祛痘修护组合物、祛痘修复微针贴片及其制备方法和应用与流程

1.本发明属于护肤品领域，具体为一种祛痘修护组合物、祛痘修复微针贴片及其制备方法和应用。


背景技术：

2.寻常痤疮俗称痘痘或青春痘，痤疮是一种常见的毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病，好发于青春期，男性略多于女性，但女性发病年龄比男性早(1-2)岁。痤疮的产生主要与皮脂分泌过多，毛囊皮脂腺导管堵塞、细菌感染、炎症和免疫反应等因素密切相关；在临床上按照痤疮的病变程度概括为“三度四级”，即轻度(1级)：仅有粉刺、中度(2级)：炎症丘疹、中度(3级)：脓胞、重度(4级)：结节&囊肿。痤疮会使患者自信减少、生活质量降低、抑郁，甚至造成精神紊乱的现象。
3.在日常生活中治疗痤疮常见的方法有：1、外用药物治疗，例如维a酸、维甲酸、阿达帕林等药物涂抹在痤疮处，主要不良反应表现为局部皮肤干燥、脱屑及刺激症状，2、在外用红霉素、克林毒素等抗生素上，由于耐药问题逐渐严重疗效欠佳，已逐渐很少使用；3、通过高浓度的酸用于皮肤，会使皮肤细胞成片脱落，过厚的角质也可以脱落，包括微粉刺、毛囊口过度增殖的细胞，常用的酸有水杨酸、羟基乙酸、乳糖酸等；使用前期需要建立皮肤耐受和使用频率，否则将破坏皮肤屏障功能变得敏感脆弱。4、通过去美容院进行激光、射频和物理清除痤疮，在处理过程中不仅伴随着较强的疼痛感，而且价格也比较昂贵。
4.目前市售的大多祛痘化妆品通过直接涂抹在痤疮部位，有效祛痘成分无法很好的穿透表皮进行吸收，且在配方设计上主要偏向于抑制痤疮丙酸杆菌和角质脱落，因此导致祛痘效果不佳或反复长痘，使得患者对此失去信心。


技术实现要素：

5.为了解决上述技术问题，本发明提供了一种祛痘修护组合物、祛痘修复微针贴片及其制备方法和应用，通过可溶性透皮微针技术突破角质层屏障把有效祛痘成分直接输送至毛囊周围，且在配方设计上不再单单的以抑制痤疮丙酸杆菌和剥脱角质作为痤疮发病的中心环节，结合抗炎和修护作为痤疮治疗的新方向，达到有效改善痤疮和预防的效果。
6.为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
7.一种祛痘修护组合物，以100份计包括以下重量份的组分：抗菌型药物0.012-0.07份、抗炎型药物0.07-0.72份和修复型药物0.01-0.06份。
8.优选地，所述抗菌型药物包括六肽-5和/或季铵盐-73。
9.优选地，所述抗炎型药物包括脱乙酰壳多糖和/或棕榈酰三肽-8。
10.优选地，所述修复型药物包括六肽-9。
11.本发明的祛痘修复组合物可以祛除由细菌和炎症引发的痤疮，又可以使用后不脱皮不刺激，具有修护痘印的功效。
12.以上技术方案均能够实现本发明所述的技术效果，但在一些优选的实施方案中，
所达到的技术效果优于其他方案。
13.例如：所述棕榈酰三肽-8和脱乙酰壳多糖的质量比为0.2:1-0.4:1。
14.所述六肽-5和季铵盐-73的质量比为7.5:1-2:1。
15.本发明还提供了上述祛痘修护组合物的制备方法，所述的制备方法，包括以下步骤；将配方量的抗菌型药物、抗炎型药物和修复型药物和溶剂混合搅拌溶解，即得所述祛痘修护组合物。
16.优选地，所述溶剂为醇和/或水，当抗菌型药物中含季铵盐-73时，采用醇作为溶剂季铵盐-73的溶剂，其他药物采用水为溶剂。
17.进一步优选地，所述溶剂中醇的用量为2.995-2.9970份，余量为水。
18.进一步优选地，所述醇为乙醇、丙二醇和丁二醇中的至少一种。
19.本发明还提供了上述祛痘修复组合物在制备祛痘修复化妆品中的应用。
20.优选地，所述化妆品包括微针贴片。
21.本发明还提供了一种祛痘修复微针贴片，包括含前述祛痘修护组合物的微针。
22.优选地，所述微针的骨架基质为明胶、海藻糖、透明质酸、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙烯醇、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和硫酸软骨素中的至少一种；进一步优选为明胶、海藻糖和透明质酸中的至少一种。
23.优选地，所述祛痘修护组合物和骨架基质的质量比为1:12-17；最优选为1:15。
