一种二氟甲基磺酰氯的合成方法与流程

1.本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种二氟甲基磺酰氯的合成方法。


背景技术：

2.二氟甲基磺酰氯是一种未来可能存在大量需求的医药化工中间体。二氟甲基磺酰氯的现有合成路径有以下四种：
3.(1)
4.(2)
5.(3)
6.(4)
7.前述四种合成路径均分为两步，在第一步中，方法(1)、(2)和(3)所使用的二氟化物不易得，价格较高，不利于控制成本，方法(4)使用的氟利昂-22虽然易得，不过作为气体，按照传统的合成路径，需要高压反应设备，对于设备场地的要求较高，不利于成本控制；第二步的方法基本一致，都是使用氯气作为氯化原料，将第一步获得的中间体转化为最终产物，而氯气作为一种剧毒性气体，不适于在大规模合成中使用。


技术实现要素：

8.本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种二氟甲基磺酰氯的合成方法，操作简单，产率高，副反应少，避免了现有技术中的高压反应和有毒气体的使用，生产难度低，生产安全性高。
9.本发明提供了如下的技术方案：
10.一种二氟甲基磺酰氯的合成方法，包括以下步骤：
11.将苄硫醇加入到氟利昂-22溶液中，得到溶液a；
12.将四丁基溴化铵加入到氢氧化钠水溶液中，得到溶液b；
13.将溶液a和溶液b通入连续流微反应器中，反应获得的混合物除去下层水相，取上层有机相进行减压蒸馏，得到中间体；
14.将所述中间体溶于溶剂得到中间体溶液，将中间体溶液与氯磺酸溶液通入连续流微反应器，反应获得的混合物进行蒸馏，得到目标产物二氟甲基磺酰氯；
15.化学反应式为：
[0016][0017]
进一步的，所述氟利昂-22溶液是通过将二甲基四氢呋喃冷却到-78℃后通入氟利昂-22获得，所述氟利昂-22溶液中氟利昂-22的质量分数为1～10％。
[0018]
进一步的，所述苄硫醇在-10℃的温度下加入氟利昂-22溶液中，所述苄硫醇与氟利昂-22的摩尔比为1:1～1:100。
[0019]
进一步的，所述氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的质量分数为0.1～20％，所述四丁基溴化铵的加入质量为氢氧化钠水溶液质量的0.1～20％。
[0020]
进一步的，所述溶液a和溶液b按1:1的体积比通入连续流微反应器中，控制反应时间为1～30min，优选为3～15min，进一步优选为5～8min；反应温度为0～200℃，优选为70～130℃，进一步优选为90～110℃。
[0021]
进一步的，溶液a和溶液b的流速和为3.3～100ml/min，优选为12.5～20ml/min；溶液a和溶液b的流速比为1:10～10:1，优选为1:1。
[0022]
进一步的，配制所述中间体溶液所用的溶剂为乙腈、醋酸和水的混合液，所述中间体溶液中中间体的质量分数为1～20％，优选为5％。
[0023]
进一步的，所述氯磺酸溶液通过将氯磺酸溶于乙腈获得，所述氯磺酸溶液中氯磺酸的质量分数为1～25％，优选为10％。
[0024]
进一步的，所述中间体溶液和氯磺酸溶液按1:1的体积比通入连续流微反应器中，控制反应时间为1～30min，优选为3～15min，进一步优选为5～8min；反应温度为0～200℃，优选为60～120℃，进一步优选为80～100℃。
[0025]
进一步的，中间体溶液和氯磺酸溶液的流速和为3.3～100ml/min，中间体溶液和氯磺酸溶液的流速比为1:10～10:1，优选为1:1。
[0026]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0027]
(1)本发明以氟利昂-22溶液作为原料，以连续流微反应器为反应场所，实现第一步合成反应获得中间体，避免了现有技术中需配备额外的压力装置以实现高压反应的问题，降低了生产难度，提高了生产安全性；
[0028]
(2)本发明以氯磺酸溶液作为原料，以连续流微反应器为反应场所，实现第二步合成反应获得目标产物二氟甲基磺酰氯，避免了现有技术中有毒气体氯气的使用，提高了生产安全性；
[0029]
(3)本发明采用的氟利昂-22、苄硫醇和氯磺酸等原料，都是易得的初级化工原料，
原料成本低；
[0030]
(4)本发明提供的合成方法，产率高，副反应少，后处理和纯化过程简单，容易操作，污染少；
[0031]
(5)本发明提供的合成方法，可以实现自动化连续生产，很容易实现公斤级的生产，且整套反应系统占地几平方米，对场地要求低。
具体实施方式
[0032]
以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
[0033]
(一)中间体的合成
[0034]
实施例1
[0035]
(1)将1l二甲基四氢呋喃冷却到-78℃后通入氟利昂-22，得到质量分数为5％的氟利昂-22溶液，然后在-10℃的温度下加入50g苄硫醇，得到溶液a；
[0036]
(2)配制质量分数为10％的氢氧化钠水溶液1000g，加入8g四丁基溴化铵，得到溶液b；
[0037]
