一种α-取代-β-胺氧基取代吗啉类化合物的合成方法

一种
α-取代-β-胺氧基取代吗啉类化合物的合成方法
技术领域
1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种α-取代-β-胺氧基取代吗啉类化合物的合成方法。


背景技术：

2.α-取代-β-胺氧基取代吗啉类化合物不仅是有机合成中的重要反应中间体，而且是许多天然产物以及抗肿瘤药物的主要结构单元，在药物合成和化学生物学等领域具有重要的研究价值。目前，α-取代-β-胺氧基取代吗啉类化合物的合成通常是以预官能团化链状胺为反应原料、经后期进一步缩合来完成。这一方法尽管比较可靠，但仍存在原料难以制备、反应条件苛刻、底物适用范围窄等问题。因此，有必要设计研发从易得的简单原料出发直接完成α-取代-β-胺氧基取代吗啉结构单元的一锅法高效构建，目前尚未见相关文献报道。有鉴于此，进一步研究并开发从易得的简单原料出发合成α-取代-β-胺氧基取代吗啉类化合物的高效新方法具有重要的意义。


技术实现要素：

3.本发明解决的技术问题是提供了一种α-取代-β-胺氧基取代吗啉类化合物的合成方法，该方法通过氧铵盐促进简便易得的n-芳基取代吗啉类化合物与亲核试剂之间的一锅多步串联反应合成α-取代-β-胺氧基取代吗啉类化合物，具有操作简便、条件温和、底物适用范围广、区域与非对映选择性高等优点，适合于工业化生产。
4.本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种α-取代-β-胺氧基取代吗啉类化合物的合成方法，其特征在于具体合成过程为：将n-芳基取代吗啉类化合物1和亲核试剂2溶于溶剂中，再向反应体系中加入氧铵盐3和添加剂，在空气气氛下于0-50℃反应制得目标产物α-取代-β-胺氧基取代吗啉类化合物4，合成过程中的反应方程式为：
[0005][0006]
其中r1为苯基或取代苯基，该取代苯基苯环上的取代基为氟、氯、溴、碘、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、三氟甲基、硝基或苯基；r2为c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基；x-为bf
4-、clo
4-、pf
6-或otf-；nu-为乙酰丙酮、乙酰乙酸乙酯、苯甲酰丙酮、丙二酸酯、烯丙基三甲基硅烷、苯基三氟硼酸钾或取代苯基三氟硼酸钾，该取代苯基苯环上的取代基为c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基；添加剂为碳酸钠、碳酸钾、氟化铯、氟化钾、氯化亚铁或氯化钠。
[0007]
进一步限定，所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷。
[0008]
进一步限定，所述n-芳基取代吗啉类化合物1、亲核试剂2、氧铵盐3与添加剂的投料物质的量之比为1:1-3:2-4:0.5-2。
[0009]
本发明与现有技术相比具有以下优点：(1)本发明通过氧铵盐促进n-芳基取代吗
啉类化合物与不同亲核试剂之间的串联反应直接合成α-取代-β-胺氧基取代吗啉类化合物，该反应以简单易得的吗啉为原料直接实现了吗啉α位与β位的同时选择性官能团化，整个过程操作简便，无需任何金属催化剂；(2)本发明反应条件温和；(3)本发明底物的适用范围广，制备的目标产物能够用于进一步合成具有止吐作用nk-1受体拮抗剂-l-742,694的核心结构单元，有效解决目前合成α-取代-β-胺氧基取代吗啉类化合物步骤繁琐及反应条件苛刻的问题。因此，本发明为α-取代-β-胺氧基取代吗啉类化合物的合成提供了一种经济实用的新方法。
具体实施方式
[0010]
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
[0011]
实施例1
[0012][0013]
在反应管中依次加入1a(33mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(41μl,0.4mmol)，氧铵盐t

