱仪器上以多次重复来测量一组受试者样品和一组校准品样品，其中每次测量包括通过针对分析物和内标的定量因子和定性因子跃迁进行的多反应监测，其中从对该组受试者样品和该组校准品样品的多次测量来确定至少三个调节因子，其中第一调节因子α取决于分析物与内标之间的差异，其中第二调节因子β取决于受试者样品与校准品样品之间的针对分析物定量因子-定性因子比率的差异，其中第三调节因子γ取决于受试者样品与校准品样品之间的针对内标定量因子-定性因子比率的差异；
[0068]
b)至少一个传输步骤，其中调节因子以电子方式传输到客户质谱仪器；
[0069]
c)至少一次客户现场校准，其中客户现场校准包括至少一次校准测量，其中在客户质谱仪器上测量一组校准品样品并且从该一组校准品样品确定定量因子-定性因子比率，其中通过对确定的定量因子-定性因子比率应用调节因子来设定针对分析物以及针对内标的定量因子-定性因子比率的目标值。
[0070]
实施例2：根据前述实施例所述的方法，其中在步骤c)中，在校准测量期间确定的所有定量因子-定性因子比率均用于设定目标值，其中针对分析物和内标的所有校准品水平和所有校准品重复均用于设定目标值。
[0071]
实施例3：根据前述实施例中任一项所述的方法，其中针对分析物定量分子aqn和分析物定性因子aql的定量因子-定性因子比率的目标值由下式设定：
[0072][0073]
其中r为单次测量的定量因子-定性因子峰面积比率，iqn为内标定量因子，iql为内标定性因子，并且n为用于计算的定量因子-定性因子比率的总数。
[0074]
实施例4：根据前述实施例中任一项所述的方法，其中针对内标定量分子iqn和内标定性因子iql的定量因子-定性因子比率的目标值由下式设定：
[0075][0076]
其中r为单次测量的定量因子-定性因子峄面积比率，aqn为分析物定量因子，aql为分析物定性因子，并且n为用于计算的定量因子-定性因子比率的总数。
[0077]
实施例5：根据前述实施例中任一项的方法，其中在步骤a)中，第一调节因子α由下式确定：α＝r
平均值，aqn/aql
/r
平均值，iqn/iql
，其中r
平均值，aqn/aql
为步骤a)的多次测量的分析物定量因子-定性因子比率的平均值，并且r
平均值，iqn/iql
为步骤a)的多次测量的内标定量因子-定性因子比率的平均值。
[0078]
实施例6：根据前述实施例中任一项所述的方法，其中在步骤a)中，第二调节因子β由下式确定：β＝r
平均值，患者，aqn/aql
/r
平均值，校准品，aqn/aql
，其中r
平均值，患者，aqn/aql
为步骤a)的受试者样品的多次测量的分析物定量因子-定性因子比率的平均值，并且r
平均值，校准品，aqn/aql
为步骤a)的校准品样品的多次测量的分析物定量因子-定性因子比率的平均值。
[0079]
实施例7：根据前述实施例中任一项所述的方法，其中在步骤a)中，第三调节因子γ由下式确定：γ＝r
平均值，患者，iqn/iql
/r
平均值，校准品，iqn/iql
，其中r
平均值，患者，iqn/iql
为步骤a)的受试者样品的多次测量的内标定量因子-定性因子比率的平均值，并且r
平均值，校准品
，
iqn/iql
为步骤a)的校准品样品的多次测量的内标定量因子-定性因子比率的平均值。
[0080]
实施例8：根据前述实施例中任一项所述的方法，其中步骤a)包括：针对多个质谱仪器中的每一个，确定校准品样品和受试者样品的针对分析物和内标的中值定量因子-定性因子比率。
[0081]
实施例9：根据前述实施例的方法，其中通过使用仪器间平均值确定调节因子。
[0082]
实施例10：根据前述实施例中任一项所述的方法，其中步骤a)和步骤c)中使用的质谱仪器为液相色谱质谱仪(lc-ms)装置。
[0083]
实施例11：一种用于客户质谱仪器上的定量因子-定性因子比率校验的计算机实现方法，其中该方法包括：按照根据前述实施例中任一项所述的用于针对定量因子-定性因子比率校验来校准客户质谱仪器的计算机实现方法，执行客户质谱仪器的校准，其中该方法包括：使用客户质谱仪器进行的至少一次样品测量，其中该方法进一步包括至少一个样品分析步骤，其中在针对每次样品测量的样品分析期间，确定针对分析物和/或内标的定量因子-定性因子比率，并将其与考虑至少一个验收标准的目标值进行比较。
