促性腺激素释放激素拮抗剂的组合固体口服剂型的制作方法

促性腺激素释放激素拮抗剂的组合固体口服剂型
1.相关申请交叉引用
2.本技术要求于2020年5月29日提交的美国临时申请第63/032,469号的权益，所述美国临时申请的公开内容通过引用以其整体在此并入。
技术领域
3.本公开涉及促性腺激素释放激素(gnrh)拮抗剂和一种或多种激素替代药物的组合固体口服剂型。此类剂型可以提供激素敏感性病状的非手术治疗，同时减轻或避免通常与gnrh拮抗剂相关的如骨矿物质密度损失等副作用。具体地，本公开涉及n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐；以及一种或多种激素替代药物的组合口服剂型。在某些剂型中，所述一种或多种激素替代药物包含雌二醇、醋酸炔诺酮或两者。


背景技术：

[0004]
女性生殖系统的激素敏感性疾病，如子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌症、月经大出血或与子宫平滑肌瘤相关、子宫内膜异位症或子宫腺肌症的疼痛，可以对许多女性的生活质量产生显著影响。由于这些病状是激素敏感性的，所以存在对治疗方法的关注，所述治疗方法包含使用gnrh激动剂(gnrh受体激动剂)或gnrh拮抗剂(gnrh受体拮抗剂)调节如雌激素或孕酮等一种或多种激素。实现减轻一种或多种症状，同时避免激素抑制的严重副作用的雌激素和孕酮的平衡是具有挑战性的。例如，如果雌二醇水平下降到低于某一阈值，则可能发生骨矿物质密度(bmd)损失。随时间推移，骨矿物质密度损失可能导致如骨折或骨质疏松症增加等严重的负面作用。抑制孕酮而不同时抑制雌激素可能导致子宫内膜增生，这是子宫内膜癌的风险因素。相反，如果雌激素或孕酮水平高于治疗上限，则雌激素或孕酮敏感性症状和病症可能加重。这些激素相互作用的平衡由于病状本身的敏感性而进一步复杂化，因为激素应答性妇科病状并不都对相同水平的雌激素或孕酮有应答。
[0005]
在本文中也称为化合物1的化合物n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐在例如美国专利第7,300,935号、第8,058,280号和第10,350,170号以及美国公开第2020-0000730号中描述。使用化合物1或其对应量的药学上可接受的盐的治疗方法在例如美国专利第8,735,401号和第9,346,822号以及美国公开第2019-0262346号中描述。


技术实现要素：

[0006]
本公开提供了也被称为化合物1的n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其药学上可接受的盐，以及一种或多种激素替代药物的固定组合(也被
称为固定剂量调配物或组合固体口服剂型)口服剂型。此类药剂组合的施用可以减少通常与gnrh拮抗剂相关的不良副作用。激素替代药物的实例包含雌二醇(e2)和醋酸炔诺酮(neta)。
[0007]
一方面，本文提供了一种组合固体口服剂型，其包括约18％w/w至22％w/w的n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐；约0.3％w/w至0.7％w/w的雌二醇；约0.1％w/w至0.4％w/w的醋酸炔诺酮；约24％w/w至28％w/w的甘露醇；约2％w/w至6％w/w的选自由以下组成的组的淀粉：羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉和前述组合；约0.5％w/w至3％w/w的羟丙基纤维素；约0.5％w/w至3％w/w的硬脂酸镁；约38％w/w至42％w/w的乳糖一水合物以及约1％w/w和5％w/w的膜包衣。
[0008]
在一些变型中，组合固体口服剂型包括约40mg n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐；约1mg雌二醇；约0.5mg醋酸炔诺酮；约51mg甘露醇；约9mg羟基乙酸淀粉钠；约3mg羟丙基纤维素；约2mg硬脂酸镁；约78mg乳糖一水合物以及约7mg膜包衣。
[0009]
在一些变型中，组合固体口服剂型包括淀粉，其中所述淀粉是羟基乙酸淀粉钠。在其它变型中，淀粉是预胶化淀粉。在其它变型中，淀粉是羟基乙酸淀粉钠和预胶化淀粉的组合。在一些变型中，组合固体口服剂型包括约9mg羟基乙酸淀粉钠。在一些变型中，组合固体口服剂型包括约2％至3％的羟基乙酸淀粉钠和约2％至3％的预胶化淀粉。
[0010]
在组合固体口服剂型的一些变型中，在60℃和环境相对湿度下，将所述组合固体口服剂型储存6个月后存在的瑞卢戈利降解物(relugolix degradant)的量不超过0.5％w/w。在一些变型中，在60℃和环境相对湿度下，将所述组合固体口服剂型储存6个月后存在的雌二醇降解物的量不超过1.4％w/w。在某些变型中，在60℃和环境相对湿度下，将所述组合固体口服剂型储存6个月后存在的醋酸炔诺酮降解物的量不超过1.4％w/w。
[0011]
一方面，一种用于制备组合固体口服剂型包括的方法包括：制备包括一个或多个子批次的第一制粒，其中每个子批次包括所述n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐、所述甘露醇、所述淀粉的第一级分以及所述羟丙基纤维素；制备包括所述雌二醇、所述醋酸炔诺酮、所述淀粉的第二级分和所述乳糖一水合物的第二制粒；将所述第一制粒和所述第二制粒与所述硬脂酸镁共混以形成最终共混物；以及用所述膜包衣对所述最终共混物进行包衣。
[0012]
在一些变型中，一种用于制备组合口服剂型的方法包括：将所述羟丙基纤维素的水溶液喷涂到所述n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐、所述甘露醇以及所述淀粉的所述第一级分的流化混合物上以形成初始共混物，其中将所述初始共混物干燥并且研磨以产生子批次；并且其中将一个或多个子批次共混以产生所述第一制粒；将所述雌二醇和所述醋酸炔诺酮的甲醇溶液喷涂到所述乳糖一水合物的第一级分的流化混合物上以形成初始乳糖共混物，其中将所述初始乳糖共混物干燥、研磨并且与所述乳糖一水合物的第二级分、所述淀粉的第二级分共混以产生所
述第二制粒；将所述第一制粒与所述第二制粒以及所述硬脂酸镁共混以产生所述最终共混物，其中所述最终共混物被压缩；以及用水性膜包衣悬浮液对所述最终共混物进行包衣，并且将所得经包衣的最终共混物干燥以形成所述组合固体口服剂型。
[0013]
在用于制备组合口服剂型的方法的一些变型中，第二制粒不包括甘露醇。在某些变型中，第一制粒包括两个子批次。
[0014]
在用于制备组合口服剂型的方法的一些变型中，所述n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐、所述甘露醇以及所述淀粉的所述第一级分在流化床制粒机中流化，其中入口空气流量为400cfm-500cfm，并且温度为75℃-80℃。
[0015]
在用于制备组合口服剂型的方法的一些变型中，所述羟丙基纤维素的所述水溶液以250克/分钟-350克/分钟的速率和2.5巴-4.5巴的目标雾化压力喷涂。
[0016]
在用于制备组合口服剂型的方法的某些变型中，将所述初始共混物干燥直到测得的排气温度达到至少37℃为止，并且通过配备有3mm筛网的磨机以930rpm
±
100rpm的叶轮速度研磨以产生所述第一制粒。
[0017]
在用于制备组合口服剂型的方法的一些变型中，所述乳糖一水合物的所述第一级分在流化床制粒机中流化，其中入口空气流量为750cfm-1050cfm，并且温度为37℃-43℃。
[0018]
在用于制备组合口服剂型的方法的一些变型中，所述雌二醇和所述醋酸炔诺酮的所述甲醇溶液以550克/分钟-650克/分钟的速率和5巴的目标雾化压力喷涂。
[0019]
在用于制备组合口服剂型的方法的某些变型中，将所述初始乳糖共混物干燥直到测得的排气温度达到至少46℃为止，并且通过配备有0.5mm筛网的磨机以2500rpm
±
125rpm的叶轮速度研磨。
[0020]
在用于制备组合口服剂型的方法的一些变型中，将所述初始乳糖共混物进一步与所述乳糖一水合物的所述第二级分和所述淀粉的所述第二级分共混，持续180
±
15转。
[0021]
在用于制备组合口服剂型的方法的一些变型中，将所述第一制粒和所述第二制粒分别以约55％w/w和约45％w/w的比率共混，持续70转-170转。在一些变型中，将所述第一制粒和所述第二制粒的共混物与硬脂酸镁共混以产生所述最终共混物。
[0022]
在一些方面，组合固体口服剂型通过上述方法中的任何方法产生。
[0023]
本公开的其它目的和优点将从下面的详细描述中变得明显。
附图说明
[0024]
在下文中参考附图更全面地描述本公开的实施例，在附图中示出了本公开的一些但并非全部的实施例。贯穿全文，相似的数字指代相似的元件。
[0025]
图1示出了根据fda指南，组合固体口服剂型与活性成分的相同组合的共同施用之间的生物等效性。
[0026]
图2示出了根据ema指南，组合固体口服剂型与活性成分的相同组合的共同施用之间的生物等效性。
具体实施方式
[0027]
如上简洁所述，当用于治疗女性生殖系统的激素敏感性疾病，如子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌症、月经大出血或与子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位症或子宫腺肌症相关的疼痛时，化合物1或其对应量的药学上可接受的盐和激素替代药物在每次施用时组合对于疗法很重要。有效处理本文所描述的病状具有挑战性。鉴于病状的激素敏感性，治疗方法包含寻求抑制激素水平，特别是雌激素和孕酮水平的方法。然而，激素水平的抑制可能导致严重的副作用，包含骨矿物质密度损失和血管运动症状，如热潮红和盗汗。挑战在于找到治疗病状的相关症状，同时最小化或避免此类副作用的方法。没有低雌激素状态的不利影响的gnrh拮抗剂的治疗有效性需要患者一致和正确地摄入化合物1或其对应量的药学上可接受的盐和激素替代药物，而不无意中单独或以错误的比率服用。因此，为了确保此类最佳治疗，施用化合物1或其对应量的药学上可接受的盐和激素替代药物的单一组合调配物是有益的。
[0028]
本公开提供了组合固体口服剂型，针对每种活性剂(化合物1或其对应量的药学上可接受的盐和激素替代药物)，所述组合固体口服剂型实现了与单独施用的化合物1或其对应量的药学上可接受的盐和其它活性剂的调配物的生物等效性。例如，含有化合物1或其对应量的药学上可接受的盐、雌二醇和醋酸炔诺酮的组合固体口服剂型实现了与施用化合物1或其对应量的药学上可接受的盐、雌二醇/醋酸炔诺酮的单独调配物的生物等效性。组合固体口服剂型而非单独的剂型的施用通常改善了患者给药方案依从性，并且因此改善了在功效和安全性方面的结果(例如，随时间推移最小化骨矿物质密度损失和其它副作用)。
[0029]