bf
4-(3a,97mg,0.4mmol)和碳酸钠(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得白色固体产物4a(67mg,80％,》20:1dr)。该化合物的表征数据如下：mp 119-120℃.1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.24-7.20(m,2h),6.95(d,j＝8.0hz,2h),6.78(t,j＝7.2hz,1h),4.94(d,j＝10.8hz,1h),4.69(d,j＝11.2hz,1h),4.59(s,1h),4.27-4.22(m,1h),3.60-3.53(m,2h),3.35-3.32(m,1h),2.21(s,3h),1.92(s,3h),1.45-1.42(m,5h),1.28-1.14(m,8h),0.95-0.94(m,5h).
13
c{1h}nmr(150mhz,cdcl3):δ201.9,201.3,150.0,129.2,119.1,116.4,101.7,69.3,60.5,59.3,58.2,57.7,41.8,40.8,40.1,33.84,33.77,31.3,27.3,20.6,19.9,17.0.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
24h37
n2o
4 417.2748；found 417.2776。
[0014]
实施例2
[0015]
在反应管中依次加入1a(33mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(41μl,0.4mmol)，氧铵盐t

clo
4-(3b,102mg,0.4mmol)和碳酸钠(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得白色固体产物4a(63mg,76％,》20:1dr)。
[0016]
实施例3
[0017]
在反应管中依次加入1a(33mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(41μl,0.4mmol)，氧铵盐t

pf
6-(3c,120mg,0.4mmol)和碳酸钠(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然
后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得白色固体产物4a(53mg,64％,》20:1dr)。
[0018]
实施例4
[0019]
在反应管中依次加入1a(33mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(41μl,0.4mmol)，氧铵盐t

otf-(3d,122mg,0.4mmol)和碳酸钠(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得白色固体产物4a(58mg,70％,》20:1dr)。
[0020]
实施例5
[0021]
在反应管中依次加入1a(33mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(41μl,0.4mmol)，氧铵盐t

bf
4-(3a,97mg,0.4mmol)和氟化铯(30mg,0.2mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得白色固体产物4a(58mg,70％,》20:1dr)。
[0022]
实施例6
[0023]
在反应管中依次加入1a(33mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(41μl,0.4mmol)，氧铵盐t

bf
4-(3a,97mg,0.4mmol)和氟化钾(12mg,0.2mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得白色固体产物4a(47mg,56％,》20:1dr)。
[0024]
实施例7
[0025]
在反应管中依次加入1a(33mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(41μl,0.4mmol)，氧铵盐t

bf
4-(3a,97mg,0.4mmol)和氯化亚铁(13mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得白色固体产物4a(43mg,52％,》20:1dr)。
[0026]
实施例8
[0027]
在反应管中依次加入1a(33mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(41μl,0.4mmol)，氧铵盐t

bf
4-(3a,97mg,0.4mmol)和氯化钠(12mg,0.2mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得白色固体产物4a(42mg,50％,》20:1dr)。
[0028]
实施例9
[0029]
在反应管中依次加入1a(33mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(41μl,0.4mmol)，氧铵盐t

bf
4-(3a,146mg,0.6mmol)和碳酸钠(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得白色固体产物4a(50mg,60％,》20:1dr)。
[0030]
实施例10
[0031]
在反应管中依次加入1a(33mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(41μl,0.4mmol)，氧铵盐t

bf
4-(3a,97mg,0.4mmol)和碳酸钠(44mg,0.4mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得白色固体产物4a(60mg,72％,》20:1dr)。
[0032]
实施例11
[0033]
在反应管中依次加入1a(33mg,0.2mmol)，乙酸乙酯(1ml)，2a(41μl,0.4mmol)，氧铵盐t

bf
4-(3a,97mg,0.4mmol)和碳酸钠(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得白色固体产物4a(65mg,78％,》20:1dr)。
[0034]
实施例12
[0035][0036]
在反应管中依次加入1b(36mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(41μl,0.4mmol)，氧铵盐t