24.本发明通过选用以可溶性成分作为骨架基质制得的微针刺入肌肤，在肌肤中产生微米级通道，使有效成分针对不同皮肤层内快速溶解、渗透，同时不会产生针尖废弃物，实现了无痛自主给药。
25.优选地，所述微针包括三层结构，从基底向针尖的方向，依次为第一层、第二层和第三层，分别对应皮肤结构的乳头层、皮脂腺层和基质层。
26.进一步优选地，第一层为抗炎型药物层，第二层为抗菌型药物层，第三层为修复型药物层。
27.具体地，所述抗炎型药物层作用于皮肤真皮乳头层，位于距离表皮50-200μm的深度，优选地，第一层的微针长度为50-200μm，位于微针距离基底50-200μm的位置；
28.所述抗菌型药物层作用于皮肤真皮皮脂腺层，位于距离表皮200-600μm的深度，优选地，第二层的微针长度约为110-550μm；位于微针距离基底200-600μm的位置；
29.所述修复型药物层作用于皮肤真皮基质层，位于距离表皮600-1000微米的深度，优选地，第三层的微针长度约为180-650μm；位于微针距离基底600-1000μm的位置
30.本发明通过在微针的不同高度设置相应的药物层，利用不同的药物层，针对性地在不同皮肤层(乳头层、皮脂腺层和基质层)进行功效组分的释放，以实现祛痘修复的作用。
31.优选地，所述微针的尖部为子弹头形。相比于尖部为圆锥形的微针，载药物含量更多，且穿刺力更小，更易穿透皮肤表层。
32.进一步优选地，所述抗炎型药物层包含脱乙酰壳多糖和/或棕榈酰三肽-8；所述抗菌型药物层包含六肽-5和/或季铵盐-73；所述修复型药物层包含六肽-9。
33.优选地，所述微针贴片的基底选自无纺布、水胶体贴片、医药级胶带或印花布。
34.本发明还提供了上述祛痘修复微针贴片的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
35.(1)将配方量的祛痘修护组合物与骨架基质用溶剂充分进行溶解，制得祛痘修护组合物溶液；
36.(2)在微针模板上填充步骤(1)制备的祛痘修护组合物溶液，干燥固化；
37.(3)将步骤(2)脱模得到的微针转移、固定至基底上，制得微针贴片；
38.或
39.①
将第一层、第二层和第三层中的功效组分与骨架基质用溶剂分别进行溶解，制得相应药物混合液；
40.②
在微针模板上填充步骤
①
制备的药物混合液，填充一种药物混合液后，再填充另一种药物混合液，每次填充之后需经干燥固化；
41.③
将步骤
②
脱模得到的微针转移、固定至基底上，制得微针贴片。
42.优选地，步骤
①
中所述祛痘修护组合物与骨架基质的质量比为1:12-17；所述第一层、第二层和第三层中的组分与骨架基质的质量比均为1:12-17。
43.优选地，步骤
①
中不同层可选用不同的骨架基质材料，以控制溶解速度，从而控制药物释放速度。
44.优选地，步骤
②
中所述填充方法为喷射法、自流平或离心。
45.优选地，步骤
②
中所述干燥固化的温度为20-45℃，干燥固化的时间为10-90min。
46.痤疮的形成原因只要是由于外界或内部因素等导致皮脂分泌增加，而毛囊皮脂腺导管的角化异常，皮脂难以排出，即形成轻微粉刺。毛囊中的多种微生物尤其是痤疮丙酸杆菌的大量繁殖，分解皮脂生成游离脂肪酸，同时趋化炎症细胞和介质，最终诱导并加重炎症反应。本发明的抗菌型药物层通过针对性地作用于面部皮脂腺层，其主要功效成分有六肽-5和季铵盐-73，六肽-5主要是小分子肽靶向细菌的细胞膜，驱动他们直接的初始接触，相互作用，有效抑制痤疮丙酸杆菌和金黄色葡萄球菌缓解炎症；季铵盐-73具有通过破坏细菌细胞膜，促进细菌细胞间退化，起到抑制痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌的生成，缓解炎症，预防炎症性痤疮形成的效果。
47.痤疮处理不当时，会在皮肤上愈合后导致凹陷性痤疮，外观较差，严重影响患者的心理、生理及社会交往。本发明的抗炎型药物层可以针对性地把抗炎成分作用于皮肤真皮乳头层，其主要功效成分有棕榈酰三肽-8和脱乙酰壳多糖有效改善炎症。棕榈酰三肽-8内源性抗炎物质，抑制炎症因子il-8和tnf-α的释放，预防并改善痘印；脱乙酰壳多糖具有降低细胞白介素-6和tnf-α水平，从而达到缓解皮肤炎症效果，加速修复受损角质层，促进肌肤屏障修复的效果。