[0084]
实施例12：根据前述实施例所述的方法，其中该方法进一步包括：标记样品测量中不符合验收标准的每一次样品测量。
[0085]
实施例13：根据前述实施例所述的方法，其中该方法进一步包括：审查经标记的样品测量。
[0086]
实施例14：一种具有程序代码工具的计算机程序产品，其中该程序代码工具可以被存储在存储介质上或者被存储在其上，以用于当程序代码工具在计算机上或在计算机网络上执行时，执行根据涉及用于校准客户质谱仪器的方法的前述实施例中任一项所述的用于针对定量因子-定性因子比率校验来校准客户质谱仪器的计算机实现方法和/或根据涉及用于定量因子-定性因子比率校验的方法的前述实施例中任一项所述的用于客户质谱仪器上的定量因子-定性因子比率校验的计算机实现方法。
[0087]
实施例15：一种具有程序代码工具的计算机程序产品，其中该程序代码工具可以
被存储在存储介质上或者被存储在其上，以用于当程序代码工具在计算机上或在计算机网络上执行时，执行根据涉及用于校准客户质谱仪器的方法的前述实施例中任一项所述的用于针对定量因子-定性因子比率校验来校准客户质谱仪器的计算机实现方法和/或根据涉及用于定量因子-定性因子比率校验的方法的前述实施例中任一项所述的用于客户质谱仪器上的定量因子-定性因子比率校验的计算机实现方法。
[0088]
实施例16：一种用于确定样品中至少一种分析物的浓度的质谱系统，该质谱系统包括：
[0089]-制造现场校准系统，其包括被配置用于以多次重复来测量一组受试者样品和一组校准品样品的多个质谱仪器，其中质谱仪器中的每一个被配置用于通过针对分析物和内标的定量因子和定性因子跃迁进行多反应监测，其中制造现场校准系统包括至少一个处理单元，该处理单元被配置用于从对该一组受试者样品和该一组校准品样品的多次测量来确定至少三个调节因子，其中第一调节因子α取决于分析物与内标之间的差异，其中第二调节因子β取决于受试者样品与校准品样品之间的针对分析物定量因子-定性因子比率的差异，其中第三调节因子γ取决于受试者样品与校准品样品之间的针对内标定量因子-定性因子比率的差异；
[0090]-至少一个通信接口，其被配置用于将所述调节因子从所述制造现场校准系统以电子方式传输到至少一个客户质谱仪器；以及
[0091]-至少一个客户质谱仪器，其中该客户质谱仪器被配置用于执行至少一次校准测量，其中在校准测量中，在客户质谱仪器上测量一组校准品样品，其中客户质谱仪器包括被配置用于从校准测量来确定定量因子-定性因子比率的至少一个评估装置，其中评估装置被配置用于通过对确定的定量因子-定性因子比率应用调节因子来设定针对分析物以及针对内标的定量因子-定性因子比率的目标值。
[0092]
实施例17：根据前述实施例所述的系统，其中该系统被配置用于执行根据涉及用于校准客户质谱仪器的方法的前述实施例中任一项所述的用于针对定量因子-定性因子比率校验来校准客户质谱仪器的计算机实现方法和/或根据涉及用于定量因子-定性因子比率校验的方法的前述实施例中任一项所述的用于客户质谱仪器上的定量因子-定性因子比率校验的计算机实现方法。
[0093]
实施例18：根据涉及系统的前述实施例中任一项所述的系统，其中质谱仪器为液相色谱质谱(lc-ms)装置。
附图说明
[0094]
优选地结合从属权利要求，在随后的实施例描述中将更详细地公开进一步任选特征和实施例。其中，如本领域技术人员将认识到的，各个任选特征可按单独的方式以及按任何任意可行的组合来实现。本发明的范围不受优选实施例的限制。在附图中示意性地描绘了实施例。其中，这些附图中相同的附图标记是指相同或功能上相当的元件。
[0095]
在附图中：
[0096]
图1示出了根据本发明的质谱系统的实施例；
[0097]
图2示出了根据本发明的用于针对定量因子-定性因子比率校验来校准客户质谱仪器的计算机实现方法和根据本发明的用于客户质谱仪器上的定量因子-定性因子比率校
验的计算机实现方法；并且
[0098]
图3a和图3b实验结果。
具体实施方式
[0099]
