免疫调节o-het/芳基氮环内酯
技术领域
1.本文定义了抗炎和免疫调节化合物；以及非抗菌、抗炎和免疫调节化合物；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。本发明包含与15元大环内酯类环化合物平衡的相应13元大环内酯类环化合物。本发明还包含包括本发明的化合物的药物组合物以及用于治疗动物的炎性和/或免疫性疾病或病症的方法。本发明的化合物是氮环内酯。
背景技术：
2.大环内酯类是由含有12个至16个原子的大环内酯类环组成的抗菌化合物，所述原子通过糖苷键连接到至少一个或两个脱氧糖。氮环内酯是一类大环内酯类，其中内酯环含有氮原子。是半合成大环内酯类(氮环内酯)抗生素，其作为含有泰拉霉素(tulathromycin)的即用型无菌肠胃外制剂出售。制剂由泰拉霉素的呈9:1(tula-a:tula-b)比率的两种同分异构形式的平衡混合物组成。tula-a是15元内酯环结构，其中tula-b是13元内酯环结构。平衡取决于ph和时间。泰拉霉素以商品名市售以用于牛呼吸道疾病(brd)和猪呼吸道疾病(srd)。
3.已知大环内酯类用于通过与核糖体的50s单位的p位点可逆地结合来抑制(革兰氏阳性和革兰氏阴性)细菌中的蛋白合成。大环内酯类倾向于抑菌并且针对一些病原体可以是杀菌的。大环内酯类针对brd的革兰氏阴性病原体的活性和集中在肺组织中的能力使其具有优异疗效。大环内酯类是针对brd的一线治疗并且还用于治疗人的呼吸道感染。
4.已知的大环内酯类抗生素包含例如红霉素(erythromycin)、替米考星(tilmicosin)、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、加米霉素(gamithromycin)、非达霉素(fidaxomicin)、罗红霉素(roxithromycin)、泰拉霉素等。另外，一些大环内酯类已经显示出具有抗炎和免疫调节特性。例如，阿奇霉素作为广谱抗生素抑制了脂多糖(lps)和干扰素γ刺激的巨噬细胞中白介素12p40表达，并且减弱了lps诱导的从原代支气管上皮细胞引入cxcl8(il-8)和gm-csf；并且在上皮细胞中与磷脂和erk1/2相互作用，然后在lps刺激后下调转录因子ap-1、nfκb、炎性细胞因子和粘蛋白释放。us2016-0031925描述了具有免疫调节但是已被修饰以降低或消除抗生素作用的某些阿奇霉素类似物。克拉霉素对于由铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)鞭毛蛋白诱导的erk介导的炎症具有免疫调节作用。红霉素抑制白介素-6表达和白介素-8表达并且促进了激活的人嗜中性粒细胞的体外细胞凋亡。替米考星调节cox-2和inos基因表达和lps刺激的巨噬细胞和单核细胞中的细胞因子的产生。罗红霉素通过th2细胞上角质细胞和趋化因子受体表达来下调th2趋化因子产生。泰拉霉素促进细胞凋亡并且下调促炎介质如白三烯b4和cxcl8；并且诱导抗炎和促分解脂质脂氧素a4的产生。研究发现证实这些抗菌大环内酯类调节某些过量免疫应答，这进而级联到某些抗炎益处。
5.炎症和促炎介质通过减少生长、进食和水摄入、繁殖、牛奶生产和代谢健康，对食品畜牧业中的生产产生了负面影响。大环内酯类抗生素的临床使用增加与肺炎球菌大环内酯类耐药性和brd病原体的耐药性增加有关。全球政府机构和公众最近的担忧涉及在产食
性动物(例如，家牛和猪)中使用抗生素已经被认为导致产生对人病原体的交叉耐药性。牛呼吸道疾病(brd)仍然是当代家牛生产中的主要问题，并且明智的管理对于动物福祉和人类食品安全都至关重要。事实上，溶血性曼氏杆菌(mannheimia haemolytica)是由饲养家牛的呼吸道疾病中分离的主要细菌，并且是新生小牛的地方流行性肺炎的主要组分。brd的标志之一是促进全brd复合物进展的宿主中的升高的炎性应答。抑制或逆转宿主的炎症具有预防或控制家牛的brd的发展和动物的其它炎性疾病或病症的能力。因此，开发缺乏已知大环内酯类的抗菌效果的新型抗炎和免疫调节剂的需求并未得到满足。抗炎和免疫调节化合物已经显示出在多种细菌物种中是非抗菌的，并且与现有的大环内酯类(例如，阿奇霉素、红霉素和泰拉霉素)相比，其以更低剂量具有高5-20倍以上的免疫调节活性。因此，化合物可以用于控制或预防细菌感染或病毒性感染的发作，这能够通过由于应激事件或其它环境因素引起的炎性和/或免疫应答来实现，由此预防或减轻了病理生物学级联进展到全疾病复合症。本文所呈现的本发明的化合物是非抗生素、抗炎和免疫调节大环内酯类，以用于在可能降低在动物中使用抗生素的情况下降低动物的炎性状态。
技术实现要素：
6.在本发明的一方面，是一种式(1)氮环内酯化合物，
[0007][0008]
其中w是h或式(a)化合物
[0009][0010]
其中x是-ra、-rcnr5r6、-rcor7、-rcsr7、-rcn3、-rccn或-rcx'；
[0011]
x'是f、cl、i或br；
[0012]
环c是苯基、萘基、5元-6元单环杂芳基环或9元-11元稠合杂芳基环；其中所述杂芳基环各自含有至少一个选自由n、o和s组成的组的杂原子；并且其中环c任选地被至少一个r10
取代基取代；
[0013]
ra、rb、r0和r1各自独立地是h或c
1-c6烷基；
[0014]
或者r1是任选地被至少一个r9取代基取代的苄基；
[0015]
或者r1是-ch2het，其中het是含有至少一个选自n、o和s的杂原子的5元-6元杂芳基环；并且其中所述杂芳基环任选地被至少一个r9取代基取代；
[0016]
rc是c
1-c4烷基；
[0017]
r2是h、c
1-c6烷基、c
0-c3烷基c
3-c6环烷基、-c(o)nr3r4、c
1-c3烷基芳基、c
1-c3烷基杂环、c
1-c3烷基杂芳基，其中所述杂环是5元-6元饱和或部分饱和的杂环；其中所述杂芳基是5元-6元杂芳基环；其中所述杂环和所述杂芳基环各自含有至少一个选自n、o和s的杂原子；并且其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环和所述杂芳基环各自任选地被至少一个r9取代基取代；
[0018]
r3和r4各自独立地是h、c
1-c6烷基、c
0-c3烷基c
3-c6环烷基、-rcnrarb、c
0-c3烷基芳基、c
0-c3烷基杂环，其中所述杂环是5元-6元饱和或部分饱和的杂环；c
0-c3烷基杂芳基，其中所述杂芳基是5元-6元单环杂芳基环或9元-11元稠合杂芳基环；其中所述杂环和所述杂芳基环各自含有至少一个选自n、o和s的杂原子；并且其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环和所述杂芳基环各自任选地被至少一个r9取代基取代；
[0019]
或者r3和r4与其所连接的氮原子一起形成环a，即4元-8元杂环或5元杂芳基环，所述环各自任选地含有至少一个另外的选自n、o和s的杂原子，每个环任选地被至少一个r
10
取代基取代；并且其中每个环任选地与y稠合；
[0020]
r5和r6各自独立地选自h；各自任选地被至少一个羟基取代的c
1-c6烷基或c
1-c6烷氧基；氰基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、-c(o)r8、-c(o)nrar8、-c(o)rcnrarb、-c(o)orcr8、-c(o)onrarb、-rcnrac(o)r8、-rcc(o)oh、-rcc(o)nrarb、-rcnrac(o)h、-rcs(o)
p
r8、-rcnrarb、-rcora、-s(o)
p
r8、-s(o)
p
r8nrarb、-rcs(o)
p
nrarb或-rcnras(o)
p
r8；或c
0-c4烷基芳基、c
0-c4烷基c
3-c6环烷基、c
0-c4烷基杂环和c
0-c4烷基杂芳基；其中所述杂环和所述杂芳基环是5元-6元单环或9元-10元稠环，所述环各自含有至少一个选自由n、o和s组成的组的杂原子；并且其中所述芳基、所述环烷基、所述杂环和所述杂芳基环各自任选地被至少一个r
10
取代基取代；
[0021]
或者r5和r6与其所连接的氮原子一起形成环b，即4元-8元杂环或5元杂芳基环，所述环各自任选地含有至少一个另外的选自n、o和s的杂原子，每个环任选地被至少一个r9取代基取代；并且其中每个环任选地与y稠合；
[0022]
r7是h、c
1-c6烷基、-rcnrarb、-rcora、-rcs(o)
p
ra、-rcnrac(o)rb、-rcc(o)nrarb、-rcnrac(o)nrarb或-rcnrac(o)orb；
[0023]
r8是c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
0-c4烷基c
3-c6环烷基、-nrarb、苯基、5元-6元杂环或杂芳基环，所述环各自含有至少一个选自n、o和s的杂原子；并且其中所述环烷基、所述苯基、所述杂环和所述杂芳基部分各自任选地被至少一个选自以下的取代基取代：c
1-c4烷基、卤素、c
1-c4烷氧基、c
1-c4卤代烷基和c
1-c4卤代烷氧基；
[0024]
r9独立地选自由以下组成的组：c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
0-c4烷基c
3-c6环烷基、卤素、氧基、羟基、氰基、-nrarb、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、-s(o)
p
r8、苯基和5元-6元杂环或杂芳基环，所述环各自含有至少一个选自由n、o和s组成的组的杂原子；
[0025]r10
独立地选自由以下组成的组：c
1-c3烷基、c
1-c3烷氧基、c
1-c3卤代烷基、c
1-c3卤代烷氧基、c
0-c4烷基c
3-c6环烷基、卤素、-nrarb、-s(o)
p
r8、硝基、氧基、氰基、-c(o)h、-c(o)r8、-c(o)ora、-oc(o)ora、-nhrcc(o)ra、-c(o)nrarb、羟基、5元-6元杂环、5元-6元杂芳基环、9元-10元稠合杂芳基环以及苯基，并且其中每个杂环和杂芳基环含有至少一个选自由n、o和s组成的组的杂原子；并且其中所述苯基、所述杂环和所述杂芳基环各自任选地被至少一个r9取代基取代；
[0026]
