一种咪唑的纯化方法与流程

1.本发明涉及纯化工艺技术领域，具体而言，涉及一种咪唑的纯化方法。


背景技术：

2.咪唑(c3h4n2)是一种五元芳杂环化合物，易溶于水、乙醇、乙酸乙酯等常用的溶剂。由于咪唑的衍生物存在于生物机体中，因此在科学研究与工业生产中具有举足轻重的作用。也因此，高纯的咪唑自然具有极高的商业价值。
3.目前，常规的咪唑合成方法，主要是有以下两种。一种是通过甲醛、乙二醛和无机氨化合物(如氨水或硫酸铵等)直接环合制得；另一种方法是通过邻苯二胺与甲酸环合制得苯并咪唑，随后采用双氧水等氧化剂对苯环开环、脱酸等工艺去除多余的基团。上述两种方法工艺成熟，原料成本低。但是由于合成步数多，容易导致副产物的生成(主要是六元杂环化合物)，加上后续纯化不彻底，导致最终的咪唑纯度不高，继而降低了整体产品的附加值。
4.鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种咪唑的纯化方法，通过有机溶剂溶解-过滤-重结晶的方法，将咪唑与机械杂质分离，实现咪唑的纯化。
6.本发明是这样实现的：
7.一种咪唑的纯化方法，其包括第一次纯化；第一次纯化包括先将原料溶解于混合溶剂中，并将完全溶解后的混合溶液过滤，然后冷却过滤后的溶液，使其析出晶体，干燥后得到纯化后的咪唑晶体；
8.混合溶剂为乙醇和乙酸乙酯混合后获得的溶液。
9.基于咪唑溶解度随温度变化情况，本发明选择对咪唑的溶解度随温度的变化范围更小的乙酸乙酯作为主要溶剂，可以避免更快的结晶而导致的过滤设备的堵塞。又基于溶解度考虑，发明人在乙酸乙酯再加入特定比例的乙醇以提高溶解度，从而提高其整体的产率。
10.在本发明中，上述的混合溶剂记为etoh
x-eay,在可选的实施方式中，etoh
x-eay中的x取值范围为0.8-1.2，y的取值范围为3.8-4.2，即混合溶剂中乙醇和乙酸乙酯的体积比为(0.8-1.2)：(3.8-4.2)。
11.在可选的实施方式中，etoh
x-eay中的x为1，y为4；即混合溶剂中乙醇和乙酸乙酯的体积比为1:4。
12.在可选的实施方式中，原料与混合溶剂质量体积比为：450-600:1000(g/ml)。
13.在可选的实施方式中，原料溶解的条件为水浴加热，加热温度为65-70℃。
14.在可选的实施方式中，过滤步骤中过滤装置的温度设置为≥80℃。
15.在本发明中，完全溶解后的混合溶液需要趁热过滤，以去除其中的黑色机械杂质。因此，在过滤的过程中需要将过滤器的各个组件预先加热到80℃以上，防止溶液遇冷结晶
而附着在器壁或管路上，从而降低最终的咪唑产率。
16.在可选的实施方式中，冷却步骤是将过滤后的溶液放置于环境温度维持在25℃-28℃条件下进行冷却。
17.在可选的实施方式中，干燥步骤中的干燥温度为45-55℃，干燥时间为150min-240min。
18.在可选的实施方式中，纯化方法还包括对第一次纯化后剩余的混合溶剂中的咪唑进行第二次纯化。
19.在可选的实施方式中，第二次纯化包括重复进行原料溶解、混合溶液过滤以及冷却结晶步骤。
20.在可选的实施方式中，重复进行原料溶解包括向第一次纯化后剩余的混合溶剂中补加新的混合溶剂直至原始体积，并补加原料至原始质量。
21.在可选的实施方式中，纯化方法在第二次纯化后还包括多次纯化；
22.在可选的实施方式中，多次纯化的纯化次数为1-4次。
23.本发明具有以下有益效果：
24.本发明通过有机溶剂溶解-过滤-重结晶的方法，将咪唑与机械杂质分离，实现咪唑的纯化。同时，通过对咪唑原料进行多次的溶解-过滤-重结晶处理，既能改善单次工艺后结晶产率不高的问题，使结晶产率从70％提高到95％，同时通过溶剂的回收利用，也能避免单次混合溶剂用量大，成本高的问题。
具体实施方式
25.为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
