噁二唑衍生物的制作方法

1.本发明涉及可用作药物的噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐，以及包含该衍生物作为活性成分的用于治疗和/或预防癫痫和/或抑郁综合征等的药物组合物或药物。


背景技术：

2.癫痫是一种由脑神经元过度兴奋而引起的慢性疾病，其症状是不寻常的躯体症状或运动、意识或知觉的变化反复突然出现。国际抗癫痫联盟（ilae）将癫痫发作类型分为全身发作、局灶性发作和未知性发作，其中全身发作进一步分为强直性发作、阵挛性发作、失神性发作、肌阵挛性发作、失张力性发作等（非专利文献1）。癫痫的病因大致分为遗传、结构/代谢和未知。此外，基于特征如脑电图/临床症状、发病年龄和发病机制，将癫痫分为多种疾病类型和综合征。它包括，例如，在婴儿期发生的 west 综合征和 dravet 综合征、在儿童期发生的 lennox-gastaut综合征和常染色体显性遗传夜间额叶癫痫 (adnfle)、与海马硬化相关的内侧颞叶癫痫(其为一种经明确确认的症候)、rasmussen综合征和许多其他的疾病类型和综合征（非专利文献 2）。1990年代以来，开展了国际合作研究，尤其是癫痫的分子病理学的国际合作研究，迄今已鉴定出许多致病基因。这些基因包括离子通道如na、k、ca、cl、gaba-a和ach，并且推测癫痫是由离子稳态异常引起的，这是原因之一。
3.癫痫是一种能够影响预后的严重疾病，并且已知全世界大约1%的人口患有癫痫。这些癫痫发作的治疗主要通过药物治疗进行。尽管多年来已开出多种抗癫痫药物，但治疗癫痫的例子中三个中有一个对用现有药物进行多药治疗是难治性和耐药性的。此外，用于癫痫的现有药物对神经系统具有剂量相关的副作用，如过度嗜睡、摇晃、认知障碍和精神症状；严重的特异性副作用如史蒂文斯-约翰逊综合征(stevens-johnson syndrome)，尽管是在个别病例中；致畸风险；以及药物相互作用风险，如药效丧失和副作用增加。此外，罹患癫痫的患者具有精神症状如抑郁、焦虑和认知障碍的并发症的风险很高(非专利文献3)。然而，用于癫痫的现有药物对这种复杂的精神症状没有治疗作用。因此，强烈希望开发一种具有多种特性的新型抗癫痫药物，所述多种特性例如，对难治性癫痫的高效性、药代动力学和安全性的优异特征、以及对癫痫和复杂精神症状这两者的功效。
4.癫痫由脑神经元的过度兴奋引起发作，脑神经元的过度兴奋在兴奋性神经元强烈作用或抑制性神经元减弱时引起，即原因被认为是兴奋（e）和抑制（i）之间的平衡（e/i平衡）异常。除癫痫外，已知一些由 e/i 平衡异常引起的疾病。通过激活抑制性神经元来增强 gaba 能系统的药物对焦虑性障碍、强迫症和与帕金森氏病/路易体痴呆相关的 rem睡眠行为障碍表现出一些治疗作用。而且，已知e/i平衡异常还与神经性疼痛、发育障碍、自闭症、双相障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病和其他痴呆症、肌萎缩侧索硬化症、帕金森氏病等有关。一些可改善e/i平衡异常的抗癫痫药物已广泛用于这些疾病的治疗。然而，这些药物对癫痫以外的这些疾病的疗效有限，并且还具有副作用和药代动力学问题。因此，如果开发出具有新的疗效和副作用特征的新的抗癫痫药物，该药物可以具有应用于许多精神疾病或神经疾病的可能性，且其开发意义重大。
5.专利文献1公开了噁二唑类，其具有作为甜味调节剂的作用，但其结构与下文所示的式(1)化合物的结构不同。
现有技术
6.（专利参考文献）[专利文献1] wo 2006/138512（非专利参考文献）[非专利文献1] robert s. fisher等人 epilepsia, (2017), 58(4), 522-530[非专利文献2] anne t. berg等人epilepsia, (2010) 51(4), 676-85[非专利文献3] schmitz b. epilepsia, (2005) 46 (增刊 4), 45-49。
[0007]
发明简述（技术问题）本发明的目的可以是提供一种可用作抗癫痫药物的化合物。
[0008]
（问题的解决方案）本发明人为达到上述目的进行了深入研究，然后发现下式(1)的化合物具有有效的抗惊厥作用，即本发明人已发现该化合物具有抗癫痫作用以及对 gaba(a) 受体的增强作用。基于这些发现，完成了本发明。根据本发明，提供下式(1)的噁二唑衍生物(以下，适当时称为“本发明化合物”)。
[0009]
因此，本发明描述如下：（项目 1）式(1)化合物或其药学上可接受的盐：其中q1是卤素，q2是氢、卤素、氰基、c
1-3
烷基（其可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、c
3-6
环烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代），或c
1-3
烷氧基(其可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、c
3-6
环烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代)，x、y和z相同或不同并且是氮原子或氧原子，条件是含有x、y和z的环是杂芳基，其中x、y和z中的任意两个是氮原子且另一个是氧原子，r1是下式(2)至(4)中任意一个：
r2和r3相同或不同，并且是c
1-6
烷基(其可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、c
3-6
环烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代)或c
3-6
环烷基(其可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代)；或r2和r3可以与它们所连接的碳原子一起形成c
3-6
环烷基（其可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代）、或含有一个或两个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的c
4-6
饱和杂环（所述饱和杂环可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代），r4和r5相同或不同，并且是氢、卤素、羟基、c
1-6
烷基（其可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、c
3-6
环烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代)或c
3-6
环烷基(其可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代)；或者当r4和r5连接到同一碳原子或分别连接到两个相邻的碳原子上时，r4和r5可以与它们连接的碳原子一起形成c
3-6
环烷基(其可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代)、或含有一个或两个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的c
4-6
饱和杂环（所述饱和杂环可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代），和n 是 0 到 2 的整数。
[0010]
（项目2）如项目1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2和r3相同或不同，并且是c
1-3
烷基(其可以被1至3个独立地选自氟、羟基和c
1-3
烷氧基的取代基取代)；或r2和r3可以与它们所连接的碳原子一起形成c
3-6
环烷基（其可以被1至3个独立地选自氟、羟基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代），或含有一个或两个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的c
4-6
饱和杂环（所述饱和杂环可以被1至3个独立地选自氟、羟基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代）。
[0011]
（项目3）如项目2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2和r3相同或不同并且是可被氟取代的c
1-3
烷基；或者，r2和r3可以与它们所连接的碳原子一起形成c
3-6
环烷基（其可以被氟取代）、或含有一个或两个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的c
4-6
饱和杂环（所述饱和杂环可以被氟取代）。
[0012]
（项目4）如项目1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4和r5相同或不同，并且是氢、氟、羟基、c
1-3
烷基（其可以被1至3个独立地选自氟、羟基和c
1-3
烷氧基的取代基取代）或c
3-6
环烷基(其可以被1至3个独立地选自氟、羟基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代)；或者当r4和r5连接到同一碳原子或分别连接到两个相邻的碳原子上时，r4和r5可以与它们连接的碳原子一起形成c
3-6
环烷基(其可以被1至3个独立地选自氟、羟基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代)、或含有一个或两个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的c
4-6
饱和杂环 (所述饱和杂环可以被1至3个独立地选自氟、羟基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代)。
[0013]
（项目5）如项目4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4和r5相同或不同，并且是氢、氟、羟基、c
1-3
烷基（其可被氟取代）或c
3-6
环烷基（其可被氟取代）；或者，当r4和r5连接到同一碳原子或分别连接到两个相邻的碳原子上时，r4和r5可以与它们连接的碳原子一起形成c
3-6
环烷基，所述c
3-6
环烷基可以被1至3个独立地选自氟和c
1-3
烷基的取代基取代。
[0014]
（项目 6）如项目1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q1是氟、氯或溴，并且q2是氢、氟、氯、溴、氰基、c
1-3
烷基(其可以被氟取代)或c
1-3
烷氧基(其可以被氟取代)。
[0015]
（项目 7）如项目 1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中包含 x、y 和 z 的环是以下 (5a)、(5b) 或 (5c)：。
[0016]
（项目8）如项目7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中包含x、y和z的环是以下(5a)或(5b)：。
[0017]
（项目9）如项目1至3和6至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是下述(2)或(3)：。
[0018]
（项目10）如项目1和4至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是下述(4)：
。
[0019]
