一种伏硫西汀的制备方法与流程

1.本发明属于医药制备技术领域，具体是涉及一种伏硫西汀的制备方法。


背景技术：

2.vortioxetine是由丹麦灵北制药公司(lundbeck)和日本武田药品公司(takeda pharmaceutical)联合研发的一种新型抗抑郁药物。音译名为沃替西汀，国内上市药品名为氢溴酸伏硫西汀，以下简称伏硫西汀，其游离态cas登录号:508233-74-7，化学名称为：1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪，其化学结构式如下：
[0003][0004]
原研灵北制药申请的专利wo2003029232、wo2007144005、wo2010094285中报道的合成方法如下：
[0005][0006]
该路线中以2,4-二甲基苯硫酚、邻溴碘苯为起始原料合成出2-(2,4-二甲基苯基硫基)溴苯，然后再与单boc哌嗪发生偶联反应，得到带有保护剂的沃替西汀，该线路中使用到的邻溴碘苯价格昂贵，偶连反应中也使用了重金属，导致工艺成本偏高，另外，哌嗪基的保护和脱保护也增加了工艺路线的复杂程度，无形中也使生产的周期加长，同时一定程度上也增加了工艺的成本。


技术实现要素：

[0007]
本发明要解决的技术问题是提供一种伏硫西汀的制备方法，提高产物的收率和纯度。
[0008]
本发明的内容为一种伏硫西汀的制备方法，在碱和催化剂条件下，2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯胺和双氯乙基胺盐反应，得到伏硫西汀，所述催化剂为碘化钾或碘化钠(优选为碘化钾)，所述碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯，优选为碳酸铯。
[0009]
其中一个实施例中，反应溶剂为邻二甲苯或者三甲苯，优选为邻二甲苯。
[0010]
上述反应的反应温度为130～160℃，优选为150℃。
[0011]
其中一个实施例中，2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯胺、双氯乙基胺盐、碱和催化剂的摩尔比为1:1.02～1.5:0.6～1.2:0.1～0.5，优选为1:1.05:1:0.1。
[0012]
本发明的伏硫西汀还可以和氢溴酸成盐得到氢溴酸伏硫西汀，所用的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选乙醇。
[0013]
其中一个实施例中，2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯胺的制备方法为，2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯经过还原反应得到。具体为，还原反应中，加入有还原剂、催化剂和活性炭，所述2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯、活性炭、催化剂和还原剂的摩尔比为1:1～3:0.2～0.5:3～5，优选为1:2:0.2:4。
[0014]
其中，上述还原反应的还原剂为铁、锌、锡、保险粉、水合肼或氢气，优选水合肼，体积浓度优选为80％。催化剂为无水三氯化铁、六水三氯化铁或氧化铁，优选六水三氯化铁。
[0015]
其中一个实施例中，2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯的制备方法为，2-卤代硝基苯、2,4-二甲基苯硫酚和碱直接混合，反应得到2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯，所述碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯，优选为碳酸钾，反应温度为75～100℃，优选为75～85℃。
[0016]
2-卤代硝基苯可以为邻氟硝基苯、邻氯硝基苯、邻溴硝基苯、邻碘硝基苯，优选为邻氯硝基苯。
[0017]
2-卤代硝基苯、2,4-二甲基苯硫酚和碱的摩尔比为1～1.2:1:1～1.2，优选为1.05:1:1。
[0018]
其反应路线如下：
[0019][0020]
本发明的有益效果是，本发明在制备伏硫西汀的过程中，加入催化剂，使用碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯为碱，有效的提高产物的收率和纯度。本发明在还原反应中，控制各原料的配比，降低活性炭和水合肼的用量，可以提高产物的收率和纯度。本发明在合成2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯时，采用碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯为碱，控制反应温度为75～100℃，可以有效的提高其收率和纯度。
[0021]
本发明的制备方法使用的原料易得，工艺简洁，质量优良且环保经济，有利于该原料药的工业化大规模大批量生产，促进其经济技术的发展。
附图说明
[0022]
图1为实施例1的hplc图；
[0023]
图2为对比例1的hplc图；
[0024]
图3为实施例2的hplc图；
[0025]
图4为实施例3的hplc图；
[0026]
图5为对比例2的hplc图；
[0027]
图6为实施例4的hplc图。
具体实施方式
[0028]
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
[0029]
实施例1
[0030]
