多模态成像测评滑膜氧合状态和RA活动度的方法及系统

多模态成像测评滑膜氧合状态和ra活动度的方法及系统
技术领域
1.本发明涉及医学图像处理的技术领域，尤其涉及一种多模态成像测评滑膜氧合状态和ra活动度的方法，以及多模态成像测评滑膜氧合状态和ra活动度的系统，其主要用于获得光声成像测量的组织氧饱和度(so2)和临床标准评分之间的关联，并确定其在评估ra疾病活动度中的潜在效用。


背景技术：

2.超声成像(ultrasound，us)和磁共振成像(magnetic resonance imaging，mri)是在临床被广泛使用的评估关节炎的影像学方法，二者均对软组织疾病的诊断具有较好的敏感性。由于超声成本较低，并且近来超声高频探头分辨率提高，超声成像在ra(rheumatoid arthritis,类风湿性关节炎)评估中越来越受到重视。然而，最近关于超声在ra中的研究报道了相互矛盾的结果，使超声在ra中的作用值得商榷。一些研究表明，超声关节炎征象可以预测药物减量后的ra复发。而其他一些大型研究将超声标准纳入了ra患者管理，并与仅依据临床标准管理的患者进行了对比，结果显示超声在ra疾病管理的没有明显的附加价值。研究还显示，超声滑膜炎评分与临床疾病活动的相关性相对偏低(较低-中等，0.43-0.61)。因此，为了提高超声成像在评估ra和指导治疗方面的有效性，现阶段临床需要开发能够提供额外诊断信息以补充超声成像评估ra的新型影像学手段。
3.组织缺氧，也被称为低氧分压，是ra等炎性疾病的重要特征之一。低氧引发异常免疫细胞的激活和增殖，并通过复杂的信号传导途径，加剧ra的炎症反应。改善局部滑膜组织的缺氧已经成为ra治疗干预的一个靶点。因此，识别缺氧可能有助于评估疾病活动及调整治疗策略。以前的研究已经通过侵入性检测方法，验证了在ra患者炎性滑膜中为缺氧状态。然而，通过无创性方法在体内检测滑膜缺氧并揭示其在ra中的具体机制和作用仍然是一个挑战。
4.光声成像(photoacoustic imaging，pai)是一种革命性的医学成像技术，可以通过多波长光声检测脱氧或含氧血红蛋白浓度来获取组织的氧饱和度，为检测ra患者局部炎性关节的组织氧合状态提供了一种新的方法。另外，光声成像可以与超声设备相结合，实现双模态光声/超声成像，适用于各种临床场景和疾病诊断，更有利于其临床推广。一些研究已经对ra患者进行了光声成像，以评估关节炎症。然而，这些研究的样本量相对较小，而且很少有研究探索光声检测的氧饱和度与炎症活动度的相关性。申请人于2020年发表的初期光声临床研究表明，通过光声成像可以检测ra患者的组织缺氧，并与患者的整体活动评估(patient global assessment，pga)和评估者的整体活动评估(evaluator global assessment，ega)相关。


技术实现要素：

5.为克服现有技术的缺陷，本发明要解决的技术问题是提供了一种多模态成像测评滑膜氧合状态和ra活动度的方法，其更准确地获得光声成像测量的组织氧饱和度(so2)和
临床标准评分之间的关联，并确定其在评估ra疾病活动度中的潜在效用。
6.本发明的技术方案是：这种多模态成像测评滑膜氧合状态和ra活动度的方法，其包括以下步骤：
7.(1)通过超声机、可调谐光参量振荡器激光器建立多模态成像系统，在体外采集图像信息；
8.(2)勾画滑膜感兴趣区域，计算so2相对值；
9.(3)进行多模态光声/超声图像评分；
10.(4)根据so2相对值进行氧合状态分组；
11.(5)收集图像对应患者的临床资料和临床评分；
12.(6)进行统计分析，统计学意义被定义为p值为小于0.05。
13.本发明通过超声机、可调谐光参量振荡器激光器建立多模态成像系统，在体外采集图像信息，勾画滑膜感兴趣区域，计算so2相对值，进行多模态光声/超声图像评分，根据so2相对值进行氧合状态分组，收集图像对应患者的临床资料和临床评分，进行统计分析，从而能够更准确地获得光声成像测量的组织氧饱和度(so2)和临床标准评分之间的关联，并确定其在评估ra疾病活动度中的潜在效用。