图1示出了根据本发明的质谱系统110的实施例。质谱系统110包括制造现场校准系统112，该现场校准系统包括被配置用于以多次重复来测量一组受试者样品和一组校准品样品的多个质谱仪器114。质谱仪器114中的每一个被配置用于通过针对分析物和内标的定量因子和定性因子跃迁进行监测多反应。质谱(ms)仪器114可为被配置用于基于质量电荷比率来检测至少一种分析物的质量分析仪。质谱仪器114中的每一个质谱仪器可为或可包括至少一个四极杆质谱装置。ms仪器114可以是串联质谱(ms/ms)仪器或三重四极杆ms/ms。具体而言，质谱仪器114可被配置用于进行多反应监测(mrm)。
[0100]
质谱仪器114可具体为或可包括液相色谱质谱装置。液相色谱质谱装置可以是或可包括至少一个高性能液相色谱(hplc)装置或至少一个微流液相色谱(μlc)装置。液相色谱质谱装置可包括液相色谱(lc)装置和质谱(ms)装置，其中lc装置和ms经由至少一个接口耦接。耦接液相色谱装置和ms的接口可包括至少一个电离源，该电离源经配置用于生成分子离子并且用于将分子离子传输至气相中。液相色谱(lc)装置可被配置用于将样品的一种或多种目标分析物与样品的其他组分进行分离，以用于使用质谱仪器114来检测该一种或多种分析物。lc装置可以基于技术人员认为合适的任何分离原理；在一个实施例中，lc装置可以是反相色谱、疏水作用色谱、离子交换色谱、尺寸排阻色谱、亲和色谱或手性色谱；在另外的实施例中，lc装置是反相色谱。lc装置可包括至少一个lc柱。例如，lc装置可为单柱lc装置或具有多个lc柱的多柱lc装置。lc柱可具有固定相，流动相被泵送穿过该固定相，以便分离和/或洗脱和/或传输目标分析物。
[0101]
制造商可以是质谱仪器114的至少一个生产商。制造商还可为生产质谱仪器114的所有零件的单个制造商和/或多个制造商，诸如质谱仪器114的特定部件的供应商。制造商可以是提供最终产品供客户使用的最终制造商。如本文所用，“制造商现场”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可以指但不限于制造商在向客户提供质谱仪器之前执行的所有过程。所有试剂、色谱柱、校准品、系统试剂、一次性用品都可以由制造商生产或为制造商生产。相反，在客户现场，客户可以将受试者的样品和对照样品作为非制造商部件放置在仪器上。
[0102]
制造现场校准系统112包括至少一个处理单元116，该处理单元被配置用于从对一组受试者样品和一组校准品样品的测量来确定至少三个调节因子。处理单元116可适于通过使用至少一个数据处理装置以及在另一实施例中通过使用至少一个处理器和/或至少一个专用集成电路来确定三个调节因子。因此，作为示例，至少一个处理单元116可包括至少一个数据处理单元，该至少一个数据处理单元具有存储在其上的软件代码，该软件代码包括多个计算机命令。处理单元116可提供用于执行一个或多个指示的操作的一个或多个硬件元件，和/或可向一个或多个处理器提供在其上运行以用于执行调节因子的确定的软件。
[0103]
可以在制造商现场标准化期间确定调节因子。标准化可以是或可以包括以下过程：确定对测量的定量因子-定性因子比率的不精确性和因校准品与受试者样品之间的基质差异所导致的偏差的估计并为此提供校正。标准化可以包括：为样品的每次测量确定色
谱图。色谱图可以是涉及在一实施例中随时间，例如保留时间和/或洗脱体积的推移的从样品获得并由ms仪器114确定的信号的定量测度与色谱分离的进展的相关图。在一个实施例中，所述信号的定量测度与至少部分样品成分的浓度，特别是与分析物的浓度相关联；因此，该信号的定量测度可以特别是信号强度。色谱图可以是ms色谱图，在另一个实施例中是ms/ms色谱图。如技术人员将理解的，上述表示可以是但不一定是图形表示；然而，该表示也可以例如作为值对列表(例如洗脱时间/定量因子值对和/或洗脱时间/定性因子值对)或作为数学模型来提供。所述信号的定量测度可包括分析物信号强度和/或内标信号强度。所述信号的定量测度包括分析物定量因子、内标定量因子、分析物定性因子和/或内标定性因子。因此，在一个实施例中，特别是在ms为串联ms的情况下，确定至少一个色谱图包括测量如上所指定的随时间和/或洗脱时间推移的分析物定量因子、内标物定量因子、分析物定性因子和/或内标物定性因子中的至少一项。如技术人员所理解的，洗脱时间可由技术人员认为合适的任何其他lc进展的测度所代替，特别是由洗脱体积或保留时间所代替。
