一种阴茎功能康复的组合物及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及中药组合物技术领域，具体涉及一种阴茎功能康复的组合物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.男性勃起功能障碍(ed)，是指男性持续或反复发生不能达到或维持勃起完成，可表现为获得勃起的能力不一致，仅能维持短暂勃起的趋向或完全不能勃起。ed是男性最常见的一种功能性障碍。在男性人群中，ed发病率随着年龄的增长而升高。据权威机构统计，55岁以下的为7％，60岁以上18.6％-75％。ed病因主要分为心源性和器质性两大类。器质性ed包括神经性、血管性的内分泌性。以往普遍认为86-90％的ed是心理障碍。然而人类的性活动是涉及很多方面的复杂的生理过程，往往是心理性和器质性因素相互作用，相互影响。
3.目前市场上用于治疗雄性勃起功能障碍的药物主要有三类：第一类为中国传统中药，中药治疗副作用小，但治疗周期长，这主要是由于现有中药的提取方法使药物大部分的有效成分在高温下失去活性，或者提取药物的过程中因没有打破细胞壁的屏障使有效成分的很大一部分还存留在药材内部；第二类为西药——磷酸二酯酶抑制剂，包括伐地那非、他达拉非与西地那非，这类药虽然效果较好，但服用后的不良反应很多，且作用时间短。比如西地那非常见的不良反应有头痛、面部潮红、心绞痛、消化不良和肌肉疼痛，其次为鼻塞、腹泻、头晕和皮疹，其发生率100mg剂量常高于50mg剂量。更严重的，这类药常会使人血压升高，并且服用后对肝脏和肾脏造成损害；第三类为以动物器官所制成的药物，这类药物通过促进血液循环，补充雄性激素来达到治疗目的，服用后也会使血压升高。因此，研究和生产一种安全、有效、廉价、毒副作用低的药物具有深远的社会意义。
4.阿伐那非是一种比西地那非更强效、选择性更高的pde5抑制剂。临床前研究表明，阿伐那非和有机硝酸类药物联合用药时对血压的降低的副作用要显著低于相应的西地那非。该化合物对其他磷酸二酯酶亲和性很弱，这些结果表明该化合物的心血管副作用应该比西地那非弱。另外，阿伐那非对pde6的抑制作用很弱，因此其很可能没有其他已上市药物具有的视力障碍副作用。ⅱ期和ⅲ期临床试验显示患者服用阿伐那非或西地那非，60％的硬度持续时间都显著好于安慰剂。该化合物的治疗剂量在50mg或100mg的达峰时间显著长于西地那非，而西地那非的峰反应时间在60-120分钟后出现。因此，其起效要比西地那非快，而且耐受性比较好，没有病人因不良反应退出试验。最常见的不良反应仅是面色潮红，副作用和安全性令人满意。因此阿伐那非可以成为一个选择性更高，起效快，副作用少的新一代ed治疗药物。
5.中医认为，男性性功能障碍有7个原因：先天不足、久病肾虚、饮食失调、房劳无度、情志不调、手淫过度、外感邪毒，中医辨证施治，可以兼顾心理性和器质性的因素，以达到预期的治疗效果。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于提出一种阴茎功能康复的组合物及其制备方法和应用，经过本发明各组分配伍后，各组分有机结合在一起，可以改善阴茎勃起时的射精时间及性生活满意度（iief-5评分）。
7.本发明的技术方案是这样实现的：本发明提供一种阴茎功能康复的组合物，包括：甘油、丙二醇、透皮吸收促进剂、牡蛎提取物、淫羊藿提取物、蛇床子提取物、薄荷提取物、花椒提取物、前列腺素e1、香精。
