一种可吸收骨蜡及其制备方法

1.本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种可吸收骨蜡，还涉及一种可吸收骨蜡的制备方法。


背景技术：

2.骨蜡止血能力强、可操作性好、成本效益高，是100多年来骨科手术中控制截骨术出血的经典止血剂。如今，蜂蜡、棕榈酸异丙酯和软化剂(如水杨酸)的灭菌混合物被用于制造商业骨蜡。
3.然而，当骨蜡被用作骨密封胶时，会增加过敏反应和异物反应的风险，这不仅可能导致瘘管、肉芽肿和脓肿蜡的形成，还可能导致延缓出院时间。此外，使用骨蜡作为封闭剂也可作为感染性病原体的病灶，感染风险高、容易导致手术部位周围持续炎症反应和感染性骨不连。进一步的，传统的骨蜡在植入部位还存在着降解性差、持续时间长，严重限制了成骨等问题。因此，传统骨蜡只建议用于非感染性骨缺损的治疗，其应用受到了一定的限制。
4.基于此，开发一种生物降解性好、异物反应少的新型骨蜡，以避免骨蜡的使用对骨愈合造成不利影响，并有效降低感染风险，是亟需解决的技术问题。


技术实现要素：

5.本发明的目的之一在于提供一种具有优异的生物相容性和延展性、具有较好的止血功能，并在植入体内能够完全降解的可吸收骨蜡的制备方法。
6.本发明的目的之二在于提供一种具有优异的生物相容性和延展性、具有较好的止血功能，并在植入体内能够完全降解的可吸收骨蜡。
7.本发明实现目的之一采用的技术方案是：提供一种可吸收骨蜡的制备方法，包括以下步骤：
8.s1、将甘油和丙交酯按照比例混合，在异辛酸亚锡的催化条件下进行反应，得到星型聚乳酸，将甲基丙烯酸异氰基乙酯添加到所述星型聚乳酸中继续反应，得到改性星型聚乳酸；
9.s2、按照3～8:10的质量比，将聚乙二醇二丙烯酸酯添加到所述改性星型聚乳酸中进行混合，再经紫外线照射交联，得到分子量为8000～20000网状聚乳酸聚乙烯醇共聚物；
10.s3、按重量份数计，将所述网状聚乳酸聚乙烯醇共聚物40～70份、塑形剂30～60份、增稠剂5～20份，置于70～95℃的真空环境下，搅拌获得均匀的流体；
11.s4、将所述流体倒入模具中，冷却成型后取出，即得到可吸收骨蜡。
12.在本发明中，以网状聚乳酸聚乙烯醇共聚物、塑形剂和增稠剂为原料来制备可吸收骨蜡。其中，网状聚乳酸聚乙烯醇共聚物具有网状的特殊结构，可用于负载抗菌药物进行缓慢释放，有效避免感染。经研究发现，在上述制备过程中，改性星型聚乳酸与聚乙烯醇的用量比例，会直接影响共聚物的分子量，进而决定骨蜡的最终形态。当控制网状聚乳酸聚乙
烯醇共聚物的分子量为8000～20000时，共聚物呈蜡状形态，能够满足后续的加工需求。进一步的，为了控制材料的亲水性和降解特性，需要对网状聚乳酸聚乙烯醇共聚物中聚乳酸的含量进行控制，当聚乳酸含量过高时，会导致骨蜡材料亲水性差，降解性差；而如果聚乳酸含量过低，会导致骨蜡材料溶解过快，无法获得较好的止血效果，因此将聚乙二醇二丙烯酸酯与改性星型聚乳酸的质量比例控制在3～8:10。这样制得的可吸收骨蜡生物相容性好，且植入体内能够完全降解，避免对骨愈合产生不利影响。此外，该可吸收骨蜡还具有良好的亲水性，在常温下能够任意塑性，能够很好地粘附在骨表面，且耐受洗脱，确保稳定止血的效果。
13.进一步的，所述步骤s1中，甘油与丙交酯的摩尔比为1:15～60。
14.进一步的，所述步骤s1中，催化条件下进行反应的温度为110～130℃，时间为10～15h。
15.进一步的，所述步骤s1中，甲基丙烯酸异氰基乙酯的加入量与甘油的摩尔比为3:1，继续反应的时间为1～3h。
16.进一步的，所述步骤s2中，聚乙二醇二丙烯酸酯的分子量为800～1000。
17.进一步的，所述步骤s2中，混合的温度为100～120℃，混合的时间为10～30min。
18.进一步的，所述步骤s2中，紫外线照射交联采用光强为10mw/cm2的紫外灯，照射时间为10～60min。