[0104]
调节因子可以是或可以包括用于以下的因子：针对测量不精确性和因校准品与受试者样品之间的基质差异所导致的偏差，校正在客户质谱仪器118上确定的针对分析物和/或针对内标的定量因子-定性因子比率的初始目标值。处理单元116可被配置用于从对一组受试者样品和一组校准品样品的测量来确定至少三个调节因子。处理单元可被配置用于评估确定的色谱图并从该色谱图确定定量因子-定性因子比率。处理单元116可为或可包括至少一个评估装置。评估可包括：确定色谱图的定量峰的峰面积并确定色谱图的定性峰的峰面积。评估可包括：确定定量峰的峰面积与定性峰的峰面积的比率。处理单元116可被配置用于针对多个质谱仪器中的每一个，确定校准品样品和受试者样品的针对分析物和内标的中值定量因子-定性因子比率。可通过使用仪器间平均值来确定调节因子。第一调节因子α取决于分析物与内标之间的差异。第一调节因子α可由下式确定：α＝r
平均值，aqn/aql
/r
平均值，iqn/iql
，其中r
平均值，aqn/aql
为多次测量的分析物定量因子-定性因子比率的平均值，并且r
平均值，iqn/iql
为多次测量的内标定量因子-定性因子比率的平均值。第二调节因子β取决于受试者样品与校准品样品之间的针对分析物定量因子-定性因子比率的差异。第二调节因子β可由下式确定：β＝r
平均值，患者，aqn/aql
/r
平均值，校准品，aqn/aql
，其中r
平均值，患者，aqn/aql
为受试者样品的多次测量的分析物定量因子-定性因子比率的平均值，并且r
平均值，校准品，aqn/aql
为校准品样品的多次测量的分析物定量因子-定性因子比率的平均值。第三调节因子γ取决于受试者样品与校准品样品之间的针对内标定量因子-定性因子比率的差异。第三调节因子γ可由下式确定：γ＝r
平均值，患者，iqn/iql
/r
平均值，校准品，iqn/iql
，其中r
平均值，患者，iqn/iql
为受试者样品的多次测量的内标定量因子-定性因子比率的平均值，并且r
平均值，校准品，iqn/iql
为校准品样品的多次测量的内标定量因子-定性因子比率的平均值。
[0105]
质谱系统110包括至少一个通信接口120，该至少一个通信接口被配置用于将调节因子从制造现场校准系统112以电子方式传输到客户质谱仪器118。在图1中，通信接口120用两条虚线表示。传输可以是单向或双向信息交换，特别是数据交换。传输可包括传输来自计算装置(例如计算机)的信息，诸如以将信息发送或输出到例如另一装置上。该通信接口120可形成被配置用于传输数据的边界。特别而言，通信接口120可被配置用于传输来自计算装置(例如计算机)的信息，诸如以便将信息发送或输出到例如另一装置上。附加地或另选地，通信接口120可配置成用于将信息传输到计算装置上(例如传输到计算机上)，诸如，
以便接收信息。通信接口120可具体地提供用于传输或交换信息的途径。特别地，通信接口120可提供数据传输连接，例如蓝牙、nfc、电感耦合等。作为示例，通信接口120可以是或可包括至少一个端口，该端口包括网络或internet端口、usb端口和磁盘驱动器中的一者或多者。通信接口120可为至少一个web接口。可以通过使用至少一种电子数据传输技术，特别是使用至少一种传输协议来执行电子传输。具体而言，电子传输可包括：从专用数据库下载至少一个参数文件至少一次。该传输可包括：客户质谱仪器118诸如通过接收数据和/或诸如从数据服务器下载数据来从制造商检索信息。
[0106]
质谱系统110包括至少一个客户质谱仪器118。客户质谱仪器118位于客户现场122。客户质谱仪器118被配置用于执行至少一次校准测量，其中，在校准测量中，在客户质谱仪器118上测量一组校准品样品。客户质谱仪器118包括至少一个评估装置124，该评估装置被配置用于从校准测量来确定定量因子-定性因子比率。评估装置124被配置用于通过对确定的定量因子-定性因子比率应用调节因子来设定针对分析物以及针对内标的定量因子-定性因子比率的目标值。
[0107]