（项目11）如项目1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下化合物：2-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲基丙酰胺(实施例1)，2-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲基丙酰胺(实施例2)，2-[3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲基丙酰胺(实施例3)，1-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(实施例4)，1-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(实施例5)，1-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-氟环丁烷-1-甲酰胺(实施例6)，1-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(实施例7)，1-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环丁烷-1-甲酰胺(实施例8)，1-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环戊烷-1-甲酰胺(实施例9)，4-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺(实施例10)，2-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-乙基丁酰胺(实施例11)，2-[5-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基丙酰胺(实施例12)，2-[5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基丙酰胺(实施例13)，2-[5-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基丙酰胺(实施例14)，2-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-甲基丙酰胺(实施例15)，2-[5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-甲基丙酰胺(实施例16)，2-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙烷-2-磺酰胺(实施例17)，2-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙烷-2-磺酰胺(实施例18)，2-[3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙烷-2-磺酰胺(实施例19)，2-[5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]丙烷-2-磺酰胺(实施例20)，2-[5-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]丙烷-2-磺酰胺(实施例21)，2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]丙烷-2-磺酰胺(实施例22)，2-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]丙烷-2-磺酰胺(实施例23)，2-[5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]丙烷-2-磺酰胺(实施例24)，5-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-甲基吡咯烷-2-酮(实施例25)，5-[3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-甲基吡咯烷-2-酮(实施例26)，5-[3-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-甲基吡咯烷-2-酮(实施例27)，5-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,5-二甲基吡咯烷-2-酮(实施例28)，5-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-甲基吡咯烷-2-酮(实施例29)，5-[3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-甲基吡咯烷-2-酮(实施例30)，(s)-5-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-甲基吡咯烷-2-酮(实施例31)，和(r)-5-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-甲基吡咯烷-2-酮(实施例32)。
[0020]
（项目12）如项目1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下化合物：2-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲基丙酰胺(实施例2)，2-[3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲基丙酰胺(实施例3)，2-[5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基丙酰胺(实施例13)，2-[5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]丙烷-2-磺酰胺(实施例20)，5-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-甲基吡咯烷-2-酮(实施例25)，5-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-甲基吡咯烷-2-酮(实施例29)，(s)-5-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-甲基吡咯烷-2-酮(实施例31)，和(r)-5-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-甲基吡咯烷-2-酮(实施例32)。
[0021]
（项目13）一种药物组合物，其包含项目1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0022]
（项目14）一种用于治疗和/或预防神经疾病或精神疾病的药物，其包含项目1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[0023]
（项目 15）一种用于治疗和/或预防在e/i平衡中兴奋(e)增加和/或抑制(i)减少的疾病的药物，其包含项目1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[0024]
（项目16）一种用于治疗和/或预防与gaba能系统功能减退相关的疾病的药物，其包含项目1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[0025]
（项目17）如项目16所述的药物，其中所述与gaba能系统功能减退相关的疾病是神经疾病或精神疾病。
[0026]
（项目18）如项目14或17所述的药物，其中所述神经疾病或精神疾病是癫痫发作(包括强直性发作、阵挛性发作、失神发作、肌阵挛性发作、失张力性发作的全身发作、局灶性发作、未知性发作)、癫痫持续状态、west综合征、dravet 综合征、lennox-gastaut综合征、常染色体显性遗传夜间额叶癫痫 (adnfle)、与海马硬化相关的内侧颞叶癫痫(其为一种经明确确认的症候)、rasmussen综合征、伴随或不伴随癫痫的抑郁症状、焦虑性障碍、强迫症、与帕金森氏病/路易体痴呆相关的 rem睡眠行为障碍、神经性疼痛、发育障碍、自闭症、双相障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病和其他痴呆、肌萎缩侧索硬化症或帕金森氏病。
[0027]
（项目19）如项目14或17所述的药物，其中所述神经疾病或精神疾病是癫痫、神经性疼痛、神经发育障碍、双相障碍及其相关障碍、精神分裂症谱系障碍、阿尔茨海默病和其他神经认知障碍、肌萎缩侧索硬化症、帕金森氏病、抑郁综合征、焦虑性障碍、强迫症、创伤和应激相关障碍、睡眠-觉醒障碍和/或与帕金森氏病/路易体痴呆相关的rem睡眠行为障碍。
[0028]
（项目20）
一种用于治疗和/或预防与gaba能系统功能减退相关的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的项目1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0029]
（项目21）项目1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防与gaba能系统功能减退相关的疾病的药物中的用途。
[0030]
（项目22）项目1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防与gaba能系统功能减退相关的疾病。
[0031]
（项目23）一种用于治疗和/或预防癫痫的药物，其包含项目1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[0032]
（项目24）项目23所述的药物，其中所述癫痫是癫痫发作(包括强直性发作、阵挛性发作、失神发作、肌阵挛性发作、失张力性发作的全身发作、局灶性发作、未知性发作)、癫痫持续状态、west综合征、dravet综合征、lennox-gastaut综合征、常染色体显性遗传夜间额叶癫痫 (adnfle)、与海马硬化相关的内侧颞叶癫痫(其为一种经明确确认的症候)或rasmussen综合征。
[0033]
（项目25）一种用于治疗和/或预防癫痫的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的项目1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0034]
（项目26）如项目1至12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防癫痫的药物中的用途。
[0035]
（项目 27）如项目1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癫痫。
[0036]
（项目28）一种药物组合，其包含项目1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及选自分类为抗癫痫药物、抗抑郁药物或抗精神病药物的药物中的至少一种药物。
[0037]
（项目29）一种用于治疗与gaba能系统功能减退相关的疾病的药物，其包含项目1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其与选自分类为抗癫痫药、抗抑郁药或抗精神病药的药物中的至少一种药物组合使用。
[0038]
（项目30）一种用于制备化合物(ic)的方法，包括其中使化合物(iic1)和化合物(iic2)反应得到化合物(iic')的步骤，和其中使化合物(iic')甲基化的步骤，如下图中所示：
其中每个符号如上文所定义。
[0039]
（项目31）一种用于制备化合物(ic')的方法，包括其中使化合物(iic1')与化合物(iic2')反应的步骤，如下图中所示：其中每个符号如上文所定义。
[0040]
