马来酸噻吗洛尔外用凝胶及其制备方法与流程

1.本发明属于治疗婴幼儿血管瘤的制剂技术领域，特别是马来酸噻吗洛尔外用凝胶及其制备方法。


背景技术：

2.婴幼儿血管瘤是起源于皮肤血管的良性肿瘤，其临床发病率大概为4％-10％之间，且每年有增加的趋势。血管瘤有其自身的生长消退规律，但在血管瘤的整个生长周期过程中可出现出血、糜烂、影响容貌，甚至影响重要部位功能等症状。马来酸噻吗洛尔是一种强效β受体阻断药，对β1和β2受体都有阻断作用；是一种白色结晶性粉末、无臭、味苦,在水或甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿中微溶，在乙醚中几乎不溶；其作用强度为普萘洛尔的8倍，可以制成外用的乳剂、凝胶剂、贴剂应用于婴幼儿血管瘤的治疗中。
3.现有技术中，中国授权专利cn106727278b提供了一种马来酸噻吗洛尔凝胶剂及其制备方法，其原料包括马来酸噻吗洛尔、卡波姆、辛酸癸酸乙二醇甘油酯、甘油、氮酮、氢氧化钠、适量苯甲酸钠和水；制备方法为先用卡波姆、水、氢氧化钠、甘油、苯甲酸钠搅拌混匀后制成凝胶基质，然后将马来酸噻吗洛尔用水溶解后加入凝胶基质中，再投入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、氮酮、氢氧化钠，排除气泡后得到凝胶剂。这种凝胶剂稳定性好，对皮肤无刺激，具有优良透皮能力的马来酸噻吗洛尔凝胶剂。
4.中国专利申请cn111374937a提供了一种用于婴幼儿血管瘤凝胶及其制备方法，其原料包括马来酸噻吗洛尔、普萘洛尔、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、甘油、液状石蜡、凡士林、羟苯乙酯、纯化水、nvp-马来酸格尔伯特醇单酯共聚物，克服了马来酸噻吗洛尔滴眼药治疗血管瘤时存在溶液易挥发、发作时间短等问题。
5.中国授权专利cn104274390b提供了一种噻吗洛尔长效透皮制剂，将噻吗洛尔和多孔纳米颗粒混合制成纳米/微粉药物，然后将纳米/微粉药物与温敏水凝胶、促透剂、防腐剂、保湿剂，反复预冻后得到成品；这种透皮制剂可以促进病变细胞吸收药物的效率，提高治疗效果的同时，降低了用药量，治疗过程中无任何不良反应。
6.然而，上述这些凝胶剂在使用时的缓释和透皮效果一般，不能在相对较长时间内达到良好的缓释和透皮效果。