另外，本文所描述的组合固体口服剂型维持每种活性成分随时间推移的稳定性，从而提供足够的保质期。如技术人员将理解的，药物调配物中的活性成分随时间推移的稳定性对于确保患者接受每种活性成分的正确剂量和使降解物的量最小化是重要的。如技术人员将理解的，当组合活性剂时，无法预测当一起调配时活性剂之间是否将存在相互作用，或者可接受与一种活性成分一起使用的赋形剂是否会对另一种活性成分的稳定性或生物利用度产生不利影响。
[0030]
如本文所使用的，化合物1是n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲。化合物1也称为瑞卢戈利。化合物1由下文所示的结构表示。
[0031][0032]
化合物1或其对应量的药学上可接受的盐，以及包含化合物1的药物组合物可以通
过美国专利7,300,935、美国专利第8,058,280号、第9,346,822号、第9,758,528号、第10,150,778号、第10,544,160号、第10,464,945号以及第8,735,401号和美国公开第2020-0000730中描述的方法产生。
[0033]
在整个本公开中，所公开的化合物1的量是指存在于调配物中的化合物1游离形式的量。如本文所使用的，术语“对应量”是指获得调配物或方法中所叙述的化合物1游离形式的量所需的化合物1的药学上可接受的盐的量。本领域的技术人员将清楚如何计算化合物的盐的“对应量”，如化合物1的药学上可接受的盐的对应量，同时考虑化合物游离形式与盐形式之间的分子量差异。例如，约40mg化合物1将对应于约42.3mg化合物1的盐酸盐。
[0034]
化合物1的盐可以是药学上可接受的酸加成盐。此类盐包含例如具有无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等)的盐和具有有机酸(例如，甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马尿酸等)的盐。
[0035]
组合化合物1或其对应量的药学上可接受的盐和激素替代药物提供了若干挑战，如果不能成功克服，所述挑战将降低剂型的活力和有效性。例如，调配物要求包含实现化合物1或其对应量的药学上可接受的盐和激素替代药物的药代动力学，使得当化合物1或其对应量的药学上可接受的盐和激素替代药物分开施用时，所述调配物是生物等效的，并且实现了每种活性成分随时间推移的稳定性。
[0036]
存在若干种方式来实现本公开的组合固体口服剂型，并且它们是本公开的主题。下文论述了这些剂型和其制备方法。
[0037]
组合固体口服剂型
[0038]
为了确保片剂的含量均匀度，需要仔细选择赋形剂组合和调配物类型。化合物1对温度和/或水分具有敏感性，因此如果未适当调配，所述化合物可以降解。因此，有必要将化合物1或其对应量的药学上可接受的盐和激素替代药物组合在口服剂型的结构中，以维持其中的稳定性和含量均匀度，同时实现本文所论述的期望pk参数和确保保质期的足够稳定性。一方面，提供了一种组合固体口服剂型，其包括约18％w/w至22％w/w的化合物1或其对应量的药学上可接受的盐。在一些实施例中，组合固体口服剂型包括约0.3％w/w至0.7％w/w的雌二醇。在一些实施例中，组合固体口服剂型包括约0.1％w/w至0.4％w/w的醋酸炔诺酮。在一些实施例中，组合固体口服剂型包括约24％w/w至28％w/w的甘露醇。在一些实施例中，组合固体口服剂型包括约2％w/w至6％w/w的淀粉。在一些实施例中，组合固体口服剂型包括约0.5％w/w至3％w/w的羟丙基纤维素。在一些实施例中，组合固体口服剂型包括约0.5％w/w至3％w/w的硬脂酸镁。在一些实施例中，组合固体口服剂型包括约38％w/w至42％w/w的乳糖一水合物。在一些实施例中，组合固体口服剂型包括约1％w/w至5％w/w的膜包衣。
[0039]
赋形剂是指不是化合物1或其对应量的药学上可接受的盐、雌二醇或醋酸炔诺酮的固体口服剂型的组分。组合固体口服剂型可以是片剂，并且片剂可以用膜包衣进行包衣。
[0040]
各个赋形剂的质量将根据若干因素而变化，所述因素包含化合物1的量或其药学上可接受的盐的对应量和激素替代药物，以及其它赋形剂的数量和量。在一些实施例中，赋形剂将以约70wt％至80wt％的量存在。本文所描述的剂型中的赋形剂包含甘露醇；选自羟基乙酸淀粉钠和预胶化淀粉的淀粉；羟丙基纤维素；硬脂酸镁；以及乳糖一水合物。
[0041]
重量分数或重量百分数是指混合物内物质与混合物总质量的比率。重量分数或重量百分数可以例如以w/w、％w/w或wt％表示。
[0042]
在一些实施例中，组合物中使用的赋形剂是甘露醇。在一些实施例中，将甘露醇添加到含有化合物1或其对应量的药学上可接受的盐的第一制粒中。在一些实施例中，甘露醇与其它赋形剂一起存在。
[0043]
在一些实施例中，组合物中使用的赋形剂是乳糖。如本文所使用的，乳糖包含无水乳糖以及如乳糖一水合物等乳糖水合物。在一些实施例中，将乳糖添加到含有雌二醇和醋酸炔诺酮的第二制粒中。在一些实施例中，乳糖与其它赋形剂一起存在。在本公开的一些剂型中，与含有甘露醇的那些剂型或含有乳糖和甘露醇的混合物的那些剂型相比，含有乳糖作为主要赋形剂的剂型对热和/或水分更稳定，其中甘露醇是大部分赋形剂。
[0044]
在一些实施例中，所述组合固体口服剂型包括约18％w/w至22％w/w的化合物1或其对应量的药学上可接受的盐、约0.3％w/w至0.7％w/w的雌二醇、约0.1w/w至0.4％w/w的醋酸炔诺酮、约24w/w至28％w/w的甘露醇、约2w/w至6％w/w的淀粉、约0.5w/w至3％w/w的羟丙基纤维素、约0.5w/w至3％w/w的硬脂酸镁、约38w/w至42％w/w的乳糖一水合物以及约1w/w至5％w/w的膜包衣。
[0045]
在一些实施例中，组合固体口服剂型包括约40mg化合物1或其对应量的药学上可接受的盐。在一些实施例中，组合固体口服剂型包括约1mg雌二醇。在一些实施例中，组合固体口服剂型包括约0.5mg醋酸炔诺酮。在一些实施例中，组合固体口服剂型包括约51mg甘露醇。在一些实施例中，组合固体口服剂型包括约9mg羟基乙酸淀粉钠。在一些实施例中，组合固体口服剂型包括约3mg羟丙基纤维素。在一些实施例中，组合固体口服剂型包括约2mg硬脂酸镁。在一些实施例中，组合固体口服剂型包括约78mg乳糖一水合物。在一些实施例中，组合固体口服剂型包括约7mg膜包衣。
[0046]
在一些实施例中，组合固体口服剂型包括约40mg化合物1或其对应量的药学上可接受的盐、约1mg雌二醇、约0.5mg醋酸炔诺酮、约51mg甘露醇、约9mg羟基乙酸淀粉钠、约3mg羟丙基纤维素、约2mg硬脂酸镁、约78mg乳糖一水合物和约7mg膜包衣。
[0047]
在一些实施例中，组合固体口服剂型包括淀粉。在一些实施例中，淀粉是羟基乙酸淀粉钠。在一些实施例中，淀粉是预胶化淀粉。在一些实施例中，淀粉是羟基乙酸淀粉钠和预胶化淀粉的组合。
[0048]
在一些实施例中，固体口服剂型包括约9mg羟基乙酸淀粉钠。在一些实施例中，固体口服剂型包括羟基乙酸淀粉钠和预胶化淀粉的组合。在一些实施例中，组合固体口服剂型包括约2％至3％的羟基乙酸淀粉钠和约2％至3％的预胶化淀粉。在一些实施例中，组合固体口服剂型包括约3-6mg羟基乙酸淀粉钠和约3-6mg预胶化淀粉。
[0049]
膜包衣可以用于帮助减少包装期间的物理降解和储存，增加可吞咽性，减轻与剂型成分相关联的任何不利味道，并且为片剂添加颜色。膜包衣成分包含但不限于一种或多种成膜剂、着色剂、颜料或抗氧化剂、掩味剂或调味剂。
[0050]
成膜剂的实例是羟丙基甲基纤维素(hpmc)。在一些实施例中,hpmc是羟丙甲纤维素2910。在一些实施例中，膜包衣以小于5wt％的最终组合固体口服剂型的量存在。在一些实施例中，膜包衣以1wt％至5wt％的最终组合固体口服剂型的量存在。在一些实施例中，膜包衣以小于10mg最终组合固体口服剂型的量存在。在一些实施例中，膜包衣以1-10mg最终
组合固体口服剂型的量存在。在一些实施例中，膜包衣是如opadry 黄色等商业膜包衣系统。
[0051]
在一些实施例中，组合固体口服剂型包括降解物。在一些实施例中，降解物是化合物1(瑞卢戈利)降解物。在一些实施例中，降解物是雌二醇降解物。在一些实施例中，降解物是醋酸炔诺酮降解物。
[0052]
在一些实施例中，组合固体口服剂型包括化合物1降解物。在一些实施例中，组合固体口服剂型是其中在60℃和环境相对湿度下储存所述组合固体口服剂型6个月后存在的化合物1降解物的量不超过0.5％w/w的组合固体口服剂型。在一些实施例中，组合固体口服剂型是其中在60℃和环境相对湿度下储存所述组合固体口服剂型6个月后存在的化合物1降解物的量不超过0.4％w/w的组合固体口服剂型。
[0053]
在一些实施例中，组合固体口服剂型包括雌二醇降解物。在一些实施例中，组合固体口服剂型是其中在60℃和环境相对湿度下，将所述组合固体口服剂型储存6个月后存在的雌二醇降解物的量不超过1.4％w/w的组合固体口服剂型。在一些实施例中，组合固体口服剂型是其中在60℃和环境相对湿度下，将所述组合固体口服剂型储存6个月后存在的雌二醇降解物的量不超过1.3％w/w的组合固体口服剂型。
[0054]
在一些实施例中，组合固体口服剂型包括醋酸炔诺酮降解物。在一些实施例中，组合固体口服剂型是其中在60℃和环境相对湿度下储存所述组合固体口服剂型6个月后存在的醋酸炔诺酮降解物的量不超过1.4％w/w的组合固体口服剂型。在一些实施例中，组合固体口服剂型是其中在60℃和环境相对湿度下储存所述组合固体口服剂型6个月后存在的醋酸炔诺酮降解物的量不超过1.2％w/w的组合固体口服剂型。在一些实施例中，组合固体口服剂型是其中在60℃和环境相对湿度下储存所述组合固体口服剂型6个月后存在的醋酸炔诺酮降解物的量不超过1.0％w/w的组合固体口服剂型。在一些实施例中，组合固体口服剂型是其中在60℃和环境相对湿度下储存所述组合固体口服剂型6个月后存在的醋酸炔诺酮降解物的量不超过0.7％w/w的组合固体口服剂型。
[0055]
如上所述，在本公开的一些剂型中，与含有大部分甘露醇的类似调配物或含有乳糖和甘露醇的混合物的那些调配物相比，含有乳糖作为大部分赋形剂的剂型对热和/或水分更稳定，其中甘露醇是大部分赋形剂。例如，在比较本公开的类似乳糖和甘露醇调配物时，与含有大部分甘露醇的那些调配物相比，含有大部分乳糖的那些调配物在60℃和环境相对湿度下更稳定。用于测试药物调配物在这些条件下的稳定性的方法是本领域众所周知的，并且在本公开的实例中描述。
[0056]
应理解，对于上文所论述的所有实施例，本公开的组合固体口服剂型可以包含各种其它有机或无机赋形剂。另外，其它药物添加剂可以包含在本公开的组合固体口服剂型中。此类添加剂包含但不限于一种或多种防腐剂、甜味剂和泡腾赋形剂。
[0057]
本公开的某些实施例提供了包括化合物1或其对应量的药学上可接受的盐、雌二醇和neta以及赋形剂的压缩膜包衣片剂。膜包衣片剂可以包括约5％至80％的化合物1或其对应量的药学上可接受的盐。在一些实施例中，基于膜包衣片剂的总重量，压缩片剂可以包括约20％至50％的化合物1或其对应量的药学上可接受的盐。在一些实施例中，基于膜包衣片剂的总重量，压缩片剂可以包括约0.3-0.7％的雌二醇和0.1％-0.4％的neta或其盐。