8.作为本发明的进一步改进，由以下原料按重量份制备而成：甘油25-35份、丙二醇25-35份、透皮吸收促进剂25-35份、牡蛎提取物15-25份、淫羊藿提取物15-25份、蛇床子提取物15-25份、薄荷提取物25-35份、花椒提取物25-35份、前列腺素e10.1-4份、香精1-2份。
9.作为本发明的进一步改进，所述透皮吸收促进剂为氮酮、月桂氮酮、薄荷醇、桉叶油、新型透皮吸收促进剂中的至少一种；所述新型透皮吸收促进剂的结构式如式i所示：式i。
10.优选地，所述透皮吸收促进剂为新型透皮吸收促进剂和氮酮的混合物，质量比为3-5:2。
11.作为本发明的进一步改进，所述新型透皮吸收促进剂的制备方法如下：s1.将季戊四醇和氯化亚砜反应，制得中间体a，结构如下：；s2.将中间体a、碱和己内酰胺反应，制得新型透皮吸收促进剂。
12.作为本发明的进一步改进，步骤s1中所述季戊四醇和氯化亚砜的物质的量之比为1:4.1-4.3；所述反应温度为0-4℃，反应时间为30-50min。
13.作为本发明的进一步改进，步骤s2中所述中间体a、碱和己内酰胺的物质的量之比1:4-7：4-4.2；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种，所述反应
温度为40-50℃，时间为3-5h。
14.作为本发明的进一步改进，所述新型透皮吸收促进剂的制备方法具体如下：s1.将4.1-4.3摩尔当量的氯化亚砜溶于有机溶剂中，滴加溶有1摩尔当量的季戊四醇的有机溶液，将体系置于0-4℃，搅拌反应30-50min，减压除去溶剂和过量的氯化亚砜，得到中间体a；s2.将1摩尔当量的中间体a和4-7摩尔当量的碱加入有机溶剂中，加热至40-50℃，边搅拌边滴加溶有4-4.2摩尔当量的己内酰胺的有机溶液，继续搅拌3-5h，过滤，滤液减压除去溶剂，柱层析色谱分离，得到新型透皮吸收促进剂。
15.作为本发明的进一步改进，所述香精选自柠檬香精、薄荷香精、迷迭香香精、肉桂香精、薰衣草香精、茉莉香精中的至少一种。
16.本发明进一步保护一种上述阴茎功能康复的组合物的制备方法，将甘油、丙二醇、透皮吸收促进剂混合，加热至30-40℃，剪切力为700-800r/min，搅拌混匀20-40min；加入牡蛎提取物、淫羊藿提取物、蛇床子提取物、薄荷提取物、花椒提取物，继续搅拌20-40min，加入前列腺素e1；降温至室温20-30℃，加入香精，搅拌20-40min，分装，灭菌，得到阴茎功能康复的组合物。
17.本发明进一步保护一种上述阴茎功能康复的组合物在制备治疗男性勃起功能障碍的产品中的应用。
18.本发明具有如下有益效果：牡蛎提取物：生蚝是传统滋补品，据《本草纲目》记载：“生蚝，治虚损，壮阳，解毒，补男女气血，令肌肤细嫩，防衰老。”主要成分糖原能迅速补充恢复体力，并可以提高机体免疫力。临床大量的资料证实，牡蛎具有提高男性血清睾酮水平、调节血脂、抑制血小板聚集、改善高血糖症状、提高人体免疫力、促进新陈代谢等功能，对抗癌和防止癌细胞扩散也有一定效果。包括：1、增强男性性功能，牡蛎肽能有效提高血清睾酮水平，增强男性性功能。同时具有调节机体生理功能和为机体提高营养的双重功能；2、保护肝脏，牡蛎粉提取物对实验性肝损伤具有很好的保护作用，能显著降低ccl4所引起的即兴肝损伤血清alt/ast含量，减轻干细胞损伤程度；3、增强免疫力：牡蛎肽中含有的牡蛎多糖可以增强机体免疫能力，抑制流感病毒增殖的作用。