y是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、三唑基、异噻唑基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基或萘基；
[0027]
n是整数0、1、2或3；
[0028]
p是整数0、1或2；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
[0029]
在另一方面，是式(1)化合物，其为非抗菌式(1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括式(1)化合物或非抗菌式(1)化合物；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。另一方面，所述组合物进一步包括药学上可接受的载体。
[0030]
在另一方面，是一种通过向有需要的动物施用治疗有效量的式(1)化合物或非抗菌式(1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种用于治疗或预防动物的炎性应答的方法，其中所述炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在所述方法的另一方面，治疗或预防所述动物的所述炎性应答预防或减轻了所述动物的呼吸道疾病或病症的进展。在所述方法的另一方面，所述动物是家畜；并且其中所述呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在所述方法的另一方面，所述治疗或预防动物的炎性应答的方法下调了所述动物中的tnf-α和il-6。
[0031]
在另一方面，是一种式(1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物，其中所述炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在所述用途的另一方面，所述药物的用于治疗或预防所述动物的炎性应答的所述用途预防或减轻了呼吸道疾病或病症的进展。在所述用途的另一方面，所述动物是家畜；并且所述呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在所述用途的另一方面，所述动物中的tnf-α和il-6下调。
[0032]
在本发明的另一方面，ra和rb各自独立地是h、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基或叔丁基。在另一方面，ra和rb各自独立地是h、甲基、乙基、丙基或异丙基。在另一方面，ra和rb各自独立地是h、甲基、乙基或丙基。在另一方面，ra和rb各自独立地是h或甲基。
[0033]
在另一方面，x'是f、cl或br。在另一方面，x'是f或cl。在另一方面，x'是f。在另一方面，x'是cl。
[0034]
在本发明的另一方面，r0和r1各自独立地是h、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基或叔丁基；或者r1是苄基、-ch2吡啶、-ch2嘧啶、-ch2哒嗪、-ch2吡嗪、-ch2吡咯、-ch2呋喃、-ch2噻吩、-ch2吡唑、-ch2咪唑、-ch
2-三唑、-ch2四唑、-ch2噁唑、-ch2异噁唑、-ch2噻唑、-ch2异噻唑或-ch2噁二唑，其各自任选地被至少一个选自以下的r9取代基取代：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、f、cl、氧基、羟基、氰基、-nrarb、-cf3和-ocf3。在另一方面，r0和r1各自独立地是h、甲基、乙基、丙基或异丙基；或者r1是苄基、-ch2吡啶、-ch2嘧啶、-ch2吡唑、-ch2咪
唑、-ch
2-三唑、-ch2四唑、-ch2噁唑、-ch2异噁唑、-ch2噻唑、-ch2异噻唑或-ch2噁二唑，其各自任选地被至少一个选自以下的r9取代基取代：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、f、cl、羟基、氰基、-nh2、-cf3和-ocf3。在另一方面，r0是h、甲基、乙基或丙基；并且r1是甲基、乙基、丙基、异丙基；或者r1是苄基、-ch2吡啶、-ch2嘧啶、-ch2吡唑或-ch2咪唑，其各自任选地被至少一个选自以下的r9取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、f、cl、羟基、-cf3和-ocf3。在另一方面，r0是h、甲基、乙基或丙基；并且r1是甲基、乙基、丙基或异丙基。在另一方面，r0是h或甲基；并且r1是甲基、乙基、丙基或异丙基。在另一方面，r0是h或甲基并且r1是甲基。
[0035]
在本发明的另一方面，rc是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。在本发明的另一方面，rc是甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。在本发明的另一方面，rc是甲基、乙基、丙基或异丙基。在本发明的另一方面，rc是甲基、乙基或丙基。在另一方面，rc是甲基。在另一方面，rc是乙基。在另一方面，rc是丙基。
[0036]
在本发明的另一方面，r2是h、c
1-c6烷基、c
0-c3烷基c
3-c6环烷基、-c(o)nr3r4、c
1-c3烷基苯基、c
1-c3烷基杂环、c
1-c3烷基杂芳基，其中所述杂环是5元-6元饱和或部分饱和的杂环；其中所述杂芳基是5元-6元杂芳基环；其中所述杂环和所述杂芳基环各自含有至少一个选自n、o和s的杂原子；并且其中所述环烷基、所述苯基、所述杂环和所述杂芳基环各自任选地被至少一个r9取代基取代。在另一方面，r2是h、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、c1环丙基、环丁基、c
1-环丁基、环戊基、环己基或-c(o)nr3r4；或-c1苯基、-c1氮杂环丁烷基、-c1四氢呋喃、-c1四氢苯硫基、-c1吡咯烷基、-c1四氢吡喃基、-c1哌啶基、-c1哌嗪基、-c1吗啉基、-c1吡咯基、-c1呋喃基、-c1苯硫基、-c1吡唑基、-c1咪唑基、-c1异噁唑基、-c1噁唑基、-c1异噻唑基、-c1噻唑基、-c1三唑基、-c1吡啶基、-c1哒嗪基、-c1嘧啶基或-c1吡嗪基，其各自任选地被至少一个r9取代基取代。在另一方面，r2是h、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、c1环丙基、环丁基、c
1-环丁基、环戊基、环己基或-c(o)nr3r4；或-c1苯基、-c1吡咯烷基、-c1哌啶基、-c1哌嗪基、-c1吗啉基、-c1吡咯基、-c1吡唑基、-c1咪唑基、-c1异噁唑基、-c1噁唑基、-c1异噻唑基、-c1噻唑基、-c1吡啶基或-c1嘧啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、f、cl、br、氰基、环丙基、n(ch3)2、-chf2、-cf3、-ochf2和-ocf3。在另一方面，r2是h、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基或-c(o)nr3r4；或-c1苯基、-c1吡咯烷基、-c1哌啶基、-c1哌嗪基、-c1吗啉基、-c1吡咯基、-c1吡唑基、-c1吡啶基或-c1嘧啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、f、cl、氰基、-n(ch3)2和-cf3。在另一方面，r2是h、甲基、乙基、环丙基、环丁基或-c(o)nr3r4；或-c1苯基、-c1吡咯烷基、-c1哌啶基、-c1哌嗪基、-c1吗啉基、-c1吡咯基、-c1吡唑基、-c1吡啶基或-c1嘧啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、f、cl、氰基、-n(ch3)2和-cf3。在另一方面，r2是h、甲基或-c(o)nr3r4。在另一方面，r2是h或甲基。在另一方面，r2是甲基。
[0037]
在另一方面，r3和r4各自独立地是h或c
1-c6烷基；或c
0-c3烷基c
3-c6环烷基、c
0-c3烷基苯基、c
0-c3烷基杂环或c
0-c3烷基杂芳基；其中所述杂环部分是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢-2h-吡喃、吗啉基或硫代吗啉基；并且其中所述杂芳基部分是吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或三嗪基；并且其中所述环烷基、所述苯基、所述杂环和所述杂芳基环各自任选地并且独立地被至少一个选自由以下组成的组的
r9取代基取代：c
1-c3烷基、羟基、c
1-c3烷氧基、卤素、环丙基、氰基、-n(ch3)2、c
1-c3卤代烷基和c
1-c3卤代烷氧基。在本发明的另一方面，r3和r4各自独立地是h或c
1-c6烷基；或c
0-c2环丙基、c
0-c2环丁基、c
0-c2环戊基、c
0-c2环己基、c
0-c2苯基、c
0-c2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2h-吡喃、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、f、cl、br、氰基、-n(ch3)2、-chf2、-cf3、-ochf2和-ocf3。在本发明的另一方面，r3和r4各自独立地是h或c
1-c6烷基；或环丙基、-c1环丙基、环丁基、-c1环丁基、环戊基、-c1环戊基、环己基、-c1环己基、苯基、-c1苯基、哌啶基、-c1哌啶基、-c2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2h-吡喃、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、f、cl、br、氰基、-n(ch3)2、-chf2、-cf3、-ochf2和-ocf3。在另一方面，r3和r4各自独立地是h或c