(本发明的作用)本发明化合物对几种由gaba信号降低引起的癫痫发作动物模型（试验1中通过皮下注射戊四唑产生的模型，和试验3中伴有热性惊厥的dravet综合征小鼠模型）表现出有效的抗惊厥作用。试验1中通过皮下注射戊四唑产生的模型是癫痫型动物模型，其表现为全身性失神发作或肌阵挛性发作，并且对现有抗癫痫药物显示出低缓解率。试验 3 中伴有热性惊厥的 dravet 小鼠模型是一种动物模型，其遗传背景与呈现难治性癫痫发作的 dravet 综合征具有相同的遗传背景。现有抗癫痫药物对该模型的作用非常有限。因此，本发明的化合物可用作治疗和/或预防癫痫的药物，如癫痫发作(包括强直性发作、阵挛性发作、失神发作、肌阵挛性发作、失张力性发作的全身发作、局灶性发作、未知性发作)、癫痫持续状态、west 综合征、dravet 综合征、lennox-gastaut综合征、常染色体显性遗传夜间额叶癫痫 (adnfle)、与海马硬化相关的内侧颞叶癫痫(其为一种经明确确认的症候)以及rasmussen综合征。在这些疾病中，west综合征、dravet综合征和lennox-gastaut综合征是表现为难治性癫痫发作并涉及发育迟缓等的严重疾病，因此提供一种用于预防和/或治疗包括这些疾病的难治性癫痫的药物是非常有意义的。本发明化合物对gaba(a)受体的增强作用与现有的gaba(a)受体激动剂之一苯二氮卓类药物的作用机制不同，事实上，试验5的结果表明本发明化合物对大鼠强迫游泳试验中的抑郁症状表现出积极作用，而苯二氮卓类药物没有表现出所述作用。因此，本发明化合物对伴随或不伴随癫痫的抑郁症状具有一定的作用，并且
具有现有抗癫痫药物所没有的效用。本发明化合物对 gaba (a) 受体的增强作用也可用作用于治疗和/或预防可以用现有的 gaba(a) 受体激动剂治疗的焦虑性障碍、强迫症、与帕金森氏病/路易体痴呆相关的rem睡眠行为障碍的药物。并且，本发明的化合物被预期会改善神经性疼痛、发育障碍、自闭症、双相障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病和其他痴呆、肌萎缩侧索硬化症和帕金森氏病的病理状况，它们具有 gaba 能系统功能障碍的根本原因。此外，本发明化合物还可用作用于预防和/或治疗本文提及的其他疾病的药物。
[0041]
此外，本发明化合物具有在兴奋 (e)和抑制(i)的平衡(e/i平衡)中增强抑制(i)的作用，因此本发明化合物可以是用于治疗和/或预防神经疾病或精神疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防在e/i平衡中兴奋(e) 增加和/或抑制(i) 减少的疾病的药物。
[0042]
发明详述在下文中，对本文使用的术语解释如下。
[0043]
除非另外指出，否则每个取代基的定义还延伸至部分包括所述取代基的情况或所述取代基存在于另一个取代基上的情况。
[0044]“卤素”包括，例如，氟、氯、溴和碘。优选氟或氯，且更优选氟。
[0045]“c
1-6
烷基”意指具有1至6个碳原子的饱和烃基的直链或支链，“c6烷基”意指具有6个碳原子的烷基。这同样适用于其他碳数的情况。“c
1-6
烷基”优选包括“c
1-3
烷基”，更优选“c
1-2
烷基”。“c
1-3
烷基”优选包括“c
1-2
烷基”，更优选甲基。“c
1-2
烷基”包括，例如，甲基、乙基等。“c
1-3
烷基”除了所述“c
1-2
烷基”中列举的例子外，还包括，例如，丙基、1-甲基乙基等。“c
1-6
烷基
”ꢀ
除了所述“c
1-3
烷基”中列举的例子外，还包括，例如，丁基、1,1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、己基等。
[0046]“c
3-6
环烷基”意指具有3至6个碳原子的环状烷基，其可以具有桥接结构。“c
3-6
环烷基”优选包括“c
3-5
环烷基”。“c
3-5
环烷基”包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基等。“c
3-6
环烷基”除了所述“c
3-5
环烷基”中列举的例子外，还包括，例如，环己基等。
[0047]“c
1-3
烷氧基”意指被上述“c
1-3
烷基”取代的氧基。“c
1-3
烷氧基”优选包括“c
1-2
烷氧基”，更优选“甲氧基”。“c
1-2
烷氧基”包括，例如，甲氧基、乙氧基等。“c
1-3
烷氧基”除了所述“c
1-2
烷氧基”中列举的例子外，还包括，例如，丙氧基、1-甲基乙氧基等。
[0048]“c
4-6
饱和杂环”意指具有相同或不同和一个或多个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4-至6-元饱和环，其可以具有桥接结构。其中优选的一种是含有一个或两个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的c
4-6
饱和杂环。“c
4-6
饱和杂环”优选包括“c
4-5
饱和杂环”。所述“c
4-5
饱和杂环”包括，例如，氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷等。所述“c
4-6
饱和杂环”除所述“c
4-5
饱和杂环”中列举的例子外，还包括，例如，四氢吡喃、哌啶、吗啉、哌嗪等。
[0049]
优选的r
1 、r
2 、r
3 、r
4 、r
5 、x、y、z、q
1 、q2和n如下所示，但本发明的技术范围不限于下面列出的化合物的范围。
[0050]
在一个实施方案中，r1包括以下的(2)-(4)：
。
[0051]
在另一个实施方案中，r1包括以下的(2)或(3)：。
[0052]
在另一个实施方案中，r1包括以下的(4)：。
[0053]
在r
2 和r3的一个优选实施方案中，r
2 和r3相同或不同，并且是(1)c
1-3
烷基，其可以被1至3个独立地选自氟、羟基和c
1-3
烷氧基的取代基取代；或者(2)r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成c
3-6
环烷基，该c
3-6
环烷基可以被1至3个独立地选自氟、羟基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代，或(3)r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成含有一个或两个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的c
4-6
饱和杂环，所述饱和杂环可以被1至3个独立地选自氟、羟基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代。
[0054]
在r
2 和r3的一个更优选实施方案中，r
2 和r3相同或不同，并且是(1)可以被氟取代的c
1-3
烷基；或者(2) r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成c
3-6
环烷基，该c
3-6
环烷基可以被氟取代，或(3)r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成含有一个或两个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的c
4-6
饱和杂环，所述饱和杂环可以被氟取代。
[0055]
通过将r2和r3与它们所连接的碳原子一起而制备的c
3-6
环烷基包括，例如，以下基团：。
[0056]
通过将r2和r3与它们所连接的碳原子一起而制备的c
4-6
饱和杂环包括具有一个或
两个选自氮原子和氧原子的杂原子的4-至6-元饱和环，其包括，例如，以下基团：。
[0057]
在r4和r5的一个优选实施方案中，r4和r5相同或不同并且是(1) 氢，(2) 氟，(3) 羟基，(4)c
1-3
烷基，其可以被1至3个独立地选自氟、羟基和c
1-3
烷氧基的取代基取代，(5)c
3-6
环烷基，其可以被1至3个独立地选自氟、羟基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代；或者，当r4和r5连接到同一碳原子或分别连接到两个相邻的碳原子上时，(6)r4和r5可以与它们所连接的碳原子一起形成c
3-6
环烷基，其可以被1至3个独立地选自氟、羟基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代，或(7)r4和r5可以与它们所连接的碳原子一起形成c
4-6
饱和杂环，其可以被1至3个独立地选自氟、羟基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代。
[0058]
本文所用的“相邻碳原子”意指构成环的两个碳原子一起键合，所述碳原子分别连接至r4或r5。
[0059]
在r4和r5的一个更优选实施方案中，r4和r5相同或不同并且是(1) 氢，(2) 氟，(3) 羟基，(4)可以被氟取代的c
1-3
烷基，(5)可以被氟取代的c
3-6
环烷基；或者，当r4和r5连接到同一碳原子或分别连接到两个相邻的碳原子上时，(6)r4和r5可以与它们所连接的碳原子一起形成c
3-6
环烷基，其可以被1至3个独立地选自氟和c
1-3
烷基的取代基取代。
[0060]
当r4和r5连接到同一碳原子或分别连接到两个相邻的碳原子上时，通过将r4和r5与它们连接的碳原子一起制备的c
3-6
环烷基包括，例如，以下基团：
[0061]
当r4和r5连接到同一碳原子或分别连接到两个相邻的碳原子上时，通过将r4和r5与它们连接的碳原子一起而制备的c
4-6
饱和杂环包括，例如，以下基团：
[0062]
在一个优选的实施方案中，x、y和z相同或不同并且是氮原子或氧原子，条件是，含有x、y和z的环包括以下的噁二唑类，其中x、y和z中的任意两个是氮原子而另一个是氧原子。
[0063]
在上述(5a)-(5c)中，左侧结合位点连接至苯环，且右侧结合位点连接至r1。
[0064]
在一个优选的实施方案中，含有x、y和z的环包括以下噁二唑类。
[0065]
在一个实施方案中，n是0、1或2的整数；优选 0 或 1。
[0066]
在一个优选的实施方案中，q1是氟、氯、溴或碘；更优选氟、氯或溴。
[0067]
在一个优选的实施方案中，q2是(1) 氢，(2) 氟，(3) 氯，(4) 溴，(5)氰基，(6)可以被氟取代的c
1-3
烷基，或(7)可以被氟取代的c
1-3
烷氧基。
[0068]
在一个更优选的实施方案中，q2是(1) 氢，(2) 氟，(3) 氯，或(4)氰基。
[0069]
优选的式(1)化合物包括以下化合物或其药学上可接受的盐。
[0070]
在一个实施方案中，本发明的式(1)化合物包括以下的(a)。
[0071]
（a）式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是以下的(2)和(3)中的任意一个，r2和r3相同或不同，并且是(1)c
1-3
烷基，其可以被1至3个独立地选自氟、羟基、c
3-6
环烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代，或
(2)c
3-6
环烷基，其可以被1至3个独立地选自氟、羟基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代；或者(3) r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成c
3-6
环烷基，该c
3-6
环烷基可以被1至3个独立地选自氟、羟基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代，或(4)r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成含有一个或两个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的c
4-6
饱和杂环，所述饱和杂环可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代，含有x、y和z的环是以下的(5a)至(5c)中的任意一个：q1是氟、氯或溴，并且q2是氢、氟、氯、氰基、c
1-3
烷基(其可以被1至3个独立地选自氟、c
3-6
环烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代)、或c
1-3
烷氧基(其可以被1至3个独立地选自氟、c
3-6
环烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代)。
[0072]
在一个实施方案中，本发明的式(1)化合物包括以下的(b)。
[0073]
(b)式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是如下的（4）：r4和r5相同或不同，并且是(1) 氢，(2) 卤素，(3) 羟基，(4) c
1-3
烷基，其可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、c