19.淫羊藿提取物：淫羊藿是小檗科植物的一个属，共有50余品种，有效成分已被证实是淫羊藿苷（icariin），为黄酮糖苷的一种。动物或体外研究研究表明，淫羊藿苷及其衍生物除了有抗炎、抗骨质疏松和神经保护特性，还能增加阴茎中的一氧化氮合成，抑制海绵状平滑肌中的5型磷酸二酯酶（pde5），提升神经营养作用，增强平滑肌增殖，减少晚期糖基化终产物形成。体外研究发现，淫羊藿提取物能对pde5发挥抑制活性，因此它可以进一步提高一氧化氮的作用，有助于维持勃起。另则动物研究发现，与对照组相比，补充淫羊藿提取物能增加一氧化氮水平和平滑肌作用改善阴茎功能。
20.蛇床子提取物：蛇床子有温肾壮阳、燥湿、祛风、杀虫的功效。清代名医陈士铎在他的《本革新编》中曾说：“蛇床子，功用颇奇，内外俱可施治，而外治尤良”。现代医学研究也发现，蛇床子有类似性激素样作用，可提高人体免疫力，促进人体造血功能，保护肾上腺皮质。而具有延缓衰老，减轻化疗毒副反应，延年益寿的功效。也可用来治疗男性阳痿、性功能减退等疾病。
21.花椒提取物：花椒归肝肾二经，主要针对脾阳不足、寒邪肝脉所导致的各种病症。如胃脘疼痛、胁肋疼痛、恶心等问题，对于肾阳不足导致的男科疾病治疗作用较好。同时壮阳药主要指具有补肾壮阳的中药，如淫羊藿等。花椒对于脾阳虚又兼有肾阳虚的病症，可和补肾壮阳药一起联合使用。
22.前列腺素e1是前列腺素的一种，是一种脂类物质。前列腺素e1具有舒张血管、改善末梢循环、防止血小板聚集以及抑制血栓形成的作用。前列腺素e1参与阴茎的勃起。男性勃起是阴茎受刺激后，血液快速进入阴茎海绵体，血管舒张，导致阴茎变硬、变长、撑起的过程。前列腺素e1可以抑制血小板聚集和血管扩张，激活细胞内腺苷酸环化酶，成倍增加血管平滑肌和血小板内的环磷酸腺苷水平，使血管扩张，并产生惰性血小板，抑制血小板聚集、动脉粥样脂质斑块形成、血栓素a2生成，从而改善阴茎勃起功能。
23.经过本发明各组分配伍后，各组分有机结合在一起，可以改善阴茎勃起时的射精时间及性生活满意度（iief-5评分），其中，蛇床子有类似性激素样作用，可提高人体免疫力，治疗性欲减退；牡蛎肽能有效提高血清睾酮水平；前列腺素e1具有舒张血管、改善末梢循环等功能，有效改善阴茎勃起；花椒对于脾阳虚又兼有肾阳虚的病症，可和补肾壮阳的淫羊藿一起联合使用；而淫羊藿提取物能对pde5发挥抑制活性，可以进一步提高一氧化氮的作用，有助于维持勃起，从而多方面、全角度改善男性勃起功能障碍。
24.本发明制备了一种新型透皮吸收促进剂，含有4分子的己内酰胺，明显提高了透皮吸收效果，化学性质稳定，增强本发明中药组合物穿透皮肤的效果，原料廉价，简单易得，制备方法简单温和，生产成本低，加入组合物中，制得的阴茎功能康复的组合物对于改善男性勃起功能障碍具有极好的治疗效果，具有广阔的应用前景。
附图说明
25.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
26.图1为本发明新型透皮吸收促进剂的合成路线图。
具体实施方式
27.下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
28.制备例1如图1，新型透皮吸收促进剂的制备方法具体如下：s1.将4.1mol氯化亚砜溶于100ml二氯甲烷中，滴加20ml溶有1mol季戊四醇的二氯甲烷溶液，将体系置于0℃，搅拌反应30min，减压除去溶剂和过量的氯化亚砜，得到中间体a，收率为96%，esi-ms（m h）

为208.0；s2.将1mol中间体a和4mol 氢氧化钠加入100ml二氯甲烷中，加热至40℃，边搅拌
边滴加溶有50ml 4mol己内酰胺的二氯甲烷溶液，继续搅拌3h，过滤，滤液减压除去溶剂，柱层析色谱分离，得到新型透皮吸收促进剂，收率为92%，esi-ms（m h）