通过在确定的定量因子-定性因子比率上应用调节因子来设定针对分析物以及针对内标的定量因子-定性因子比率的目标值，也称为初始目标值。在校准测量期间确定的所有定量因子-定性因子比率可用于设定目标值。特别而言，针对分析物和内标的所有校准品水平和所有校准品重复均可用于设定目标值。针对分析物定量因子aqn和分析物定性因子aql的定量因子-定性因子比率的目标值可由下式设定：
[0108][0109]
其中r为单次测量的定量因子-定性因子峰面积比率，iqn为内标定量因子，iql为内标定性因子，并且n为用于计算的定量因子-定性因子比率的总数。针对内标定量因子iqn和内标定性因子iql的定量因子-定性因子比率的目标值由下式设定：
[0110][0111]
其中r为单次测量的定量因子-定性因子峰面积比率，aqn为分析物定量因子，aql为分析物定性因子，并且n为用于计算的定量因子-定性因子比率的总数。这些目标值可以是特定于仪器的，可基于天然患者样品，并且可因使用了多个数据点而具有更好的准确性。由于测定特定的校准频率，可定期校正时间变化。
[0112]
客户质谱仪器118可被配置用于执行至少一次样品测量。评估装置124可被配置用于执行至少一样品分析，其中在针对每次样品测量的样品分析期间，确定针对分析物和/或内标的定量因子-定性因子比率，并将其与考虑至少一个验收标准的目标值进行比较。
[0113]
质谱系统110可被配置用于执行基于定量因子-定性因子比率的质量校验。对于基于定量因子-定性因子比率的质量校验，使用至少一个目标值，将其与测量的定量因子-定性因子比率进行比较。但是，目标值可能因质谱仪器的不同而变化或不同。因此，针对质量校验，将目标值用于特定客户质谱仪器可能是有利的。甚至时间上的变化也是可能的。因此，针对质量校验，使用可在客户现场及时重复地调节或适配的目标值可能是有利的。此外，对于校准，通常测量少量的校准品样品，并且与受试者样品相比，这些校准品样品的组成可能不同。因此，基于定量因子-定性因子比率的质量校验可能受到测量不精确性的强烈
影响，并且可能因校准品与受试者样品之间的基质差异而产生偏差。为了克服这些问题，本发明提出了一种数据传输方法。在制造商现场112，可以在多个仪器上以多次重复来测量一组受试者样品和校准品样品。可确定三个调节因子，并且可将其以电子方式传输到客户质谱仪器118。在客户现场122，可对校准品样品执行校准测量，并且可以确定针对分析物以及针对内标的定量因子-定性因子比率的初始目标值。可将调节因子应用于初始目标值，以计算针对分析物定量因子-定性因子比率和内标定量因子-定性因子比率的经调节目标值。经调节目标值是特定于仪器的，可追溯到受试者样品，并且因使用了多个数据点而具有更好的准确性。由于测定特定的校准频率，可定期校正时间漂移和时间位移。对于随后的样品分析，可使用至少一个验收标准来验证测量的定量因子-定性因子比率。
[0114]
验收标准可将定量因子-定性因子比率表征为可接受或被拒绝。接受标准或多个接受标准可以在测定开发期间确定。至少一个验收标准可能既不是仪器特定的，也不随时间而变化。至少一个验收标准可以通过应用参数文件以电子方式传输到客户仪器。验收标准可包括至少一个容许极限或容许范围。验收标准可用于峰同一性校验。验收标准可用于区分定量离子和干扰。验收标准可表征用客户质谱仪器118测量的定量因子-定性因子比率是否合适。可验证低于容许极限或在容许范围内的定量因子-定性因子比率。方法可进一步包括：标记样品测量中不符合验收标准的每一次样品测量。高于容许极限或不在容许范围内的定量因子-定性因子比率可能被标记并且需要客户质谱仪器的操作者或使用者进一步审查。
[0115]
本发明提出将校准分成两部分。在第一部分中，可以在制造商现场112执行标准化，并且在第二部分中，在客户质谱仪器118上执行校准。可在执行客户现场校准之前进行标准化。客户现场校准包括至少一次校准测量，其中在客户质谱仪器118上测量一组校准品样品。用于客户现场校准的一组校准品样品可与用于制造商现场标准化的一组校准品样品相同。可由制造商提供一组校准品样品。校准测量可包括多次测量(诸如针对一组校准品样品中的多个校准品样品)以及多次重复。校准测量可包括：通过针对分析物和/或内标的定量因子和定性因子跃迁进行多反应监测。校准测量可包括：为样品的每次测量确定至少一个色谱图。校准测量可包括：确定针对分析物以及针对内标的定量因子-定性因子比率的初始目标值。可通过评估色谱图并从该色谱图确定定量因子-定性因子比率来确定初始目标值。