1-c6烷基；或环丙基、-c1环丙基、环丁基、-c1环丁基、环戊基、-c1环戊基、环己基、-c1环己基、苯基、-c1苯基、哌啶基、-c1哌啶基、-c2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2h-吡喃、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、f、cl、br、氰基、环丙基、-n(ch3)2、-chf2、-cf3、-ochf2和-ocf3。在另一方面，r3和r4各自独立地是h或c
1-c6烷基；或环丙基、-c1环丙基、环丁基、-c1环丁基、环戊基、-c1环戊基、环己基、-c1环己基、苯基、-c1苯基、哌啶基、-c1哌啶基、-c2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2h-吡喃、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、f、cl、br、氰基、环丙基、-n(ch3)2、-chf2、-cf3、-ochf2和-ocf3。在另一方面，r3是h、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-cf3、-chf2、-ch2f、-ch2cf3或苯基。在另一方面，r3是h、甲基、乙基、环丙基或苯基。在另一方面，r3是h、甲基或乙基。在另一方面，r3是h或甲基。在另一方面，r4是h、甲基、乙基、丙基或异丙基；或环丙基、环丁基、环己基、苯基、-c1苯基、哌啶基、-c1哌啶基、-c2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2h-吡喃、吡唑基、嘧啶基或吡啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、f、cl、氰基、-n(ch3)2和-cf3。
[0038]
在本发明的另一方面，r3和r4与其所连接的氮原子一起形成环a，即4元-8元杂环或5元杂芳基环，所述环各自任选地含有至少一个另外的选自n、o和s的杂原子；并且其中每个环任选地被至少一个r
10
取代基取代；并且其中每个环进一步任选地与作为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噻唑基或三唑基的y稠合。在另一方面，r3和r4与其所连接的氮原子一起形成环a，即4元-8元杂环或5元杂芳基环，所述环各自任选地含有至少一个另外的选自n、o和s的杂原子；并且其中每个环任选地被至少一个r
10
取代基取代，并且其中每个环进一步任选地与为苯基、吡啶、嘧啶的y稠合。在另一方面，r3和r4与其所连接的氮原子一起形成环a，所述环为氮杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、f、cl、br、cn、-n(ch3)2、羟基、-chf2、-cf3、-ochf2、-ocf3和氧基的r
10
取代基取代；并且其中每个环进一步任选地与作为苯基或吡啶基的y稠合。在另一方面，r3和r4与其所连接的氮原子一起形成环a，所述环为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：
chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhch2c(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3、羟基和苯基。在另一方面，r5和r6各自独立地是h；各自任选地被至少一个羟基取代的c
1-c6烷基或c
1-c6烷氧基；c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、-c(o)r8、-c(o)nrar8、-c(o)rcnrarb、-rcs(o)
p
r8、-rcnrarb、-rcora或-s(o)
p
r8；或苯基、c1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、c
1-c2烷基环丙基和c
1-c2烷基环丁基、噁唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、c
1-c2烷基噁唑烷基、c
1-c2烷基吡咯烷基、c
1-c2烷基哌啶基、c
1-c2烷基哌嗪基、c
1-c2吗啉基、c
1-c2吗啉基、c
1-c2哌啶基、c
1-c2四氢吡喃基、c
1-c2四氢呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、c
1-c2烷基吡唑基、c
1-c2烷基咪唑基、c
1-c2烷基吡啶基、c
1-c2烷基嘧啶基或c
1-c2烷基吡嗪基；其各自任选地被各自独立地至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、氰基和羟基。在另一方面，r5和r6各自独立地是h；各自任选地被至少一个羟基取代的c
1-c6烷基或c
1-c6烷氧基；c
1-c6卤代烷基、-ocf3、-c(o)nrar8、-rcs(o)
p
r8、-rcnrarb、-rcora或-s(o)
p
r8；或苯基、c1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、c
1-c2烷基环丙基和c
1-c2烷基环丁基、噁唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、c
1-c2烷基噁唑烷基、c
1-c2烷基吡咯烷基、c
1-c2烷基哌啶基、c
1-c2烷基哌嗪基、c
1-c2吗啉基、c
1-c2四氢吡喃基、c
1-c2四氢呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、c
1-c2烷基吡唑基、c
1-c2烷基咪唑基、c
1-c2烷基吡啶基、c
1-c2烷基嘧啶基或c
1-c2烷基吡嗪基；其各自任选地被各自独立地至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、氰基和羟基。在另一方面，r5是h、c
1-c6烷基、吗啉基、哌啶基、-ch2吗啉基、-ch2哌啶基、-(ch2)2吗啉基或-(ch2)2哌啶基。在另一方面，r5是h、甲基、乙基、丙基、异丙基、-ch2吗啉基、-ch2哌啶基、-(ch2)2吗啉基或-(ch2)2哌啶基，并且r6是h、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-cf3、-ocf3、-c(o)nrar8、-rcs(o)
p
r8、-rcnrarb、-rcora或-s(o)
p
r8；或苯基、c1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、c
1-c2烷基环丙基和c
1-c2烷基环丁基、噁唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、c
1-c2烷基噁唑烷基、c
1-c2烷基吡咯烷基、c
1-c2烷基哌啶基、c
1-c2烷基哌嗪基、c
1-c2吗啉基、c
1-c2四氢吡喃基、c
1-c2四氢呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、c
1-c2烷基吡唑基、c
1-c2烷基咪唑基、c
1-c2烷基吡啶基、c
1-c2烷基嘧啶基或c
1-c2烷基吡嗪基；其各自任选地被各自独立地至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、氰基和羟基。在另一方面，r5是h、甲基、乙基、丙基或异丙基；并且r6是h、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-cf3、-ocf3、-c(o)nrar8、-rcs(o)
p
r8、-rcnrarb、-rcora或-s(o)
p
r8；或苯基、c1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、c
1-c2烷基环丙基和c
1-c2烷基环丁基、噁唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、c
1-c2烷基噁唑烷基、c
1-c2烷基吡咯烷基、c
1-c2烷基哌啶基、c
1-c2烷基哌嗪基、c
1-c2吗啉基、c
1-c2四氢吡喃基、c
1-c2四氢呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、c
1-c2烷基吡唑基、c
1-c2烷基咪唑基、c
1-c2烷基吡啶基、c
1-c2烷基嘧啶基或c
1-c2烷基吡嗪基，其各自任选地被各自独立地至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、氰基和羟基；并且其中ra和rb各自独立地是h、甲基或乙基；rc是甲基、乙基或丙基；并且r8是甲基、乙基、环丙基或苯基；并且其中所述环丙基和所述苯
和-ocf3。在另一方面，r8是甲基、乙基；或环丙基或苯基，其各自任选地被至少一个选自以下的取代基取代：c
1-c4烷基、卤素、c
1-c4烷氧基、-cf3和-ocf3。
[0043]
在本发明的另一方面，每个r9独立地选自由以下组成的组：c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、卤素、氧基、羟基、氰基、-nrarb、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、-s(o)
p
r8、苯基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、呋喃基苯硫基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。在又另一方面，每个r9独立地选自由以下组成的组：c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、卤素、氧基、羟基、氰基、-nrarb、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、-s(o)