3-6
环烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代，或(5)c
3-6
环烷基，其可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代；或者，当r4和r5连接到同一碳原子或分别连接到两个相邻的碳原子上时，(6)r4和r5可以与它们所连接的碳原子一起形成c
3-6
环烷基，该c
3-6 环烷基可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代，或(7)r4和r5可以与它们所连接的碳原子一起形成含有一个或两个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的c
4-6
饱和杂环，所述饱和杂环环可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代，
含有x、y和z的环是以下的(5a)至(5c)中的任意一个：q1是氟、氯或溴，q2是氢、氟、氯、氰基、c
1-3
烷基(其可以被1至3个独立地选自氟、c
3-6
环烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代)、或c
1-3
烷氧基(其可以被1至3个独立地选自氟、c
3-6
环烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代)，和n优选是0、1或2的整数。
[0074]
在一个实施方案中，本发明的式(1)化合物包括以下的(c)。
[0075]
（c）式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是以下的(2)和(3)中的任意一个，r2和r3相同或不同，并且是(1)可以被氟取代的c
1-3
烷基；或者(2) r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成可以被氟取代的c
3-6
环烷基，或(3)r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成含有一个或两个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的c
4-6
饱和杂环，所述饱和杂环可以被氟取代，该含有 x、y 和 z 的杂芳环是以下的(5a) 或 (5b)：q1是氟、氯或溴，并且q2是氢、氟、氯或氰基。
[0076]
在一个实施方案中，本发明的式(1)化合物包括以下的(d)。
[0077]
(d)式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是如下的(4)，
r4和r5相同或不同，并且是(1) 氢，(2) 氟，(3) 羟基，(4)可以被氟取代的c
1-3
烷基，或(5)可以被氟取代的c
3-6
环烷基；或者，当r4和r5连接到同一碳原子或分别连接到两个相邻的碳原子上时，(6)r4和r5可以与它们所连接的碳原子一起形成c
3-6
环烷基，该c
3-6 环烷基可以被1至3个独立地选自氟和c
1-3
烷基的取代基取代，该含有x、y和z的杂芳环是如下的(5a)或(5b)，q1是氟、氯或溴，并且q2是氢、氟、氯或氰基。
[0078]“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。例如，酸加成盐包括无机酸盐，如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐和磷酸盐；或有机酸盐，如，柠檬酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐。碱加成盐包括无机碱盐，如，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、钡盐和铝盐；和有机碱盐，如，三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇[三(羟甲基)甲胺]、叔丁胺、环己胺、二环己胺和n,n-二苄基乙胺。“药学上可接受的盐”还包括碱性或酸性氨基酸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的氨基酸盐。
[0079]
起始原料和中间体的合适的盐以及药物物质的可接受的盐是常规的无毒盐。所述合适的盐包括，例如，酸加成盐，如，有机酸盐(包括乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐和对甲苯磺酸盐)和无机酸盐(包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐）；与氨基酸（包括精氨酸、天冬氨酸和谷氨酸）的盐；金属盐，如，碱金属盐（包括钠盐和钾盐）和碱土金属盐（包括钙盐和镁盐）；铵盐；有机碱盐（包括三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、吡啶甲酸盐、二环己胺盐和n,n'-二苄基乙二胺盐）；以及本领域技术人员可以任选选择的其它盐。
[0080]
如果本发明的化合物需要以其盐的形式获得，当本发明的化合物以盐的形式获得时，可以将其按照原样纯化，而当其以游离形式获得时，可以将其溶解或悬浮于适当的有机
溶剂中并可以向其中加入酸或碱以通过常规方法形成盐。
[0081]
其中任何一个或多个1h原子被2h(d)原子替代的式(1)化合物也在本发明的式(1)的范围内。
[0082]
本发明包括式(1)化合物或其药学上可接受的盐。由于本发明的化合物可以以水合物和/或各种溶剂的溶剂合物的形式存在，包括溶剂合物(乙醇合物等)，且这些水合物和/或溶剂合物包括在本发明的化合物中。此外，本发明包括化合物(1)的所有互变异构体、其所有可能的立体异构体、其各种状态的结晶形式及其混合物。
[0083]
式(1)的化合物包括基于旋光活性中心的旋光异构体、基于由限制分子内旋转引起的轴向或平面手性的阻转异构体以及可以作为立体异构体、互变异构体和几何异构体存在的所有其他异构体及其混合物。
[0084]
特别是，每种旋光异构体和阻转异构体可以作为外消旋体获得，或者当使用旋光活性起始材料或中间体时作为旋光活性物质获得。如果需要的话，相应的起始材料、中间体或最终产物的外消旋体也可以在上述制备过程中的适当步骤，通过已知的分离方法如旋光活性柱和分级结晶法，物理或化学拆分成旋光对映异构体。这些拆分对映异构体的方法包括非对映异构体法，其中例如使外消旋体与旋光活性拆分剂反应以合成两种非对映异构体，它们通过分级结晶或凭借不同的物理性质的类似方法被拆分。
[0085]
以下提及制备本发明化合物的方法，但制备本发明化合物的方法不应限于此。
[0086]
制备方法1在式(i)的化合物中，下式(ia)的化合物可以通过以下制备方法来制备。
[0087]
其中r
2 、r
3 、q
1 、q
2 、x、y和z如项目1中定义。
[0088]
化合物(ia)可以通过用氨酰胺化化合物(iia)来制备。化合物(iia)的酰胺化可以以常规方式进行。例如，该反应可以通过将化合物(iia)转化为反应性衍生物(如低级烷基酯、活性酯、酸酐和酰卤)，并将制备的反应性衍生物与氨反应来进行。活性酯包括，例如，对硝基苯酯、n-羟基琥珀酰亚胺酯和五氟苯酯。酸酐包括，例如，化合物(iia)的混合酸酐，其由氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁酯、异戊酸、新戊酸等制备。本文使用的溶剂应基于本文使用的起始化合物和其他因素来选择，其包括，例如，thf、二噁烷、dme、乙腈、dmf、甲苯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯。溶剂可以以单独的形式或溶剂的混合物形式使用。反应温度应不限于特定温度，但其选自通常-20℃至本文所用溶剂的沸点、且优选0℃至30℃的范围。反应时间通常为30分钟至24小时。
[0089]
此外，化合物(ia)也可以通过在缩合剂的存在下使化合物(iia)与铵盐如(nh4)2co3反应来制备。本文使用的缩合剂包括，例如，n,n'-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺单盐酸盐、n,n'-羰基二咪唑和苯并三唑-1-基-氧基三(吡咯烷子基)
鏻-六氟磷酸盐。这些缩合剂可以各自单独使用、或与肽合成试剂组合使用，所述肽合成试剂如n-羟基琥珀酰亚胺和n-羟基苯并三唑。本文使用的溶剂应基于本文使用的起始化合物和其他因素来选择，其包括，例如，thf、二噁烷、dme、乙腈、dmf、甲苯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯。所述溶剂可以以单独的形式或溶剂的混合物形式使用。反应温度应不限于特定温度，但其选自通常-20℃至本文所用溶剂的沸点、且优选0℃至30℃的范围。反应时间通常为30分钟至24小时。
[0090]
制备方法2在式(i)的化合物中，下式(1b)的化合物可以通过以下制备方法来制备。
[0091]
其中r
2 、r
3 、q
1 、q
2 、x、y和z如项目1中所定义； p1是氮原子的保护基团如2,4-二甲氧基苄基和对甲氧基苄基，其在酸性条件下可被除去；并且p2是氢或氮原子的保护基团如2,4-二甲氧基苄基和对甲氧基苄基，其在酸性条件下可被除去。
[0092]
化合物(ib)可以通过将化合物(iib)去保护来制备。化合物(iib)的去保护可以以常规方式进行。例如，去保护反应可以通过使化合物(iib)与有机强酸如三氟乙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸；或无机强酸如盐酸、硫酸和硝酸反应来进行。
[0093]
化合物(iib)的去保护可以在溶剂中或在没有溶剂的情况下进行。本文使用的溶剂应基于本文使用的起始化合物和其他因素进行选择，其包括，例如，甲苯、thf、二噁烷、dme、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、乙腈、dmf和dmso。溶剂可以以单独的形式或溶剂的混合物形式使用。作为化合物(iib)中氮原子的保护基团，除了2,4-二甲氧基苄基之外，还可以使用叔丁氧基羰基、叔丁基、对甲氧基苄基等，它们可以在酸性条件下除去。根据保护基团的类型，可以从氮原子的保护中选择仅一种保护基团。反应温度可根据本文使用的起始化合物和其他因素而变化，通常是约-30℃至150 ℃，且优选约-10℃至约70℃。反应时间通常是30分钟至24小时。
[0094]
制备方法3在式(i)的化合物中，下式(1c)的化合物可以通过以下的制备方法来制备。
[0095]
其中r
4 、r
5 、q
1 、q
2 、x、y、z和n如项目1中定义。
[0096]
化合物(ic)可以通过将化合物(iic)甲基化来制备。化合物(iic)的甲基化可以以
常规方式进行。例如，甲基化反应可以通过在碱的存在下在合适的溶剂中使化合物(iic)与甲基化试剂如碘甲烷、溴甲烷和硫酸二甲酯反应来进行。本文使用的溶剂应基于本文使用的起始化合物和其他因素来选择，其包括，例如，甲苯、thf、二噁烷、dme、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、乙腈、dmf和nmp。溶剂可以以单独的形式或以溶剂的混合物形式使用。本文使用的碱包括，例如，碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾；碱金属醇盐如叔丁醇钾和甲醇钠；和碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸铯。反应温度可根据本文使用的起始化合物和其他因素而变化，其通常是约-30℃至约150℃，且优选约-10℃至约70℃。反应时间通常是30分钟至24小时。
[0097]
在上述制备方法1、2和3中制备的式(ia)、(ib)和(ic)的化合物可以以常规方式如色谱和重结晶进行分离和纯化。
[0098]
上述制备方法1、2和3中使用的起始化合物可以以下文提及的方法来制备。
[0099]
制备方法4在式(i)的化合物中，下式(1c')的化合物也可以通过以下制备方法来制备。
[0100]
其中r
4 、r
5 、q
1 、q2和n如项目1中所定义。
[0101]