bf
4-(3a,97mg,0.4mmol)和碳酸钠(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄色固体产物4b(71mg,82％,》20:1dr)。该化合物的表征数据如下：mp 124-125℃.1h nmr(400mhz,cdcl3):δ6.94-6.90(m,4h),4.80(d,j＝10.8hz,1h),4.68(d,j＝11.2hz,1h),4.59(s,1h),4.28-4.22(m,1h),3.62-3.53(m,2h),3.26-3.23(m,1h),2.22(s,3h),1.95(s,3h),1.46-1.43(m,5h),1.26-1.15(m,7h),0.98-0.93(m,6h).
13
c{1h}nmr(150mhz,cdcl3):δ201.8,201.3,156.6(d,1j
c-f
＝236.3hz),146.7(d,4j
c-f
＝2.1hz),118.0(d,3j
c-f
＝7.7hz),115.6(d,2j
c-f
＝21.9hz),101.7,69.1,60.5,59.3,59.1,57.5,42.4,40.8,40.1,33.8,33.7,31.3,27.6,20.6,19.9,17.0.
19
f{1h}nmr(376mhz,cdcl3):δ-125.2.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
24h36
fn2o
4 435.2654；found 435.2672。
[0037]
实施例13
[0038][0039]
在反应管中依次加入1c(48mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(41μl,0.4mmol)，氧铵盐t

bf
4-(3a,97mg,0.4mmol)和碳酸钠(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄色液体产物4c(75mg,76％,》20:1dr)。该化合物的表征数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.33-7.29(m,2h),6.86-6.82(m,2h),4.86(d,j＝11.2hz,1h),4.66(d,j＝10.8hz,1h),4.60(s,1h),4.25-4.18(m,1h),3.59-3.52(m,2h),3.32-3.28(m,1h),2.22(s,3h),1.95(s,3h),1.46-0.96(m,18h).
13
c{1h}nmr(150mhz,cdcl3):δ201.6,201.1,149.1,132.0,117.8,111.0,101.6,69.1,60.5,59.3,58.0,57.6,42.1,40.8,40.1,33.81,33.76,31.2,27.6,20.6,19.9,16.9.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
24h36
brn2o
4 495.1853；found 495.1852。
[0040]
实施例14
[0041][0042]
在反应管中依次加入1d(46mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(41μl,0.4mmol)，氧铵盐t

bf
4-(3a,97mg,0.4mmol)和碳酸钠(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄色固体产物4d(77mg,80％,》20:1dr)。该化合物的表征数据如下：mp 154-155℃.1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.47(d,j＝8.8hz,2h),6.99(d,j＝8.8hz,2h),5.00(d,j＝11.2hz,1h),4.69(d,j＝10.8hz,1h),4.63(s,1h),4.26-4.20(m,1h),3.62-3.56(m,2h),3.45-3.41(m,1h),2.24(s,3h),1.98(s,3h),1.45-0.91(m,18h).
13
c{1h}nmr(150mhz,cdcl3):δ201.4,200.9,152.4,126.6(q,4j
c-f
＝3.3hz),124.7(q,1j
c-f
＝269.1hz),120.4(q,2j
c-f
＝32.7hz),115.0,101.6,68.9,60.6,59.4,57.7,41.8,40.8,40.1,33.8,31.2,27.7,20.5,19.7,16.9.
19
f{1h}nmr(376mhz,cdcl3):δ-61.4.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
25h36
f3n2o
4 485.2622；found 485.2612。
[0043]
实施例15
[0044][0045]
在反应管中依次加入1e(48mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(41μl,0.4mmol)，氧铵盐t