[0058]
赋形剂的实例包含甘露醇、羧羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、硬脂
酸镁、乳糖一水合物。
[0059]
本公开的压缩片剂是膜包衣的。膜包衣浓度可以变化高达约10％以补充药物量。在一些实施例中，膜槽约1％至5％。
[0060]
甜味剂可以使苦味或金属味变模糊、最小化或中和。甜味剂包含但不限于天然甜味剂，如蔗糖和山梨糖醇，并且人工甜味剂包含糖精、阿斯巴甜、蔗糖和乙酰磺胺酸-k。
[0061]
在一些实施例中，提供了通过本文所描述的方法产生的组合固体口服剂型。
[0062]
药代动力学
[0063]
在一些实施例中，调配化合物1或其对应量的药学上可接受的盐以用化合物1或其对应量的药学上可接受的盐达到有效的血浆水平以进行治疗。在一些实施例中，作为化合物1或其对应量的药学上可接受的盐和激素替代药物的单一组合固体口服剂型餐前施用的40mg调配物在剂量施用后1小时提供约至少7.56纳克
·
小时/毫升的血浆浓度。在一些实施例中，所述调配物在剂量施用后1小时提供约16.2纳克
·
小时/毫升的血浆浓度。在一些实施例中，所述调配物在剂量施用后1小时提供约28纳克
·
小时/毫升的血浆浓度。在一些实施例中，当单独共施用时，本文所描述的调配物在受试者中达到与化合物1或其对应量的药学上可接受的盐和激素替代药物相同的平均药物暴露。
[0064]
在一些实施例中，调配化合物1或其对应量的药学上可接受的盐以在受试者中实现药代动力学和药效学效应的低可变性。在一些实施例中，餐前口服的化合物1或其对应量的药学上可接受的盐的组合固体口服剂型提供经受受试者变化较小的药代动力学和药效学效应，但在受试者中实现与本文所描述的其它实施例相同的平均药物暴露。
[0065]
在一些实施例中，组合固体口服剂型的施用是食物非依赖性的，并且提供了期望的药代动力学和药效学效应，所述期望的药代动力学和药效学效应在受试者中经受的变化比单独的组合更少。
[0066]
生物药学分类系统(bcs)根据药物物质的溶解性和渗透性对药物物质进行分类。例如，与静脉内参考剂量相比，当最高剂量强度在1-7的ph范围内可溶于≤250ml水中时，药物物质被认为是高度可溶的，并且当确定人体吸收程度大于施用剂量的90％时，所述药物物质被认为是高度可渗透的。bcs 1化合物是高度可溶的和高度可渗透的，而bcs 4化合物是可溶性差的并且具有差渗透性。对于bcs 4化合物，口服施用后的生物利用度和药代动力学(pk)曲线或参数，如平均最大血浆浓度(c
max
)、达到最大血浆浓度的平均时间(t
max
)和血浆浓度对时间曲线下的平均面积(auc)，可以受到调配物、所选辅赋形剂的类型和特定赋形剂的积极或消极影响。固定组合口服产物的安全性和功效取决于这些pk参数在适当范围内。化合物1是bcs4化合物，并且因此对于具有化合物1或其对应量的药学上可接受的盐的固定组合口服产物，必须小心地选择赋形剂的类型和特异性，以便实现目标药动学参数。
[0067]
因此，应调配具有40mg化合物1或其对应量的药学上可接受的盐或其对应量的药学上可接受的盐以及激素替代药物的组合固体口服剂型以实现胃肠道中的溶解速率和将不会不利地影响剂型的期望pk曲线的渗透性。因此，如本文所公开的，本公开的组合固体口服剂型可以被设计成具有赋形剂、调配物和剂型结构的选择组合，以导出所述期望的pk曲线。
[0068]
例如，当本公开的组合固体口服剂型具有40mg量的化合物1或其对应量的药学上可接受的盐和激素替代药物，并且在禁食状态下，例如在餐后至少2小时和下一顿餐前不少
于30分钟口服施用时，对于化合物1或其对应量的药学上可接受的盐，平均最大血浆浓度或c
max
在5ng/ml至35ng/ml的范围内。在一些实施例中，平均c
max
在10ng/ml至30ng/ml的范围内。在一些实施例中，平均c
max
在15ng/ml至25ng/ml的范围内。
[0069]
进一步地，当本公开的组合固体口服剂型具有40mg量的化合物1或其对应量的药学上可接受的盐和激素替代药物，并且在禁食状态下，例如在餐后至少2小时和下一顿餐前不少于30分钟口服施用时，对于化合物1，在0至24小时的血浆对时间曲线下的平均浓度或auc
0-24
在50至200纳克
·
小时/毫升的范围内，或在75至150纳克
·
小时/毫升的范围内。
[0070]
有利的是，患者可以在餐前或餐后服用组合固体口服剂型，这意味着进餐相对于禁食状态对平均血浆auc具有最小影响。在一些实施例中，口服化合物1或其对应量的药学上可接受的盐的40mg“食物非依赖性调配物”剂型，进食状态施用的平均血浆auc与禁食状态施用的比率[平均血浆auc(进食)/平均血浆auc(禁食)]为0.9至1.1、0.95至1.05或1。在一些实施例中，平均血浆auc(
进食
)/平均血浆auc(
禁食
)为0.8至1.25。
[0071]
在一些实施例中，化合物1或其对应量的药学上可接受的盐的pk曲线不受食物摄入影响。在其它实施例中，40mg量的化合物1或其对应量的药学上可接受的盐和速释调配物中的激素替代药物的进食和禁食施用的平均c
max
和平均血浆auc值的差异基于化合物1或其对应量的药学上可接受的盐的剂量-应答(暴露-应答)和/或药代动力学-药效学关系，在人体研究中示出具有临床意义。
[0072]
当剂型在禁食状态下施用时，具有40mg化合物1或其对应量的药学上可接受的盐和含有一定量雌二醇和neta的激素替代药物的组合固体口服剂型被具体配制成生物等效于共同施用具有实例2中描述的调配物的40mg化合物1或其对应量的药学上可接受的盐的第一口服剂量和含有相同的一定量的雌二醇和neta的第二单独的激素替代物口服剂型。
[0073]
当与在禁食状态下施用的相同剂量相比时，具有40mg化合物1或其对应量的药学上可接受的盐的组合固体口服剂型在进食状态下施用时示出平均c
max
降低60％和平均血浆auc
0-inf
降低45％。进一步地，当剂型在进食状态下施用时，具有40mg化合物1或其对应量的药学上可接受的盐和含有neta的激素替代药物的组合固体口服剂型被具体配制成生物等效于共同施用具有实例2中描述的调配物的40mg化合物1或其对应量的药学上可接受的盐的第一口服剂量和含有neta的第二单独的激素替代物口服剂型。
[0074]
如上所述，具有化合物1或其对应量的药学上可接受的盐的组合固体口服剂型可能是有利的，可以不考虑食物摄入而施用所述组合固体口服剂型。如果基于对数转换数据的进食治疗和禁食治疗之间的总体几何平均值比率的90％置信区间包含在auc
0-inf
(在适当时auc
0-t
)和平均c
max
两者的80％至125％的等效限值中，或当食物效应的临床意义被证明不显著时，确定食物对生物利用度没有影响。
[0075]
因此，在一些实施例中，提供了化合物1或其对应量的药学上可接受的盐的固体口服剂型，所述固体口服剂型具有基于对数转换数据的进食治疗和禁食治疗之间的总体几何平均值比率的90％置信区间，所述置信区间包含在化合物1或其对应量的药学上可接受的盐auc
0-inf
或auc
0-t
的70％至135％的等效限值中或80％至125％的等效限值中。
[0076]
在一些实施例中，提供了化合物1或其对应量的药学上可接受的盐的固体口服速释剂型，所述固体口服剂型具有基于对数转换数据的进食治疗和禁食治疗之间的总体几何平均值比率的90％置信区间，所述置信区间包含在化合物1或其对应量的药学上可接受的
盐平均c
max
的70％至135％的等效限值中和80％至125％的等效限值中。
[0077]
在一些实施例中，组合固体口服剂型实施例具有40mg量的化合物1或其对应量的药学上可接受的盐和在速释调配物中含有雌二醇和neta的激素替代药物，所述组合固体口服剂型实施例具有基于对数转换数据的进食治疗和禁食治疗之间的总体几何平均值比率的90％置信区间，所述置信区间包含在化合物1或其对应量的药学上可接受的盐auc
0-inf
或auc
0-t
的70％至135％的等效限值中或80％至125％的等效限值中。
[0078]
在一些实施例中，组合固体口服剂型实施例具有40mg量的化合物1或其对应量的药学上可接受的盐和在速释调配物中单独含有雌二醇或与neta组合的激素替代药物，所述组合固体口服剂型实施例具有基于对数转换数据的进食治疗和禁食治疗之间的总体几何平均值比率的90％置信区间，所述置信区间包含在化合物1或其对应量的药学上可接受的盐平均c
max
的70％至135％的等效限值中或80％至125％的等效限值中。
[0079]
在一些实施例中，组合固体口服剂型实施例的进食和禁食施用的平均c
max
和平均auc的差异基于化合物1或其对应量的药学上可接受的盐的剂量-应答(暴露-应答)和/或药代动力学-药效学关系，在人体研究中未示出具有临床意义，所述组合固体口服剂型实施例具有40mg量的化合物1或其对应量的药学上可接受的盐和在速释调配物中含有neta的激素替代药物。
[0080]
例如，对于化合物1或其对应量的药学上可接受的盐，本公开的组合固体口服剂型的平均血浆t
1/2
介于约37与约42小时之间，所述组合固体口服剂型具有40mg量的化合物1或其对应量的药学上可接受的盐和速释调配物中的激素替代药物，并且在禁食状态下口服施用，即在餐后至少2小时和下一顿餐前不少于30分钟。
[0081]
用于制备组合固体口服剂型的方法
[0082]
另一方面，提供了一种用于制备组合固体口服剂型的方法，所述方法包括：
[0083]
a)制备第一制粒，所述第一制粒包括n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐、所述甘露醇、所述淀粉的第一级分、所述羟丙基纤维素以及任选地硬脂酸镁的第一级分；
[0084]
b)制备第二制粒，所述第二制粒包括雌二醇、醋酸炔诺酮、淀粉的第二级分、乳糖一水合物以及任选地硬脂酸镁，其中当在步骤(a)中添加硬脂酸镁的第一级分时，在步骤(b)中添加硬脂酸镁的第二级分；以及
[0085]
c)当在步骤(a)和(b)中都没有添加硬脂酸镁时，将第一制粒和第二制粒以及任选地硬脂酸镁共混以形成最终共混物；以及
[0086]
d)用所述膜包衣对所述最终共混物进行包衣。
[0087]
在一些实施例中，用于制备组合固体口服剂型包括的方法包括：
[0088]
a)将所述羟丙基纤维素的水溶液喷涂到所述n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐、所述甘露醇、所述淀粉的所述第一级分以及任选地硬脂酸镁的第一级分的流化混合物上以形成初始共混物，其中将初始共混物干燥和研磨以产生第一制粒；
[0089]
b)将所述雌二醇和所述醋酸炔诺酮的甲醇溶液喷涂到所述乳糖一水合物的第一
级分的流化混合物上以形成初始乳糖共混物，其中将所述初始乳糖共混物干燥、研磨并且与所述乳糖一水合物的第二级分、所述淀粉的第二级分以及任选地硬脂酸镁共混，其中当在步骤(a)中添加硬脂酸镁的第一级分时，在步骤(b)中添加硬脂酸镁的第二级分以产生第二制粒；
