一种基于标志物和影像学的主动脉夹层联合预后评估系统

1.本发明属于医学诊断技术领域，具体涉及一种基于标志物和影像学的主动脉夹层联合预后评估系统。


背景技术：

2.主动脉夹层(acute aortic dissection,aad)是临床常见的心血管急症，其主要特点为主动脉中层退行性变、囊性坏死或粥样硬化的基础上，血液经主动脉内膜破口进入中层，使主动脉形成分离的真假腔的病理改变。aad分型通常根据破口位置分为stanford a型(破口位于升主动脉者)和stanford b型(破口位于降主动脉或腹主动脉脉者)。近年来，随着高血压等慢性疾病发病率的增加和人口老龄化的加深，急性主动脉夹层的发病率也呈逐年上升趋势，年发病率达5-30/百万。研究显示，约48.6％的aad患者在入院前死亡，30％的aad患者在住院期间死亡。对于未经治疗的患者，24小时内的死亡风险约为21％，1周内死亡风险约为74％，1年死亡率更是高达93％。据估算，每延迟1小时诊治，aad患者的死亡风险增加1％-3％。在药物治疗的基础上，接受外科手术干预的a型aad患者早期死亡率仍有23％，b型aad患者的院内病死率为20％。因此，aad的早期预后评估和风险分层有助于合理分配医疗资源，实施靶向干预策略，调整医疗决策，改善患者预后。
3.目前认为，aad的发病机制与全身免疫炎症反应、氧化应激、细胞骨架和胶原调节、凝血、代谢等多种病理生理改变所引起的主动脉内膜层和中膜层撕裂有关。而免疫炎症反应贯穿aad的中膜退行性病变、动脉机械损伤、血管破裂、血栓形成和机化以及动脉的修复等全过程。髓过氧化物酶(mpo)是血红素过氧化物酶超家族的成员，主要在中性粒细胞和单核细胞中表达。mpo衍生的活性物质主要通过参与吞噬作用在中性粒细胞抗菌活性和人类抵抗各种病原体方面发挥关键作用。循环中mpo水平升高与炎症和氧化应激增加有关。多种证据表明mpo与心血管疾病(cvd)之间存在关联，包括冠心病、充血性心力衰竭、动脉高压、肺动脉高压、外周动脉疾病、心肌缺血/再灌注相关损伤、中风、心律失常和静脉血栓形成。mpo水平升高与不良预后相关，包括总体和cvd相关死亡率的风险增加。首先，轻度炎症和氧化应激增加与许多代谢异常和共病共存，因此mpo水平升高通常可能代表心脏代谢风险增加。其次，mpo产生大量高反应性物种，这些物种可以攻击、破坏或修改每个已知细胞成分的功能。与cvd相关的最常见的mpo作用是产生功能失调的脂蛋白，其具有增加的致动脉粥样硬化潜能、降低的no利用率、内皮功能障碍、受损的血管反应性和动脉粥样硬化斑块不稳定性。这些作用强烈表明mpo直接参与cvd的病理生理学。在这方面，mpo可被视为炎症在分子和细胞水平促进cvd的介质或工具。然而，mpo是否能反映aad的疾病严重程度尚不清楚。
4.主动脉解剖参数值被认为是aad患者病程发展的重要影响因素,例如主动脉直径的大小在关于预防性手术和主动脉置换的最佳时机选择上有着至关重要的作用，并且能预测患者不良预后。此外，血液从aad的内膜破口进入中膜后，假腔血流流量增多、压力升高，将导致夹层持续进展，假腔持续扩张、真腔严重受压造成相应脏器缺血而出现严重并发症，甚至主动脉破裂。假腔面积(false lumen area,fla)和主动脉直径具有显著的正相关关
系，然而假腔的面积能否反映aad患者的中远期预后尚无系统性的研究。
5.虽然目前对于aad的诊断标志物以及影像学已有相关研究，然而aad的潜在诊断标志物较多，且影像学中能够得到大量的信息。然而目前对于这些诊断标志物以及影像学中得到的信息与aad预后的关联尚未见到任何报导。因而，构建准确的aad预后评估系统仍然是本领域亟需解决的问题。


技术实现要素：

6.针对现有技术中的缺陷，本发明提供一种基于标志物和影像学的主动脉夹层联合预后评估系统，目的在于联合mpo和fla两个指标，构建一种准确性高的aad早期风险评估工具。
7.一种基于标志物和影像学的主动脉夹层联合预后评估系统，包括：
8.髓过氧化物酶浓度模块，用于采集和/或输入患者的髓过氧化物酶浓度数据；
9.影像学模块，用于根据患者的影像学数据分析和/或输入假腔面积数据；
10.分析模块，用于根据所述髓过氧化物酶浓度数据和假腔面积数据对患者的主动脉夹层进行预后评估。
11.优选的，所述预后评估是对所述患者在未来5-8个月时间范围内的预后风险进行判断。