19.进一步的，所述步骤s3中，塑形剂为选自棕榈异丙酯、甘油三酸脂、维生素e醋酸酯中的一种或多种的组合。
20.进一步的，增稠剂选自壳聚糖、海藻酸钠、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、透明质酸钠、泊洛沙姆中的一种或多种的组合。
21.本发明实现目的之二采用的技术方案是：提供一种基于本发明目的之一所述的制备方法制得的可吸收骨蜡，所述可吸收骨蜡的邵氏硬度为20～30ha。
22.与现有技术相比，本发明的有益效果为：
23.(1)本发明提供的一种可吸收骨蜡的制备方法，以网状聚乳酸聚乙烯醇共聚物为主要成分，通过控制网状聚乳酸聚乙烯醇共聚物制备过程中原料比例产物的分子量，实现对于骨蜡材料形态、亲水性能和降解性能的控制。本发明制得的可吸收骨蜡生物相容性好，且植入体内能够完全降解，避免对骨愈合产生不利影响。此外，该可吸收骨蜡还具有良好的亲水性，在常温下能够任意塑性，能够很好地粘附在骨表面，且耐受洗脱，确保稳定止血的效果。
24.(2)本发明制得的可吸收骨蜡，其成分含有网状聚乳酸聚乙烯醇共聚物，其具有网状的特殊结构，可用于负载抗菌药物进行缓慢释放，有效避免感染。
附图说明
25.图1为本发明实施例1制得的可吸收骨蜡的外观形貌图；
26.图2为本发明实施例1制得的可吸收骨蜡体外模拟止血实验照片；
27.图3为本发明实施例1制得的可吸收骨蜡动物实验照片：其中(a)为骨蜡封堵前股骨缺损处渗血照片，(b)为骨蜡封堵股骨缺损后的照片；
28.图4为本发明实施例1制得的可吸收骨蜡植入颅骨缺损处，4周后取材的micro-ct
图片；
29.图5为本发明实施例1制得的可吸收骨蜡的dsc曲线。
具体实施方式
30.下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
31.需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
32.下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为本发明的限定。
33.实施例1
34.步骤1：将甘油和丙交酯按照1:30的摩尔比混合，在异辛酸亚锡的催化条件下，于120℃进行反应12h，得到星型聚乳酸；将甲基丙烯酸异氰基乙酯(甲基丙烯酸异氰基乙酯与甘油的摩尔比为3:1)添加到所述星型聚乳酸中继续反应2h，得到改性星型聚乳酸；
35.步骤2：按照7:10的质量比，将聚乙二醇二丙烯酸酯添加到所述改性星型聚乳酸中于110℃条件下混合20min，再采用光强为10mw/cm2的紫外灯照射20min进行交联反应，得到分子量为8000～20000网状聚乳酸聚乙烯醇共聚物；
36.步骤3：取棕榈异丙酯40份，网状聚乳酸聚乙烯醇共聚物60份，羟丙甲纤维素5份，将各组分在95℃的条件下搅拌为均匀的流体；
37.步骤4：将所述流体倒入模具中，冷却成型后取出，即得到可吸收骨蜡。该可吸收骨蜡呈块状，揉捏后可以任意塑形，其邵氏硬度为25ha。
38.实施例2
39.步骤1：将甘油和丙交酯按照1:60的摩尔比混合，在异辛酸亚锡的催化条件下，于130℃进行反应15h，得到星型聚乳酸；将甲基丙烯酸异氰基乙酯(甲基丙烯酸异氰基乙酯与甘油的摩尔比为3:1)添加到所述星型聚乳酸中继续反应2h，得到改性星型聚乳酸；
40.步骤2：按照3:10的质量比，将聚乙二醇二丙烯酸酯添加到所述改性星型聚乳酸中于100℃条件下混合30min，再采用光强为10mw/cm2的紫外灯照射60min进行交联反应，得到分子量为8000～20000网状聚乳酸聚乙烯醇共聚物；
41.步骤3：取甘油三酸脂40份，网状聚乳酸聚乙烯醇共聚物60份，海藻酸钠10份，将各组分在90℃的条件下搅拌为均匀的流体；