[0090]
c)当在步骤(a)和(b)中都没有添加硬脂酸镁时，将所述第一制粒和所述第二制粒以及任选地硬脂酸镁共混以产生最终共混物，其中最终共混物被压缩；以及
[0091]
d)用水性膜包衣悬浮液对所述最终共混物进行包衣，并且将所得经包衣的最终共混物干燥以形成所述组合固体口服剂型。
[0092]
在一些实施例中，一种用于制备组合固体口服剂型包括的方法包括：
[0093]
a)制备包括一个或多个子批次的第一制粒，其中每个子批次包括所述n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐、所述甘露醇、所述淀粉的第一级分以及所述羟丙基纤维素；
[0094]
b)制备包括所述雌二醇、所述醋酸炔诺酮、所述淀粉的第二级分和所述乳糖一水合物的第二制粒；以及
[0095]
c)将所述第一制粒和所述第二制粒与所述硬脂酸镁共混以形成最终共混物；以及
[0096]
d)用所述膜包衣对所述最终共混物进行包衣。
[0097]
在一些实施例中，一种用于制备组合固体口服剂型包括的方法包括：
[0098]
a)将所述羟丙基纤维素的水溶液喷涂到所述n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐、所述甘露醇以及所述淀粉的所述第一级分的流化混合物上以形成初始共混物，其中将所述初始共混物干燥并且研磨以产生子批次；并且其中将一个或多个子批次共混以产生所述第一制粒；
[0099]
b)将所述雌二醇和所述醋酸炔诺酮的甲醇溶液喷涂到所述乳糖一水合物的第一级分的流化混合物上以形成初始乳糖共混物，其中将所述初始乳糖共混物干燥、研磨并且与所述乳糖一水合物的第二级分和所述淀粉的第二级分共混以产生所述第二制粒；
[0100]
c)将所述第一制粒与所述第二制粒以及所述硬脂酸镁共混以产生所述最终共混物，其中所述最终共混物被压缩；以及
[0101]
d)用水性膜包衣悬浮液对所述最终共混物进行包衣，并且将所得经包衣的最终共混物干燥以形成所述组合固体口服剂型。
[0102]
在一些实施例中，将所述第一制粒和所述第二制粒与所述硬脂酸镁共混以形成最终共混物。在一些实施例中，例如在最终共混物被压缩和干燥之后，最终共混物用膜包衣进行包衣。
[0103]
在一些实施例中，第一制粒包括一个或多个子批次，其中每个子批次包括化合物1或其对应量的药学上可接受的盐、甘露醇、淀粉的第一级分和羟丙基纤维素。在上述实施例中的一些实施例中，第二制粒包括雌二醇、醋酸炔诺酮、淀粉的第二级分和乳糖。
[0104]
在一些实施例中，通过将羟丙基纤维素的水溶液喷涂到化合物1或其对应量的药学上可接受的盐、甘露醇以及淀粉的第一级分的流化混合物上以形成初始共混物来产生第一制粒，其中将所述初始共混物干燥和研磨以产生子批次。在一些实施例中，将一个或多个
子批次共混以产生第一制粒。在一些实施例中，第一制粒仅包括一个子批次。在一些实施例中，第一制粒包括两个子批次。
[0105]
在一些实施例中，通过将雌二醇和醋酸炔诺酮的甲醇溶液喷涂到乳糖一水合物的第一级分的流化混合物上以形成初始乳糖共混物来产生第二制粒，其中将所述初始乳糖共混物干燥、研磨并且与乳糖一水合物的第二级分和淀粉的第二级分共混。
[0106]
在一些实施例中，将第一制粒和第二制粒与硬脂酸镁共混产生最终共混物。在一些实施例中，最终共混物被压缩。在一些实施例中，最终共混物用水性膜包衣悬浮液进行包衣，如本领域技术人员已知的和本文所描述的。在一些实施例中，将经包衣的最终共混物干燥以形成组合固体口服剂型。
[0107]
在一些实施例中，所述第二制粒不包括甘露醇。
[0108]
在一些实施例中，将n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐、所述甘露醇、所述淀粉的第一级分流化。在上述实施例中的一些实施例中，n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐、所述甘露醇以及所述淀粉的所述第一级分在流化床制粒机中流化。在上述实施例中的一些实施例中，n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐、所述甘露醇以及所述淀粉的所述第一级分在流化床制粒机中流化，其中入口空气流量为400cfm-500cfm，并且温度为75℃-80℃。
[0109]
在一些实施例中，喷涂羟丙基纤维素的水溶液。在上述实施例中的一些实施例中，所述羟丙基纤维素的所述水溶液以250克/分钟-350克/分钟的速率和2.5巴-4.5巴的目标雾化压力喷涂。
[0110]
在一些实施例中，将初始共混物干燥并且研磨以产生第一制粒。在上述实施例中的一些实施例中，将所述初始共混物干燥直到测得的排气温度达到至少37℃为止，并且通过配备有3mm筛网的磨机以930rpm
±
100rpm的叶轮速度研磨以产生所述第一制粒。
[0111]
在一些实施例中，乳糖一水合物的第一级分被流化。在上述实施例中的一些实施例中，乳糖一水合物的第一级分在流化床制粒机中流化。在上述实施例中的一些实施例中，所述乳糖一水合物的所述第一级分在流化床制粒机中流化，其中入口空气流量为750cfm-1050cfm，并且温度为37℃-43℃。
[0112]
在一些实施例中，喷涂雌二醇和醋酸炔诺酮的甲醇溶液。在上述实施例中的一些实施例中，雌二醇和醋酸炔诺酮的甲醇溶液以550克/分钟-650克/分钟的速率和5巴的目标雾化压力喷涂。
[0113]
在一些实施例中，将初始乳糖共混物干燥并且研磨。在上述实施例中的一些实施例中，将所述初始乳糖共混物干燥直到测得的排气温度达到至少46℃，并且通过配备有0.5mm筛网的磨机以2500rpm
±
125rpm的叶轮速度研磨。
[0114]
在一些实施例中，将所述初始乳糖共混物进一步与所述乳糖一水合物的所述第二级分和所述淀粉的第二级分共混。在上述实施例中的一些实施例中，将所述初始乳糖共混物进一步与所述乳糖一水合物的所述第二级分和所述淀粉的第二级分共混，持续180
±
15
转。
[0115]
在一些实施例中，将第一制粒和第二制粒共混。在上述实施例中的一些实施例中，将所述第一制粒和所述第二制粒分别以约55％w/w和约45％w/w的比率共混，持续70转-170转。
[0116]
制粒可以是湿法制粒。湿法制粒可以例如使用制粒机混合器进行，如fielder 10l高剪切制粒机混合器；低剪切、鼓式或盘式制粒机以及流化床制粒机。还可以通过使用辊压工艺进行干法制粒(无流体)来实现制粒。根据本公开进行制粒和干燥步骤的一种技术是利用流化床法制粒器/干燥器，如glatt gpcg 2。调整大小(例如，研磨)步骤可以例如使用如comil或fitz研磨机等研磨机进行。共混步骤可以在v-共混器或箱式共混器中进行。形成片剂的压缩步骤可以例如使用各种按压来完成，所述按压包含β按压、单工位f-按压或6-工位korsh。膜包衣可以在例如glatt column包衣机或较小的hi-包衣机(9”12”盘)中执行。
[0117]
对于所有上述实施例，化合物1或其对应量的药学上可接受的盐在其合成期间可以在结晶步骤期间有目的地控制以产生较小的化合物1颗粒。此类颗粒可以提高组合固体口服剂型中化合物1或其对应量的药学上可接受的盐的溶解性和溶出速率。沿着这些相同路线，化合物1或其对应量的药学上可接受的盐也可以被纳米研磨或微粉化以增加表面积。因此，这三种方法中的任何一种方法都可以单独使用或与上文所论述的实施例中的任何一个实施例结合使用，以实现期望的pk曲线。化合物1或其对应量的药学上可接受的盐的结晶形式在美国申请第62/913,560号、美国申请第62/913,606号和美国专利第10,464,945号中进行了描述，所述美国申请和专利通过引用整体并入本文。
[0118]
使用方法
[0119]
本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的本文所描述的组合固体口服剂型或包括组合固体口服剂型的药物组合物，从而治疗有需要的受试者的病症。
[0120]
在本公开的方法和用途的一些实施例中，病症为激素依赖性病状。激素依赖性病状可以包含性激素依赖性癌症(例如，子宫癌、乳腺癌和卵巢癌)、性激素依赖性癌症的骨转移、子宫肌瘤(子宫平滑肌瘤)、腺肌瘤、子宫纤维瘤、性早熟、停经、经前综合征、痛经、多灶性卵巢综合征、多囊卵巢综合征、痤疮、不孕症、潮热、子宫内膜异位症、子宫腺肌症、月经大出血和与这些病状相关的症状。此类症状可以包含贫血、不规则月经周期、点滴出血、炎症、疼痛、疲劳、尿路阻塞、尿频、失禁、便秘、焦虑、睡眠障碍、生活质量下降、日常活动困难、女性性功能障碍和抑郁。在本公开的方法和用途的一些实施例中，激素依赖性病状是子宫癌、乳腺癌或卵巢癌。化合物1可用于治疗的其它病症见述于美国专利7,300,935、美国专利第8,058,280号、美国专利第8,735,401号、美国专利第9,346,822号、wo2018060501和wo2018060463中，其通过引用整体并入本文。化合物1的3期临床试验结果可见于https://investors.myovant.com/news-releases/news-release-details/myovant-sciences-announces-88-one-year-response-rate-positive/以及https://investors.myovant.com/news-releases/news-release-details/myovant-sciences-announces-positive-results-phase-3-spirit-2/。
[0121]
在本公开的方法和用途的一些实施例中，激素依赖性病状是子宫癌。在本公开的方法和用途的一些实施例中，激素依赖性病状是乳腺癌。在本公开的方法和用途的一些实施例中，激素依赖性病状是卵巢癌。在本公开的方法和用途的一些实施例中，激素依赖性病
状是子宫平滑肌瘤。在本公开的方法和用途的一些实施例中，激素依赖性病状是与子宫平滑肌瘤相关的月经大出血。在本公开的方法和用途的一些实施例中，激素依赖性病状是与子宫平滑肌瘤相关的疼痛或其它症状。在本公开的方法和用途的一些实施例中，激素依赖性病状是子宫内膜异位症。在本公开的方法和用途的一些实施例中，激素依赖性病状是子宫内膜异位症相关的疼痛。在本公开的方法和用途的一些实施例中，激素依赖性病状是子宫腺肌症。在本公开的方法和用途的一些实施例中，激素依赖性病状是月经大出血。
[0122]“患者”或“受试者”为哺乳动物。哺乳动物的实例可包含但不限于哺乳动物纲的任何成员，包含人类；非人灵长类动物如黑猩猩、猴、狒狒和恒河猴；牛、马、绵羊、山羊和猪；兔、犬和猫；及啮齿动物如大鼠、小鼠和豚鼠。在一些实施例中，患者或受试者为人。
[0123]
