促性腺激素释放激素拮抗剂的组合固体口服剂型的制作方法

技术特征：
1.一种组合固体口服剂型，其包括：约18％w/w至22％w/w的n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐；约0.3％w/w至0.7％w/w的雌二醇；约0.1％w/w至0.4％w/w的醋酸炔诺酮；约24％w/w至28％w/w的甘露醇；约2％w/w至6％w/w的淀粉，所述淀粉选自由以下组成的组：羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉和前述的组合；约0.5％w/w至3％w/w的羟丙基纤维素；约0.5％w/w至3％w/w的硬脂酸镁；约38％w/w至42％w/w的乳糖一水合物；以及约1％w/w和5％w/w的膜包衣。2.根据权利要求1所述的组合固体口服剂型，其包括：约40mg n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐；约1mg雌二醇；约0.5mg醋酸炔诺酮；约51mg甘露醇；约9mg羟基乙酸淀粉钠；约3mg羟丙基纤维素；约2mg硬脂酸镁；约78mg乳糖一水合物；以及约7mg膜包衣。3.根据权利要求1至2中任一项所述的组合固体口服剂型，其中所述淀粉是羟基乙酸淀粉钠。4.根据权利要求3所述的组合固体口服剂型，其中所述组合固体口服剂型包括约9mg羟基乙酸淀粉钠。5.根据权利要求1至2中任一项所述的组合固体口服剂型，其中所述淀粉是预胶化淀粉。6.根据权利要求1至2中任一项所述的组合固体口服剂型，其中所述淀粉是羟基乙酸淀粉钠和预胶化淀粉的组合。7.根据权利要求6所述的固体口服剂型的组合，其包括约2％至3％的羟基乙酸淀粉钠和约2％至3％的预胶化淀粉。8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合固体口服剂型，其中在60℃和环境相对湿度下，将所述组合固体口服剂型储存6个月后存在的瑞卢戈利降解物(relugolix degradant)的量不超过0.5％w/w。9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合固体口服剂型，其中在60℃和环境相对湿度
下，将所述组合固体口服剂型储存6个月后存在的雌二醇降解物的量不超过1.4％w/w。10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合固体口服剂型，其中在60℃和环境相对湿度下，将所述组合固体口服剂型储存6个月后存在的醋酸炔诺酮降解物的量不超过1.4％w/w。11.一种用于制备根据权利要求1至10中任一项所述的组合固体口服剂型的方法，所述方法包括：a)制备包括一个或多个子批次的第一制粒，其中每个子批次包括所述n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐、所述甘露醇、所述淀粉的第一级分以及所述羟丙基纤维素；b)制备包括所述雌二醇、所述醋酸炔诺酮、所述淀粉的第二级分和所述乳糖一水合物的第二制粒；c)将所述第一制粒和所述第二制粒与所述硬脂酸镁共混以形成最终共混物；以及d)用所述膜包衣对所述最终共混物进行包衣。12.根据权利要求11所述的方法，其包括：a)将所述羟丙基纤维素的水溶液喷涂到所述n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐、所述甘露醇以及所述淀粉的所述第一级分的流化混合物上以形成初始共混物，其中将所述初始共混物干燥并且研磨以产生子批次；并且其中将一个或多个子批次共混以产生所述第一制粒；b)将所述雌二醇和所述醋酸炔诺酮的甲醇溶液喷涂到所述乳糖一水合物的第一级分的流化混合物上以形成初始乳糖共混物，其中将所述初始乳糖共混物干燥、研磨并且与所述乳糖一水合物的第二级分和所述淀粉的第二级分共混以产生所述第二制粒；c)将所述第一制粒与所述第二制粒以及所述硬脂酸镁共混以产生所述最终共混物，其中所述最终共混物被压缩；以及d)用水性膜包衣悬浮液对所述最终共混物进行包衣，并且将所得经包衣的最终共混物干燥以形成所述组合固体口服剂型。13.根据权利要求11或12中任一项所述的方法，其中所述第二制粒不包括甘露醇。14.根据权利要求10至13中任一项所述的方法，其中所述第一制粒包括两个子批次。15.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中所述n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐、所述甘露醇以及所述淀粉的所述第一级分在流化床制粒机中流化，其中入口空气流量为400cfm-500cfm，并且温度为75℃-80℃。16.根据权利要求12至15中任一项所述的方法，其中所述羟丙基纤维素的所述水溶液以250克/分钟-350克/分钟的速率和2.5巴-4.5巴的目标雾化压力喷涂。17.根据权利要求12至16中任一项所述的方法，其中将所述初始共混物干燥直到测得的排气温度达到至少37℃为止，并且通过配备有3mm筛网的磨机以930rpm
±
100rpm的叶轮速度研磨以产生所述第一制粒。
18.根据权利要求12至17中任一项所述的方法，其中所述乳糖一水合物的所述第一级分在流化床制粒机中流化，其中入口空气流量为750cfm-1050cfm，并且温度为37℃-43℃。19.根据权利要求12至18中任一项所述的方法，其中所述雌二醇和所述醋酸炔诺酮的所述甲醇溶液以550克/分钟-650克/分钟的速率和5巴的目标雾化压力喷涂。20.根据权利要求12至19中任一项所述的方法，其中将所述初始乳糖共混物干燥直到测得的排气温度达到至少46℃为止，并且通过配备有0.5mm筛网的磨机以2500rpm
±
125rpm的叶轮速度研磨。21.根据权利要求20所述的方法，其中将所述初始乳糖共混物进一步与所述乳糖一水合物的所述第二级分和所述淀粉的第二级分共混，持续180
±
15转。22.根据权利要求11至21中任一项所述的方法，其中将所述第一制粒和所述第二制粒分别以约55％w/w和约45％w/w的比率共混，持续70转-170转。23.根据权利要求22所述的方法，其中将所述第一制粒和所述第二制粒的共混物与硬脂酸镁共混以产生所述最终共混物。24.一种组合固体口服剂型，其通过根据权利要求11至23中任一项所述的方法产生。

技术总结
本公开包含组合固体口服剂型，其具有40mg N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或其对应量的药学上可接受的盐，以及激素替代药物。还提供了用于制备和使用所述固体口服剂型的方法。体口服剂型的方法。体口服剂型的方法。


技术研发人员：D
受保护的技术使用者：梦欧文科学有限责任公司
技术研发日：2021.05.27
技术公布日：2023/1/31