12.优选的，所述预后评估是根据髓过氧化物酶浓度数据和假腔面积数据的截点值对所述患者的预后风险进行判断。
13.优选的，所述髓过氧化物酶浓度数据的截点值为2.8-3.2ru/ml。
14.优选的，所述髓过氧化物酶浓度数据的截点值为3.02ru/ml。
15.优选的，所述假腔面积数据的截点值为9-11cm2。
16.优选的，所述假腔面积数据的截点值为10.04cm2。
17.优选的，所述髓过氧化物酶浓度数据和假腔面积数据采用logistic回归模型拟合后，用于对所述患者的预后风险进行判断。
18.优选的，所述logistic回归模型的拟合结果为：
19.y＝髓过氧化物酶浓度
×
0.362 假腔面积
×
0.112，
20.其中，y为表征患者的预后风险的参数。
21.本发明还提供一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，所述计算机程序用于实现上述基于标志物和影像学的主动脉夹层联合预后评估系统。
22.本发明通过对既有aad患者随访数据的研究发现，mpo和fla两个指标分别与aad患者的全因死亡具有相关性。此外，通过将mpo和fla两个指标联合使用来评价aad患者的预后，相比于使用mpo和fla中任意一种评价aad患者的预后具有更好的准确率(mpo判断aad全因死亡的roauc为0.655，fla判断aad全因死亡的roauc为0.741，而fla联合mpo的新模型判断aad全因死亡的roauc为0.868)。基于此本发明提出了标志物mpo和影像学数据fla的主动脉夹层联合预后评估系统，实现了更加准确的aad患者预后分析，具有很好的应用前景。
23.显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
24.以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说
明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
25.图1为实验例1中不同指标分析aad全因死亡的roc曲线。
具体实施方式
26.需要特别说明的是，实施例中未具体说明的数据采集、传输、储存和处理等步骤的算法，以及未具体说明的硬件结构、电路连接等均可通过现有技术已公开的内容实现。
27.实施例1基于标志物和影像学的主动脉夹层联合预后评估系统
28.本实施例的系统包括：
29.髓过氧化物酶浓度模块，用于采集和/或输入患者的髓过氧化物酶浓度数据；
30.影像学模块，用于根据患者的影像学数据分析和/或输入假腔面积数据；
31.分析模块，用于根据所述髓过氧化物酶浓度数据和假腔面积数据对患者的主动脉夹层进行预后评估。
32.其中，髓过氧化物酶浓度的检测方法和假腔面积数据的分析方法可通过现有技术实现。髓过氧化物酶浓度模块可以是输入髓过氧化物酶浓度数据的装置，也可以是能够检测得到髓过氧化物酶浓度的生化分析设备。影像学模块可以是输入假腔面积数据的装置，也可以是用于分析影像学数据得到假腔面积数据的设备。
33.本实施例的分析模块内置有根据所述髓过氧化物酶浓度数据和假腔面积数据对患者的主动脉夹层进行预后评估的计算机程序。其中，所述预后评估是对所述患者在未来5-8个月时间范围内的预后风险进行判断。具体评估方法为将所述髓过氧化物酶浓度数据和假腔面积数据采用logistic回归模型拟合后，用于对所述患者的预后风险进行判断。
34.所述logistic回归模型的拟合结果为：
35.y＝髓过氧化物酶浓度
×
0.362 假腔面积
×
0.112，
36.其中，y为表征患者的预后风险的参数。
37.实施例2基于标志物和影像学的主动脉夹层联合预后评估系统
38.本实施例与实施例1的评估系统基本相同，区别在于具体评估方法不同。本实施例的具体评估方法为：
39.根据髓过氧化物酶浓度数据和假腔面积数据的截点值对所述患者的预后风险进行判断。所述髓过氧化物酶浓度数据的截点值为3.02ru/ml。所述假腔面积数据的截点值为10.04cm2。评估规则为：当髓过氧化物酶浓度数据和假腔面积数据均大于截点值时，判断为患者预后具有高风险。这种方法判断aad患者全因死亡的敏感度为0.488(95％ci:0.329-0.649)，特异度为0.851(95％ci:0.772-0.911)。