42.步骤4：将所述流体倒入模具中，冷却成型后取出，即得到可吸收骨蜡。该可吸收骨蜡呈块状，揉捏后可以任意塑形，其邵氏硬度为27ha。
43.实施例3
44.步骤1：将甘油和丙交酯按照1:15的摩尔比混合，在异辛酸亚锡的催化条件下，于110℃进行反应10h，得到星型聚乳酸；将甲基丙烯酸异氰基乙酯(甲基丙烯酸异氰基乙酯与甘油的摩尔比为3:1)添加到所述星型聚乳酸中继续反应2h，得到改性星型聚乳酸；
45.步骤2：按照8:10的质量比，将聚乙二醇二丙烯酸酯添加到所述改性星型聚乳酸中于120℃条件下混合10min，再采用光强为10mw/cm2的紫外灯照射10min进行交联反应，得到
分子量为8000～20000网状聚乳酸聚乙烯醇共聚物；
46.步骤3：取维生素e 45份，网状聚乳酸聚乙烯醇共聚物55份，海藻酸钠15份，将各组分在90℃的条件下搅拌为均匀的流体；
47.步骤4：将所述流体倒入模具中，冷却成型后取出，即得到可吸收骨蜡。该可吸收骨蜡呈块状，揉捏后可以任意塑形，其邵氏硬度为21ha。
48.实施例4
49.步骤1：将甘油和丙交酯按照1:20的摩尔比混合，在异辛酸亚锡的催化条件下，于120℃进行反应12h，得到星型聚乳酸；将甲基丙烯酸异氰基乙酯(甲基丙烯酸异氰基乙酯与甘油的摩尔比为3:1)添加到所述星型聚乳酸中继续反应2h，得到改性星型聚乳酸；
50.步骤2：按照6:10的质量比，将聚乙二醇二丙烯酸酯添加到所述改性星型聚乳酸中于110℃条件下混合20min，再采用光强为10mw/cm2的紫外灯照射30min进行交联反应，得到分子量为8000～20000网状聚乳酸聚乙烯醇共聚物；
51.步骤3：取棕榈异丙酯45份，网状聚乳酸聚乙烯醇共聚物60份，羟丙甲纤维素10份，将各组分在90℃的条件下搅拌为均匀的流体；
52.步骤4：将所述流体倒入模具中，冷却成型后取出，即得到可吸收骨蜡。该可吸收骨蜡呈块状，揉捏后可以任意塑形，其邵氏硬度为20ha。
53.性能测试
54.图1为本发明实施例1制得的可吸收骨蜡的外观形貌图，可以看到可吸收骨蜡在常温下为固体。
55.图2为本发明实施例1制得的可吸收骨蜡体外模拟止血实验照片，(a)为牛松质骨照片，(b)为将可吸收骨蜡均匀涂抹在牛松质骨表面后的照片，(c)为将可吸收骨蜡涂抹在牛松质骨后放入水中浸泡5min后的照片。可以看到可吸收骨蜡能够很好的粘附在松质骨表面，均匀且不易剥落，浸泡在水中后可吸收骨蜡依然完整的封堵住了松质骨表面，说明哪怕是在大出血的情况下，其依然能够有效稳定的止血。
56.图3为本发明实施例1制得的可吸收骨蜡动物实验照片：其中(a)为骨蜡封堵前股骨缺损处渗血照片，(b)为骨蜡封堵股骨缺损后的照片。可以看到，在股骨上造孔后，未涂抹可吸收骨蜡时，股骨孔隙处渗血明显，涂抹骨蜡后，渗血立即停止，放置1小时后依然能够有效封堵止血，表明可吸收骨蜡具有优秀的止血能力。
57.图4为本发明实施例1制得的可吸收骨蜡植入颅骨缺损处，4周后取材的micro-ct图片，左侧空白组，右侧实验组。可以看到，与空白组相比，实验组骨缺损区域明显减小，骨生长明显，表明该骨蜡具有良好的降解性能，未阻碍骨生长。
58.图5为本发明实施例1制得的可吸收骨蜡的dsc曲线。可以看到，熔融峰的区间为45.0～53.5℃，且-20～45.0℃之间没有其他峰，表明在-20～45.0℃之间，骨蜡都可以塑形，且植入人体后不会融化，起到有效止血的作用。
59.综上，本发明制得的可吸收骨蜡在常温状态下能够任意塑形，涂抹到渗血部位，能够立即有效的止血，而且具有能够快速降解，不会阻碍新骨愈合等优势。
60.以上仅为本发明较佳的实施例，并非因此限制本发明的实施方式及保护范围，对于本领域技术人员而言，应当能够意识到凡运用本发明说明书内容所作出的等同替换和显而易见的变化所得到的方案，均应当包含在本发明的保护范围内。