p
r8、苯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、呋喃基、苯硫基吡唑基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。在又另一方面，每个r9独立地选自由以下组成的组：c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、卤素、氧基、羟基、氰基、-nrarb、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、-s(o)
p
r8、苯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡啶基。在又另一方面，每个r9独立地选自由以下组成的组：c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、卤素、氧基、羟基、氰基、-nhch3、-n(ch3)2、-n(ch2ch3)2、-chf2、-cf3、-ochf2、-ocf3、-s(o)2ch3、苯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡啶基。在又另一方面，每个r9独立地选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、f、cl、br、氧基、羟基、氰基、-nhch3、-n(ch3)2、-n(ch2ch3)2、-chf2、-cf3、-ochf2、-ocf3、-s(o)2ch3、苯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡啶基。在又另一方面，每个r9独立地选自由以下组成的组：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、f、cl、br、氧基、羟基、氰基、-nhch3、-n(ch3)2、-n(ch2ch3)2、-chf2、-cf3、-ochf2、-ocf3、-s(o)2ch3、苯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡啶基。在又另一方面，每个r9独立地选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、f、cl、氧基、羟基、氰基、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-cf3和-ocf3。在另一方面，至少一个r9取代基是指为1、2或3的整数(n)。
[0044]
在本发明的另一方面，每个r
10
独立地选自c
1-c3烷基、c
1-c3烷氧基、c
1-c3卤代烷基、c
1-c3卤代烷氧基、卤素、-nrarb、-s(o)
p
r8、硝基、氧基、氰基、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)ora、-nrcc(o)ra、-c(o)nrarb、羟基、5元-6元杂环、5元-6元杂芳基环和苯基；其中每个杂环和杂芳基环各自含有至少一个选自由n、o和s组成的组的杂原子；并且其中所述苯基、所述杂环和所述杂芳基环各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、卤素、氧基、羟基、氰基、-nhch3、-n(ch3)2、-n(ch2ch3)2、-chf2、-cf3、-ochf2、-ocf3、-s(o)2ch3、苯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡啶基。在另一方面，每个r
10
独立地选自c
1-c3烷基、c
1-c3烷氧基、c
1-c3卤代烷基、c
1-c3卤代烷氧基、卤素、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氧基、氰基、-c(o)ch3、-c(o)och3、-nhch2c(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基；苯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基和吡嗪基，其各自任选地并且独立地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、卤素、氧基、羟基、氰基、-nhch3、-n(ch3)2、-n(ch2ch3)2、-chf2、-cf3、-ochf2、-ocf3和-s(o)2ch3。在另一方面，每个r
10
独立地选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhc(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基；苯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡啶基，其各自任选地并且独立地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、卤素、
氧基、羟基、氰基、-nhch3、-n(ch3)2、-n(ch2ch3)2、-chf2、-cf3、-ochf2、-ocf3和-s(o)2ch3。在另一方面，每个r
10
独立地选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhch2c(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基。在另一方面，至少一个r
10
取代基是指为1、2或3的整数(n)。
[0045]
在又另一方面，y是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、三唑基、异噻唑基或吡咯基。在又另一方面，y是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基。在又另一方面，y是苯基、吡啶基或嘧啶基。在又另一方面，y是苯基或吡啶基。在又另一方面，y是苯基。在另一方面，y是吡啶基。在又另一方面，当任选地经取代的环a或环b与y稠合时，环a或环b是任选地被至少一个氧基取代的二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吡咯吡啶基、吡咯嘧啶基、二氢吡咯吡啶基、二氢吡咯嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉、二氢苯并噁嗪或二氢苯并噻嗪。
[0046]
在本发明的另一方面，环c是苯基、萘基、6元单环杂芳基环或9元-11元稠合杂芳基环；其中所述杂芳基环各自含有至少一个选自由n、o和s组成的组的杂原子；并且其中环c任选地被至少一个r
10
取代基取代。在另一方面，环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮；或9元-11元稠合的杂芳基环；其中所述杂芳基环各自含有至少一个选自由n、o和s组成的组的杂原子；并且其中环c任选地被至少一个r
10
取代基取代。在另一方面，环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基或吡咯-吡啶基，其各自任选地被至少一个r
10
取代基取代。在另一方面，环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基或吡咯-吡啶基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhc(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基。在另一方面，环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhc(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基。在另一方面，环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基，其各自任选地被至少一个r
10
甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhch2c(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基取代。
[0047]
在本发明的另一方面，x是ra、-(ch2)mnr5r6、-(ch2)mor7、-(ch2)msr7、-(ch2)mn3、-(ch2)mcn或(ch2)mx'；其中m是整数1或2。在另一方面，x是ra。在另一方面，x是-ch2nr5r6。在另一方面，x是-ch2or7。在另一方面，x是-ch2sr7。在另一方面，x是-ch2n3。在另一方面，x是-ch2cn。在另一方面，x是-ch2x'。
[0048]
在本发明的另一方面，p是整数0。在另一方面，p是整数1。在另一方面，p是整数2。在本发明的另一方面，n是整数0、1或2。在又另一方面，n是整数0或1。在又另一方面，n是整数0。在又另一方面，n是整数1。在又另一方面，n是整数2。在又另一方面，n是整数3。
[0049]
在本发明的另一方面，是式(1)化合物，其中w是式(a)，所述式(1)化合物是式(1a)化合物，其中r0、r1、r2、r
10
、x、环c和n
[0050][0051]
如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
[0052]
在本发明的另一方面，式(a)是式(a0)、式(a1)、式(a2)、式(a3)、式(a4)、式(a5)或式(a6)。在另一
[0053][0054]