14.还提供了多模态成像测评滑膜氧合状态和ra活动度的系统，其包括：
15.采集模块，其配置来通过超声机、可调谐光参量振荡器激光器建立多模态成像系统，在体外采集图像信息；
16.计算模块，其配置来勾画滑膜感兴趣区域，计算so2相对值；
17.评分模块，其配置来进行多模态光声/超声图像评分；
18.分组模块，其配置来根据so2相对值进行氧合状态分组；
19.收集模块，其配置来收集图像对应患者的临床资料和临床评分；
20.统计分析模块，其配置来进行统计分析，统计学意义被定义为p值为小于0.05。
附图说明
21.图1示出了根据本发明的多模态成像系统的多模态模式。
22.图2是根据本发明的pai显示so2示意图。
23.图3是根据本发明的模拟血液so2的光声测量示意图。
24.图4示出了根据本发明的so2值和三种分类的聚类分析。
25.图5示出了根据本发明的增厚的滑膜组织氧合状态分组。
26.图6示出了根据本发明的两位超声医生so2值定量bland-altman图。
27.图7示出了pdus-血流丰富和pa-高血氧的例子。
28.图8示出了pdus-血流不丰富和pa-低血氧的例子。
29.图9是根据本发明的综合pdus评分和pa的氧合分类的新评分(pdpa)示意图。
30.图10是根据本发明的多模态成像测评滑膜氧合状态和ra活动度的方法的流程图。
31.其中：
32.so2：oxygen saturation血氧饱和度
33.pa-hyperoxia:photoacoustic hyperoxia光声成像-高氧合状态
34.pa-intermediate status:photoacoustic intermediate status:光声成像-中
等氧合状态
35.pa-hypoxia:photoacoustic hypoxia光声成像-低氧合状态
36.red dominant：红色信号为主
37.mixed color：红色和蓝色信号混合
38.blue dominant：蓝色信号为主
39.pdus：power doppler ultrasound，能量多普勒超声
40.pdpa：power doppler and photoacoustic，能量多普勒和光声
具体实施方式
41.组织缺氧是炎症性疾病的特征之一。1970年首次报道ra关节滑膜呈现为缺氧状态。后来，在2010年，ng等人使用组织氧饱和度仪在关节镜引导下测量滑膜氧饱和度。另外也有研究揭示了缺氧与滑膜组织的异常代谢有关。然而，目前仍缺乏一种无创的方法来评估体内滑膜组织氧合情况，关于滑膜缺氧在ra患者中的具体意义也尚未明确。在这项研究中，用光声成像技术无创地检测了ra患者小关节的滑膜氧合情况，并进一步探讨了滑膜组织氧合状态与临床评价的关系。与以往关于滑膜缺氧的研究相似，也在ra患者增厚的滑膜内检测到了缺氧。而且该研究首次验证了ra患者滑膜缺氧与标准临床评分的相关性。
42.多波长光声成像能够更加无创和方便地检测体内组织氧合情况。既往研究初步调研了光声成像在ra患者中的作用。但光声测定的ra患者的滑膜组织氧饱和度和其临床意义仍需进一步研究。基于初步的临床研究，扩大了研究的样本量，得出了关于组织氧饱和度和关节炎症之间关系的更有力的结论。
43.申请人经过长时间的思考和大量的试验得到，具有丰富多普勒信号的增厚滑膜往往为高氧状态，而那些能量多普勒血流较少的滑膜则被发现具有较低的pa-so2水平。申请人推测，这可能是由于多普勒超声可以检测到的滑膜血管是具有相对高流速的功能性血管结构，可以向局部组织输送氧气，提高组织氧合水平。因此，对于没有丰富滑膜血管的增厚滑膜，检测到的氧合水平可能会较低。