当与本公开的一种或多种结晶形式或药物组合物结合使用时，术语“有效量”或“治疗有效量”可指足以提供所需生物学结果的所述一种或多种结晶形式或药物组合物的量。所述结果可以是病症的病征、症状或病因的减少和/或减轻，或生物系统的任何其它期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”可以是提供病症的临床显著减小所需的包括一种或多种如本文所公开的组合固体口服剂型的药物组合物的量。任何个体情况下的适宜“有效量”可由本领域普通技术人员使用常规实验确定。
[0124]
如本文所用，术语“治疗(treat/treatment)”或其同源词意在指示病症发展的延迟；和/或降低将要或预期会发生的此类症状的严重程度。因此，这些术语可包含改善现有的病症症状；预防其它症状；改善或预防症状的根本原因；抑制病症，例如，阻止病症的发展；缓解病症；导致病症的消退；缓解由病症引起的症状；或者停止或减轻病症的症状。
[0125]
如在本公开中使用的术语“施用(administered、administration或administering)”可以指直接向受试者施用本公开的一种或多种组合固体口服剂型或药物组合物。
[0126]
本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的组合固体口服剂型，从而治疗有需要的受试者的病症。
[0127]
本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的一种或多种本公开的药物组合物，从而治疗有需要的受试者的病症。在一些实施例中，本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的一种或多种药物组合物，所述药物组合物包括一种或多种本文所公开的组合固体口服剂型，从而治疗有需要的受试者的病症。在一些实施例中，病症为激素依赖性病状。
[0128]
本公开提供了一种或多种本公开的组合固体口服剂型或一种或多种本公开的药物组合物，用于治疗有需要的受试者的病症。在一些实施例中，所述一种或多种本公开的药物组合物包括本文所公开的一种或多种组合固体口服剂型。在一些实施例中，病症为激素依赖性病状。
[0129]
本公开提供了一种或多种本公开的组合固体口服剂型用于治疗有需要的受试者的病症的用途。在一些实施例中，本公开提供了组合固体口服剂型用于治疗有需要的受试者的病症的用途。在一些实施例中，病症为激素依赖性病状。
[0130]
本公开提供了本公开的一种或多种药物组合物用于治疗有需要的受试者的病症的用途。在一些实施例中，本公开提供了一种或多种药物组合物用于治疗有需要的受试者的病症的用途，所述一种或多种药物组合物包括本文所公开的一种或多种组合固体口服剂
型。在一些实施例中，病症为激素依赖性病状。
[0131]
本公开提供了一种或多种本公开的组合固体口服剂型在制造用于治疗病症的药物中的用途。在一些实施例中，本公开提供了组合固体口服剂型在制造用于治疗病症的药物中的用途。在一些实施例中，病症为激素依赖性病状。
[0132]
本公开提供了一种或多种本公开的药物组合物在制造用于治疗病症的药物中的用途。在一些实施例中，本公开提供了一种或多种药物组合物在制造用于治疗病症的药物中的用途，所述一种或多种药物组合物包括本文所公开的一种或多种组合固体口服剂型。在一些实施例中，病症为激素依赖性病状。在一些实施例中，本公开提供了药物组合物在制造用于治疗病症的药物中的用途，所述药物组合物包括本文所公开的一种或多种组合固体口服剂型。在一些实施例中，病症为激素依赖性病状。
[0133]
本公开提供了一种或多种本公开的组合固体口服剂型作为用于治疗病症的药物的用途。在一些实施例中，本公开提供了组合固体口服剂型作为用于治疗病症的药物的用途。在一些实施例中，病症为激素依赖性病状。
[0134]
本公开提供了一种或多种本公开的药物组合物作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施例中，本公开提供了一种或多种药物组合物作为用于治疗病症的药物的用途，所述一种或多种药物组合物包括本文所公开的一种或多种组合固体口服剂型。在一些实施例中，本公开提供了一种或多种药物组合物作为用于治疗病症的药物的用途，所述一种或多种药物组合物包括组合固体口服剂型。在一些实施例中，病症为激素依赖性病状。
[0135]
在本公开的方法和用途的一些实施例中，仅一种本公开的药物组合物被用于所述方法或用途中。在本公开的方法和用途的一些实施例中，仅一种本公开的组合固体口服剂型被用于所述方法或用途中。
[0136]
对于本文提及的治疗用途，施用的剂量当然将随所用的所述一种或多种组合固体口服剂型或药物组合物、施用方式、期望的治疗和指示的病症而变化。例如，如果口服施用一种或多种组合固体口服剂型或药物组合物，则本公开的所述一种或多种组合固体口服剂型的日剂量可以在约1.0毫克每千克体重(mg/kg)至约10毫克每千克体重(mg/kg)的范围内。
[0137]
在组合固体口服剂型的一些实施例中，口服施用化合物1或其对应量的药学上可接受的盐和激素替代药物，每天一次(但是每天两次是可能的)，并且与如上文所述的赋形剂等药学上可接受的赋形剂一起调配。施用方法是至少14天、至少28天或至少48周的治疗期，以获得慢性疗法。进一步地，设想组合固体口服剂型可以包含缓释曲线组分。
[0138]
本文描述了本公开的实施例，其中论述了本公开的一些但不是全部的实施例。事实上，本公开可以以许多不同的形式体现并且不应被解释为受限于本文所阐述的实施例。相反，提供这些实施例是为了使得本公开清楚地满足适用的法律要求。贯穿全文，相似的数字指代相似的元件。
[0139]
列举的实施例
[0140]
实施例i-1.一种组合固体口服剂型，其包括：
[0141]
约18％w/w至22％w/w的n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐；
[0142]
约0.3％w/w至0.7％w/w的雌二醇；
[0143]
约0.1％w/w至0.4％w/w的醋酸炔诺酮；
[0144]
约24％w/w至28％w/w的甘露醇；
[0145]
约2％w/w至6％w/w的淀粉，所述淀粉选自由以下组成的组：羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉和前述的组合；
[0146]
约0.5％w/w至3％w/w的羟丙基纤维素；
[0147]
约0.5％w/w至3％w/w的硬脂酸镁；
[0148]
约38％w/w至42％w/w的乳糖一水合物；以及
[0149]
约1％w/w和5％w/w的膜包衣。
[0150]
实施例i-2.根据实施例i-1所述的组合固体口服剂型，其包括：
[0151]
约40mg n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐；
[0152]
约1mg雌二醇；
[0153]
约0.5mg醋酸炔诺酮；
[0154]
约51mg甘露醇；
[0155]
约9mg羟基乙酸淀粉钠；
[0156]
约3mg羟丙基纤维素；
[0157]
约2mg硬脂酸镁；
[0158]
约78mg乳糖一水合物；以及
[0159]
约7mg膜包衣。
[0160]
实施例i-3.根据实施例i-1至i-2中任一项所述的组合固体口服剂型，其中所述淀粉是羟基乙酸淀粉钠。
[0161]
实施例i-4.根据实施例i-3所述的组合固体口服剂型，其中所述组合固体口服剂型包括约9mg羟基乙酸淀粉钠。
[0162]
实施例i-5.根据实施例i-1至i-2中任一项所述的组合固体口服剂型，其中所述淀粉是预胶化淀粉。
[0163]
实施例i-6.根据实施例i-1至i-2中任一项所述的组合固体口服剂型，其中所述淀粉是羟基乙酸淀粉钠和预胶化淀粉的组合。
[0164]
实施例i-7.根据实施例i-6所述的固体口服剂型的组合，其包括约2％至3％的羟基乙酸淀粉钠和约2％至3％的预胶化淀粉。
[0165]
实施例i-8.根据实施例i-1至i-7中任一项所述的组合固体口服剂型，其中在60℃和环境相对湿度下，将所述组合固体口服剂型储存6个月后存在的瑞卢戈利降解物的量不超过0.5％w/w。
[0166]
实施例i-9.根据实施例i-1至i-8中任一项所述的组合固体口服剂型，其中在60℃和环境相对湿度下，将所述组合固体口服剂型储存6个月后存在的雌二醇降解物的量不超过1.4％w/w。
[0167]
实施例i-10.根据实施例i-1至i-9中任一项所述的组合固体口服剂型，其中在60℃和环境相对湿度下，将所述组合固体口服剂型储存6个月后存在的醋酸炔诺酮降解物的
量不超过1.4％w/w。
[0168]
实施例i-11.一种用于制备根据实施例i-1至i-10中任一项所述的组合固体口服剂型的方法，所述方法包括：
[0169]
a)制备包括一个或多个子批次的第一制粒，其中每个子批次包括所述n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐、所述甘露醇、所述淀粉的第一级分以及所述羟丙基纤维素；
[0170]
b)制备包括所述雌二醇、所述醋酸炔诺酮、所述淀粉的第二级分和所述乳糖一水合物的第二制粒；
[0171]
c)将所述第一制粒和所述第二制粒与所述硬脂酸镁共混以形成最终共混物；以及
[0172]
d)用所述膜包衣对所述最终共混物进行包衣。
[0173]
实施例i-12.根据实施例i-11所述的方法，其包括：
[0174]
a)将所述羟丙基纤维素的水溶液喷涂到所述n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐、所述甘露醇以及所述淀粉的所述第一级分的流化混合物上以形成初始共混物，其中将所述初始共混物干燥并且研磨以产生子批次；并且其中将一个或多个子批次共混以产生所述第一制粒；
[0175]
b)将所述雌二醇和所述醋酸炔诺酮的甲醇溶液喷涂到所述乳糖一水合物的第一级分的流化混合物上以形成初始乳糖共混物，其中将所述初始乳糖共混物干燥、研磨并且与所述乳糖一水合物的第二级分和所述淀粉的第二级分共混以产生所述第二制粒；
[0176]
c)将所述第一制粒与所述第二制粒以及所述硬脂酸镁共混以产生所述最终共混物，其中所述最终共混物被压缩；以及
[0177]
d)用水性膜包衣悬浮液对所述最终共混物进行包衣，并且将所得经包衣的最终共混物干燥以形成所述组合固体口服剂型。
[0178]
实施例i-13.根据实施例i-11或i-12中任一项所述的方法，其中所述第二制粒不包括甘露醇。
[0179]
实施例i-14.根据实施例i-10至i-13中任一项所述的方法，其中所述第一制粒包括两个子批次。
[0180]
实施例i-15.根据实施例i-11至i-14中任一项所述的方法，其中所述n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐、所述甘露醇以及所述淀粉的所述第一级分在流化床制粒机中流化，其中入口空气流量为400cfm-500cfm，并且温度为75℃-80℃。
[0181]
实施例i-16.根据实施例i-12至i-15中任一项所述的方法，其中所述羟丙基纤维素的所述水溶液以250克/分钟-350克/分钟的速率和2.5巴-4.5巴的目标雾化压力喷涂。
[0182]