26.以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
27.实施例1
28.本实施例提供一种咪唑的纯化方法，其步骤如下：
29.(1)配制etoh
1-ea4溶剂：将乙醇和乙酸乙酯按体积比为1:4进行混合。
30.(2)取500g纯度为96％的原始咪唑样品加入2l的烧杯中，加入1l的etoh
1-ea4混合溶剂，并将溶液置于水浴锅中，控制水浴温度t＝70℃(实际溶液温度t≈65℃)，边加热边搅拌，直到咪唑晶体完全溶解(此时溶液颜色变为黄色)。
31.(3)将过滤器的各个组件预先加热到80℃以上，再将上述溶液趁热过滤。
32.(4)将过滤后的热母液均匀倒入托盘中，控制环境温度t≈25℃-28℃，在此条件下溶液温度会不断地下降，同时会不断有咪唑晶体从溶解中析出。
33.(5)当溶液温度降到环境温度范围内，且保持120min不再变化后，将残留的混合溶剂通过晶体之间的间隙倒出。
34.(6)收集所有重结晶后的晶体，放入真空干燥箱中进行干燥。其中干燥温度t＝50℃，干燥时间t＝180min。
35.(7)干燥完成后，得到362.2g的晶体，经分析，其中的咪唑有360.5g，纯度为
99.53％，单次的产率为72.4％。
36.实施例2
37.本实施例提供一种咪唑的纯化方法，其包括第一次纯化和第二次纯化，其中第一次纯化的步骤同实施例1，第二次纯化的步骤如下：
38.(1)收集第一次纯化中重结晶后剩余的混合溶剂，并补加新的etoh
1-ea4混合溶剂，使其体积能达到1000ml。向混合溶剂中加入新的原料362.2g，使混合溶剂中原料质量补充至原始质量。
39.(2)将上述溶液置于水浴锅中，控制水浴温度t＝70℃(实际溶液温度t≈65℃)，边加热边搅拌，直到咪唑晶体完全溶解(此时溶液颜色变为黄色)。
40.(3)将过滤器的各个组件预先加热到80℃以上，再将上述溶液趁热过滤。
41.(4)将过滤后的热母液均匀倒入托盘中，控制环境温度t≈25℃-28℃，在此条件下溶液温度会不断地下降，同时会不断有咪唑晶体从溶解中析出。
42.(5)当溶液温度降到环境温度范围内，且保持120min不再变化后，将残留的混合溶剂通过晶体之间的间隙倒出。
43.(6)收集所有重结晶后的晶体，放入真空干燥箱中进行干燥。其中干燥温度t＝50℃，干燥时间t＝180min。
44.(7)干燥完成后，得到357.1g的晶体，经分析，其中的咪唑有354.8g，纯度为99.36％，单次的产率为98.6％。
45.2次纯化总共加入的原始咪唑的量为862.2g，最终得到的重结晶后的咪唑为719.3g，含纯咪唑为715.3g，最终的产品纯度为99.44％，总产率为83.43％。
46.实施例3
47.本实施例提供一种咪唑的纯化方法，其包括第一次纯化、第二次纯化和第三次纯化，其中第一次纯化和第二次纯化的步骤同实施例2，第三次纯化的步骤如下：
48.(1)收集第二次纯化中重结晶后剩余的混合溶剂，并补加新的etoh
1-ea4混合溶剂，使其体积能达到1000ml。向混合溶剂中加入新的原料357.1g，使混合溶剂中原料质量补充至原始质量。
49.(2)将上述溶液置于水浴锅中，控制水浴温度t＝70℃(实际溶液温度t≈65℃)，边加热边搅拌，直到咪唑晶体完全溶解(此时溶液颜色变为黄色)。
50.(3)将过滤器的各个组件预先加热到80℃以上，再将上述溶液趁热过滤。
51.(4)将过滤后的热母液均匀倒入托盘中，控制环境温度t≈25℃-28℃，在此条件下溶液温度会不断地下降，同时会不断有咪唑晶体从溶解中析出。
52.(5)当溶液温度降到环境温度范围内，且保持120min不再变化后，将残留的混合溶剂通过晶体之间的间隙倒出。
53.(6)收集所有重结晶后的晶体，放入真空干燥箱中进行干燥。其中干燥温度t＝50℃，干燥时间t＝180min。