化合物(ic')可以通过在缩合剂存在下使化合物(iic1')和化合物(iic2')反应来制备。本文使用的缩合剂包括，例如，n,n'-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺单盐酸盐、n,n'-羰基二咪唑、苯并三唑-1-基-氧基三(吡咯烷子基)鏻-六氟磷酸盐, 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓-六氟磷酸盐、1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)吡咯烷鎓-六氟磷酸盐、溴三(吡咯烷子基)鏻-六氟磷酸盐和丙基磷酸酐。这些缩合剂可以各自单独使用或与用于肽合成的试剂组合使用，所述用于肽合成的试剂如n-羟基琥珀酰亚胺和n-羟基苯并三唑。本文使用的溶剂应基于本文使用的起始化合物和其他因素来选择，其包括，例如，thf、二噁烷、dme、乙腈、dmf、甲苯、吡啶、乙酸乙酯和乙酸异丙酯。溶剂可以以单独的形式或以溶剂的混合物形式使用。反应温度可根据本文使用的起始化合物和其他因素而变化，其通常是-100℃至200℃，且优选-30℃至150℃。反应时间通常是30分钟至24小时。
[0102]
制备方法5上述制备方法1中使用的化合物(iia)可以按照以下方案中的方法来制备。
[0103]
其中r
2 、r
3 、q
1 、q
2 、x、y和z如项目1中所定义，且r是c
1-6
烷基。
[0104]
（步骤 1）化合物(iiia)可以通过将化合物(iva)烷基化来制备。步骤1的烷基化可以以常规方式进行。例如，该反应可以通过在碱的存在下在合适的溶剂中使化合物(iva)与由r
2 x或r
3 x表示的烷基卤化物或环烷基卤化物反应来进行。其中r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成c
3-6
环烷基或4-至6-元饱和杂环的化合物(iiia)可以通过在上述反应条件下使化合物(iva)与相应的二卤化化合物(例如，x-(ch2)
n-x，其中n是3至6的整数，x是卤素)反应来制备。本文使用的溶剂应基于本文使用的起始化合物和其他因素来选择，其包括，例如，thf、二噁烷、dme、乙腈、dmf、甲苯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯。溶剂可以以单独的形式或以溶剂的混合物形式使用。本文使用的碱包括，例如，碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾；碱金属醇盐如叔丁醇钾和甲醇钠；和碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸铯。反应温度可根据本文使用的起始化合物和其他因素而变化，其通常是0℃至200℃，且优选20℃至150℃。反应时间通常是30分钟至24小时。
[0105]
（步骤2）化合物(iia)可以通过水解化合物(iiia)来制备。步骤2的水解可以以常规方式进行。例如，该反应可以通过在酸性或碱性条件下在合适的溶剂中用水处理化合物(iiia)来进行。本文使用的溶剂应基于本文使用的起始化合物和其他因素来选择，其包括，例如，thf、二噁烷、dme、丙酮、乙腈、dmf、dmso、甲醇、乙醇、异丙醇和水。溶剂可以以单独的形式或以溶剂的混合物形式使用。本文使用的酸包括，例如，无机酸如盐酸和硫酸。本文使用的碱包括，例如，碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；碱金属醇盐如叔丁醇钾；和碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂。反应温度可以根据本文使用的起始化合物和其他因素而变化，通常是0℃至150℃，且优选20℃至100℃。反应时间通常是30分钟至24小时。
[0106]
制备方法6在上述制备方法5中使用的化合物(iiia)中，下式(iiia')的化合物可以通过伴随以化合物(iiia1)和化合物(iiia2)的脱水和环化反应的缩合反应来制备。
[0107]
其中r
2 、r
3 、q1和q2如项目1中所定义，且r是c
1-6
烷基。
[0108]
伴随以化合物(iiia1)和化合物(iiia2)的脱水和环化反应的缩合反应可以以常规方式进行。例如，该反应可以通过将化合物(iiia2)转化为反应性衍生物(如低级烷基酯、活性酯、酸酐、酰卤)，然后使制备的反应性衍生物与化合物(iiia1)反应来进行。活性酯包括，例如，对硝基苯酯、n-羟基琥珀酰亚胺酯和五氟苯酯。酸酐包括，例如，由氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁酯、异戊酸、新戊酸等制备的混合酸酐。本文使用的溶剂应根据本文使用的起始化合物和其他因素进行选择，其包括，例如，thf、二噁烷、dme、乙腈、dmf、甲苯、吡啶和酯类如乙酸乙酯、乙酸异丙酯。溶剂可以以单独的形式或以溶剂的混合物形式使用。反应温度可根据本文使用的起始化合物和其他因素而变化，其通常是-100℃至200℃，且优选-30℃至150℃。反应时间通常是30分钟至24小时。
[0109]
此外，化合物(iiia')也可以通过在缩合剂的存在下使化合物(iiia1)和化合物(iiia2)反应来制备。本文使用的缩合剂包括，例如，n,n'-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺单盐酸盐、n,n'-羰基二咪唑和苯并三唑-1-基-氧基三(吡咯烷子基)鏻-六氟磷酸盐。这些缩合剂可以各自单独使用，或与用于肽合成的试剂组合使用，所述用于肽合成的试剂如n-羟基琥珀酰亚胺和n-羟基苯并三唑。本文使用的溶剂应基于本文使用的起始化合物和其他因素来选择，其包括，例如，thf、二噁烷、dme、乙腈、dmf、甲苯、吡啶、乙酸乙酯和乙酸异丙酯。溶剂可以以单独的形式或以溶剂的混合物形式使用。反应温度可根据本文使用的起始化合物和其他因素而变化，其通常是-100℃至200℃，且优选-30℃至150℃。反应时间通常是30分钟至24小时。
[0110]
制备方法 7在上述制备方法5中使用的化合物(iva)中，下式(iva')的化合物可以通过伴随以化合物(iva1)和化合物(iva2)的脱水和环化反应的缩合反应来制备。
[0111]
其中q1和q2如项目1中所定义，且r是c
1-6
烷基。
[0112]
化合物(iva')可由化合物(iva1)和化合物(iva2)通过制备方法6的方法来制备。
[0113]
制备方法 8在上述制备方法5中使用的化合物(iva)中，下式(iva'')的化合物可以通过伴随以化合物(iva3)和化合物(iva4)的脱水和环化反应的缩合反应来制备。
[0114]
其中q1和q2如项目1中所定义，且r是c
1-6
烷基。
[0115]
化合物(iva'')可由化合物(iva3)和化合物(iva4)通过制备方法6的方法来制备。
[0116]
制备方法 9上述制备方法5中使用的化合物(iva)中，下式(iva''')的化合物可以通过伴随以化合物(iva5)和化合物(iva6)的脱水和环化反应的缩合反应来制备。
[0117]
其中q1和q2如项目1中所定义，且r是c
1-6
烷基。
[0118]
化合物(iva''')可由化合物(iva5)和化合物(iva6)根据制备方法6的方法来制备。用脱水和环化反应处理的1,3,4-噁二唑环的制备可以与作为添加剂的脱水剂如三氯氧磷和伯吉斯试剂（burgess reagent）共存进行。
[0119]
制备方法10在上述制备方法2中使用的化合物(iib)可以通过以下方案中的方法来制备。
[0120]
其中r
2 、r
3 、q
1 、q
2 、x、y和z如项目1中定义； p1是用于氮原子的保护基如2,4-二甲氧基苄基和对甲氧基苄基，其在酸性条件下可除去；且p2是氢或用于氮原子的保护基如2,4-二甲氧基苄基和对甲氧基苄基，其在酸性条件下可除去。
[0121]
（步骤1）化合物(ivb)可以通过使化合物(vb)与亚硫酸钠反应来制备。步骤1的取代反应可以以常规方式进行。例如，该反应可以通过在合适的溶剂中用亚硫酸钠处理化合物(vb)来进行。本文使用的溶剂应基于本文使用的起始化合物和其他因素来选择，其包括，例如，醚类如et2o、thf、二噁烷和dme；醇类如甲醇、乙醇和异丙醇；以及甲苯。溶剂可以以单独的形式或以溶剂的混合物形式使用。反应温度可以根据本文使用的起始化合物和其他因素而变化，其通常是-100℃至200℃，且优选0℃至150℃。反应时间通常是30分钟至24小时。
[0122]
（步骤2）化合物(iiib)可以通过将化合物(ivb)磺酰胺化来制备。步骤2的磺酰胺化可以以常规方式进行。例如，该反应可以通过将化合物(ivb)转化为磺酰氯化合物，然后使所得化合物与胺化合物反应来进行。转化为磺酰氯化合物可以在溶剂中或在没有溶剂的情况下用三氯氧磷进行。本文使用的溶剂应基于本文使用的起始化合物和其他因素来选择，其包括，例如，et2o、thf、二噁烷、dme和甲苯。溶剂可以以单独的形式或以溶剂的混合物形式使用。反应温度可以根据本文使用的起始化合物和其他因素而变化，其通常是-100℃至200℃，且优选0℃至150℃。反应时间通常是30分钟至24小时。
[0123]
从作为步骤2中的中间体的磺酰氯化合物转化为相应的磺酰胺化合物可以在碱存在或不存在的情况下在溶剂中用nhp1p2进行，nhp1p2是被在酸性条件下可以去除的保护基单取代或二取代的胺化合物。本文使用的溶剂应基于本文使用的起始化合物和其他因素来选择，其包括，例如，et2o、thf、二噁烷、dme、dmf、乙腈和甲苯。溶剂可以以单独的形式或以溶剂的混合物形式使用。本文使用的碱包括，例如，碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；碱金属醇盐如叔丁醇钾；碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂；以及有机碱如三乙胺、 n,n-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲吡啶和4-二甲基氨基吡啶。反应温度可以根据本文使用的起始化合物和其他因素而变化，通常是-100℃至200℃，且优选0℃至150℃。反应时间通常是30分钟至24小时。
[0124]
（步骤3）化合物(iib)可以通过将化合物(iiib)烷基化来制备。化合物(iib)可以由化合物(iiib)通过制备方法5，步骤1的方法来制备。
[0125]
制备方法11在上述制备方法10中使用的化合物(vb)中，下式(vb')的化合物可以通过化合物(vb1)和化合物(vb2)的缩合-环化脱水反应来制备。
[0126]
其中 q1和 q2如项目1中所定义。
[0127]
化合物(vb')可由化合物(vb1)和化合物(vb2)通过制备方法6的方法来制备。
[0128]
制备方法 12
在上述制备方法10中使用的化合物(vb)中，下式(vb'')的化合物可以通过伴随以化合物(vb3)和化合物(vb4)的脱水和环化反应的缩合反应来制备。
[0129]
其中 q1和 q2如项目1中所定义。
[0130]
化合物(vb'')可由化合物(vb3)和化合物(vb4)通过制备方法6的方法来制备。
[0131]
制备方法 13在上述制备方法10中使用的化合物(vb)中，下式(vb''')的化合物可以通过伴随以化合物(vb5)和化合物(vb6)的脱水和环化反应的缩合反应来制备。
[0132]
其中 q1和 q2如项目1中所定义。
[0133]
化合物(vb''')可由化合物(vb5)和化合物(vb6)通过制备方法9的方法来制备。
[0134]
制备方法 14在上述制备方法3中使用的化合物(iic)中，下式(iic')的化合物可以通过伴随以化合物(iic1)和化合物(iic2)的脱水和环化反应的缩合反应来制备。
[0135]
其中r
4 、r
5 、q
1 、q2和n如项目1中所定义。
[0136]
化合物(iic')可由化合物(iic1)和化合物(iic2)通过制备方法6的方法来制备。
[0137]
制备方法 15在上述制备方法3中使用的化合物(iic)中，下式(iic'')的化合物可以通过伴随以化合物(iic3)和化合物(iic4)的脱水和环化反应的缩合反应来制备。
[0138]
其中r
4 、r
5 、q
1 、q2和n如项目1中所定义。
[0139]