实施例i-17.根据实施例i-12至i-16中任一项所述的方法，其中将所述初始共混物干燥直到测得的排气温度达到至少37℃为止，并且通过配备有3mm筛网的磨机以930rpm
±
100rpm的叶轮速度研磨以产生所述第一制粒。
[0183]
实施例i-18.根据实施例i-12至i-17中任一项所述的方法，其中所述乳糖一水合
物的所述第一级分在流化床制粒机中流化，其中入口空气流量为750cfm-1050cfm，并且温度为37℃-43℃。
[0184]
实施例i-19.根据实施例i-12至i-18中任一项所述的方法，其中所述雌二醇和所述醋酸炔诺酮的所述甲醇溶液以550克/分钟-650克/分钟的速率和5巴的目标雾化压力喷涂。
[0185]
实施例i-20.根据实施例i-12至i-19中任一项所述的方法，其中将所述初始乳糖共混物干燥直到测得的排气温度达到至少46℃为止，并且通过配备有0.5mm筛网的磨机以2500rpm
±
125rpm的叶轮速度研磨。
[0186]
实施例i-21.根据实施例i-20所述的方法，其中将所述初始乳糖共混物进一步与所述乳糖一水合物的所述第二级分和所述淀粉的第二级分共混，持续180
±
15转。
[0187]
实施例i-22.根据实施例i-11至i-21中任一项所述的方法，其中将所述第一制粒和所述第二制粒分别以约55％w/w和约45％w/w的比率共混，持续70转-170转。
[0188]
实施例i-22a.根据实施例22所述的方法，其中将所述第一制粒和所述第二制粒的共混物与硬脂酸镁共混以产生所述最终共混物。
[0189]
实施例i-23.一种组合固体口服剂型，其通过根据实施例i-11至i-22a中任一项所述的方法产生。
[0190]
实施例i-24.一种治疗有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据实施例i-1至i-10或i-23中任一项所述的组合固体口服剂型。
[0191]
实施例i-25.根据实施例i-24所述的方法，其中所述病症是激素依赖性病状。
[0192]
实施例i-26.根据实施例i-25所述的方法，其中所述病症是激素依赖性病状是性激素依赖性癌症、子宫癌、乳腺癌、卵巢癌、性激素依赖性癌症的骨转移、子宫肌瘤、腺肌瘤、子宫纤维瘤、性早熟、停经、经前综合征、痛经、多灶性卵巢综合征、多囊卵巢综合征、不孕症、潮热、子宫内膜异位症、子宫腺肌症或月经大出血。
[0193]
实施例i-27.根据实施例i-25至i-26中任一项所述的方法，其中所述激素依赖性病状是子宫癌、乳腺癌或卵巢癌。
[0194]
实施例i-28.根据实施例i-25至i-27中任一项所述的方法，其中所述激素依赖性病状是子宫癌。
[0195]
实施例i-29.根据实施例i-25至i-27中任一项所述的方法，其中所述激素依赖性病状是乳腺癌。
[0196]
实施例i-30.根据实施例i-25至i-27中任一项所述的方法，其中所述激素依赖性病状是卵巢癌。
[0197]
实施例i-31.根据实施例i-25至i-26中任一项所述的方法，其中所述激素依赖性病状是子宫平滑肌瘤。
[0198]
实施例i-32.根据实施例i-25所述的方法，其中所述激素依赖性病状是与子宫平滑肌瘤相关的月经大出血。
[0199]
实施例i-33.根据实施例i-25所述的方法，其中所述激素依赖性病状是与子宫平滑肌瘤相关的疼痛或其它症状。
[0200]
实施例i-34.根据实施例i-25至i-26中任一项所述的方法，其中所述激素依赖性病状是子宫内膜异位症。
[0201]
实施例i-35.根据实施例i-25至i-26中任一项所述的方法，其中所述激素依赖性病状是子宫腺肌症。
[0202]
实施例i-36.根据实施例i-25至i-26中任一项所述的方法，其中所述激素依赖性病状是月经大出血。
[0203]
实施例i-37.一种根据实施例i-1至i-10或i-23中任一项所述的组合固体口服剂型用于治疗有需要的受试者的病症的用途。
[0204]
实施例i-38.根据实施例i-37所述的供使用的组合固体口服剂型，其中所述病症是激素依赖性病状。
[0205]
实施例i-39.根据实施例i-38所述的供使用的组合固体口服剂型，其中所述病症是激素依赖性病状是性激素依赖性癌症、子宫癌、乳腺癌、卵巢癌、性激素依赖性癌症的骨转移、子宫肌瘤、腺肌瘤、子宫纤维瘤、性早熟、停经、经前综合征、痛经、多灶性卵巢综合征、多囊卵巢综合征、痤疮、不孕症、潮热、子宫内膜异位症、子宫腺肌症或月经大出血。
[0206]
实施例i-40.根据实施例i-38至i-39中任一项所述的供使用的组合固体口服剂型，其中所述激素依赖性病状是子宫癌、乳腺癌或卵巢癌。
[0207]
实施例i-41.根据实施例i-37至i-39中任一项所述的供使用的组合固体口服剂型，其中所述激素依赖性病状是子宫癌。
[0208]
实施例i-42.根据实施例i-38至i-40中任一项所述的供使用的组合固体口服剂型，其中所述激素依赖性病状是乳腺癌。
[0209]
实施例i-43.根据实施例i-38至i-40中任一项任一项所述的供使用的组合固体口服剂型，其中所述激素依赖性病状是卵巢癌。
[0210]
实施例i-44.根据实施例i-38至i-39中任一项所述的供使用的组合固体口服剂型，其中所述激素依赖性病状是子宫平滑肌瘤。
[0211]
实施例i-45.根据实施例i-38所述的供使用的组合固体口服剂型，其中所述激素依赖性病状是与子宫平滑肌瘤相关的月经大出血。
[0212]
实施例i-46.根据实施例i-38所述的供使用的组合固体口服剂型，其中所述激素依赖性病状是与子宫平滑肌瘤相关的疼痛或其它症状。
[0213]
实施例i-47.根据实施例i-38至i-39中任一项所述的供使用的组合固体口服剂型，其中所述激素依赖性病状是子宫内膜异位。
[0214]
实施例i-48.根据实施例i-38至i-39中任一项所述的供使用的组合固体口服剂型，其中所述激素依赖性病状是子宫腺肌症。
[0215]
实施例i-49.根据实施例i-38至i-39中任一项所述的供使用的组合固体口服剂型，其中所述激素依赖性病状是月经大出血。
[0216]
实施例i-50.一种根据实施例i-1至i-10或i-23中任一项所述的组合固体口服剂型在制造用于治疗病症的药物中的用途。
[0217]
实施例i-51.一种根据实施例i-1至i-10或i-23中任一项所述的组合固体口服剂型作为用于治疗病症的药物的用途。
[0218]
实施例i-52.根据实施例i-50至i-51中任一项所述的用途，其中所述病症是激素依赖性病状。
[0219]
实施例i-53.根据实施例i-53所述的用途，其中所述病症是激素依赖性病状是性
激素依赖性癌症、子宫癌、乳腺癌、卵巢癌、性激素依赖性癌症的骨转移、子宫肌瘤、腺肌瘤、子宫纤维瘤、性早熟、停经、经前综合征、痛经、多灶性卵巢综合征、多囊卵巢综合征、痤疮、不孕症、潮热、子宫内膜异位症、子宫腺肌症或月经大出血。
[0220]
实施例i-54.根据实施例i-52至i-53中任一项所述的用途，其中所述激素依赖性病状是子宫癌、乳腺癌或卵巢癌。
[0221]
实施例i-55.根据实施例i-52至i-54中任一项所述的用途，其中所述激素依赖性病状是子宫癌。
[0222]
实施例i-56.根据实施例i-52至i-54中任一项所述的用途，其中所述激素依赖性病状是乳腺癌。
[0223]
实施例i-57.根据实施例i-52至i-54中任一项所述的用途，其中所述激素依赖性病状是卵巢癌。
[0224]
实施例i-58.根据实施例i-52至i-53中任一项所述的用途，其中所述激素依赖性病状是子宫平滑肌瘤。
[0225]
实施例i-59.根据实施例i-52所述的用途，其中所述激素依赖性病状是与子宫平滑肌瘤相关的月经大出血。
[0226]
实施例i-60.根据实施例i-52所述的用途，其中所述激素依赖性病状是与子宫平滑肌瘤相关的疼痛或其它症状。
[0227]
实施例i-61.根据实施例i-52至i-53中任一项所述的用途，其中所述激素依赖性病状是子宫内膜异位症。
[0228]
实施例i-62.根据实施例i-52至i-53中任一项所述的用途，其中所述激素依赖性病状是子宫腺肌症。
[0229]
实施例i-63.根据实施例i-52至i-53中任一项所述的用途，其中所述激素依赖性病状是月经大出血。
[0230]
提供以下非限制性示例以说明本公开的方面。
[0231]
实例
[0232]
实例1
[0233]
化合物1、雌二醇和醋酸炔诺酮的片剂是使用湿法制粒工艺制备的，所述湿法制粒工艺包含流化床制粒、研磨、共混和润滑，随后是压片和膜包衣。用于压缩片剂的最终共混物由两种流化床制粒(fbg)：一种含有化合物1(第一制粒)并且另一种含有e2和neta(第二制粒)，以及赋形剂组成。
[0234]
根据表1中的步骤r1-r4制备第一制粒(化合物1制粒共混物；瑞卢戈利制粒共混物)。根据步骤r1制备脱气的羟丙基纤维素(hpc)粘合剂溶液。然后将化合物1、甘露醇和羟基乙酸淀粉钠在流化床制粒机中流化并且用hpc溶液喷涂，然后将所得化合物1细粒干燥。然后使用具有3mm筛网的旋转叶轮筛分机研磨细粒(步骤r3)以产生子批次。以相同方式制备化合物1细粒的第二子批次，然后将两个子批次在扩散共混器中共混(步骤r4)。
[0235]
表1：描述用于产生第一制粒的化合物1(瑞卢戈利)制粒、研磨和共混工艺
[0236][0237]
根据表2中的步骤e1-e4制备第二制粒共混物(雌二醇/醋酸炔诺酮制粒共混物)。首先，将雌二醇和醋酸炔诺酮溶解于甲醇中(步骤e1)。将乳糖一水合物装入流化床制粒机中。粉末床在流化床制粒机中流化，并且将来自步骤e1的雌二醇/醋酸炔诺酮溶液喷涂到粉末上，并且将所得e2/neta细粒干燥直到干燥失重(lod)《2％w/w为止。然后在扩散共混器中与乳糖一水合物和羟基乙酸淀粉钠共混之前(步骤e4)，使用具有0.5mm筛网的筛分机研磨细粒(步骤e3)。
[0238]
表2：描述用于产生第二制粒的雌二醇/醋酸炔诺酮制粒、研磨和共混工艺
[0239][0240]
根据表3的步骤c1-c5制备和包装最终组合固体口服剂型。将第一制粒(步骤r4)和第二制粒共混物(步骤e4)在扩散共混器中组合(步骤c1)。然后将硬脂酸镁以1％w/w添加到混合物中并且共混以润滑(步骤c2)，从而产生最终共混物。然后将此最终共混物在压片机中压缩(步骤c3)。将片剂在穿孔包衣机中预热，并且将制备的opadry ii黄色于纯净水中的悬浮液喷涂到片剂上直到实现片剂增重4％(
±
1％)w/w为止，此时将片剂干燥(步骤c4)，产生最终组合固体口服剂型。然后使用填料包装经包衣的片剂并且使用感应密封进行密封。
[0241]
表3：描述用于产生组合固体口服剂型的化合物1/e2/neta共混、润滑压缩、膜包衣和包装工艺
[0242][0243][0244]
表4示出了根据实例1的步骤制备的化合物1/e2/neta组合固体口服剂型片剂的调配物，各组分以mg/片剂列出。最终片剂包括大约100mg的化合物1(第一)制粒(步骤r1-r4)、大约85mg的e2/neta(第二)制粒(步骤e1-e4)和大约7.4mg的膜包衣(步骤c4)。
[0245]