40.此外，作为另一种优选的方案，评估规则也可设置为当髓过氧化物酶浓度数据或假腔面积数据均大于截点值时，判断为患者预后具有高风险。这种方法判断aad患者全因死亡的敏感度为0.902(95％ci:0.769-0.973)，特异度为0.439(95％ci:0.346-0.535)。
41.下面通过实验对本发明的技术方案作进一步说明。
42.实验例1
43.一、实验方法
44.1、研究人群
45.纳入2019年12月1日00:00至2021年1月1日23:59于四川大学华西医院胸痛中心就诊的符合纳入标准的所有经“金标准”诊断的aad患者。
46.纳入标准：
47.1)年龄＞18岁；
48.2)急性胸痛初发时间＜3天；
49.3)确诊为aad
50.排除标准：
51.1)合并肿瘤、血液系统疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病的患者；
52.2)近1个月内有外科手术史的患者；
53.3)既往确诊为夹层的患者；
54.4)外伤、遗传学、医源性所致的aad；
55.5)院外接受治疗后转诊患者；
56.6)拒绝参与本研究的患者。
57.剔除标准：剔除失访人群。
58.样本量计算：前期预实验发现，低三分位mpo组患者的存活率为90％，高三分位mpo组患者的存活率为50％，为满足α(1类错误)小于0.01，β(2类错误)小于0.05，计算本本部研究所需最低样本量为110例。
59.2、研究分组
60.本部分研究aad患者分为存活组和死亡组。
61.3、诊断标准
62.急性主动脉夹层：
63.参考2017年《主动脉夹层诊断与治疗规范中国专家共识》的aad诊断标准，通过结合病史、症状、体征、心电图和生物标志物，初筛疑似aad的急性胸痛患者，最后采用计算机断层扫描血管造影(computed tomography angiography,cta)或磁共振成像(magnetic resonance imaging,mri)明确诊断，根据观察到撕裂的内膜片、内膜破口或假腔作为确诊依据。
64.4、资料收集
65.患者临床资料收集采用统一设置格式的标准量表进行，主要包含以下几部分：
66.患者的一般情况：人口学特征(性别、年龄等)、身高、体重等；
67.疾病相关信息：发病时间、胸痛的部位和性质、转诊经过、院内治疗方式、院内并发症；
68.患者的既往病史：高血压、糖尿病、冠心病、ami、pe、aad等；
69.就诊首次生命体征：心率、心律、外周血氧饱和度、呼吸频率、收缩压、舒张压、体温等；
70.就诊首次实验室检查：血常规(中性粒细胞计数、白细胞计数、血红蛋白、血小板计数等)、肝功(总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶等)、肾功(尿酸、尿素氮、肌酐、估算的肾小球滤过率等)、凝血(d-二聚体、纤维蛋白原、凝血酶原时间等)、血
脂(总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯)、心肌标志物(高敏肌钙蛋白t、高敏肌钙蛋白i、氨基末端脑钠肽前体、肌酸激酶同工酶mb等)；
71.心电图检查：频率、节律、心律失常、病理q波、st段、t波改变传导阻滞等；
72.超声心动图检查：左右心房心室大小、室壁厚度、瓣膜、左室射血分数、血流信号、心肌运动、心包积液等；
73.主动脉ct造影：主动脉根部直径、胸主动脉最大直径(短轴)、腹主动脉最大直径、最小真腔面积、最大假腔面积、主动脉破口的数量、假腔的血栓化状态、累及主动脉弓动脉分支、累及冠状动脉、累及肠系膜动脉、累及肾动脉、累及髂总动脉、累及髂外动脉。
74.急诊胸痛常用风险评分：改良的早期预警评分(modified early warning score)、数字分级疼痛评分(numerical rating scale)、heart评分等。
75.5、血浆标本采集和存储
76.全血样本的采集方法：
77.根据标准静脉采血流程，采用紫头盖二乙胺四乙酸钠盐(diethylamine tetraacetate sodium salt,edta-k2)抗凝真空静脉采血管，抽取外周静脉血1管(4-5ml)，暂存于4℃冰箱。
78.血浆样本的处理流程：
79.1)静置全血标本30分钟到4小时；
80.2)离心：4℃环境下，2000g离心全血10分钟；
81.3)分装：离心后取上层透明血浆200ul
×
5分装于500ul容量的冻存管中，做好编号标记；