48.所述修复型药物层可以针对性地把修复成分作用于真皮层部位，其主要功效成分有六肽-9，其主要功效是诱发真皮层基质层胶原蛋白ⅰ型和胶原蛋白ⅲ型的合成，促进真表皮连组织的形成和加固，对于痘印修复有良好效果。
49.相比现有技术，本发明的有益效果为：
50.(1)本发明的祛痘修复组合物，精选六肽-5、季铵盐-73为抗菌型药物，棕榈酰三肽-8、脱乙酰壳多糖为抗炎型药物，六肽-9为修复型药物。该组合物既可以祛除由细菌和炎症引发的痤疮，又可以使用后不脱皮不刺激，具有修护痘印的功效，且发现当棕榈酰三肽-8和脱乙酰壳多糖的质量比为0.2:1-0.4:1时可发挥协同增效，显著提高祛痘修复效果。
51.(2)本发明的微针贴片采用可溶性微针，且所用功效组分的安全性良好，无明显副
作用，具有刺激性小，无过敏，脱皮和安全可靠的特点。
52.(3)本发明通过分析各组分功效，设计分层微针，将组分功效与不同皮肤层(乳头层、皮脂腺层和基质层)存在的问题一一对应，精准给药，进一步增强使用效果，对炎症性痤疮和凹陷性痤疮具有良好的改善和修复作用，可全方面和多效解决痤疮问题。
附图说明
53.图1为实施例1和对比例4的使用效果图。
54.图2为实施例2和对比例5的使用效果图。
55.图3为实施例7和对比例6的使用效果图。
56.图4为实施例8和对比例7的使用效果图。
具体实施方式
57.以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
58.在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
59.当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
60.本发明对所采用原料的来源不作限定，如无特殊说明，本发明所采用的原料均为本技术领域普通市售品。
61.实施例1一种祛痘修复微针贴片
62.所述祛痘修复微针贴片，以重量百分比计，包括祛痘修护组合物0.173％、骨架基质2.076％、醇2.996％和水余量，
63.所述祛痘修护组合物的各组分占祛痘修复微针贴片的重量百分比分别为：抗菌型药物：六肽-5 0.02％、季铵盐-73 0.003％；抗炎型药物：棕榈酰三肽-8 0.03％、脱乙酰壳多糖0.1％；修复型药物：六肽-9 0.02％；
64.所述骨架基质为明胶；
65.所述醇为乙醇。
66.实施例2一种祛痘修复微针贴片
67.所述祛痘修复微针贴片，以重量百分比计，包括祛痘修护组合物0.705％、骨架基质9.9％、醇2.995％和水余量，
68.所述祛痘修护组合物的各组分占祛痘修复微针贴片的重量百分比分别为：抗菌型药物：六肽-5 0.05％、季铵盐-73 0.005％；抗炎型药物：棕榈酰三肽-8 0.1％、脱乙酰壳多糖0.5％；修复型药物：六肽-9 0.05％；
69.所述骨架基质为海藻糖；
70.所述醇为乙醇。
71.实施例3一种祛痘修复微针贴片
72.所述祛痘修复微针贴片，以重量百分比计，包括祛痘修护组合物0.673％、骨架基质11.441％、醇2.997％和水余量，
73.所述祛痘修护组合物的各组分占祛痘修复微针贴片的重量百分比分别为：抗菌型药物：六肽-5 0.02％、季铵盐-73 0.003％；抗炎型药物：棕榈酰三肽-8 0.1％、脱乙酰壳多糖0.5％；修复型药物：六肽-9 0.05％；
74.所述骨架基质为透明质酸；
75.所述醇为乙醇。
76.实施例4一种祛痘修复微针贴片
77.所述祛痘修复微针贴片，以重量百分比计，包括祛痘修护组合物0.792％、骨架基质10.296％、醇2.9965％和水余量，
78.所述祛痘修护组合物的各组分占祛痘修复微针贴片的重量百分比分别为：抗菌型药物：六肽-5 0.01％、季铵盐-73 0.002％；抗炎型药物：棕榈酰三肽-8 0.12％、脱乙酰壳多糖0.6％；修复型药物：六肽-9 0.06％；
79.所述骨架基质为质量比1:1的聚乙烯基吡咯烷酮和聚二乙醇；
80.所述醇为丙二醇。
81.实施例5一种祛痘修复微针贴片
82.所述祛痘修复微针贴片，以重量百分比计，包括祛痘修护组合物0.15％、骨架基质2.1％、醇2.996％和水余量，