方面，式(a)化合物是式(a0)化合物。在另一方面，所述式(a)化合物是式(a1)化合物。在另一方面，所述式(a)化合物是式(a2)化合物。在另一方面，所述式(a)化合物是式(a3)化合物。在另一方面，所述式(a)化合物是式(a4)化合物。在另一方面，所述式(a)化合物是式(a5)化合物。在另一方面，所述式(a)化合物是式(a6)化合物。在另一方面，优选式(a)是式(a1)。
[0055]
在本发明的另一方面，是式(1)化合物，其中w是式(a)并且式(a)是式(a0)，所述式(1)化合物是式(1-a0)化合物，
[0056][0057]
其中ra、r0、r1、r2、r
10
、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a0)化合物，其中ra和r0各自独立地是h或甲基；并且r1、r2、r
10
、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a0)化合物，其中ra、r0和r1各自独立地是h或甲基；并且r2、r
10
、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a0)化合物，其中ra、r0和r1各自独立地是h或甲基；r2是h、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基或-c(o)nr3r4；或-c1苯基、-c1吡咯烷基、-c1哌啶基、-c1哌嗪基、-c1吗啉基、-c1吡咯基、-c1吡唑基、-c1吡啶基或-c1嘧啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、f、cl、氰基、-n(ch3)2和-cf3；r3和r4各自独立地是h、c
1-c6烷基或-ch2ch2n(ch3)2；或环丙基、c1环丙基、环丁基、c1环丁基、环戊基、c1环戊基、环己基、c1环己基、苯基、c1苯基、哌啶基、c
1-哌啶基、c2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2h-吡喃、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、f、cl、br、氰基、环丙基、-n(ch3)2、-chf2、-cf3、ochf2和-ocf3；或者r3和r4与其所连接的氮原子一起形成环a，所述环为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、f、cl、br、cn、-n(ch3)2、羟基、-chf2、-cf3、-ochf2、-ocf3和氧基；或者环a是任选地被至少一个氧基取代的二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基、二氢苯并噁嗪基或二氢苯并噻嗪基；并且环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基或吡咯-吡啶基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhc(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a0)化合物，其中ra、r0和r1各自独立地是h或甲基，r2是h、甲基、乙基、环丙基、环丁基或-c(o)
nr3r4；或-c1苯基、-c1吡咯烷基、-c1哌啶基、-c1哌嗪基、-c1吗啉基、-c1吡咯基、-c1吡唑基、-c1吡啶基或-c1嘧啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、f、cl、氰基、-n(ch3)2和-cf3；r3是h、甲基、乙基、环丙基或苯基；r4是h、甲基、乙基、丙基或-ch2ch2n(ch3)2；或环丙基、环丁基、苯基、c1苯基、哌啶基、c
1-哌啶基、c2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2h-吡喃、吡唑基或吡啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、f、cl、氰基、-n(ch3)2和-cf3；并且环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基，其各自任选地被至少一个r
10
甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhch2c(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基取代。在另一方面，是式(1-a0)化合物，其中ra是h，r0和r1各自独立地是h或甲基，r2是h或甲基，并且环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基，其各自任选地被至少一个r
10
甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhch2c(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基取代；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a0)表a化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是非抗菌式(1-a0)表a化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
[0058]
在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括式(1-a0)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括式(1-a)表a化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括非抗菌式(1-a0)表a化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，所述组合物进一步包括药学上可接受的载体。
[0059]
在另一方面，是一种通过向有需要的动物施用治疗有效量的式(1-a0)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种通过向有需要的动物施用治疗有效量的式(1-a0)表a化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种通过向有需要的动物施用治疗有效量的非抗菌式(1-a0)表a化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种用于治疗或预防动物的炎性应答的方法，其中所述炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在所述方法的另一方面，治疗或预防所述动物的所述炎性应答预防或减轻了所述动物的呼吸道疾病或病症的进展。在所述方法的另一方面，所述动物是家畜；并且其中所述呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在所述方法的另一方面，所述动物中的tnf-α和il-6下调。
[0060]
在另一方面，是一种式(1-a0)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物。在另一方面，是一种式(1-a0)表a化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物。在另一方面，是一种非抗菌式(1-a0)表a化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物。在所述用
途的另一方面，所述炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在所述用途的另一方面，所述药物的用于治疗或预防所述动物的炎性应答的所述用途预防或减轻了呼吸道疾病或病症的进展。在所述用途的另一方面，所述动物是家畜。在所述用途的另一方面，所述呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在所述用途的另一方面，向所述动物施用所述药物以治疗或预防所述动物的炎性应答的用途使所述动物中的tnf-α和il-6下调。
[0061]
在另一方面，是式(1-a0)化合物，其中r2是-c(o)nr3r4，
[0062][0063]
所述化合物是式(1-a0a)化合物，其中ra、r0、r1、r3、r4、r
10
、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a0a)化合物，其中ra、r0和r1各自独立地是h或甲基；并且r3、r4、r
10
、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a0a)化合物，其中ra和r0各自独立地是h或甲基，r1是甲基；r3是h、甲基、乙基、环丙基或苯基；r4是h、甲基、乙基、丙基或异丙基；或环丙基、环丁基、环己基、苯基、-c1苯基、哌啶基、-c1哌啶基、-c2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2h-吡喃、吡唑基、嘧啶基或吡啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、f、cl、氰基、-n(ch3)2和-cf3：或者r3和r4与其所连接的氮原子一起形成环a，所述环为吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、f、cl、氧基和-cf3；或者环a是任选地被至少一个氧基取代的二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基、二氢苯并噁嗪基或二氢苯并噻嗪基；并且环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基，其各自任选地被至少一个r
10
甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhch2c(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基取代；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a0a)化合物，其中ra和r0各自独立地是h或甲基，r1是甲基；r3是h、甲基、乙基、环丙基或苯基；r4是h、甲
基、乙基、丙基或异丙基；或环丙基、环丁基、环己基、苯基、-c1苯基、哌啶基、-c1哌啶基、c2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2h-吡喃、吡唑基、嘧啶基或吡啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、f、cl、氰基、-n(ch3)2和-cf3：并且环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基，其各自任选地被至少一个r
10
甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、c(o)ch3、-nhch2c(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基取代；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a0a)化合物，其中ra和r0各自独立地是h或甲基，r1是甲基；r3和r4与其所连接的氮原子一起形成环a，所述环为吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、f、cl、氧基和-cf3；或者环a是任选地被至少一个氧基取代的二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基、二氢苯并噁嗪基或二氢苯并噻嗪基；并且环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基，其各自任选地被至少一个r
10
甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhch2c(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基取代；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
[0064]
在本发明的另一方面，是式(1)化合物，其中w是h；所述化合物是作为式(1.1)化合物的去克拉定糖(descladinose)化合物，
[0065][0066]
其中r0、r1、r2、r
10
、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1.1)化合物，其中r0和r1各自独立地是h或甲基；并且r2、r
10
、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1.1)化合物，其中r0和r1各自独立地是h或甲基；并且r2是h、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基或-c(o)nr3r4；或-c1苯基、-c1吡咯烷基、-c1哌啶基、-c1哌嗪基、-c1吗啉基、-c1吡咯基、-c1吡唑基、-c1吡啶基或-c1嘧啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、f、cl、氰基、-n(ch3)2和-cf3；r3和r4各自独立地是h、c
1-c6烷基或-ch2ch2n(ch3)2；或环丙基、c1环丙基、环丁基、c1环丁基、环戊基、c1环戊基、环己基、c1环己基、苯基、c1苯基、哌啶基、c
1-哌啶基、c2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2h-吡喃、吡咯基、吡唑
n(ch3)2和-cf3或者r3和r4与其所连接的氮原子一起形成环a，所述环为吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、f、cl、氧基和-cf3；或者环a是任选地被至少一个氧基取代的二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基、二氢苯并噁嗪基或二氢苯并噻嗪基；并且环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhch2c(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1.1a)化合物，其中r0是h或甲基，r1和r3各自是甲基；并且r4是h、甲基、乙基、丙基或-ch2ch2n(ch3)2；或环丙基、环丁基、苯基、c1苯基、哌啶基、c
1-哌啶基、c2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2h-吡喃、吡唑基或吡啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、f、cl、氰基、-n(ch3)2和-cf3并且环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhch2c(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1.1a)表c化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是非抗菌式(1.1a)表c化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
[0070]
在本发明的另一方面，是去克拉定糖式(1.1)化合物，其中r2是-c(o)nr3r4，并且其中r3和r4与其所共享的氮原子连接在一起形成环a，所述环为式(1.1b)化合物，
[0071][0072]
其中r0、r1、r
10
、环a、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1.1b)化合物，其中r0和r1各自独立地是h或甲基；并且r
10
、环a、环c和n如本文所定义。在另一方面，是式(1.1b)化合物，其中r0是h或甲基；r1是甲基；并且r
10
、环a、环c和n如本文所定义。在另一方面，是式(1.1b)化合物，其中r0是h或甲基；r1是甲基；环a是吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、f、cl、br、cn、-n(ch3)2、羟基、-chf2、-cf3、-ochf2、-ocf3和氧基；或者环a是任选地被
至少一个氧基取代的二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基、二氢苯并噁嗪基或二氢苯并噻嗪基；并且环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基或吡咯-吡啶基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhc(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1.1b)化合物，其中r0是h或甲基；r1是甲基；环a是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、f、cl、氧基和-cf3；或环a是任选地被至少一个氧基取代的二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基、二氢苯并噁嗪基或二氢苯并噻嗪基；并且环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhch2c(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1.1b)表d化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是非抗菌式(1.1b)表d化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
[0073]
在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括式(1-a0a)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括式(1.1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括式(1.1)表b化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括式(1.1a)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括式(1.1a)表c化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括非抗菌式(1.1a)表c化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括式(1.1b)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括式(1.1b)表d化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，所述组合物进一步包括药学上可接受的载体。
[0074]