表4：化合物1/e2/neta组合固体口服剂型片剂的调配物组成
[0246][0247]
*
此表中的％w/w是指“总核心”，即进行膜包衣前的调配物，的重量级分。因此膜包衣片剂的总％w/w高于100％。
[0248]
可以通过实例1的方法或类似于实例1的方法的方法制备在e2/neta(第二)制粒混合物中含有不同量赋形剂的替代调配物，包含但不限于乳糖和微晶纤维素(mcc、ph101或
ph102)。这些调配物(实例2-10)含有列出的组分，数量以mg/最终片剂表示。
[0249]
可以通过实例1的方法或类似于实例1的方法的方法制备在e2/neta(第二)制粒混合物中含有不同量赋形剂的替代调配物，包含但不限于甘露醇和微晶纤维素(mcc、ph101或ph102)。这些调配物(实例11-19)含有列出的组分，数量以mg/最终片剂表示。
[0250]
与实例1方法中包含的那些调配物相比，实例2-19中所示的替代调配物可能含有另外的赋形剂。
[0251]
实例2
[0252]
可以通过类似于实例1的方法制备替代的片剂调配物。化合物1(瑞卢戈利)制粒包括化合物1(40mg/片剂)、甘露醇(51mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(5mg/片剂)和羟丙基纤维素(3mg/片剂)。
[0253]
e2/neta制粒包括e2(1mg/片剂)、neta(0.5mg/片剂)、乳糖(78.4mg/片剂)和预胶化淀粉(4.25mg/片剂)。
[0254]
在最终共混物中添加硬脂酸镁(1.85mg/片剂)。
[0255]
实例3
[0256]
可以通过类似于实例1的方法制备替代的片剂调配物。化合物1(瑞卢戈利)制粒包括化合物1(40mg/片剂)、甘露醇(51mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(5mg/片剂)、羟丙基纤维素(3mg/片剂)和硬脂酸镁(1mg/片剂)。
[0257]
e2/neta制粒包括e2(1mg/片剂)、neta(0.5mg/片剂)、乳糖(78.4mg/片剂)、预胶化淀粉(4.25mg/片剂)和硬脂酸镁(0.85mg/片剂)。
[0258]
实例4
[0259]
可以通过类似于实例1的方法制备替代的片剂调配物。化合物1(瑞卢戈利)制粒包括化合物1(40mg/片剂)、甘露醇(51mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(5mg/片剂)、羟丙基纤维素(3mg/片剂)和硬脂酸镁(1mg/片剂)。
[0260]
e2/neta制粒包括e2(1mg/片剂)、neta(0.5mg/片剂)、乳糖(78.4mg/片剂)、预胶化淀粉(4.25mg/片剂)和硬脂酸镁(0.85mg/片剂)。
[0261]
实例5
[0262]
可以通过类似于实例1的方法制备替代的片剂调配物。化合物1(瑞卢戈利)制粒包括化合物1(40mg/片剂)、甘露醇(51mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(5mg/片剂)、羟丙基纤维素(3mg/片剂)和硬脂酸镁(1mg/片剂)。
[0263]
e2/neta制粒包括e2(1mg/片剂)、neta(0.5mg/片剂)、乳糖(78.4mg/片剂)、预胶化淀粉(4.25mg/片剂)和硬脂酸镁(0.85mg/片剂)。
[0264]
实例6
[0265]
可以通过类似于实例1的方法制备替代的片剂调配物。化合物1(瑞卢戈利)制粒包括化合物1(40mg/片剂)、甘露醇(51mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(5mg/片剂)、羟丙基纤维素(3mg/片剂)和硬脂酸镁(1mg/片剂)。
[0266]
e2/neta制粒包括e2(1mg/片剂)、neta(0.5mg/片剂)、乳糖(78.4mg/片剂)、预胶化淀粉(4.25mg/片剂)和硬脂酸镁(0.85mg/片剂)。
[0267]
实例7
[0268]
可以通过类似于实例1的方法制备替代的片剂调配物。化合物1(瑞卢戈利)制粒包
括化合物1(40mg/片剂)、甘露醇(51mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(5mg/片剂)、羟丙基纤维素(3mg/片剂)和硬脂酸镁(1mg/片剂)。
[0269]
e2/neta制粒包括e2(1mg/片剂)、neta(0.5mg/片剂)、乳糖(52.9mg/片剂)、mcc ph102(25.5mg/片剂)、预胶化淀粉(4.25mg/片剂)和硬脂酸镁(0.85mg/片剂)。
[0270]
实例8
[0271]
可以通过类似于实例1的方法制备替代的片剂调配物。化合物1(瑞卢戈利)制粒包括化合物1(40mg/片剂)、甘露醇(51mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(5mg/片剂)、羟丙基纤维素(3mg/片剂)和硬脂酸镁(1mg/片剂)。
[0272]
e2/neta制粒包括e2(1mg/片剂)、neta(0.5mg/片剂)、乳糖(69.9mg/片剂)、mcc ph102(8.5mg/片剂)、预胶化淀粉(4.25mg/片剂)和硬脂酸镁(0.85mg/片剂)。
[0273]
实例9
[0274]
可以通过类似于实例1的方法制备替代的片剂调配物。化合物1(瑞卢戈利)制粒包括化合物1(40mg/片剂)、甘露醇(51mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(5mg/片剂)、羟丙基纤维素(3mg/片剂)和硬脂酸镁(1mg/片剂)。
[0275]
e2/neta制粒包括e2(1mg/片剂)、neta(0.5mg/片剂)、乳糖(69.9mg/片剂)、mcc ph101(8.5mg/片剂)、预胶化淀粉(4.25mg/片剂)和硬脂酸镁(0.85mg/片剂)。
[0276]
实例10
[0277]
可以通过类似于实例1的方法制备替代的片剂调配物。化合物1(瑞卢戈利)制粒包括化合物1(40mg/片剂)、甘露醇(51mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(5mg/片剂)、羟丙基纤维素(3mg/片剂)和硬脂酸镁(1mg/片剂)。
[0278]
e2/neta制粒包括e2(1mg/片剂)、neta(0.5mg/片剂)、乳糖(69.9mg/片剂)、mcc ph101(8.5mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(4.25mg/片剂)和硬脂酸镁(0.85mg/片剂)。
[0279]
实例11
[0280]
可以通过类似于实例1的方法制备替代的片剂调配物。化合物1(瑞卢戈利)制粒包括化合物1(40mg/片剂)、甘露醇(51mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(5mg/片剂)和羟丙基纤维素(3mg/片剂)。
[0281]
e2/neta制粒包括e2(1mg/片剂)、neta(0.5mg/片剂)、甘露醇100sd(78.4mg/片剂)和羟基乙酸淀粉钠(4.25mg/片剂)。
[0282]
在最终共混物中添加硬脂酸镁(1.85mg/片剂)。
[0283]
实例12
[0284]
可以通过类似于实例1的方法制备替代的片剂调配物。化合物1(瑞卢戈利)制粒包括化合物1(40mg/片剂)、甘露醇(51mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(5mg/片剂)、羟丙基纤维素(3mg/片剂)和硬脂酸镁(1mg/片剂)。
[0285]
e2/neta制粒包括e2(1mg/片剂)、neta(0.5mg/片剂)、甘露醇100sd(78.4mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(4.25mg/片剂)和硬脂酸镁(0.85mg/片剂)。
[0286]
实例13
[0287]
可以通过类似于实例1的方法制备替代的片剂调配物。化合物1(瑞卢戈利)制粒包括化合物1(40mg/片剂)、甘露醇(51mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(5mg/片剂)、羟丙基纤维素(3mg/片剂)和硬脂酸镁(1mg/片剂)。
[0288]
e2/neta制粒包括e2(1mg/片剂)、neta(0.5mg/片剂)、甘露醇100sd(78.4mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(4.25mg/片剂)和硬脂酸镁(0.85mg/片剂)。
[0289]
实例14
[0290]
可以通过类似于实例1的方法制备替代的片剂调配物。化合物1(瑞卢戈利)制粒包括化合物1(40mg/片剂)、甘露醇(51mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(5mg/片剂)、羟丙基纤维素(3mg/片剂)和硬脂酸镁(1mg/片剂)。
[0291]
e2/neta制粒包括e2(1mg/片剂)、neta(0.5mg/片剂)、甘露醇100sd(78.4mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(4.25mg/片剂)和硬脂酸镁(0.85mg/片剂)。
[0292]
实例15
[0293]
可以通过类似于实例1的方法制备替代的片剂调配物。化合物1(瑞卢戈利)制粒包括化合物1(40mg/片剂)、甘露醇(51mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(5mg/片剂)、羟丙基纤维素(3mg/片剂)和硬脂酸镁(1mg/片剂)。
[0294]
e2/neta制粒包括e2(1mg/片剂)、neta(0.5mg/片剂)、甘露醇100sd(52.9mg/片剂)、mcc ph102(24.57mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(4.25mg/片剂)和硬脂酸镁(1.78mg/片剂)。
[0295]
实例16
[0296]
可以通过类似于实例1的方法制备替代的片剂调配物。化合物1(瑞卢戈利)制粒包括化合物1(40mg/片剂)、甘露醇(51mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(5mg/片剂)、羟丙基纤维素(3mg/片剂)和硬脂酸镁(1mg/片剂)。
[0297]
e2/neta制粒包括e2(1mg/片剂)、neta(0.5mg/片剂)、甘露醇100sd(68.88mg/片剂)、mcc ph102(8.5mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(4.25mg/片剂)和硬脂酸镁(1.78mg/片剂)。