技术实现要素：

7.针对以上现有技术的不足，本发明提供了马来酸噻吗洛尔外用凝胶及其制备方法，具体通过以下技术实现。
8.马来酸噻吗洛尔外用凝胶，其原料包括马来酸噻吗洛尔4-8wt％、玉米醇溶蛋白9-16wt％、水溶性壳聚糖11-19wt％、凝胶基质12-17wt％、磷脂4-12wt％、表面活性剂2-3wt％、保水剂2-6wt％，剩余为去离子水。
9.本发明选用玉米醇溶蛋白和水溶性壳聚糖作为包埋马来酸噻吗洛尔的纳米微球，同时将这种纳米微球制成凝胶，外用贴敷在血管瘤部位，相比于普通的纳米凝胶脂质体材
料，具有更好的长效缓释效果。
10.优选地，其原料包括马来酸噻吗洛尔5.5wt％、玉米醇溶蛋白13wt％、水溶性壳聚糖14wt％、凝胶基质14.5wt％、磷脂8wt％、表面活性剂2wt％、保水剂5wt％，剩余为去离子水。
11.更优选地，所述凝胶基质为卡波姆和/或泊洛沙姆；所述磷脂为大豆磷脂、卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱中至少一种；所述表面活性剂为胆酸钠、脱氧胆酸钠、吐温、司盘中的至少一种；所述保水剂为甘油和/或聚丙烯酸钠。卡波姆一般选用卡波姆934、940、941、971、980等水溶性型号，泊洛沙姆一般可以选用泊洛沙姆188、237、338、407等型号。
12.本发明还提供了上述的马来酸噻吗洛尔外用凝胶的制备方法，包括以下步骤：
13.s1、取磷脂、马来酸噻吗洛尔、玉米醇溶蛋白溶解于乙醇中，使玉米醇溶蛋白的浓度为15-20mg/ml，得第一混合液；取水溶性壳聚糖、表面活性剂、保水剂溶解于占总用水量30-40％的去离子水中得到第二混合液；
14.s2、在35-45℃下取步骤s1的第一混合液滴入第二混合液中，滴入过程采用10000-14000rpm剪切乳化25-40min，制得第三混合液；
15.s3、取凝胶基质溶解于剩余的去离子水中，在50-60℃下加入步骤s2的第三混合液，1500-2500rpm下分散2.5-4h，得马来酸噻吗洛尔外用凝胶成品。
16.优选地，步骤s2的剪切乳化方式为13000rpm剪切乳化35min。
17.优选地，步骤s3的分散方式为2000rpm分散3.5h。
18.与现有技术相比，本发明的有益之处在于：本发明选用玉米醇溶蛋白和水溶性壳聚糖作为包埋马来酸噻吗洛尔的纳米微球，同时将这种纳米微球制成凝胶，外用贴敷在血管瘤部位，相比于普通的纳米凝胶脂质体材料，具有更好的长效缓释效果。
附图说明
19.图1为实施例1-7和对比例1、2的马来酸噻吗洛尔外用凝胶的经皮渗透试验结果。
具体实施方式
20.下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
21.以下实施例和对比例选用的玉米醇溶蛋白、水溶性壳聚糖均为淘宝网购所得，玉米醇溶蛋白的产地为陕西，水溶性壳聚糖的产地为河南；凝胶基质采用卡波姆940或泊洛沙姆188，磷脂选用大豆磷脂或蛋黄卵磷脂，表面活性剂采用脱氧胆酸钠或吐温-80，所用的保水剂为甘油，去离子水采购自屈臣氏公司。
22.实施例1
23.本实施例提供的马来酸噻吗洛尔外用凝胶，其原料包括马来酸噻吗洛尔5.5wt％、玉米醇溶蛋白13wt％、水溶性壳聚糖14wt％、卡波姆940(凝胶基质)14.5wt％、大豆磷脂8wt％、脱氧胆酸钠(表面活性剂)2wt％、甘油(保水剂)5wt％，剩余为去离子水。
24.本实施例的马来酸噻吗洛尔外用凝胶的制备方法为：
25.s1、取磷脂、马来酸噻吗洛尔、玉米醇溶蛋白溶解于乙醇中，使玉米醇溶蛋白的浓
度为20mg/ml，得第一混合液；取水溶性壳聚糖、表面活性剂、保水剂溶解于占总用水量40％的去离子水中得到第二混合液；
26.s2、在45℃左右下取步骤s1的第一混合液滴入第二混合液中，滴入过程采用13000rpm剪切乳化35min，制得第三混合液；
27.s3、取凝胶基质溶解于剩余的60％的去离子水中，在55℃左右下加入步骤s2的第三混合液，2000rpm下分散3.5h，得马来酸噻吗洛尔外用凝胶成品。
28.实施例2
29.本实施例提供的马来酸噻吗洛尔外用凝胶，其原料包括马来酸噻吗洛尔8wt％、玉米醇溶蛋白9wt％、水溶性壳聚糖19wt％、泊洛沙姆188(凝胶基质)17wt％、蛋黄卵磷脂4wt％、脱氧胆酸钠(表面活性剂)2wt％、甘油(保水剂)5wt％，剩余为去离子水。本实施例的马来酸噻吗洛尔外用凝胶的制备方法与实施例1相同。
30.实施例3