在另一方面，是一种通过向有需要的动物施用治疗有效量的式(1-a0a)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种通过向有需要的动物施用治疗有效量的式(1.1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种通过向有需要的动物施用治疗有效量的式(1.1)表b化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种通过向有需要的动物施用治疗有效量的式(1.1a)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种通过向有需要的动物施用治疗有效量的非抗菌式(1.1a)表c化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种通过向有需要的动物施用治疗有效量的非抗菌式(1.1a)表c化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种通过向有需要的动物施用治疗有效量的式(1.1b)化合物、
其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种通过向有需要的动物施用治疗有效量的式(1.1b)表d化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种用于治疗或预防动物的炎性应答的方法，其中所述炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在所述方法的另一方面，治疗或预防所述动物的所述炎性应答预防或减轻了所述动物的呼吸道疾病或病症的进展。在所述方法的另一方面，所述动物是家畜；并且其中所述呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在所述方法的另一方面，所述动物中的tnf-α和il-6下调。
[0075]
在另一方面，是一种式(1-a0a)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物。在另一方面，是一种式(1.1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物。在另一方面，是一种式(1.1)表b化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物。在另一方面，是一种式(1.1a)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物。在另一方面，是一种非抗菌式(1.1a)表c化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物。在另一方面，是一种式(1.1b)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物。在另一方面，是一种式(1.1b)表d化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物。在所述用途的另一方面，所述炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在所述用途的另一方面，所述药物的用于治疗或预防所述动物的炎性应答的所述用途预防或减轻了呼吸道疾病或病症的进展。在所述用途的另一方面，所述动物是家畜。在所述用途的另一方面，所述呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在所述用途的另一方面，向所述动物施用所述药物以治疗或预防所述动物的炎性应答的用途使所述动物中的tnf-α和il-6下调。
[0076]
在本发明的又另一方面，是式(1)化合物，其中w是式(a)并且式(a)是式(a1)，所述式(1)化合物是式(1-a1)化合物，
[0077][0078]
其中r0、r1、r2、r5、r6、r
10
、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在又另一方面，是式(1-a1)化合物，其中r0是h、甲基、乙基或丙基；并且r1、r2、r5、r6、r
10
、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在又另一方面，是式(1-a1)化合物，其中r0是h或甲基；并且r1、r2、r5、r6、r
10
、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在又另一方面，是式(1-a1)化合物，其中r0是h或甲基；r1是h、甲基或乙基；或者r1是苄基、-ch2吡啶、-ch2嘧啶、-ch2吡唑或-ch2咪唑，其各自任选地被至少一个选自以下的r9取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、f、cl、羟基、-cf3和-ocf3；r2是h、甲基、乙基、环丙基、环丁基或-c(o)nr3r4；或-c1苯基、-c1吡咯烷基、-c1哌啶基、-c1哌嗪基、-c1吗啉基、-c1吡咯基、-c1吡唑基、-c1吡啶基或-c1嘧啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、f、cl、氰基、-n(ch3)2和-cf3；r3和r4各自独立地是h或c
1-c6烷基；或c
0-c2环丙基、c
0-c2环丁基、c
0-c2环戊基、c
0-c2环己基、c
0-c2苯基、c
0-c2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2h-吡喃、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、f、cl、氰基、-n(ch3)2、-chf2、-cf3、-ochf2和-ocf3；或者r3和r4与其所连接的氮原子一起形成环a，所述环为吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、f、cl、br、cn、-n(ch3)2、羟基、-chf2、-cf3、-ochf2、-ocf3和氧基；或者环a是任选地被至少一个氧基取代的二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基、二氢苯并噁嗪基或二氢苯并噻嗪基；r5和r6各自独立地是h；各自任选地被至少一个羟基取代的c
1-c6烷基或c
1-c6烷氧基；c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、-c(o)r8、-c(o)nrar8、-c(o)rcnrarb、-rcs(o)
p
r8、-rcnrarb、-rcora或-s(o)
p
r8；或苯基、c1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、c
1-c2烷基环丙基和c
1-c2烷基环丁基、噁唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、c
1-c2烷基噁唑烷基、c
1-c2烷基吡咯烷基、c
1-c2烷基哌啶基、c
1-c2烷基哌嗪基、c
1-c2吗啉基、c
1-c2吗啉基、c
1-c2哌啶基、c
1-c2四氢吡喃基、c
1-c2四氢呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、c
1-c2烷基吡唑基、c
1-c2烷基咪唑基、c
1-c2烷基吡啶基、c
1-c2烷基嘧啶基或c
1-c2烷基吡嗪基，其各自任选地被至少一个选
自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、氰基和羟基；或者r5和r6与其所连接的氮原子一起形成环b，所述环为吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自以下的r9取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、f、cl、br、cn、-n(ch3)2、羟基、-chf2、-cf3、-ochf2、-ocf3和氧基；或者环b是任选地被至少一个氧基取代的二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基、二氢苯并噁嗪基或二氢苯并噻嗪基；并且环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhc(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a1)化合物，其中r0和r1各自独立地是h或甲基；r2是甲基或-c(o)nr3r4；r3和r4各自独立地是h或c
1-c6烷基；或环丙基、-c1环丙基、环丁基、-c1环丁基、环戊基、-c1环戊基、环己基、-c1环己基、苯基、-c1苯基、哌啶基、-c1哌啶基、-c2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2h-吡喃、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、f、cl、br、氰基、环丙基、-n(ch3)2、-chf2、-cf3、-ochf2和-ocf3；或者r3和r4与其所连接的氮原子一起形成环a，所述环为吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、f、cl、氧基和-cf3的r
10
取代基取代；或者环a是任选地被至少一个氧基取代的二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基、二氢苯并噁嗪基或二氢苯并噻嗪基；r5和r6各自独立地是h；各自任选地被至少一个羟基取代的c
1-c6烷基或c
1-c6烷氧基；c
1-c6卤代烷基、ocf3、-c(o)nrar8、-rcs(o)
p
r8、-rcnrarb、-rcora或-s(o)
p
r8；或苯基、c1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、c
1-c2烷基环丙基和c
1-c2烷基环丁基、噁唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、c
1-c2烷基噁唑烷基、c
1-c2烷基吡咯烷基、c
1-c2烷基哌啶基、c
1-c2烷基哌嗪基、c
1-c2吗啉基、c