(3)将溶液a和溶液b通入体积为30ml的连续流微反应器中，控制溶液a和溶液b的流速均为5ml/min，控制反应时间为3min，控制反应温度为90℃，反应获得的混合物除去下层水相，取上层有机相进行减压蒸馏，得到中间体，核磁产率为22％。
[0038]
实施例2
[0039]
本实施例采用实施例1中的合成方法，与实施例1的不同之处在于，控制反应温度为100℃，中间体的核磁产率为62％。
[0040]
实施例3
[0041]
本实施例采用实施例1中的合成方法，与实施例1的不同之处在于，控制反应温度为110℃，中间体的核磁产率为94％。
[0042]
实施例4
[0043]
本实施例采用实施例1中的合成方法，与实施例1的不同之处在于，控制溶液a和溶液b的流速均为2.5ml/min，中间体的核磁产率为65％。
[0044]
实施例5
[0045]
本实施例采用实施例1中的合成方法，与实施例1的不同之处在于，控制溶液a和溶液b的流速均为2.5ml/min，控制反应温度为100℃，中间体的核磁产率为100％。
[0046]
实施例6
[0047]
本实施例采用实施例1中的合成方法，与实施例1的不同之处在于，控制溶液a和溶液b的流速均为2.5ml/min，控制反应温度为110℃，中间体的核磁产率为100％。
[0048]
实施例7
[0049]
(1)将1l二甲基四氢呋喃冷却到-78℃后通入氟利昂-22，得到质量分数为10％的氟利昂-22溶液，然后在-10℃的温度下加入50g苄硫醇，得到溶液a；
[0050]
(2)配制质量分数为10％的氢氧化钠水溶液1000g，加入8g四丁基溴化铵，得到溶液b；
[0051]
(3)将溶液a和溶液b通入体积为30ml的连续流微反应器中，控制溶液a和溶液b的
流速均为2.5ml/min，控制反应时间为6min，控制反应温度为90℃，反应获得的混合物除去下层水相，取上层有机相进行减压蒸馏，得到中间体，核磁产率为100％。
[0052]
实施例8
[0053]
(1)将1l二甲基四氢呋喃冷却到-78℃后通入氟利昂-22，得到质量分数为1％的氟利昂-22溶液，然后在-10℃的温度下加入10g苄硫醇，得到溶液a；
[0054]
(2)配制质量分数为10％的氢氧化钠水溶液1000g，加入8g四丁基溴化铵，得到溶液b；
[0055]
(3)将溶液a和溶液b通入体积为30ml的连续流微反应器中，控制溶液a和溶液b的流速均为2.5ml/min，控制反应时间为6min，控制反应温度为120℃，反应获得的混合物除去下层水相，取上层有机相进行减压蒸馏，得到中间体，核磁产率为53％。
[0056]
(二)二氟甲基磺酰氯的合成
[0057]
实施例9
[0058]
将100g中间体溶于乙腈/醋酸/水的混合液(2l/200ml/10ml)中，得到中间体溶液；将100g氯磺酸溶于1l乙腈中，得到氯磺酸溶液；然后将中间体溶液与氯磺酸溶液通入体积为30ml的连续流微反应器中，控制中间体溶液与氯磺酸溶液的流速均为4ml/min，控制反应时间为3.75min，控制反应温度为60℃，反应获得的混合物进行蒸馏，得到目标产物二氟甲基磺酰氯，核磁产率为28％。
[0059]
实施例10
[0060]
本实施例采用实施例9中的合成方法，与实施例9的不同之处在于，控制反应温度为80℃，二氟甲基磺酰氯的核磁产率为55％。
[0061]
实施例11
[0062]
本实施例采用实施例9中的合成方法，与实施例9的不同之处在于，控制反应温度为90℃，二氟甲基磺酰氯的核磁产率为78％。
[0063]
实施例12
[0064]
本实施例采用实施例9中的合成方法，与实施例9的不同之处在于，控制中间体溶液与氯磺酸溶液的流速均为2ml/min，二氟甲基磺酰氯的核磁产率为51％。
[0065]
实施例13
[0066]
本实施例采用实施例9中的合成方法，与实施例9的不同之处在于，控制中间体溶液与氯磺酸溶液的流速均为2ml/min，控制反应温度为80℃，二氟甲基磺酰氯的核磁产率为69％。
[0067]
实施例14
[0068]
本实施例采用实施例9中的合成方法，与实施例9的不同之处在于，控制中间体溶液与氯磺酸溶液的流速均为2ml/min，控制反应温度为90℃，二氟甲基磺酰氯的核磁产率为98％。
[0069]
实施例15
[0070]
将200g中间体溶于乙腈/醋酸/水的混合液(2l/200ml/10ml)中，得到中间体溶液；将200g氯磺酸溶于1l乙腈中，得到氯磺酸溶液；然后将中间体溶液与氯磺酸溶液通入体积为30ml的连续流微反应器中，控制中间体溶液与氯磺酸溶液的流速均为6ml/min，控制反应时间为2.5min，控制反应温度为80℃，反应获得的混合物进行蒸馏，得到目标产物二氟甲基
磺酰氯，核磁产率为82％。
[0071]
实施例16
[0072]
将50g中间体溶于乙腈/醋酸/水的混合液(2l/200ml/10ml)中，得到中间体溶液；将50g氯磺酸溶于1l乙腈中，得到氯磺酸溶液；然后将中间体溶液与氯磺酸溶液通入体积为30ml的连续流微反应器中，控制中间体溶液与氯磺酸溶液的流速均为3ml/min，控制反应时间为5min，控制反应温度为100℃，反应获得的混合物进行蒸馏，得到目标产物二氟甲基磺酰氯，核磁产率为51％。
[0073]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。