化合物(iic'')可由化合物(iic3)和化合物(iic4)通过制备方法6的方法制备。
[0140]
制备方法 16在上述制备方法3中使用的化合物(iic)中，下式(iic''')的化合物可以通过伴随以化合物(iic5)和化合物(iic6)的脱水和环化反应的缩合反应来制备。
[0141]
其中r
4 、r
5 、q
1 、q2和n如项目1中所定义。
[0142]
化合物(iic''')可以由化合物(iic5)和化合物(iic6)通过制备方法9的方法来制备。
[0143]
本发明的式(1)化合物及其中间体可以以本领域技术人员已知的方式分离和纯化。它包括，例如，萃取、分配、再沉淀、柱色谱（例如硅胶柱色谱、离子交换柱色谱和制备液相色谱）以及重结晶。
[0144]
本文使用的用于重结晶的溶剂包括，例如，醇溶剂如甲醇、乙醇和2-丙醇；醚溶剂如乙醚；酯溶剂如乙酸乙酯；芳香烃溶剂如苯和甲苯；酮溶剂如丙酮；卤代溶剂如二氯甲烷和氯仿；烃溶剂如己烷；非质子溶剂如二甲基甲酰胺和乙腈；水；以及它们的混合溶剂。作为用于纯化的其他方法，可以使用例如在series of experimental chemistry, 卷1或其它卷中描述的方法（ jikken kagaku kouza，日本化学会编辑，maruzen发行）。并且，考虑到每种起始化合物的结构，本发明化合物的结构可以通过光谱分析方法如核磁共振法、红外吸收技术和圆二色光谱分析以及质谱容易地确定。
[0145]
此外，通过适当修饰其官能团，特别是从胺、羟基、羰基、卤素等延伸各种侧链，也可以将上述制备方法中的各中间体或各终产物转化为本发明的另一种化合物；并任选进行上文提及的保护和去保护，如果需要的话。官能团的修饰和侧链的延伸可以通过常规方法进行(例如，参见comprehensive organic transformations, r. c. larock, john wiley & sons inc. (1999)等)。
[0146]
本发明的式(1)化合物或其药学上可接受的盐有时是不对称化合物或有时具有包括不对称碳的取代基。在这种情况下，化合物具有旋光异构体。本发明的化合物包括这些异构体的混合物和分离的单一旋光异构体，其可以以常规方式制备。具有不对称结构的化合物可以例如通过使用具有不对称中心的起始材料或通过在所述方法中的任何地方引入不对称结构来制备。例如，在旋光异构体的情况下，旋光异构体可以通过使用旋光活性起始材料或在适当的步骤拆分旋光异构体的混合物来获得。在式(1)化合物或其中间体具有碱性官能团的情况下，其光学拆分包括，例如，非对映异构体方法，其中将该化合物通过与旋光活性酸(例如，单羧酸如扁桃酸、n-苄氧基丙氨酸和乳酸；二羧酸如酒石酸、邻二异亚丙基-酒石酸和苹果酸；或磺酸如樟脑磺酸和溴樟脑磺酸）在惰性溶剂(例如，醇如甲醇、乙醇和2-丙醇；醚溶剂如乙醚；酯溶剂如乙酸乙酯；烃溶剂如甲苯；非质子溶剂如乙腈；或其混合溶剂）中反应而转化成其盐。在式(1)化合物或其中间体具有酸性官能团如羧基的情况下，该
化合物也可以通过与旋光活性胺(例如，有机胺如1-苯基乙胺、激肽、奎尼丁、金鸡纳啶、辛可宁和士的宁）形成其盐而被旋光拆分。
[0147]
形成盐的温度选自通常-50℃至本文所用溶剂的沸点的范围，优选0℃至沸点，且更优选室温至沸点。为了提高光学纯度，理想的是使温度升高到本文所用溶剂的沸点附近。在过滤器上收集沉淀的晶体时，任选冷却可以提高收率。本文使用的旋光活性酸或胺的量相对于物质化合物的量合适地是约0.5-约2.0当量，优选约1当量。如果合适，可以在惰性溶剂(例如，醇如甲醇、乙醇和2-丙醇；醚溶剂如乙醚；酯溶剂如乙酸乙酯；烃溶剂如甲苯；非质子溶剂如乙腈；或其混合溶剂）中将所得晶体重结晶，以获得其高纯度盐。并且，如果合适，也可以用酸或碱处理旋光拆分过的盐以获得其游离形式。
[0148]
在上文提及的各制备方法中的起始材料和中间体中，各方法中未描述的化合物均为商购可得的，或者可以由本领域技术人员用商购可得的材料以已知的方式或类似的方式制备。
[0149]
本发明的新型噁二唑衍生物具有抗惊厥作用和对gaba(a)受体的增强作用(激活gaba能系统)，因此所述衍生物可以是用于治疗和/或预防与gaba能系统功能减退相关的疾病的药物。此外，本发明的新型噁二唑衍生物具有对gaba(a)受体的增强作用，和/或在激发 (e)和抑制(i)平衡(e/i平衡)中增加抑制(i)的作用，因此该衍生物可以是用于治疗和/或预防神经疾病或精神疾病的药物。所述神经疾病或精神疾病包括癫痫如癫痫发作(包括强直性发作、阵挛性发作、失神发作、肌阵挛性发作、失张力性发作的全身发作、局灶性发作、未知性发作)、癫痫持续状态、west综合征、dravet综合征、lennox-gastaut综合征、常染色体显性遗传夜间额叶癫痫 (adnfle)、与海马硬化相关的内侧颞叶癫痫(其为一种经明确确认的症候)以及rasmussen综合征；神经性疼痛；发育障碍；自闭症；双相障碍；精神分裂症；阿尔茨海默病和其他痴呆症；肌萎缩侧索硬化症；帕金森氏病；伴随或不伴随癫痫的抑郁症状；焦虑性障碍；强迫症；和与帕金森氏病/路易体痴呆相关的rem睡眠行为障碍。本发明的新型噁二唑衍生物可以是用于治疗和/或预防，优选癫痫如癫痫发作(包括强直性发作、阵挛性发作、失神发作、肌阵挛性发作、失张力性发作的全身发作、局灶性发作、未知性发作)、癫痫持续状态、west 综合征、dravet 综合征、lennox-gastaut综合征、常染色体显性遗传夜间额叶癫痫 (adnfle)、与海马硬化相关的内侧颞叶癫痫(其为一种经明确确认的症候)和rasmussen综合征的药物。
[0150]
在本发明中，“预防”意指将本发明的活性成分施用于未患有疾病的健康对象，例如，所述施用目的是为了预防疾病的发作。“治疗”意指将本发明的活性成分施用于被医生诊断出患有疾病的对象(即患者)。对患有疾病的患者的施用以抑制与疾病相关的发作包括在“预防”或“治疗”中。
[0151]
本发明的新型噁二唑衍生物具有对gaba(a)受体的增强作用，和/或在激发 (e)和抑制(i)平衡(e/i平衡)中增加抑制(i)的作用，因此该衍生物可以是用于治疗和/或预防神经疾病或精神疾病的药物。
[0152]
此外，本发明的新型噁二唑衍生物可以是用于治疗和/或预防在e/i平衡中激发(e) 增加和/或抑制(i)减少的疾病的药物。
[0153]
所述神经疾病或精神疾病包括癫痫、神经性疼痛、神经发育障碍、双相障碍和相关障碍、精神分裂症谱系障碍、阿尔茨海默病和其他神经认知障碍、肌萎缩侧索硬化症、帕金
森氏病、抑郁综合征、焦虑性障碍、强迫症、创伤和应激相关障碍、睡眠-觉醒障碍和/或与帕金森氏病/路易体痴呆相关的rem睡眠行为障碍。
[0154]
本发明的新型噁二唑衍生物具有抗惊厥作用和对gaba(a)受体的增强作用(激活gaba能系统)，因此该衍生物可以是用于治疗和/或预防与gaba能系统功能减退相关的疾病的药物。
[0155]
与gaba能系统功能减退相关的疾病包括癫痫、神经性疼痛、神经发育障碍、双相障碍及相关障碍、精神分裂症谱系障碍、阿尔茨海默病和其他神经认知障碍、肌萎缩侧索硬化症、帕金森氏病、抑郁综合征、焦虑性障碍、强迫症、创伤和应激相关障碍、睡眠-觉醒障碍和/或与帕金森氏病/路易体痴呆相关的rem睡眠行为障碍。
[0156]
所述癫痫包括，例如，癫痫发作(包括强直性发作、阵挛性发作、失神发作、肌阵挛发作、失张力性发作的全身发作、局灶性发作、未知性发作)、癫痫持续状态、west综合征、dravet综合征、lennox-gastaut综合征、常染色体显性遗传夜间额叶癫痫(adnfle)、angelman综合征、结节性硬化、与海马硬化相关的内侧颞叶癫痫(其为一种经明确确认的症候)和/或rasmussen综合征。本发明可优选用于治疗特别是dravet综合征、lennox-gastaut综合征和/或angelman综合征。
[0157]
所述抑郁综合征包括，例如，伴焦虑的抑郁障碍(depressivedisorderswithanxiousdistress)、具有混合特征的抑郁障碍、具有忧郁特征的抑郁障碍、具有非典型特征的抑郁障碍、具有心境一致的精神病特征的抑郁障碍、具有心境不一致的精神病特征的抑郁障碍，伴有紧张症的抑郁障碍、围产期发作、季节性抑郁障碍、破坏性心境失调障碍、抑郁症/重度抑郁障碍、持续性抑郁障碍、经前情绪障碍、物质/药物诱导的抑郁障碍、其他病症引起的抑郁障碍、其他特定的抑郁障碍和/或未特指的抑郁障碍。特别地，优选将其用于抑郁症/重度抑郁障碍。
[0158]
所述焦虑性障碍包括，例如，分离焦虑性障碍、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑性障碍、惊恐障碍、惊恐发作、广场恐惧症、广泛性焦虑性障碍、物质/药物诱导的焦虑性障碍、其他病症引起的焦虑性障碍、其他特定的焦虑性障碍和/或未特指的焦虑性障碍。
[0159]
所述双相障碍和相关障碍包括，例如，双相i型障碍、双相ii型障碍、循环性情绪障碍、物质/药物诱导的双相障碍及其相关障碍、其他病症引起的双相障碍及其相关障碍、其他特定的双相障碍和相关障碍、和/或未特指的双相障碍和相关障碍。这些障碍还包括与上述双相障碍和相关障碍相关的抑郁症状、抑郁状态或焦虑症状。
[0160]
在本发明中，“预防”意指将本发明的活性成分施用于未患有疾病的健康对象，例如，所述施用目的是为了预防疾病的发作。“治疗”意指将本发明的活性成分施用于被医生诊断出患有疾病的对象(即患者)。施用于患有疾病的患者以抑制与疾病相关的发作包括在“预防”或“治疗”中。
[0161]
本发明化合物可以经口、胃肠外或直肠施用，并且日剂量可以根据化合物、施用方式、患者的状况/年龄等而变化。例如，对于口服施用，本发明化合物通常可以按每天每公斤人或哺乳动物体重约0.01至1000mg，优选约0.1至500mg的剂量，施用一次至数次。例如，对于胃肠外施用如静脉内注射，本发明化合物通常可以按每公斤人或哺乳动物体重约0.01至300mg，优选约1至100mg的剂量施用。
[0162]
本发明的化合物可以直接口服或胃肠外施用或以包含它的合适的制剂的形式施
用。其制剂可以是，例如，片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液体剂、混悬剂、注射剂、贴剂、凝胶贴剂等，但不限于此。该制剂可以用药学上可接受的添加剂以已知的方式来制备。
[0163]
添加剂可被选择用于任何目的，其包括赋形剂、崩解剂、粘合剂、流化剂、润滑剂、包衣剂、增溶剂、加溶剂、增稠剂、分散剂、稳定剂、甜味剂、调味剂等。具体地，它们包括，例如，乳糖、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、玉米淀粉、部分预糊化淀粉、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、丙二醇、氧化钛、滑石粉等。
[0164]
本发明的化合物可以与选自分类为抗癫痫药、抗抑郁药或抗精神病药的药物中的至少一种其他药物组合使用。本文与另一种药物的组合意指所述另一种药物与本发明化合物分开配制，并且包含所述另一种药物的制剂可以与包含本发明化合物的制剂同时或与包含本发明化合物的制剂以一定的时间间隔施用给对象。分类为抗癫痫药的药物包括，例如，可抑制钠通道的苯妥英、丙戊酸、卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯等；可抑制钙通道的乙琥胺、唑尼沙胺等；可抑制ampa受体的吡仑帕奈；可增强gaba能系统活性的苯二氮卓类药物（如地西泮、氯硝西泮和氯巴占）；巴比妥类药物（如苯巴比妥）；加巴喷丁；和氨己烯酸。分类为抗抑郁药的药物包括，例如，被称为ssri的氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰等；被称为snri的度洛西汀、米那普仑等；和被称为三环类抗抑郁药的丙咪嗪、阿米替林、氯米帕明、阿莫沙平等。分类为抗精神病药的药物包括，例如，被称为典型抗精神病药的氟哌啶醇、螺哌隆、氯丙嗪等；和被称为sda的利培酮、喹硫平、奥氮平、氯氮平、哌罗匹隆、阿立哌唑等。
实施例
[0165]
下面通过参照参比实施例、实施例和试验更详细地解释本发明；然而，本发明的技术范围不限于此。本文使用的化合物名称并不总是基于 iupac命名系统。
[0166]
为了简化说明，在参比实施例、实施例和实施例中的表中有时可以使用以下所示的缩写。me：甲基，ph：苯基，thf：四氢呋喃，dmf： n,n-二甲基甲酰胺，dme：1,2-二甲氧基乙烷，dmso：二甲亚砜，tfa：三氟乙酸，mecn：乙腈，n-：正-，t-：叔-。nmr中使用的符号定义如下，s：单峰，d：二重峰，dd：双二重峰，t：三重峰，td：三重二重峰，q：四重峰，m：多重峰，br：宽峰，brs：宽单峰，brm : 宽多重峰，和j：偶合常数。