82.冻存：用封口膜密封装冻存管，放置于冻存盒中，记录标本存储冰箱位置、盒内位置，存储于-80℃冰箱冻存，以备后续检测。
83.6、化学发光法
84.本实验采用磁微粒化学发光免疫分析法，利用间接法原理，通过免疫分析两步法实现对mpo标志物的检测。
85.7、统计分析
86.标志物mpo根据三分位数截点，分为ti、t2、t3组。cox回归模型用于检验标志物和aad患者死亡的关系，为了进一步分析它们的联系是否独立于常见的风险因素。于是在多变量cox回归模型中校正了年龄、性别(男vs.女)、入院收缩压、入院舒张压、入院心率、吸烟(是vs.否)、饮酒(是vs.否)冠心病(是vs.否)、高血压(是vs.否)、糖尿病(是vs.否)、中性粒细胞计数、血小板计数、肌酐、血糖、d二聚体，主动脉根部直径、胸主动脉最大直径、最大假腔面积、治疗方式(保守药物治疗vs.手术或者介入治疗)、夹层分型(a型vs.b型)。其他未解释的变量为连续性变量。kaplan-meier生存曲线用于计算不同标志物的ti、t2、t3组的累计存活率，组间的比较采用卡方检验。在亚组分析中，我们根据中位年龄(《55vs.≥55岁)、性别、是否合并高血压、中位最大假腔面积(《10vs.≥10cm2)、治疗方式(药物保守治疗vs.手术或介入治疗)、夹层分型分为了两组，采用多变量校正的cox回归分析进行检验。双侧p值《0.05具有统计学差异。
87.二、实验结果
88.1、夹层患者基线临床特征
89.本部分研究在剔除12(7.2％)例失访患者后，总计纳入aad患者155例。这些患者的中位年龄为55(46-65)岁，女性有30(19.4％)例。在中位随访时间6.4(5.2-7.4)个月期间，总记有41(26.5％)例患者死亡。表1展示了存活组和死亡组患者之间的临床基线特征，并进行对比。与存活组相比，死亡组患者年龄更大，较少合并高血压，具有更高的白细胞计数、中性粒细胞计数、血糖水平、尿素浓度、d二聚体浓度，mpo浓度，更低的血小板计数，更可能有头臂干、颈总和锁骨下动脉受累，具有更多的受累分支数量，初发破口更可能在升主动脉，具有更大的主动脉根部直径、和胸主动脉最大直径和最大假腔面积，手术治疗率较低，a型aad患者更多(所有p《0.05)。
90.表1急性主动脉夹层患者6个月存活和死亡的基线临床特征比较
91.92.[0093][0094]
注：aad为急性主动脉夹层，hdl-c为高密度脂蛋白，hdl-c为低密度脂蛋白，hs-ctni为高敏肌钙蛋白i，hs-ctnt为高敏肌钙蛋白t，nt-probnp为氨基末端脑钠肽前体，ck-mb为肌酸激酶同工酶mb，egfr为估算肾小球滤过率，mpo为髓过氧化物酶。
[0095]
2、roc曲线分别筛选高诊断效能生物标志物和影像学指标
[0096]
各生物标志物和影像学指标预测aad全因死亡的roauc数据如表2所示。从表中数据可看到，在影像学指标中，fla判断aad全因死亡具有最大的roauc，为0.741(95％ci：0.664to 0.809)，其最佳截点值为10.04cm2。在生物标志物中，mpo判断aad全因死亡具有最大的roauc，为0.655(95％ci：0.573to 0.729)，最佳截点值为3.02ru/ml。
[0097]
表2临床生物标志物和影像学指标的auroc对比
[0098][0099][0100]
采用logistic回归模型拟合fla和mpo，拟合得到的模型为：
[0101]
y＝髓过氧化物酶浓度
×
0.362 假腔面积
×
0.112)，
0.649)，特异度为0.851(95％ci:0.772-0.911)。当fla》10.04cm2或者mpo》3.02ru/ml时，判断aad患者全因死亡的敏感度为0.902(95％ci:0.769-0.973)，特异度为0.439(95％ci:0.346-0.535)。可以看到，联合两种指标进行分析时，可根据需要选择合适的分析策略，从而得到更好的灵敏度或特异性。
[0115]
表3四种分析方法的效能比较
[0116][0117]
通过上述实施例和实验例可以看到，mpo和fla两个指标分别独立与aad患者的全因死亡具有相关性，通过将mpo和fla两个指标联合使用来评价aad患者的预后，相比于使用mpo和fla中任意一种评价aad患者的预后具有更好的准确率。基于此，本发明提供的系统能够实现准确的add预后评估，具有很好的应用前景。