54.(7)干燥完成后，得到356.3g的晶体，经分析，其中的咪唑有354.2g，纯度为99.41％，单次的产率为99.78％。
55.3次纯化总共加入的原始咪唑的量为1219.3g，最终得到的重结晶后的咪唑为1075.6g，含纯咪唑为1069.5g，最终的产品纯度为99.43％，总产率为88.21％。
56.实施例4
57.本实施例提供一种咪唑的纯化方法，其包括四次纯化，前三次纯化的步骤同实施例3，第四次纯化的步骤如下：
58.(1)收集第三次纯化中重结晶后剩余的混合溶剂，并补加新的etoh
1-ea4混合溶剂，使其体积能达到1000ml。向混合溶剂中加入新的原料356.3g，使混合溶剂中原料质量补充至原始质量。
59.(2)将上述溶液置于水浴锅中，控制水浴温度t＝70℃(实际溶液温度t≈65℃)，边加热边搅拌，直到咪唑晶体完全溶解(此时溶液颜色变为黄色)。
60.(3)将过滤器的各个组件预先加热到80℃以上，再将上述溶液趁热过滤。
61.(4)将过滤后的热母液均匀倒入托盘中，控制环境温度t≈25℃-28℃，在此条件下溶液温度会不断地下降，同时会不断有咪唑晶体从溶解中析出。
62.(5)当溶液温度降到环境温度范围内，且保持120min不再变化后，将残留的混合溶剂通过晶体之间的间隙倒出。
63.(6)收集所有重结晶后的晶体，放入真空干燥箱中进行干燥。其中干燥温度t＝50℃，干燥时间t＝180min。
64.(7)干燥完成后，得到353.9g的晶体，经分析，其中的咪唑有351.9g，纯度为99.43％，单次的产率为99.33％。
65.4次纯化总共加入的原始咪唑的量为1575.6g，最终得到的重结晶后的咪唑为1429.5g，含纯咪唑为1421.4g，最终的产品纯度为99.43％，总产率为90.72％。
66.实施例5
67.本实施例提供一种咪唑的纯化方法，其包括五次纯化，前四次纯化的步骤同实施例4，第五次纯化的步骤如下：
68.(1)收集第四次纯化中重结晶后剩余的混合溶剂，并补加新的etoh
1-ea4混合溶剂，使其体积能达到1000ml。向混合溶剂中加入新的原料353.9g，使混合溶剂中原料质量补充至原始质量。
69.(2)将上述溶液置于水浴锅中，控制水浴温度t＝70℃(实际溶液温度t≈65℃)，边加热边搅拌，直到咪唑晶体完全溶解(此时溶液颜色变为黄色)。
70.(3)将过滤器的各个组件预先加热到80℃以上，再将上述溶液趁热过滤。
71.(4)将过滤后的热母液均匀倒入托盘中，控制环境温度t≈25℃-28℃，在此条件下溶液温度会不断地下降，同时会不断有咪唑晶体从溶解中析出。
72.(5)当溶液温度降到环境温度范围内，且保持120min不再变化后，将残留的混合溶剂通过晶体之间的间隙倒出。
73.(6)收集所有重结晶后的晶体，放入真空干燥箱中进行干燥。其中干燥温度t＝50℃，干燥时间t＝180min。
74.(7)干燥完成后，得到354.7g的晶体，经分析，其中的咪唑有353.6g，纯度为99.69％，单次的产率为100.23％。
75.5次纯化总共加入的原始咪唑的量为1929.5g，最终得到的重结晶后的咪唑为1784.2g，含纯咪唑为1775.0g，最终的产品纯度为99.48％，总产率为92.47％。
76.实施例6
77.本实施例提供一种咪唑的纯化方法，其包括六次纯化，前五次纯化的步骤同实施例5，第六次纯化的步骤如下：
78.(1)收集第五次纯化中重结晶后剩余的混合溶剂，并补加新的etoh
1-ea4混合溶剂，使其体积能达到1000ml。向混合溶剂中加入新的原料354.7g，使混合溶剂中原料质量补充至原始质量。
79.(2)将上述溶液置于水浴锅中，控制水浴温度t＝70℃(实际溶液温度t≈65℃)，边加热边搅拌，直到咪唑晶体完全溶解(此时溶液颜色变为黄色)。
80.(3)将过滤器的各个组件预先加热到80℃以上，再将上述溶液趁热过滤。