[0298]
实例17
[0299]
可以通过类似于实例1的方法制备替代的片剂调配物。化合物1(瑞卢戈利)制粒包括化合物1(40mg/片剂)、甘露醇(51mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(5mg/片剂)、羟丙基纤维素(3mg/片剂)和硬脂酸镁(1mg/片剂)。
[0300]
e2/neta制粒包括e2(1mg/片剂)、neta(0.5mg/片剂)、甘露醇100sd(68.88mg/片剂)、mcc ph101(8.5mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(4.25mg/片剂)和硬脂酸镁(1.78mg/片剂)。
[0301]
实例18
[0302]
可以通过类似于实例1的方法制备替代的片剂调配物。化合物1(瑞卢戈利)制粒包括化合物1(40mg/片剂)、甘露醇(51mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(5mg/片剂)、羟丙基纤维素(3mg/片剂)和硬脂酸镁(1mg/片剂)。
[0303]
e2/neta制粒包括e2(1mg/片剂)、neta(0.5mg/片剂)、甘露醇100sd(68.03mg/片剂)、mcc ph101(8.5mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(4.25mg/片剂)和硬脂酸镁(2.70mg/片剂)。
[0304]
实例19
[0305]
可以通过类似于实例1的方法制备替代的片剂调配物。化合物1(瑞卢戈利)制粒包括化合物1(40mg/片剂)、甘露醇(51mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(5mg/片剂)、羟丙基纤维素(3mg/片剂)和硬脂酸镁(1mg/片剂)。
[0306]
e2/neta制粒包括e2(1mg/片剂)、neta(0.5mg/片剂)、乳糖(8.5mg/片剂)、甘露醇100sd(68.03mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(4.25mg/片剂)和硬脂酸镁(0.85mg/片剂)。
[0307]
实例20
[0308]
本公开的调配物可以包括不同量的甘露醇和/或乳糖。表5示出了两种此类调配物。调配物乳糖vx含有少量总甘露醇(27.57％w/w)和较大质量的乳糖(42.37％w/w)。调配物甘露醇vw仅含有甘露醇(69.94％w/w)并且不含乳糖。
[0309]
表5：样品调配物乳糖vx和甘露醇vw的组成
[0310][0311]
当调配物储存超过2周至6个月的时间段时，包括乳糖的调配物比含有乳糖和甘露醇的调配物或仅含有甘露醇的调配物更稳定。表6示出了一项稳定性研究，其中乳糖vx和甘露醇vw调配物在60℃和环境相对湿度下储存、密封。在不同的时间点分析化合物1、e2和neta的降解，在表6中记录为杂质％(w/w)对每种组分的标准工作溶液。例如，化合物1标题下的值0.37意指与化合物1的标准工作溶液相比，降解物(杂质)的总量为化合物1初始质量的0.37％w/w。
[0312]
为了制备用于分析化合物1的调配物样品溶液，称取12个片剂并且转移到50ml容量瓶中，并且添加7ml d.i.水。在机械振荡器上振荡片剂直到所有片剂完全崩解为止。添加13ml乙醇和20ml稀释剂(65:35乙醇:水)，并且将溶液超声处理持续20分钟，然后用稀释剂平衡和稀释。将溶液混合并且通过0.2μm pvdf注射器过滤器过滤，丢弃前3ml滤液。收集滤液并且通过超高效液相色谱法(uplc)进行分析。
[0313]
将制备的样品在uplc上运行，用100％ph 2.4磷酸盐缓冲液:乙腈:四氢呋喃(21:2:2)洗脱。在290nm处检测到化合物1，其中保留时间为大约26.1分钟。
[0314]
为了制备用于分析e2和neta的调配物样品溶液，称取10个片剂并且转移到250ml容量瓶中，并且添加稀释剂(0.05m磷酸盐溶液:乙腈，4:1)至约80％体积。在机械振荡器上振荡片剂并且超声处理直到所有片剂完全崩解为止。将溶液通过0.45μm pvdf注射器过滤器过滤，丢弃前3ml滤液。通过将6.0ml滤液移入到20ml容量瓶中并且用稀释剂稀释至体积来收集滤液并进一步稀释。然后将混合的样品通过超高效液相色谱法(uplc)进行分析。将制备的样品在uplc上运行，用运行溶液a(含0.2％三氟乙酸的水)和b(含0.2％三氟乙酸的乙腈)洗脱。梯度从时间＝0分钟时的80％a和20％b上升到时间＝30分钟时的10％a和90％b。在240nm处检测到neta，保留时间为大约23.2分钟，并且在280nm处检测到e2，保留时间为大约18.5分钟。
[0315]
表6：乳糖和甘露醇调配物中的活性成分在60℃和环境相对湿度下的比较降解
[0316][0317]
如表6所示，甘露醇vw中的neta降解物的量在60℃下仅储存2周后增加到1.25％，并且在6个月后达到3.3％。在乳糖vx中，6个月后neta降解物的量仅为0.63％。同样，乳糖vx和甘露醇vw的e2的e2降解物的相对量分别为1.24％和1.59％。因此，乳糖调配物的热稳定性优于甘露醇调配物的热稳定性。
[0318]
实例21
[0319]
在(表4的)组合固体口服剂型与化合物1和诺更宁(activella)(e2/neta)的共同施用之间进行了生物等效性研究。
[0320]
诺更宁是一种用于口服施用的片剂，所述片剂含有1mg雌二醇和.5mg醋酸炔诺酮加上赋形剂，或0.5mg雌二醇和0.1mg醋酸炔诺酮。
[0321]
组合固体口服剂型生物等效性研究是用于证明组合固体口服剂型片剂与40-mg瑞卢戈利片剂(t4b调配物)和诺更宁(1-mg e2/0.5-mg neta)的共同施用在健康绝经后女性中的生物等效性的一项开放标签、随机化、两次治疗、三序列、三期交叉和部分重复、单剂量研究。研究设计根据fda生物等效性研究指导文件(fda 2019b)，并且还符合ema生物等效性调查指南中的建议。
[0322]
研究参与者被随机化到三个治疗序列之一，其中治疗期之间有10天的洗脱间隔。每个治疗序列由部分重复设计组成，其中每个参与者接受一次组合固体口服剂型片剂，并且以交叉方式共同施用瑞卢戈利和诺更宁两次。在每个治疗期的第1天，研究参与者在过夜禁食至少10小时并继续禁食大约4小时后，用240ml水接受他们指定的研究治疗。研究药物施用前后1小时限制饮水。在给药后长达168小时收集血样以测定瑞卢戈利血浆浓度，并且在给药后长达72小时收集血样以测定net血浆浓度和未缀合的e2、未缀合的e1和总的e1血清浓度。在给药前收集一式三份的血液样品(相对于研究药物施用的-1.0、-0.5和0小时)用于测定未缀合的e2以及总的和未缀合的e1血清浓度，从而促进基线调整的pk参数的计算。基于先前进行的组合固体口服剂型生物可比性研究的药代动力学可变性估计，计划了九十名参与者，并且被随机化(每个治疗序列中n＝30)，其中86名参与者完成了所述研究。研究参与者的平均年龄为55.9岁。
[0323]
对于组合固体口服剂型片剂与40-mg化合物1(瑞卢戈利)片剂和诺更宁的共同施用之间的生物等效性评估，化合物1(瑞卢戈利)的auc
0-∞
和c
max
、基线调整的未缀合的e2，基线调整的总的e1和net被预先指定为主要端点。未调整的未缀合的e2、未调整的总的e1和未缀合的e1(有和没有基线调整)的auc
0-∞
和c
max
提供作为完整性的次要端点。对数转换的药代动力学参数通过abe方法或rsabe方法进行分析，这取决于所述参数的参考内治疗变异系数(cv
wr
％)。abe方法用于评估具有低参考内治疗变异性(cv
wr
％《30％)的药代动力学参数的生物等效性，包含未缀合的e2、总的和未缀合的e1以及net的auc
0-∞
和c
max
，其中gmr(组合固体口服剂型片剂/化合物1(瑞卢戈利)和诺更宁的共同施用)的90％ci的限值(0.8000，
1.2500)作为验收标准。计算了在有和没有基线调整情况下的e2和e1的auc
0-∞
和c
max
。rsabe方法用于评估具有高参考内治疗变异性(cv
wr
％≥30％)的药代动力学参数的生物等效性，包含化合物1(瑞卢戈利)的auc
0-∞
和c
max
，其中gmr(组合固体口服剂型片剂/化合物1(瑞卢戈利)和诺更宁的共同施用)的(0.8000，1.2500)限值和小于或等于零的参考比例差异的95％置信上限作为验收标准。
[0324]
生物等效性研究的结果示出于图1和表7中。“fdc”标签对应于组合固体口服剂型。
[0325]
fdc片剂与40-mg瑞卢戈利片剂和e2/neta的共同施用之间的生物等效性是基于根据fda的预先指定的验收标准(例如，行业指南，建立生物等效性的统计方法，美国卫生与公众服务部、食品和药物管理局、药物评估和研究中心[cder]，2001年1月)和ema(例如，生物等效性调查指南2010)要求建立的。所有16个主要端点和次要端点都符合相应统计方法的生物等效性验收标准。
[0326]
单剂量的fdc片剂或瑞卢戈利和e2/neta的共同施用通常是安全且耐受性良好的。报告的所有18起不良事件(15名参与者中)的严重程度为轻度或中度，并且性质为短暂的，其中12起事件(9名参与者中)被认为与研究药物有关。在这项研究中没有死亡或严重的不良事件。一名参与者因非严重不良事件(牙脓肿)而中止研究。
[0327]
本文所使用的某些缩写的定义包含：auc
0-∞
＝从时间零外推到无限时间的浓度-时间曲线下面积；c
max
＝观察到的最大浓度；ci＝置信区间；cv＝变异系数；e1＝雌酮；e2＝雌二醇；fda＝食品与药物管理局；fdc＝固定剂量组合；gmr＝几何平均比率；net＝醋酸炔诺酮；rsabe＝参考比例的平均生物等效性。
[0328]
表7：生物等效性研究结果
[0329]
[0330]
[0331][0332]
实例22
[0333]
尝试通过类似于实例1的方法制备替代调配物未成功，其中在第二制粒共混物中使用乙醇代替甲醇。参照表2，在步骤e1中使用乙醇代替甲醇。此外，仅使用neta代替e2/neta的组合。在将粉末床流化并且将neta/乙醇溶液喷涂到粉末上之后，将所得细粒粘附到容器的壁上。在制粒和排出后，产率为88.3％。材料还具有块状稠度。通过hplc测量neta含量。结果示出在整个制粒材料中的neta量具有高变异性，标准偏差为11.4％。
[0334]
图1和图2中使用的缩写：auc
0-∞
＝从时间零外推到无限时间的浓度-时间曲线下面积；c
max
＝观察到的最大浓度；ci＝置信区间；cv＝变异系数；e1＝雌酮；e2＝雌二醇；fda＝食品与药物管理局；fdc＝固定剂量组合；gmr＝几何平均比率；net＝醋酸炔诺酮；rsabe＝参考比例的平均生物等效性。
[0335]
图1和图2的注释：通过rsabe方法评估瑞卢戈利的auc
0-∞
和c
max
，其中gmr的(0.800，1.2500)限值和小于或等于零的参考比例差异的95％置信上限作为验收标准。