bf
4-(3a,97mg,0.4mmol)和碳酸钠(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄色液体产物4e(66mg,67％,》20:1dr)。该化合物的表征数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.56-7.47(m,4h),7.39(t,j＝8.0hz,2h),7.27(t,j＝7.6hz,1h),7.04-7.01(m,2h),4.98(d,j＝10.8hz,1h),4.70(d,j＝11.2hz,1h),4.62(s,1h),4.30-4.24(m,1h),3.64-3.38(m,3h),2.23(s,3h),1.97(s,3h),1.59-0.86(m,18h).
13
c{1h}nmr(150mhz,cdcl3):δ201.9,201.4,149.4,140.8,131.8,128.8,128.7,127.8,126.4,116.5,101.7,69.4,60.6,59.4,58.1,57.8,42.0,40.8,40.2,33.8,31.3,27.4,20.6,19.9,17.0.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
30h41
n2o
4 493.3061；found 493.3067。
[0046]
实施例16
[0047][0048]
在反应管中依次加入1f(44mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(41μl,0.4mmol)，氧铵盐t

bf
4-(3a,97mg,0.4mmol)和碳酸钠(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄色液体产物4f(68mg,72％,》20:1dr)。该化合物的表征数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.24(dd,j1＝6.8hz,j2＝2.0hz,2h),6.89(d,j＝8.8hz,2h),4.88(d,j＝10.8hz,1h),4.69(d,j＝10.8hz,1h),4.57(s,1h),4.28-4.27(m,1h),3.58-3.51(m,2h),3.30-3.27(m,1h),2.21(s,3h),1.94(s,3h),1.44-0.88(m,27h).
13
c{1h}nmr(150mhz,cdcl3):δ202.1,201.5,147.9,142.2,125.9,116.5,101.8,69.4,60.5,59.3,59.0,57.6,41.8,40.8,40.1,33.9,33.8,31.4,31.2,27.2,20.6,19.8,17.0.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
28h45
n2o
4 473.3374；found 473.3387。
[0049]
实施例16
[0050][0051]
在反应管中依次加入1g(42mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(41μl,0.4mmol)，氧铵盐t

bf
4-(3a,97mg,0.4mmol)和碳酸钠(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得橘色固体产物4g(55mg,60％,》20:1dr)。该化合物的表征数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.76(t,j＝2.4hz,1h),7.62(dd,j1＝8.0hz,j2＝1.2hz,1h),7.38(t,j＝8.0hz,1h),7.30-7.27(m,1h),4.97(d,j＝11.2hz,1h),4.71(d,j＝11.2hz,1h),4.65(s,1h),4.27-4.24(m,1h),3.63-3.60(m,2h),3.49-3.45(m,1h),2.26(s,3h),2.04(s,3h),1.44-0.85(m,18h).
13
c{1h}nmr(150mhz,cdcl3):δ201.1,200.7,150.9,149.3,129.9,121.7,113.6,109.6,101.6,68.7,60.6,59.4,58.2,57.4,42.0,40.7,40.1,33.8,31.2,28.0,20.5,19.6,16.9.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
24h36
n3o
6 462.2599；found 462.2602。
[0052]
实施例17
[0053][0054]
在反应管中依次加入1a(33mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2b(51μl,0.4mmol)，氧铵盐t

bf
4-(3a,97mg,0.4mmol)和碳酸钠(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄色液体产物4h(71mg,80％,》20:1dr)。该化合物的表征数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.21-7.17(m,2h),6.90(d,j＝8.0hz,2h),6.73(t,j＝7.2hz,1h),4.85(d,j＝10.8hz,1h),4.76(s,1h),4.44(d,j＝11.2hz,1h),4.34-4.27(m,1h),3.91-3.87(m,1h),3.68-3.59(m,3h),3.35-3.32(m,1h),2.21(s,3h),1.45-0.87(m,21h).
13
c{1h}nmr(150mhz,cdcl3):δ200.5,167.1,150.4,128.9,118.6,115.9,102.0,61.6,59.9,58.26,58.23,41.3,40.8,40.2,34.0,33.8,29.9,20.6,19.7,17.0,13.7.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
25h39
n2o
5 447.2853；found 447.2846。
[0055]
实施例18
[0056][0057]
在反应管中依次加入1a(33mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2c(46μl,0.4mmol)，氧铵盐t