[0167]
液相色谱-质谱； lc/ms的分析条件如下所示。观察到的质谱值 [ms(m/z)] 以 mh

示出，且保留时间以 rt（分钟）示出。
[0168]
检测仪器：waters acquitytm ultraperformance lc柱：acquity uplc beh c18 1.7 μm 2.1
ꢀ×ꢀ
30 mm柱溶剂：a：0.05% hcooh/h2o，b：ch3cn梯度条件：0.0
ꢀ‑ꢀ
1.3分钟； a/b = 90/10
ꢀ‑ꢀ
5 / 95（线性梯度）1.3-1.5分钟； a/b = 90/10流速：0.80 ml / minuv： 220 nm，254 nm柱温：40℃。
[0169]
参比实施例 1： 1-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环丁烷-1-甲酸乙酯向环丁烷-1,1-二甲酸单乙酯(100mg)中添加亚硫酰氯（93μl），并将该混合物回流5小时。在减压下浓缩该反应混合物，然后将残余物用甲苯共沸干燥，得到1-(氯羰基)环丁烷-1-甲酸乙酯，为油状物。将该油状产物溶于丙酮（2.64ml）中。向该溶液中加入4-氯苄胺肟（90mg）和碳酸钾（109mg），并将该混合物在50℃搅拌一小时。 通过过滤除去反应混合物中的固体并浓缩滤液。将残余物溶于甲苯（2.64ml）中，并将溶液回流6小时。在减压下除去溶剂，且残余物经硅胶柱色谱纯化（正己烷：乙酸乙酯；6:1），得到参比实施例1（138mg），为固体。
[0170]
参比实施例2
ꢀ‑ꢀ
11：表1中所示的每种化合物是由各自相应的起始化合物以与参比实施例1中所述的方法类似的反应和处理制备的。
[0171]
参比实施例12： 2-[5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]乙酸乙酯向3-(羟基氨基)-3-亚氨基丙酸乙酯 (4.00 g) 在吡啶 (40 ml)中的溶液中加入4-氯苯甲酰氯(3.48 ml)，并将该混合物在室温搅拌2小时。在90 ℃进一步搅拌该反应溶液20小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中, 用10 %的柠檬酸水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下从溶液中除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化 (正己烷：乙酸乙酯；2：1) ，得到参比实施例12 (4.60 g)，为固体。
[0172]
参比实施例13
ꢀ‑ꢀ
14：表2中所示的每种化合物是由各自相应的起始化合物以与参比实施例12中所述的方法类似的反应和处理制备的。
[0173]
参比实施例15： 2-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]乙酸乙酯向4-氯苯甲酰肼 (500 mg) 和乙基丙二酰氯(0.37 ml) 在 thf (10 ml)中的悬浮液中添加三乙胺(0.86 ml)，并将该混合物在室温搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将获得的残余物溶解在氯仿(10 ml)中，并将伯吉斯试剂(1.54 g)添加到该溶液中。将混合物回流6小时，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化 (正己烷：乙酸乙酯； 2：1) ，得到参比实施例15 (598 mg)，为固体产物。
[0174]
参比实施例 16：参比实施例 16的化合物是由相应的起始化合物以与参比实施例15中所述的方法类似的反应和处理制备的。
[0175]
参比实施例17： 2-[5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基丙酸乙酯向参比实施例12的化合物(1.60g)在dmf(16ml)中的溶液中添加碳酸铯(7.82g)和碘甲烷(1.12ml)，并将该混合物在室温搅拌过夜。向反应溶液中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化 (正己烷：乙酸乙酯；9：1) ，得到参比实施例17 (1.11 g)，为固体。
[0176]
参比实施例18
ꢀ‑ꢀ
21：表3中所示的每种化合物是由各自相应的起始化合物以与参比实施例17中所述的方法类似的反应和处理制备的。
[0177]
参比实施例22： 2-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲基丙酸向参比实施例3的化合物(3.10 g)在甲醇(20 ml)中的溶液中加入5 mol/l氢氧化钠水溶液(7.3 ml)，将该混合物回流6小时。将反应溶液冷却至室温，然后将10 %柠檬酸水溶液加入该溶液中，以将ph 调节至ph 4。用乙酸乙酯萃取该溶液。有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到参比实施例22 (2.89 g)，为固体产物。
[0178]
参比实施例 23
ꢀ‑ꢀ
37：表4中所示的每种化合物是由各自相应的起始化合物以与参比实施例22中所述的方法类似的反应和处理制备的。
[0179]
参比实施例38：[3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲磺酸钠向3-(4-溴苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑 (1.35 g) 在乙醇(5 ml)中的溶液
中添加亚硫酸钠 (0.62 g) 在水(5 ml) 中的溶液，并将混合物回流4小时。在减压下除去溶剂，得到参比实施例38 (2.04 g)，为固体。
[0180]
参比实施例 39
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45：表5中所示的每种化合物是由各自相应的起始化合物以与参比实施例38中所述的方法类似的反应和处理制备的。
[0181]
参比实施例46：1-[3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]
ꢀ‑
n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)甲磺酰胺向参比实施例38的化合物(1.68 g)中加入三氯氧磷(22.5 ml)，并将混合物回流5小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶于thf (20 ml)中，并将该溶液逐滴加入双(2,4-二甲氧基苄基)胺(1.56 g)、三乙胺(2.75 ml)和4-二甲氨基吡啶(0.06 g)在thf (20 ml)中的溶液中。将溶液在室温搅拌过夜。将该反应溶液用10 %柠檬酸水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化 (正己烷：乙酸乙酯；2 : 1) ，得到参比实施例46 (1.32 g)，为无定形物。
[0182]
参比实施例 47
ꢀ‑ꢀ
53：表6中所示的每种化合物是由各自相应的起始化合物以与参比实施例46中所述的方法类似的反应和处理制备的。
[0183]
参比实施例54： 2-[3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁唑-5-基]
ꢀ‑
n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)丙烷-2-磺酰胺向参比实施例46的化合物(250 mg) 在 dmf (5 ml) 中的溶液中添加碳酸铯(527 mg) 和碘甲烷 (0.075 ml)，并将该混合物在室温搅拌过夜。向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下从溶液中除去溶
剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化 (正己烷：乙酸乙酯；1 : 1) ，得到参比实施例54 (241 mg)，为无定形物。
[0184]
参比实施例 55
ꢀ‑ꢀ
61：表7中所示的每种化合物是由各自相应的起始化合物以与参比实施例54中所述的方法类似的反应和处理制备的。
[0185]
参比实施例62： 5-[3(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]吡咯烷-2-酮向4-氟苯甲酰胺肟 (1.90 g)、2-吡咯烷酮-5-甲酸(1.59 g) 和 o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(5.16 g)在dme (50 ml)中的溶液中添加n,n-二异丙基乙胺(4.3 ml)，并将该混合物在室温搅拌2小时，然后在 80℃搅拌 2小时。向反应溶液中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干
燥。在减压下从溶液中除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化 (正己烷：乙酸乙酯；1：4) ，得到参比实施例62 (2.30 g)，为固体。
[0186]
参比实施例 63
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68：表8中所示的每种化合物是由各自相应的起始化合物以与参比实施例62中所述的方法类似的反应和处理制备的。
[0187]
实施例1：2-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲基丙酰胺将参比实施例 23的化合物(280mg) 和草酰氯（0.384 ml）溶于无水氯仿 (10 ml)中，将两滴 dmf加入该溶液中，在室温搅拌该溶液一小时。在减压下浓缩该反应溶液，且将得到的残余物溶解在干燥的thf(5ml)中。向该溶液中加入 28% 氨水溶液 (1 ml)，并将混合物在室温搅拌过夜。在减压下浓缩该反应溶液，并将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化（正己烷：乙酸乙酯；1 : 1) ，得到实施例1 (206 mg)，为固体。
[0188]
实施例2
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16：表9中所示的每种化合物是由各自相应的起始化合物以与实施例1中所述的方法
类似的反应和处理制备的。
[0189]
实施例17：2-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙烷-2-磺酰胺
向参比实施例 55的化合物在甲苯(20ml)中的溶液中添加三氟乙酸(10ml)，在室温搅拌该混合物15小时。在减压下浓缩反应混合物，并将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷：乙酸乙酯；1：1)，得到实施例 17 (103 mg)，为固体。
[0190]
实施例 18
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24：表10中所示的每种化合物是由各自相应的起始化合物以与实施例18中所述方法类似的反应和处理制备的。
[0191]
实施例25：5-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-甲基吡咯烷-2-酮
向参比实施例 62的化合物(500mg)和碘甲烷(0.19ml)在dmf(4ml)中的溶液中加入碳酸铯(0.988g)，并在室温搅拌该混合物2.5 小时。向反应溶液中加入10%柠檬酸水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。有机层在减压下浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷：乙酸乙酯；1 : 3)，得到实施例 25 (483 mg)，为固体。