83.所述祛痘修护组合物的各组分占祛痘修复微针贴片的重量百分比分别为：抗菌型药物：六肽-5 0.06％、季铵盐-73 0.01％；抗炎型药物：棕榈酰三肽-8 0.02％、脱乙酰壳多糖0.05％；修复型药物：六肽-9 0.01％；
84.所述骨架基质为质量比1:1:1的聚乳酸、聚乙烯醇和羟甲基纤维素；
85.所述醇为丁二醇。
86.实施例6一种祛痘修复微针贴片
87.所述祛痘修复微针贴片，以重量百分比计，包括祛痘修护组合物0.429％、骨架基质6.864％、醇2.997％和水余量，
88.所述祛痘修护组合物的各组分占祛痘修复微针贴片的重量百分比分别为：抗菌型药物：六肽-5 0.03％、季铵盐-73 0.004％；抗炎型药物：棕榈酰三肽-8 0.06％、脱乙酰壳多糖0.3％；修复型药物：六肽-9 0.035％；
89.所述骨架基质为质量比1:1:1的羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和硫酸软骨素；
90.所述醇为乙醇。
91.上述实施例1-6的祛痘修复微针贴片，其制备方法为：
92.(1)利用醇将祛痘修护组合物中的季铵盐-73溶解，用水将祛痘修护组合物中的其他组分和骨架基质溶解，然后将二者混合，制得药物混合。
93.(2)在微针模板上填充步骤(1)制得的药物混合液，干燥固化；
94.(3)将步骤(2)脱模得到的微针转移、固定至基底上，制得微针贴片。
95.上述实施例1-6制备的祛痘修复微针贴片的微针不分层，为了进一步验证分层微
针的技术效果。将实施例1-6的祛痘修复微针贴片按照如下制备方法将微针制备成分层微针(微针底部半径为150μm，微针数量为1000个/cm2)，分别得到分层的祛痘修复微针贴片实施例7-12。
96.分层微针贴片的具体制备方法为：
97.(1)将第一层、第二层和第三层中的功效组分与所述骨架基质用溶剂分别进行溶解，制得相应第一层药物混合液、第二层药物混合液和第三层药物混合液；
98.(2)在微针模板上填充药物混合液，填充一种药物混合液后，再填充另一种药物混合液，每次填充之后需经干燥固化。
99.(3)将步骤(2)脱模得到的微针转移、固定至基底上，制得微针贴片。
100.实施例7一种分层的祛痘修复微针贴片
101.第一层为抗炎型药物：棕榈酰三肽-8 0.03％、脱乙酰壳多糖0.1％；位于微针距离基底0-50μm的位置；
102.第二层为抗菌型药物：六肽-5 0.02％、季铵盐-73 0.003％；位于微针距离基底50-600μm的位置；
103.第三层为修复型药物：六肽-9 0.02％；位于微针距离基底600-780μm的位置；
104.骨架基质：明胶2.076％；
105.乙醇：2.996％；
106.余量为水。
107.实施例8
108.第一层为抗炎型药物：棕榈酰三肽-8 0.1％、脱乙酰壳多糖0.5％；位于微针距离基底0-200μm的位置；
109.第二层为抗菌型药物：六肽-5 0.05％、季铵盐-73 0.005％；位于微针距离基底200-400μm的位置；
110.第三层为修复型药物：六肽-9 0.05％；位于微针距离基底400-800μm的位置；
111.骨架基质：海藻糖9.9％；
112.乙醇：2.995％；
113.余量为水。
114.实施例9
115.第一层为抗炎型药物：棕榈酰三肽-8 0.1％、脱乙酰壳多糖0.5％；位于微针距离基底0-110μm的位置；
116.第二层为抗菌型药物：六肽-5 0.02％、季铵盐-73 0.003％；位于微针距离基底110-300μm的位置；
117.第三层为修复型药物：六肽-9 0.05％；位于微针距离基底300-700μm的位置；
118.骨架基质：透明质酸11.441％；
119.乙醇：2.997％；
120.余量为水。
121.实施例10
122.第一层为抗炎型药物：棕榈酰三肽-8 0.12％、脱乙酰壳多糖0.6％；位于微针距离基底0-140μm的位置；
123.第二层为抗菌型药物：六肽-5 0.01％、季铵盐-73 0.002％；位于微针距离基底140-350μm的位置；
124.第三层为修复型药物：六肽-9 0.06％；位于微针距离基底350-1000μm的位置；
125.骨架基质：质量比1：1的聚乙烯基吡咯烷酮和聚二乙醇10.296％；
126.丙二醇：2.9965％；