bf
4-(3a,97mg,0.4mmol)和碳酸钠(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄色液体产物4i(64mg,71％,》20:1dr)。该化合物的表征数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.21(t,j＝8.0hz,2h),6.80(d,j＝8.8hz,2h),6.77-6.73(m,1h),4.93(s,1h),4.84(d,j＝10.8hz,1h),4.33-4.27(m,2h),3.71(s,3h),3.66-3.60(m,2h),3.31-3.26(m,4h),1.47-0.93(m,18h).
13
c{1h}nmr(100mhz,cdcl3):δ167.9,167.3,150.1,129.0,118.8,116.0,101.7,60.5,59.4,58.8,58.3,52.6,52.1,51.4,41.1,40.8,40.2,34.0,33.8,20.6,19.8,17.0.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
24h37
n2o
6 449.2646；found 449.2634。
[0058]
实施例19
[0059][0060]
在反应管中依次加入1h(40mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2d(65mg,0.4mmol)，氧铵盐t

bf
4-(3a,97mg,0.4mmol)和碳酸钠(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄色液体产物4j(60mg,59％,》20:1dr)。该化合物的表征数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.92(d,j＝7.6hz,2h),7.57(t,j＝7.2hz,1h),7.45(t,j＝7.2hz,2h),7.05(d,j＝8.8hz,2h),6.72(d,j＝8.8hz,2h),5.53(d,j＝10.8hz,1h),4.99(d,j＝10.4hz,1h),4.86(s,1h),4.32-4.27(m,1h),3.59-3.55(m,1h),3.40-3.33(m,1h),3.14-3.11(m,1h),2.23(s,3h),1.51-0.76(m,18h).
13
c{1h}nmr(150mhz,cdcl3):δ200.8,193.8,149.4,137.1,133.8,129.1,128.7,128.6,123.7,117.3,102.2,61.6,60.7,60.5,59.4,57.7,41.8,40.8,40.2,33.8,30.4,27.0,20.6,19.5,17.0.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
29h38
cln2o
4 513.2515；found 513.2516。
[0061]
实施例20
[0062][0063]
在反应管中依次加入1a(33mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2e(86mg,0.4mmol)，氧铵盐t

bf
4-(3a,97mg,0.4mmol)和碳酸钠(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝5/1,v/v)得黄色液体产物4k(42mg,50％,》20:1dr)。该化合物的表征数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.29(d,j＝8.8hz,2h),7.23-7.17(m,2h),6.80-6.75(m,5h),5.29(d,j＝2.4hz,1h),4.81(d,j＝2.0hz,1h),4.20-4.16(m,1h),3.96-3.93(m,1h),3.75(s,3h),3.43-3.40(m,2h),1.51-1.44(m,5h),1.32-1.27(m,4h),1.11(br s,6h),0.99(br s,3h).
13
c{1h}nmr:δ158.7,150.4,131.2,129.1,128.8,118.9,115.9,113.7,105.2,62.7,61.6,60.6,59.4,55.3,44.4,40.5,40.1,34.2,33.8,20.8,20.1,17.2.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
26h37
n2o
3 425.2799；found 425.2790。
[0064]
实施例21
[0065][0066]
在反应管中依次加入1a(33mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2f(64μl,0.4mmol)，氧铵盐t