[0192]
实施例 26
ꢀ‑ꢀ
31：表11中所示的每种化合物是由各自相应的起始化合物以与实施例25中所述方法类似的反应和处理制备。
[0193]
实施例31和32：(s)-5-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-甲基吡咯烷-2-酮
和(r)
‑ꢀ
5-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-甲基吡咯烷-2-酮用daicel柱(chiralpak
tm ad-h (流动相：100 % mecn))分离实施例 25中制备的化合物，得到前峰（对映异构体 a）和后峰（对映异构体 b）。对映异构体 a 和 b 的绝对构型通过与衍生自 s 型起始化合物(即实施例 31)的由参比实施例 68制备的相应产物进行比较来评估，以确定对映异构体a 是 s 型和对映异构体 b 是r型。
[0194]
实施例 31 (对映异构体 a)： rt 4.78 分钟，手性 hplc(chiralpak
tm ad-h, 0.46 cm i.d. x 25 cm l, 流动相：100 % mecn, 流速：1.0 ml/min, 温度：40℃, 波长：237 nm)。
[0195]
实施例 32 (对映异构体 b)： rt 5.99 分钟，手性 hplc(chiralpak
tm ad-h, 0.46 cm i.d. x 25 cm l, 流动相：100 % mecn, 流速：1.0 ml/min, 温度：40℃, 波长：237 nm)。
[0196]
实施例33：(s)-5-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-甲基吡咯烷-2-酮实施例31的化合物也可以以以下方式来制备。
[0197]
向4-氟苯甲酰胺肟 (840 g)、(s)-2-吡咯烷酮-5-甲酸(1.08 kg)、 n,n-二异丙基乙胺(2.56 l)和乙酸乙酯(7.3 l)的混合物中加入50% 的丙基磷酸酐在乙酸乙酯中的溶液(4.48 kg)，并将该混合物在室温搅拌 1.5小时，然后在75℃搅拌2.5小时。在将反应溶液冷却至室温后，将 0.1 mol/l盐酸水溶液（3.36 l）加入反应溶液中。将混合物用分液漏斗分离，且水层用乙酸乙酯 (1.86 l)萃取两次。合并的有机层用5 %的磷酸氢二钾水溶液（3.36 kg）洗涤，然后用水（1.68 l）洗涤，且有机层在减压下浓缩至3.36 kg的重量。浓缩溶液在搅拌下冷却至0℃。向所得浆料中逐滴加入正庚烷（3.02 kg），在过滤器上收集所得晶体，用40 %乙酸乙酯/庚烷 (1.68 kg) 洗涤， 并在40℃在真空中干燥得到粗制晶体(1.14 k g)，为浅棕色固体。将所得粗制晶体(1.00 kg)溶解在2-丙醇/水 (50%, 1.6 kg) 中，然后向其中加入60 g活性碳。在25 ℃搅拌该混合物，并通过过滤除去活性炭。将滤液用2-丙醇/水(50%)稀释以将总重量调整为3.0 kg，将稀释后的溶液在搅拌下在 0℃逐滴加入到水 (6.0 l) 中。在过滤器上收集所得晶体，用2-丙醇/水 (12.5 %, 2.0 kg) 洗涤，并在真空中在40℃干燥得到实施例 33 (944 g)， 为白色固体。nmr和 hplc数据表明本化合物与实施例31的化合物相同。
[0198]
下文显示了本发明的一些典型化合物的药理实验结果，并且还解释了本发明化合物的药理活性，但本发明的范围不应局限于此。
[0199]
试验1：用通过皮下注射戊四唑产生的模型进行的试验（最小惊厥模型，scptz ）为了评估抗癫痫药物，一般采用通过皮下注射戊四唑产生的模型（最小惊厥模型，scptz），其具有高临床可预测性。在用该模型进行的试验中表现出抗惊厥作用的化合物有望成为临床应用中的抗癫痫药物。在该试验中，使用了表现为全身性失神发作或肌阵挛发作的动物模型。对slc: ddy雄性小鼠（购自japan slc, inc.，每组5只小鼠，体重20-30g）口服施用试验化合物。一小时后，皮下施用戊四唑(85mg/kg)。然后，观察小鼠30分钟以研究是否出现阵挛性惊厥。对于对照小鼠，施用0.5%甲基纤维素溶液，并进行同样的试验。结果示于表12中。结果表示为每 5 只小鼠中没有惊厥的小鼠的数量。当对照组中的5只小鼠中的4只小鼠发生惊厥时，认为本试验成功。
[0200]
如表12中所示，本发明的化合物在本评估中表现出抗惊厥作用，其中本发明化合物被口服施用至通过皮下注射戊四唑产生的模型(最小惊厥模型，scptz)。对于实施例11、16、25、28、30和31的化合物，每个实施例中超过一半的动物甚至在25mg/kg口服施用时也表现出抗惊厥作用。
[0201]
试验 2：转棒试验本试验是用于评估试验化合物是否会干扰协调运动的试验。转棒是一种配备有直径为 4 cm 的旋转柱状棒的装置，其中使小鼠在旋转的棒上行走，并由行走的结果（能够行走或不能行走）评估协调运动。对slc: ddy雄性小鼠（购自japan slc, inc.，体重：20-30g）在试验开始前3小时进行训练，使其能够在以每分钟12转的速度旋转的转棒装置上行走5分钟而不跌倒。在试验中只使用在训练中能够行走的小鼠。将试验化合物口服施用至由5只小鼠组成的组。施用后1小时，将小鼠置于以每分钟15转的速度旋转的转棒装置上，观察其行走行为180秒并测量行走时间。对于对照小鼠，对其施用0.5％甲基纤维素溶液作为试验化合物，也进行同样的试验。用五只小鼠的行走时间（秒）的平均值评估协调运动。结果示于表13中。对照组行走180秒。
[0202]
如表13中所示，在所有实施例的结果中，接受25mg/kg或更多口服施用的小鼠在转
棒装置上行走180秒而没有跌倒，这意味着所有实施例都没有干扰协调运动。因此，在试验1中用通过皮下注射戊四唑产生的模型(最小惊厥模型，scptz)评估的实施例化合物显示出抗惊厥作用，但试验2表明试验1中的剂量几乎不干扰协调运动。
[0203]
试验3：在伴有热性惊厥的dravet综合征小鼠模型中的抗惊厥作用评估这是dravet综合征小鼠模型中用于评估试验化合物对热性惊厥的抗惊厥作用的试验。在该试验中，使用了balb/c-scn1a《 /-》小鼠(目录号：rbrc06422 ；它们可通过国家生物资源项目从riken生物资源研究中心获得)。本发明的小鼠模型具有在dravet综合征的负责基因scn1a中的突变，其表现出类似于由高热(其为患有dravet综合征的患者的症状)引起的热性惊厥的症状，并且可以用作自发性dravet综合征的动物模型（供参考：日本癫痫研究基金会，2015 年年度报告：26：69-76）。对dravet综合征雄性小鼠模型(一组：5-8只小鼠，体重：20-30g)口服施用试验化合物。50分钟后，将小鼠放入热水浴温热的室中，以引起高热，并观察热性惊厥的发展。在出现热性惊厥后立即测量直肠温度并将其用作诱导热性惊厥的阈值体温。对于对照小鼠，施用0.5％甲基纤维素溶液作为试验化合物，也进行同样的试验。本试验的抗惊厥作用如下进行评估：与对照组相比显著升高诱导热性惊厥的阈值体温所需的剂量、以及诱导热性惊厥的阈值体温与对照组的差异。结果如表14中所示。
[0204]
如表14中所示，本发明的化合物在伴有热性惊厥的dravet综合征小鼠模型中表现出一定的提高发作阈值温度的作用，因此，结果表明本发明的化合物对dravet模型具有抗惊厥作用。在所有的实施例化合物中都表现出在不干扰试验 2：转棒试验中的协调运动的剂量内对于dravet 模型的抗惊厥作用。
[0205]
试验 4：评估对 gaba(a) 受体的增强作用使用根据稳定细胞系生成指南（lonza japan 的网站；非专利文献 4）制备的gaba(a)受体表达细胞进行本试验用以基于 gaba 引起的电流评估药物对gaba(a)受体的增强作用。gaba(a)受体表达细胞用于电生理研究，其中当在细胞中加入2μm gaba溶液且然后加入2μm gaba和试验化合物的混合物时测量电流。对 gaba(a) 受体的增强作用是基于从仅由2μm gaba产生的电流到由2μm gaba 和试验化合物的混合物产生的电流的增加的电流比率来评估的，并将表现出 20% 增加的试验化合物的浓度作为ec20示出。此外，测量2μm gaba溶液和试验化合物与10μm氟马西尼的混合物所产生的电流，并与不存在氟马西尼时获得的电流相比，计算通过添加氟马西尼对电流的抑制率。结果示于表15中。
[0206]
如表15中所示，本发明化合物显示出对gaba(a)受体的增强作用。分类为苯二氮卓类药物的氯巴占和地西泮对 gaba(a) 受体的增强作用被苯二氮卓类拮抗剂氟马西尼强烈抑制，而本发明化合物对gaba(a)受体的增强作用被氟马西尼极弱地抑制，这表明本发明化合物对gaba(a)受体的增强作用可通过与苯二氮卓类药物不同的机制产生。
[0207]
试验5：在大鼠强迫游泳试验中评估抗抑郁作用本试验可以评估药物的抗抑郁作用。当将大鼠扔进大鼠不能逃脱的水浴中以使其游泳时，该大鼠在开始时采取逃跑行为，然后变得不动。第二天，当将该大鼠再次扔进水浴中时，比第一次试验更早出现不动。该方法可以通过使用不动时间的持续时间作为抑郁行为的指标来评估试验化合物的抗抑郁作用。在试验前一天，使雄性wister系大鼠(购自日本charles river laboratories，体重：260-300g)在水浴中游泳15分钟。在试验日，对大鼠
(一组10-12 只)口服施用试验化合物。一小时后，让大鼠再次游泳5分钟，并测量每个不动时间。在对照组中，将作为试验化合物的0.5％甲基纤维素溶液施用至进行相同行为试验的大鼠。抗抑郁作用是按与对照组相比的不动时间减少率的平均值来指示的。结果示于表16中。
[0208]
如表 16中所示，实施例 29 和 32 显著降低了大鼠强迫游泳模型的不动时间，这表明这些化合物具有抗抑郁作用。另一方面，虽然试验4表明地西泮与用本发明化合物一样对gaba(a)受体具有增强作用，但地西泮在大鼠强迫游泳试验中没有显示出抗抑郁作用。地西泮是苯二氮卓类药物中的一种，其用作抗惊厥药。本发明化合物在苯二氮卓类药物未表现出作用的模型中表现出作用的本结果表明，本发明化合物对gaba(a)受体的增强作用的机制不同于在试验4中所示的苯二氮卓类药物的机制，本发明化合物具有的未知机制可以显示出苯二氮卓类药物不具有的抗抑郁作用。因此表明，本发明化合物不仅对癫痫发作具有治疗或预防作用，而且对癫痫患者高伴有率的抑郁症状也具有治疗或预防作用。
[0209]
如上文所示，本发明化合物在通过皮下注射戊四唑产生的模型(最小惊厥模型，scptz)的试验中表现出有效的抗惊厥作用。在已知为难治性全身性癫痫且其负责的突变基因已被确定的 dravet 综合征小鼠模型中，已证明本发明化合物可以在不干扰协调运动的剂量下提高诱导热性惊厥的阈值体温。因此，本发明的化合物可用作抗癫痫药，即用于治疗和/或预防全身发作(包括强直性发作、阵挛性发作、失神发作、肌阵挛性发作和失张力性发作)；局灶性发作；未知性发作；和属于药物治疗难治性癫痫的全身发作(包括 dravet 综合征、west 综合征和lennox-gastaut综合征)的药物。本发明化合物还对gaba (a)受体具有增强作用，因此本发明化合物还可用作治疗和/或预防可以用现有的gaba(a)受体激动剂治疗的焦虑性障碍、强迫症、与帕金森氏病/路易体痴呆相关的 rem睡眠行为障碍的药物。本发明化合物对gaba(a)受体的增强作用以不同于苯二氮卓类药物的作用机制发挥作用，苯二氮卓类药物是一种现有的gaba能神经元激动剂。即本发明化合物在大鼠强迫游泳试验中表现出抗抑郁作用，而苯二氮卓类药物在该试验中没有显示出该作用。因此本发明化合物预期对伴随或不伴随癫痫的抑郁症状具有一定的作用，可用作治疗和/或预防抑郁综合征等的药物，并且还具有现有抗癫痫药物没有的效用。此外，本发明化合物有望改善下述的病理状况：发育障碍、自闭症、双相障碍及其相关障碍、精神分裂症谱系障碍、阿尔茨海默病和其他神经认知障碍、肌萎缩侧索硬化症和帕金森氏病，它们具有gaba能系统功能障碍的根本原因。
[0210]
工业适用性本发明的化合物具有有效的抗惊厥作用以及对gaba(a)受体的增强作用，因此本
发明的化合物可用作用于治疗和/或预防与gaba能系统功能减退相关的疾病的药物。此外，本发明的化合物具有增强兴奋 (e)和抑制(i)平衡(e/i平衡)中的抑制(i)的作用，因此本发明的化合物可用作用于治疗和/或预防在e/i平衡中e增加和/或i减少的疾病的药物。