81.(4)将过滤后的热母液均匀倒入托盘中，控制环境温度t≈25℃-28℃，在此条件下溶液温度会不断地下降，同时会不断有咪唑晶体从溶解中析出。
82.(5)当溶液温度降到环境温度范围内，且保持120min不再变化后，将残留的混合溶剂通过晶体之间的间隙倒出。
83.(6)收集所有重结晶后的晶体，放入真空干燥箱中进行干燥。其中干燥温度t＝50℃，干燥时间t＝180min。
84.(7)干燥完成后，得到354.0g的晶体，经分析，其中的咪唑有352.6g，纯度为99.60％，单次的产率为99.80％。
85.6次纯化总共加入的原始咪唑的量为2284.2g，最终得到的重结晶后的咪唑为2138.2g，含纯咪唑为2127.6g，最终的产品纯度为99.50％，总产率为93.61％。
86.实施例7
87.本实施例提供一种咪唑的纯化方法，其包括七次纯化，前六次纯化的步骤同实施例6，第七次纯化的步骤如下：
88.(1)收集第六次纯化中重结晶后剩余的混合溶剂，并补加新的etoh
1-ea4混合溶剂，使其体积能达到1000ml。向混合溶剂中加入新的原料354.0g，使混合溶剂中原料质量补充至原始质量。
89.(2)将上述溶液置于水浴锅中，控制水浴温度t＝70℃(实际溶液温度t≈65℃)，边加热边搅拌，直到咪唑晶体完全溶解(此时溶液颜色变为黄色)。
90.(3)将过滤器的各个组件预先加热到80℃以上，再将上述溶液趁热过滤。
91.(4)将过滤后的热母液均匀倒入托盘中，控制环境温度t≈25℃-28℃，在此条件下溶液温度会不断地下降，同时会不断有咪唑晶体从溶解中析出。
92.(5)当溶液温度降到环境温度范围内，且保持120min不再变化后，将残留的混合溶剂通过晶体之间的间隙倒出。
93.(6)收集所有重结晶后的晶体，放入真空干燥箱中进行干燥。其中干燥温度t＝50℃，干燥时间t＝180min。
94.(7)干燥完成后，得到356.2g的晶体，经分析，其中的咪唑有354.7g，纯度为99.58％，单次的产率为100.62％。
95.7次纯化总共加入的原始咪唑的量为2638.2g，最终得到的重结晶后的咪唑为2494.4g，含纯咪唑为2482.3g，最终的产品纯度为99.51％，总产率为94.54％。
96.实施例8
97.本实施例提供一种咪唑的纯化方法，其包括八次纯化，前七次纯化的步骤同实施
例7，第八次纯化的步骤如下：
98.(1)收集第七次纯化中重结晶后剩余的混合溶剂，并补加新的etoh
1-ea4混合溶剂，使其体积能达到1000ml。向混合溶剂中加入新的原料356.2g，使混合溶剂中原料质量补充至原始质量。
99.(2)将上述溶液置于水浴锅中，控制水浴温度t＝70℃(实际溶液温度t≈65℃)，边加热边搅拌，直到咪唑晶体完全溶解(此时溶液颜色变为黄色)。
100.(3)将过滤器的各个组件预先加热到80℃以上，再将上述溶液趁热过滤。
101.(4)将过滤后的热母液均匀倒入托盘中，控制环境温度t≈25℃-28℃，在此条件下溶液温度会不断地下降，同时会不断有咪唑晶体从溶解中析出。
102.(5)当溶液温度降到环境温度范围内，且保持120min不再变化后，将残留的混合溶剂通过晶体之间的间隙倒出。
103.(6)收集所有重结晶后的晶体，放入真空干燥箱中进行干燥。其中干燥温度t＝50℃，干燥时间t＝180min。
104.(7)干燥完成后，得到355.7g的晶体，经分析，其中的咪唑有352.8g，纯度为99.18％，单次的产率为99.86％。
105.8次纯化总共加入的原始咪唑的量为2994.4g，最终得到的重结晶后的咪唑为2850.1g，含纯咪唑为2834.3g，最终的产品纯度为99.45％，总产率为95.18％。
106.对比例1
107.与实施例1区别在于，采用的溶剂为：单一的乙酸乙酯。