为516.4。
[0029]1hnmr（cdcl3，300mhz）δ：3.2（t，8h），3.12（s，8h），2.17（t，8h），1.57（m，16h），1.28（m，8h）。
[0030]
制备例2如图1，新型透皮吸收促进剂的制备方法具体如下：s1.将4.3mol氯化亚砜溶于100ml二氯甲烷中，滴加20ml溶有1mol季戊四醇的二氯甲烷溶液，将体系置于4℃，搅拌反应50min，减压除去溶剂和过量的氯化亚砜，得到中间体a，收率为93%；s2.将1mol中间体a和7mol 氢氧化钠加入100ml二氯甲烷中，加热至40-50℃，边搅拌边滴加溶有50ml 4.2mol己内酰胺的二氯甲烷溶液，继续搅拌5h，过滤，滤液减压除去溶剂，柱层析色谱分离，得到新型透皮吸收促进剂，收率为90%。
[0031]
制备例3如图1，新型透皮吸收促进剂的制备方法具体如下：s1.将4.2mol氯化亚砜溶于100ml二氯甲烷中，滴加20ml溶有1mol季戊四醇的二氯甲烷溶液，将体系置于2℃，搅拌反应40min，减压除去溶剂和过量的氯化亚砜，得到中间体a，收率为97%；s2.将1mol中间体a和5.5mol 氢氧化钾加入100ml二氯甲烷中，加热至45℃，边搅拌边滴加溶有50ml 4.1mol己内酰胺的二氯甲烷溶液，继续搅拌4h，过滤，滤液减压除去溶剂，柱层析色谱分离，得到新型透皮吸收促进剂，收率为94%。
[0032]
实施例1原料组成（重量份）：甘油25份、丙二醇25份、透皮吸收促进剂25份、牡蛎提取物15份、淫羊藿提取物15份、蛇床子提取物15份、薄荷提取物25份、花椒提取物25份、前列腺素e1 0.1份、薰衣草香精1份。所述透皮吸收促进剂为制备例1制得的新型透皮吸收促进剂和氮酮的混合物，质量比为3:2。
[0033]
制备方法包括：将甘油、丙二醇、透皮吸收促进剂混合，加热至30℃，剪切力为700r/min，搅拌混匀20min；加入牡蛎提取物、淫羊藿提取物、蛇床子提取物、薄荷提取物、花椒提取物，继续搅拌20min，加入前列腺素e1；降温至室温20℃，加入薰衣草香精，搅拌20min，分装，灭菌，得到阴茎功能康复的组合物。
[0034]
实施例2原料组成（重量份）：甘油35份、丙二醇35份、透皮吸收促进剂35份、牡蛎提取物15-25份、淫羊藿提取物25份、蛇床子提取物25份、薄荷提取物35份、花椒提取物35份、前列腺素e1 4份、迷迭香香精2份。所述透皮吸收促进剂为制备例2制得的新型透皮吸收促进剂和氮酮的混合物，质量比为5:2。
[0035]
制备方法包括：将甘油、丙二醇、透皮吸收促进剂混合，加热至40℃，剪切力为800r/min，搅拌混匀40min；加入牡蛎提取物、淫羊藿提取物、蛇床子提取物、薄荷提取物、花椒提取物，继续搅拌40min，加入前列腺素e1；降温至室温30℃，加入迷迭香香精，搅拌40min，分装，灭菌，得到阴茎功能康复的组合物。
[0036]
实施例3
原料组成（重量份）：甘油30份、丙二醇30份、透皮吸收促进剂30份、牡蛎提取物20份、淫羊藿提取物20份、蛇床子提取物20份、薄荷提取物30份、花椒提取物30份、前列腺素e1 2份、柠檬香精1.5份。所述透皮吸收促进剂为制备例3制得的新型透皮吸收促进剂和氮酮的混合物，质量比为4:2。
[0037]
制备方法包括：将甘油、丙二醇、透皮吸收促进剂混合，加热至35℃，剪切力为750r/min，搅拌混匀30min；加入牡蛎提取物、淫羊藿提取物、蛇床子提取物、薄荷提取物、花椒提取物，继续搅拌30min，加入前列腺素e1；降温至室温25℃，加入柠檬香精，搅拌30min，分装，灭菌，得到阴茎功能康复的组合物。