[0116]
图2示出了根据本发明的用于针对定量因子-定性因子比率校验来校准客户质谱仪器118的计算机实现方法和根据本发明的用于客户质谱仪器118上的定量因子-定性因子比率校验的计算机实现方法。该方法包括以下步骤：
[0117]
a)(用附图标记126表示)至少一次制造商现场标准化，其中在多个质谱仪器114上以多次重复来测量一组受试者样品和一组校准品样品，其中每次测量包括通过针对分析物和内标的定量因子和定性因子跃迁进行的多反应监测，其中从对该一组受试者样品和该一组校准品样品的多次测量来确定至少三个调节因子，其中第一调节因子α取决于分析物与内标之间的差异，其中第二调节因子β取决于受试者样品与校准品样品之间的针对分析物定量因子-定性因子比率的差异，其中第三调节因子γ取决于受试者样品与校准品样品之间的针对内标定量因子-定性因子比率的差异；
[0118]
b)(用附图标记128表示)至少一个传输步骤，其中调节因子以电子方式传输到客
户质谱仪器118；
[0119]
c)(用附图标记130表示)至少一次客户现场校准，其中客户现场校准包括至少一次校准测量，其中在客户质谱仪器118上测量一组校准品样品并且从该一组校准品样品确定定量因子-定性因子比率，其中通过对确定的定量因子-定性因子比率应用调节因子来设定针对分析物以及针对内标的定量因子-定性因子比率的目标值。
[0120]
用于客户质谱仪器118上的定量因子-定性因子比率校验的计算机实现方法包括步骤a)至c)。此外，用于定量因子-定性因子比率校验的方法包括：使用客户质谱仪器118进行的至少一次样品测量(用附图标记132表示)。该方法进一步包括至少一个样品分析步骤(用附图标记134表示)，其中在针对每次样品测量的样品分析期间，确定针对分析物和/或内标的定量因子-定性因子比率，并将其与考虑至少一个验收标准的目标值进行比较。
[0121]
图3a和图3b示出了睾酮测试案例(特别是针对人血清或血浆中睾酮定量的lcms测定)的实验结果。在机器人工作站上完成自动化样品制备，在商业hplc系统上完成lc分离，并且通过利用分别针对分析物和内标的定量因子和定性因子跃迁进行多反应监测来完成质谱检测。对于在两个质谱仪器114上进行的制造商现场标准化，以两天两次重复测量了校准品和患者样品。计算了两个质谱仪器114上校准品和患者样品的中值定量因子-定性因子比率。
[0122][0123]
通过使用仪器间平均值，确定了调节因子α、β、γ：
[0124]-α＝1.001
[0125]-β＝1.003
[0126]-γ＝0.998。
[0127]
在客户现场122，执行了客户条件下的样品测量。在客户的质谱仪器118上，在一天内三次重复测量了两个校准品水平，并将其用于目标值的校准和设定。在10天内以多次重复测量了30个患者样品，并应用了定量因子-定性因子比率校验。
[0128]
qq比率校验分析物内标目标值1.151.14验收范围(
±
20％)
±
0.23
±
0.23
[0129]
图3a和图3b示出了睾酮测试案例的实验结果。图3a示出了分析物的定量因子-定性因子比率qq
ana
相对于面积比率。面积比率是分析物定量因子的峰面积与内标定量因子的峰面积的比率。图3b示出了内标的定量因子-定性因子比率qq
istd
相对于面积比率。实线示出了针对分析物的目标值1.15以及针对内标的目标值1.14。此外，还描绘了
±
20％的验收范围。表明，使用来自制造商现场标准化的调节因子确定的针对分析物的目标值1.15以及针对内标的目标值1.14适用于客户质谱仪器的整个测量范围。
[0130]
附图标记列表
[0131]
110质谱系统
[0132]
112制造商现场
[0133]
114质谱仪器
[0134]
116处理单元
[0135]
118质谱仪器
[0136]
120通信接口
[0137]
122客户现场
[0138]
124评估装置
[0139]
126制造商现场标准化
[0140]
128传输步骤，
[0141]
130客户现场校准
[0142]
132样品测量
[0143]
134样品分析步骤。