44.申请人经过长时间的思考和大量的试验得到，低氧滑膜患者的疾病活动性高于中间氧合状态的患者，这与有关缺氧在炎症中的作用的知识相一致。申请人推断，高氧滑膜的病人可能处于炎症的活跃期，局部组织的新陈代谢不断增加，其氧气供应随后通过增加的滑膜血管得到加强。相反，对于没有丰富滑膜血管的增厚滑膜，由于供氧不足，检测到较低的组织氧饱和度水平。而在多普勒血流较少的关节中，那些缺氧的滑膜可能代表较高的疾病活动度。因此，滑膜的组织氧合状态可能是评估ra疾病活动度的一个有效指标。
45.基于上述分析，将pdus评分和pa-so2结合起来，以提高pdus在评估ra方面的诊断表现。多普勒血流较少和滑膜缺氧的患者，可能有更高的疾病活动度，本发明提出的综合评分pdpa可以识别这部分患者，并在评分中给予较高的分数。结果显示，与单独的pdus评分相比，综合评分pdpa与临床参数和标准评分有更好的相关性，表明光声测量的组织氧饱和度可以作为ra评估中补充超声成像的一个重要影像学参数。
46.在本发明中，对ra患者进行了多模态光声/超声成像，并通过双波长光声成像评估了患者增厚滑膜的组织氧合状态。与高氧状态相比，在氧饱和度相对较低的增厚滑膜内，能量多普勒超声检测到的血管可能较少。与中等氧合状态滑膜的患者相比，缺氧滑膜的患者
倾向于有更高的疾病活动。进一步提出综合光声/超声结果的评分，该评分与临床活动度评分的相关系数高于单独pdus评分，表明光声测定的组织氧合状态在ra疾病诊疗中的临床潜力。
47.如图10所示，这种多模态成像测评滑膜氧合状态和ra活动度的方法，其包括以下步骤：
48.(1)通过超声机、可调谐光参量振荡器激光器建立多模态成像系统，在体外采集图像信息；
49.(2)勾画滑膜感兴趣区域，计算so2相对值；
50.(3)进行多模态光声/超声图像评分；
51.(4)根据so2相对值进行氧合状态分组；
52.(5)收集图像对应患者的临床资料和临床评分；
53.(6)进行统计分析，统计学意义被定义为p值为小于0.05。
54.本发明通过超声机、可调谐光参量振荡器激光器建立多模态成像系统，在体外采集图像信息，勾画滑膜感兴趣区域，计算so2相对值，进行多模态光声/超声图像评分，根据so2相对值进行氧合状态分组，收集图像对应患者的临床资料和临床评分，进行统计分析，从而能够更准确地获得光声成像测量的组织氧饱和度(so2)和临床标准评分之间的关联，并确定其在评估ra疾病活动度中的潜在效用。
55.优选地，所述步骤(1)中，多模态成像系统还包括配备光学元件的手持式线性光声/超声探头，光声成像模式是将光声信号以伪彩形式叠加至超声灰阶图像上；在多模态成像模式下，超声和光声模块以时分复用的方式运行并同时呈现。
56.优选地，所述步骤(1)中，多模态光声/超声成像系统的设置为：水平和垂直分辨率小于1毫米，在5毫米至20毫米的深度范围内，该系统的信噪比为27.5分贝；组织表面的光通量小于20mj2/cm，波动小于5％；将光声成像增益值从45分贝调整到55分贝，以减少pa噪音；能量多普勒超声pdus成像参数包括：600-1000赫兹脉冲重复频率、50-100赫兹壁式滤波器、85-90％最大增益、3厘米/秒刻度、使用无角度的矩形采样盒；
57.在多模态模式下，实时成像的屏幕被分成四部分：左上部分显示的是正常的超声成像，这个区域选择灰阶超声或多普勒超声；底部屏幕的两个部分是750nm和830nm的光声成像，是通过在灰阶图像上叠加pa伪彩信号而形成的；右上部分为氧合度的伪彩图谱，它是将750nm和830nm两个pa图像的信号的像素值进行拟合来表示氧饱和度。
58.优选地，所述步骤(2)中，氧合血红蛋白hbo2和脱氧血红蛋白hb的光吸收在600-700nm的波长处有明显变化，在红外线范围内则几乎相似。在这个系统中，使用λ1＝750nm和λ2＝830nm的信号计算so2值，表示为公式(1)
[0059][0060]chb
和c
hbo2