于30l玻璃反应釜中，加入2,4-二甲基苯硫酚(iii)(1.00kg,7.23mol)、2-氯硝基苯(ii)(1.20kg，7.62mol)，无水碳酸钾(1.00kg，7.23mol)，dmf(5.67kg，77.58mol)，升温至内温达到80℃时，开始计时反应5小时。中控监测2,4-二甲基苯硫酚(iii)≤5％时，视为反应完全，停止反应。过滤，收集滤液，于0℃向滤液中滴加纯化水(10kg，555.56mol)，并搅拌1小时，搅拌完毕后过滤，收集滤饼，得到2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(iv)粗品。向粗品中加入无水乙醇(2.37kg，51.44mol)，升温至内温达到80℃，当固体完全溶解后，降温至0℃，并搅拌1小时，过滤，收集滤饼并干燥得到亮黄色固体2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(iv)1.83kg，收率97.6％，hplc：99.926％。
[0031]
对比例1
[0032]
和实施例1相比，区别在于无水碳酸钾(1.00kg，7.23mol)替换为氢氧化钾(0.405kg，7.23mol)，反应温度80℃替换为50℃，其他的和实施例1相同。中控检测有新增未知杂质，以及10％左右的原料残留。收率82％，hplc：85.190％。
[0033]
实施例2
[0034]
于30l反应釜中，加入2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(iv)(1.83kg，7.06mol)，活性炭(0.18kg，15.00mol)，六水三氯化铁(0.38kg，1.42mol)，无水乙醇(7.14kg，111.44mol)，升温至内温达到55℃，滴加80％水合肼(1.76kg，28.24mol，滴加完毕后保温1小时，之后升温至内温达到80℃，反应4小时。中控检测至化合物(iv)≤5％时，视为反应完全，停止反应。过滤，收集滤液并浓缩，得到2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(v)粗品，向化合物(v)粗品中，加入乙酸乙酯(8.24kg，93.46mol)，用纯化水(9.83kg，508.33mol)萃取三次。收集有机相，向有机相中加入无水硫酸镁(0.92kg，7.64mol)干燥，过滤收集滤液并浓缩，得到淡黄色粘稠液体2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(v)1.60kg，收率98.86％，hplc：99.924％。
[0035]
实施例3
[0036]
于30l反应釜中，加入2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(v)(1.60kg，6.97mol)，双氯乙基胺盐酸盐(iv)(1.31kg，7.37mol)，无水碳酸钾(0.96kg，6.95mol)，碘化钾(0.11kg,0.66mol)，邻二甲苯(14.06kg，13.25mol)，在氮气保护下，升温至内温达到145～155℃，反应24小时。中控检测化合物(v)≤5％时，视为反应完全，停止反应。在釜中减压浓缩蒸干溶剂，浓干后，加入纯化水(16.00kg，888.89mol)，浓盐酸(1.184kg，11.68mol)，二氯甲烷(10.61kg，124.93mol)，搅拌1小时，收集有机相并浓缩，浓缩完毕后，加入乙酸乙酯(14.40kg，163.64mol)搅拌2小时，搅拌完毕后过滤，收集滤饼。将滤饼转移至反应釜中，加入乙酸乙酯(8.00kg，90.80mol)，纯化水(8.00kg，444.44mol)无水碳酸钾(0.58kg，4.17mol)搅拌至溶清，弃去水层，再用纯化水(8.00kg，444.44mol)萃取两次，收集有机相，并浓缩，得到类白色固体沃替西汀(vii)1.96kg，收率95.13％，hplc：99.759％。
[0037]
对比例2
[0038]
和实施例3相比，区别在于：去掉碘化钾，将无水碳酸钾替换为氢氧化钾(0.39kg，6.95mol)，其他和实施例3相同。中控原料剩余78％，基本不反应。
[0039]
实施例4
[0040]
于30l反应釜中加入沃替西汀(vii)(1.96kg，6.57mol)，无水乙醇(7.74kg，168.00mol)，升温至内温达到50℃，当完全溶清后，滴加48％氢溴酸水溶液(1.66kg，9.88mol)，滴加完毕后，保温搅拌1小时，降温至内温达到0℃，搅拌1小时。搅拌完毕后，过滤，收集滤饼，得到氢溴酸伏硫西汀(i)粗品。将粗品(i)转移至反应釜中，加入无水乙醇(30.97kg，672.19mol)，升温至内温达到80℃，当完全溶清后，加入活性炭(0.20kg，16.67mol)脱色1小时，趁热过滤，收集滤液。浓缩滤液至原始体积的1/4左右，降温至0℃，搅拌1小时，趁冷过滤，收集滤饼并烘干，得到白色固体氢溴酸伏硫西汀(i)2.33kg，收率：93.52％，hplc：99.940％。
[0041]
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本技术的保护范围限于这些例子；在本技术的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本技术中一个或多个实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
[0042]
本技术中一个或多个实施例旨在涵盖落入本技术的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本技术中一个或多个实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本技术的保护范围之内。