31.本实施例提供的马来酸噻吗洛尔外用凝胶，其原料包括马来酸噻吗洛尔4wt％、玉米醇溶蛋白16wt％、水溶性壳聚糖11wt％、卡波姆940(凝胶基质)12wt％、大豆磷脂12wt％、吐温-80(表面活性剂)2wt％、甘油(保水剂)5wt％，剩余为去离子水。本实施例的马来酸噻吗洛尔外用凝胶的制备方法与实施例1相同。
32.实施例4
33.本实施例提供的马来酸噻吗洛尔外用凝胶，其原料配方与实施例1相同。
34.本实施例的马来酸噻吗洛尔外用凝胶的制备方法与实施例1不同之处在于，步骤s2的剪切乳化方式为14000rpm剪切乳化25min。
35.实施例5
36.本实施例提供的马来酸噻吗洛尔外用凝胶，其原料配方与实施例1相同。
37.本实施例的马来酸噻吗洛尔外用凝胶的制备方法与实施例1不同之处在于，步骤s2的剪切乳化方式为10000rpm剪切乳化40min。
38.实施例6
39.本实施例提供的马来酸噻吗洛尔外用凝胶，其原料配方与实施例1相同。
40.本实施例的马来酸噻吗洛尔外用凝胶的制备方法与实施例1不同之处在于，步骤s3的分散方式为2500rpm分散4h。
41.实施例7
42.本实施例提供的马来酸噻吗洛尔外用凝胶，其原料配方与实施例1相同。
43.本实施例的马来酸噻吗洛尔外用凝胶的制备方法与实施例1不同之处在于，步骤s3的分散方式为1500rpm分散2.5h。
44.对比例1
45.本对比例提供的马来酸噻吗洛尔外用凝胶，其原料包括马来酸噻吗洛尔5.5wt％、玉米醇溶蛋白27wt％、凝胶基质14.5wt％、磷脂8wt％、表面活性剂2wt％、保水剂5wt％，剩余为去离子水，即不含有水溶性壳聚糖。
46.本对比例的马来酸噻吗洛尔外用凝胶的制备方法与实施例1的区别在于，步骤s1为：取磷脂、马来酸噻吗洛尔、玉米醇溶蛋白溶解于乙醇中，使玉米醇溶蛋白的浓度为20mg/ml，得第一混合液；取表面活性剂、保水剂溶解于占总用水量40％的去离子水中得到第二混
合液。
47.对比例2
48.本对比例提供的马来酸噻吗洛尔外用凝胶，其原料包括马来酸噻吗洛尔5.5wt％、水溶性壳聚糖27wt％、凝胶基质14.5wt％、磷脂8wt％、表面活性剂2wt％、保水剂5wt％，剩余为去离子水。
49.本对比例的马来酸噻吗洛尔外用凝胶的制备方法与实施例1的区别在于，步骤s1为：取磷脂、马来酸噻吗洛尔溶解于乙醇中，使玉米醇溶蛋白的浓度为20mg/ml，得第一混合液；取水溶性壳聚糖、表面活性剂、保水剂溶解于占总用水量40％的去离子水中得到第二混合液。
50.试验例：马来酸噻吗洛尔外用凝胶的经皮渗透试验
51.通过参考文献《促进剂对马来酸噻吗洛尔经皮渗透的影响》(冀学芳，中国药科大学学报，1996年，2(1)，第6-9页)、《马来酸噻吗洛尔透皮贴剂的制备及释药机理研究》(冀学芳，中国药学杂志，1996年4月第31卷第4期，第217-219页)、《渗透促进剂对马来酸噻吗洛尔角膜透过性的影响，魏刚，中国药学杂志，2002年6月第3卷第6期，430-433》公开的有关马来酸噻吗洛尔制剂的经皮吸收试验的方法，进行上述实施例和对比例的马来酸噻吗洛尔外用凝胶的经皮渗透试验。
52.具体方法为：
53.(1)离体皮肤制备：取体重220
±
10g的大鼠，用硫化物脱毛剂处理大鼠腹部脱毛，冲洗，常规饲养24h后处死，剪下腹部皮肤，剥离皮下脂肪和粘液组织，用生理盐水洗净，得到离体皮肤待用；
54.(2)取上述离体皮肤，组装双室渗透扩散装置，包括超级恒温水浴、扩散池、接收池，接收液为生理盐水，接收池体积5ml，温度维持37
±
0.5℃，扩散面积约3.14cm2；
55.(3)将实施例和对比例的马来酸噻吗洛尔外用凝胶涂满离体皮肤，并开始计时；第0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h取接收池中生理盐水2ml作为样品待用，然后用生理盐水补足；
56.(4)将各时刻取得的生理盐水样品进行hplc测定，经换算后，得到各实施例和对比例的马来酸噻吗洛尔外用凝胶的药物累积渗透量如下附图1所示。
57.从附图1中可以看到，采用实施例1-7制备的马来酸噻吗洛尔外用凝胶，其累积药物释放量处于较为线性地不断升高的状态。实施例1、2、5、7的马来酸噻吗洛尔外用凝胶的药物累积释放量大约在第10h逐渐达到峰值，即凝胶中的药物接近全部释放；相应地，实施例3大约在第12h达到峰值，实施例4、6大约在第14h达到峰值，且每个实施例的峰值有所区别，这可能与采用的凝胶基质、表面活性剂和磷脂的区别有关。
58.对比例1、2的峰值出现时间比实施例1-7更早，这说明当单独选用玉米醇溶蛋白或水溶壳聚糖时，对马来酸噻吗洛尔的缓释有比较明显的影响。