127.余量为水。
128.实施例11
129.第一层为抗炎型药物：棕榈酰三肽-8 0.02％、脱乙酰壳多糖0.05％；位于微针距离基底0-90μm的位置；
130.第二层为抗菌型药物：六肽-5 0.06％、季铵盐-73 0.01％；位于微针距离基底90-200μm的位置；
131.第三层为修复型药物：六肽-9 0.01％；位于微针距离基底200-680μm的位置；
132.骨架基质：质量比1：1：1的聚乳酸、聚乙烯醇和羟甲基纤维素2.1％；
133.丁二醇：2.996％；
134.余量为水。
135.实施例12
136.第一层为抗炎型药物：棕榈酰三肽-8 0.06％、脱乙酰壳多糖0.3％；位于微针距离基底0-150μm的位置；
137.第二层为抗菌型药物：六肽-5 0.03％、季铵盐-73 0.004％；位于微针距离基底150-500μm的位置；
138.第三层为修复型药物：六肽-9 0.035％；位于微针距离基底500-850μm的位置；
139.骨架基质：质量比1：1：1的羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和硫酸软骨素6.864％；
140.乙醇醇：2.997％；
141.余量为水。
142.对比例1
143.本对比例与实施例1的区别在于：缺少修复型药物六肽-9。
144.对比例2
145.本对比例与实施例2的区别在于：缺少抗菌型药物。
146.对比例3
147.本对比例与实施例3的区别在于：缺少抗炎型药物。
148.对比例4
149.本对比例与实施例1的区别在于：棕榈酰三肽-8 0.01％、脱乙酰壳多糖0.09％，即棕榈酰三肽-8为和脱乙酰壳多糖的质量比为0.11:1。
150.对比例5
151.本对比例与实施例2的区别在于：六肽-5 0.059％、季铵盐-73 0.006％；即六肽-5为和季铵盐-73的质量比为9.83:1。
152.对比例6
153.本对比例与实施例7的区别在于：第一层的抗炎型药物中，棕榈酰三肽-8 0.05％、
脱乙酰壳多糖0.08％，即棕榈酰三肽-8为和脱乙酰壳多糖的质量比为0.625:1。
154.对比例7
155.本对比例与实施例8的区别在于：第二层的抗菌型药物中，六肽-5 0.049％、季铵盐-730.006％；即六肽-5为和季铵盐-73的质量比为8.2:1。
156.产品效果测试
157.选取95位具有痤疮大小和面积相近的志愿者试，用实施例1-12和对比例1-7制得的微针贴片(其中实施例1-12和对比例1-7各5位志愿者试用)，通过visia仪器拍照测定上述95位志愿者面部皮肤起始的红色素指数和痤疮状态，并测定记录试用相关产品2天后，志愿者面部痤疮的改善程度，具体测试结果如表1所示。
158.表1
[0159][0160][0161]
由表中数据和对志愿者的实际观察得出，试用实施例1-12所制得微针贴片的志愿者，其面部皮肤的痤疮指数得到显著的下降，证实实施例1-12中微针贴片所采用的药物分
层结构以及功效组分的优良配比，可有效祛除改善痤疮症状。实施例1-6和实施例7-12的微针贴片中所用功效组分相同，但志愿者面部皮肤的痤疮指数得到显著的下降率存在明显差别，是因为实施例制得的微针贴片，通过在微针中设置有不同的药物层针对性不同皮肤层对应的痤疮问题实现改善，更具有针对性，因而对祛痘修复效果较好。
[0162]
同时，相比实施例1，对比例4的区别在于棕榈酰三肽-8为和脱乙酰壳多糖的质量比不同，导致其对比例4制备的微针贴片的祛痘效果显著下降，如图1所示。相比实施例2，对比例5的区别在于六肽-5为和季铵盐-73的质量比不同，导致其对比例5制备的微针贴片的祛痘效果显著下降，如图2所示。相比实施例7，对比例6的区别在于，第一层的抗炎型药物中棕榈酰三肽-8为和脱乙酰壳多糖的质量比不同，导致其对比例6制备的微针贴片的祛痘效果显著下降，如图3所示。相比实施例8，对比例7的区别在于第二层的抗菌型药物中六肽-5为和季铵盐-73的质量比不同，导致其对比例7制备的微针贴片的祛痘效果显著下降，如图4所示。
[0163]
以上是结合具体实施例对本发明进一步的描述，但这些实施例仅仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。