分别是hb和hbo2含量；分别是hb和hbo2在λ1和λ2的消光系数；aλ1、aλ2分别是波长λ1和λ2的光声强度。
[0061]
优选地，所述步骤(2)中，还包括验证pa-so2在乳腺组织和血液模型、动物和人体上的可靠性：首先，将不同比例的niso
4-cuso4混合物加入到含tio2的乳腺组织模型中，模拟
血液中的四种so2水平100％、90％、80％和70％，结果表明，光声/超声系统可以在不同深度测量不同水平的so2，并且具有良好的准确性；然后，将该系统应用于计算比格犬股动脉的血氧饱和度，并与血氧仪测量的舌部血氧进行比较，该实验也确定了两种测量的良好相关性；此外，该系统还在健康志愿者的桡动脉上成功进行了验证，志愿者吸入不同氧浓度的空气，以改变血氧分压，检测出血氧分压的变化。
[0062]
优选地，所述步骤(3)中，超声医生对患者临床优势侧的背侧第2和第3掌指关节mcp、第2和第3近端指间关节pip、第2和第5跖趾关节mtp和手腕进行光声/超声成像检查，该小关节选取参考超声7关节评价方法，对健康志愿者进行了腕部的光声成像，并取正常滑膜周围组织的光声信号进行分析；在开始进行光声成像之前，首先进行灰阶超声和能量多普勒超声来定位和评估滑膜炎；根据eular-omeract评分标准评估gsus评分和pdus评分，该标准根据滑膜肥厚程度和多普勒信号定义关节炎的程度进行0-3分评分。
[0063]
优选地，所述步骤(4)中，对图像进行系统聚类分析和k-means聚类分析；
[0064]
在系统聚类分析中，用组间平均联系法和欧氏距离的平方作为距离测量，将数据分为2-240个聚类，然后生成聚类表，提取不同划分方法的距离系数来描绘碎石图；通过层次聚类分析计算每一种分类的距离系数，并绘制距离系数的碎石图，根据肘部规则确定最佳聚类数为3；然后通过k-means聚类确定三个类别的聚类中心分别为89.64％、78.48％、65.73％，范围分别为》84％、70-84％、《70％；随后应用f检验，验证聚类方法分离度的有效性，得到p值《0.0001，表明其对so2值的分类是有效的。
[0065]
优选地，所述步骤(4)中，根据聚类分析和假彩色的类型，将关节的氧合状态分为：高氧状态，定义为so2值大于84％，以红色信号为主；中等氧合状态，定义为so2值为70-84％，以红色和蓝色信号混合为特征；低氧状态，定义为so2值小于70％，以蓝色信号为主。
[0066]
优选地，所述步骤(6)中，正态分布的数据用平均值
±
标准差sd描述，并通过student’s-t检验进行分析；非正态数据以中位数表示，并通过mann-whitney u检验进行分析。
[0067]
本领域普通技术人员可以理解，实现上述实施例方法中的全部或部分步骤是可以通过程序来指令相关的硬件来完成，所述的程序可以存储于一计算机可读取存储介质中，该程序在执行时，包括上述实施例方法的各步骤，而所述的存储介质可以是：rom/ram、磁碟、光盘、存储卡等。因此，与本发明的方法相对应的，本发明还同时包括一种多模态成像测评滑膜氧合状态和ra活动度的系统，该系统通常以与方法各步骤相对应的功能模块的形式表示。该系统包括：
[0068]
采集模块，其配置来通过超声机、可调谐光参量振荡器激光器建立多模态成像系统，在体外采集图像信息；
[0069]
计算模块，其配置来勾画滑膜感兴趣区域，计算so2相对值；
[0070]
评分模块，其配置来进行多模态光声/超声图像评分；
[0071]
分组模块，其配置来根据so2相对值进行氧合状态分组；
[0072]
收集模块，其配置来收集图像对应患者的临床资料和临床评分；
[0073]
统计分析模块，其配置来进行统计分析，统计学意义被定义为p值为小于0.05。
[0074]
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属本发明
技术方案的保护范围。