108.(1)取500g纯度为96％的原始咪唑样品加入2l的烧杯中，加入1l的ea混合溶剂，并将溶液置于水浴锅中，控制水浴温度t＝70℃(实际溶液温度t≈65℃)，边加热边搅拌，直到咪唑晶体完全溶解(此时溶液颜色变为黄色)。
109.(2)将过滤器的各个组件预先加热到80℃以上，再将上述溶液趁热过滤。
110.(3)将过滤后的热母液均匀倒入托盘中，控制环境温度t≈25℃-28℃，在此条件下溶液温度会不断地下降，同时会不断有咪唑晶体从溶解中析出。
111.(4)当溶液温度降到环境温度范围内，且保持120min不再变化后，将残留的混合溶剂通过晶体之间的间隙倒出。
112.(5)收集所有重结晶后的晶体，放入真空干燥箱中进行干燥。其中干燥温度t＝50℃，干燥时间t＝180min。
113.(6)干燥完成后，得到348.2g的晶体，经分析，其中的咪唑有345g，纯度为99.08％，单次的产率为69.6％。
114.对比例2
115.与实施例1-8的区别在于，采用的混合溶剂中乙醇和乙酸乙酯的体积比为：1:2。
116.(1)配制etoh
1-ea4溶剂：将乙醇和乙酸乙酯按体积比为1:2进行混合。
117.(2)取500g纯度为96％的原始咪唑样品加入2l的烧杯中，加入1l的etoh
1-ea4混合溶剂，并将溶液置于水浴锅中，控制水浴温度t＝70℃(实际溶液温度t≈65℃)，边加热边搅拌，直到咪唑晶体完全溶解(此时溶液颜色变为黄色)。
118.(3)将过滤器的各个组件预先加热到80℃以上，再将上述溶液趁热过滤。
119.(4)将过滤后的热母液均匀倒入托盘中，控制环境温度t≈25℃-28℃，在此条件下
溶液温度会不断地下降，同时会不断有咪唑晶体从溶解中析出。
120.(5)当溶液温度降到环境温度范围内，且保持120min不再变化后，将残留的混合溶剂通过晶体之间的间隙倒出。
121.(6)收集所有重结晶后的晶体，放入真空干燥箱中进行干燥。其中干燥温度t＝50℃，干燥时间t＝180min。
122.(7)干燥完成后，得到337g的晶体，经分析，其中的咪唑有334.8g，纯度为99.35％，单次的产率为67.4％。
123.(8)重复上述实验7次(实施例2-8)，最终8次纯化总共加入的原始咪唑的量为2993.8g，最终得到的重结晶后的咪唑为2680.4g，含纯咪唑为2658.3g，最终的产品纯度为99.18％，总产率为89.53％。
124.对比例3
125.与实施例1-8的区别在于，采用的混合溶剂中乙醇和乙酸乙酯的体积比为：2:1。
126.(1)配制etoh
1-ea4溶剂：将乙醇和乙酸乙酯按体积比为2:1进行混合。
127.(2)取500g纯度为96％的原始咪唑样品加入2l的烧杯中，加入1l的etoh
1-ea4混合溶剂，并将溶液置于水浴锅中，控制水浴温度t＝70℃(实际溶液温度t≈65℃)，边加热边搅拌，直到咪唑晶体完全溶解(此时溶液颜色变为黄色)。
128.(3)将过滤器的各个组件预先加热到80℃以上，再将上述溶液趁热过滤。
129.(4)将过滤后的热母液均匀倒入托盘中，控制环境温度t≈25℃-28℃，在此条件下溶液温度会不断地下降，同时会不断有咪唑晶体从溶解中析出。
130.(5)当溶液温度降到环境温度范围内，且保持120min不再变化后，将残留的混合溶剂通过晶体之间的间隙倒出。
131.(6)收集所有重结晶后的晶体，放入真空干燥箱中进行干燥。其中干燥温度t＝50℃，干燥时间t＝180min。
132.(7)干燥完成后，得到344.4g的晶体，经分析，其中的咪唑有332.9g，纯度为96.66％，单次的产率为68.88％。
133.(8)重复上述实验7次(实施例2-8)，最终8次纯化总共加入的原始咪唑的量为2994g，最终得到的重结晶后的咪唑为2757.2g，含纯咪唑为2668.3g，最终的产品纯度为96.78％，总产率为92.09％。
134.以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。