bf
4-(3a,97mg,0.4mmol)和碳酸钠(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝5/1,v/v)得黄色固体产物4l(39mg,54％,》20:1dr)。该化合物的表征数据如下：mp 73-74℃.1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.28-7.23(m,2h),6.85(d,j＝8.0hz,2h),6.81-6.78(m,1h),5.76-5.66(m,1h),5.10-5.01(m,2h),4.98(s,1h),4.28-4.22(m,1h),4.05-4.01(m,1h),3.74-3.70(m,1h),3.31-3.17(m,2h),2.52-2.44(m,1h),2.24-2.18(m,1h),1.50-1.13(m,18h).
13
c{1h}nmr(150mhz,cdcl3):δ150.0,135.0,129.3,118.6,117.9,115.1,102.0,60.4,59.3,59.2,58.5,41.3,40.6,40.1,34.3,33.9,31.8,20.8,20.2,17.1.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
22h35
n2o2359.2693；found 359.2689。
[0067]
实施例22
[0068][0069]
在反应管中依次加入1a(33mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(41μl,0.4mmol)，氧铵盐3e(109mg,0.4mmol)和碳酸钠(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄色液体产物4m(75mg,84％,》20:1dr)。该化合物的表征数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.22(t,j＝7.6hz,2h),6.94(d,j＝8.0hz,2h),6.78(t,j＝7.2hz,1h),4.93(d,j＝11.2hz,1h),4.68(d,j＝10.8hz,1h),4.59(s,1h),4.28-4.21(m,1h),4.61-3.54(m,2h),3.40-3.29(m,5h),2.21(s,3h),1.93(s,3h),1.87-1.84(m,2h),1.38-1.19(m,8h),1.01(s,3h),1.98(s,3h).
13
c{1h}nmr(150mhz,cdcl3):δ201.9,201.3,150.0,129.2,119.2,116.3,101.8,71.4,69.2,60.9,59.6,58.3,57.8,55.8,45.5,44.8,41.7,34.0,33.9,31.2,27.4,21.6,20.9.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
25h39
n2o
5 447.2853；found 447.2852。
[0070]
实施例23
[0071][0072]
在反应管中依次加入1a(33mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(41μl,0.4mmol)，氧铵盐3f(104mg,0.4mmol)和碳酸钠(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄色液体产物4n(67mg,77％,》20:1dr)。该化合物的表征数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.22(t,j＝7.6hz,2h),6.94(d,j＝8.0hz,2h),6.78(t,j＝7.2hz,1h),4.93(d,j＝11.2hz,1h),4.68(d,j＝10.8hz,1h),4.59(s,1h),4.28-4.22(m,1h),4.14-4.09(m,1h),3.61-3.54(m,2h),3.36-3.33(m,1h),2.22(s,3h),2.03(s,1h),1.94(s,3h),1.88-1.78(m,2h),1.45-1.39(m,2h),1.27(s,3h),1.18(s,3h),1.00(s,3h),0.97(s,3h).
13
c{1h}nmr(150mhz,cdcl3):δ202.0,201.3,149.9,129.2,119.3,116.3,101.8,69.2,62.8,61.0,59.7,58.4,57.7,49.1,48.4,41.7,33.9,33.8,31.2,27.4,21.5,20.8.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
24h37
n2o
5 433.2697；found 433.2695。
[0073]
实施例24
[0074][0075]
在反应管中依次加入4k(64mg,0.15mmol)，thf(2ml)，h2o(3ml)，acoh(2ml)，和锌粉(96mg,1.5mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应1h，然后向反应体系加入锌粉(96mg,1.5mmol)并在空气气氛下于70℃搅拌反应2h。然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝2/1,v/v)得黄色液体产物5(24mg,56％)。该化合物的表征数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.25-7.15(m,4h),6.90-6.87(m,3h),6.76-6.74(m,2h),5.20-5.14(m,1h),4.35-4.34(m,1h),4.20-3.88(m,2h),3.72(s,3h),3.42-3.07(m,3h).
13
c{1h}nmr(100mhz,cdcl3):δ158.9,150.5,130.7,129.8,129.0,121.5,120.1,119.4,113.8,113.5,95.3,65.8,61.7,55.1,47.6.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
17h20
no3286.1438；found 286.1438。
[0076][0077]
化合物5可进一步经由以下文献报道的三步反应合成具有止吐作用nk-1受体拮抗剂-l-742,694的核心结构单元(zhao,g.；canterbury,d.p.；taylor,a.p.；cheng,x.；mikochik,p.；bagley,s.w.；tong,r.org.lett.2020,22,458；he,y.-p.；wu,h.；wang,q.；zhu,j.j.am.chem.soc.2021,143,7320.)。
[0078]
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。