[0038]
实施例4与实施例3相比，透皮吸收促进剂为单一的新型透皮吸收促进剂，其他条件均不改变。
[0039]
实施例5与实施例3相比，透皮吸收促进剂为单一的氮酮，其他条件均不改变。
[0040]
对比例1与实施例3相比，未添加透皮吸收促进剂，其他条件均不改变。
[0041]
对比例2与实施例3相比，未添加前列腺素e1，其他条件均不改变。
[0042]
测试例1取雄性清洁级昆明小鼠72只，25-30g/只，随机分为正常组、模型组、实施例1-5组和对比例1-2组，每组8只，除正常组外，其他组悬吊应激法小鼠造模。另准备雌性清洁级昆明小鼠360只，25-30g/只。
[0043]
造模方法：雄性小鼠以尾部为支点将其悬吊于水面上，以前肢刚接触水面为准。水温20℃左右。每d1次，连续14d。并逐渐延长应激时间：第1-3d悬吊0.5h，第4-6d悬吊lh，第7-9d悬吊1.5h，第lo-11d悬吊2h，第11-14d悬吊5h。每次解除悬吊后10min灌胃给药。实施例1-5和对比例1-2组在小鼠阴茎部位涂抹给与相应的阴茎功能康复的组合物0.5g/d/只，正常组、模型组则每只小鼠涂抹给与同等量的生理盐水，连续给药14d。
[0044]
动情雌鼠的准备：在雄鼠悬吊的第ld开始每只雌鼠开始颈都皮下注射雌激素，1mg/kg，第3天开始加注黄体酮10mg／kg，造成雌鼠的发情模型，以后每天注射雌性激素和黄体酮维持雌鼠处于发情期。
[0045]
受孕试验：从悬吊第8d开始，将各组雄性小鼠悬吊之后与动情期雌性小鼠合笼(雌：雄=5：1)，每天早晨与下午分两次检查雌鼠的阴道，阴道中有黄色的颗粒样物者为出现阴道栓，并将有阴栓的雌鼠取出并记录。第15d终止计数，统计每组出现阴栓的雌鼠总数并计算每组阴栓出现率。
[0046]
结果见表1。
[0047]
表1
由上表可知，本发明实施例1-3制得的阴茎功能康复的组合物能明显改善勃起功能障碍小鼠的勃起功能。
[0048]
实施例4、5与实施例3相比，透皮吸收促进剂为单一的新型透皮吸收促进剂或氮酮，对比例1与实施例3相比，未添加透皮吸收促进剂。其阴栓数明显下降，阴栓出现率明显下降。本发明制备了一种新型透皮吸收促进剂，含有4分子的己内酰胺，明显提高了透皮吸收效果，化学性质稳定，增强本发明中药组合物穿透皮肤的效果，原料廉价，简单易得，制备方法简单温和，生产成本低，加入组合物中，制得的阴茎功能康复的组合物对于改善男性勃起功能障碍具有极好的治疗效果，具有广阔的应用前景。新型透皮吸收促进剂和氮酮的协同作用下，还能起到更好的促进活性物质吸收的效果。
[0049]
对比例2与实施例3相比，未添加前列腺素e1，前列腺素e1具有舒张血管、改善末梢循环等功能，有效改善阴茎勃起，前列腺素e1是前列腺素的一种，是一种脂类物质。前列腺素e1具有舒张血管、改善末梢循环、防止血小板聚集以及抑制血栓形成的作用。前列腺素e1参与阴茎的勃起。男性勃起是阴茎受刺激后，血液快速进入阴茎海绵体，血管舒张，导致阴茎变硬、变长、撑起的过程。前列腺素e1可以抑制血小板聚集和血管扩张，激活细胞内腺苷酸环化酶，成倍增加血管平滑肌和血小板内的环磷酸腺苷水平，使血管扩张，并产生惰性血小板，抑制血小板聚集、动脉粥样脂质斑块形成、血栓素a2生成，从而改善阴茎勃起功能。
[0050]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。