1-c2四氢吡喃基、c
1-c2四氢呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、c
1-c2烷基吡唑基、c
1-c2烷基咪唑基、c
1-c2烷基吡啶基、c
1-c2烷基嘧啶基或c
1-c2烷基吡嗪基，其各自任选地被各自独立地至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、氰基和羟基；或者r5和r6与其所连接的氮原子一起形成环b，所述环为吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自以下的r9取代基取代：甲基、乙基、f、cl、氰基、羟基、氧基和-cf3；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a1)化合物，其中r0和r1各自独立地是h或甲基；r2是甲基；r5是h、甲基、乙基、丙基或异丙基；并且r6是h、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-cf3、-ocf3、-c(o)nrar8、-rcs(o)
p
r8、-rcnrarb、-rcora或-s(o)
p
r8；或苯基、c1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、c
1-c2烷基环丙基和c
1-c2烷基环丁基、噁唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、c
1-c2烷基噁唑烷基、c
1-c2烷基吡咯烷基、c
1-c2烷基哌啶基、c
1-c2烷基哌嗪基、c
1-c2吗啉基、c
1-c2四氢吡喃基、c
1-c2四氢呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、c
1-c2烷基吡唑基、c
1-c2烷基咪唑基、c
1-c2烷基吡啶基、c
1-c2烷基嘧啶基或c
1-c2烷基吡嗪基，其各自任选地被至少一个各自独立地选自由以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、
乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、氰基和羟基；并且其中ra和rb各自独立地是h、甲基或乙基；rc是甲基、乙基或丙基；并且r8是甲基、乙基、环丙基或苯基；并且其中所述环丙基和所述苯基各自任选地被至少一个选自以下的取代基取代：c
1-c4烷基、卤素、c
1-c4烷氧基、-cf3和-ocf3；或者r5和r6与其所连接的氮原子一起形成环b，所述环为吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自以下的r9取代基取代：甲基、乙基、f、cl、氰基、羟基、氧基和-cf3；并且环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhch2c(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a1)化合物，其中r0和r1各自独立地是h或甲基；r2是甲基；r5是h、甲基、乙基、丙基或异丙基；并且r6是h、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-cf3、-ocf3、-c(o)nrar8、-rcs(o)
p
r8、-rcnrarb、-rcora或-s(o)
p
r8；或苯基、c1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、c
1-c2烷基环丙基和c
1-c2烷基环丁基、噁唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、c
1-c2烷基噁唑烷基、c
1-c2烷基吡咯烷基、c
1-c2烷基哌啶基、c
1-c2烷基哌嗪基、c
1-c2吗啉基、c
1-c2四氢吡喃基、c
1-c2四氢呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、c
1-c2烷基吡唑基、c
1-c2烷基咪唑基、c
1-c2烷基吡啶基、c
1-c2烷基嘧啶基或c
1-c2烷基吡嗪基，其各自任选地被各自独立地至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、氰基和羟基；并且其中ra和rb各自独立地是h、甲基或乙基；rc是甲基、乙基或丙基；并且r8是甲基、乙基、环丙基或苯基；并且其中所述环丙基和所述苯基各自任选地被至少一个选自以下的取代基取代：c
1-c4烷基、卤素、c
1-c4烷氧基、-cf3和-ocf3；并且环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基，其各自任选地被至少一个r
10
甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhch2c(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基取代；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a1)表e化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是非抗菌式(1-a1)表e化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
[0079]
在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括式(1-a1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括式(1-a1)表e化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括非抗菌式(1-a1)表e化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，所述组合物进一步包括药学上可接受的载体。
[0080]
在另一方面，是一种通过向有需要的动物施用治疗有效量的式(1-a1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种通过向有需要的动物施用治疗有效量的式(1-a1)表e化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种通过向有需要的动物施用治疗有效量的非抗菌式(1-a1)表e化合物、其立体异构体以及其药学
上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种用于治疗或预防动物的炎性应答的方法，其中所述炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在所述方法的另一方面，治疗或预防所述动物的所述炎性应答预防或减轻了所述动物的呼吸道疾病或病症的进展。在所述方法的另一方面，所述动物是家畜；并且其中所述呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在所述方法的另一方面，所述动物中的tnf-α和il-6下调。
[0081]
在另一方面，是一种式(1-a1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物。在另一方面，是一种式(1-a1)表e化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物。在另一方面，是一种非抗菌式(1-a1)表e化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物。在所述用途的另一方面，所述炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在所述用途的另一方面，所述药物的用于治疗或预防所述动物的炎性应答的所述用途预防或减轻了呼吸道疾病或病症的进展。在所述用途的另一方面，所述动物是家畜。在所述用途的另一方面，所述呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在所述用途的另一方面，向所述动物施用所述药物以治疗或预防所述动物的炎性应答的用途使所述动物中的tnf-α和il-6下调。
[0082]
在本发明的另一方面，是式(1-a1)化合物，其中r2是c(o)nr3r4，所述式(1-a1)化合物是式(1-a1a)化合物，
[0083][0084]
其中r0、r1、r3、r4、r5、r6、r
10
、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a1a)化合物，其中r0是h或甲基；并且r1、r3、r4、r5、r6、r
10
、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a1a)化合物，其中r0是h或甲基；r1是甲基；并且r3、r4、r5、r6、r
10
、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a1a)化合物，其中r0是h或甲基；r1是甲基；r3是h、甲基、乙基、环丙基或苯基；r4是h、甲基、乙基、丙基或异丙基；或环丙基、环丁基、环己基、苯基、-c1苯基、哌啶基、-c1哌啶基、-c2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2h-吡喃、吡唑基、
嘧啶基或吡啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、f、cl、氰基、-n(ch3)2和-cf3；r5是h、甲基、乙基、丙基或异丙基；并且r6是h、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-cf3、-ocf3、-c(o)nrar8、-rcs(o)
p
r8、-rcnrarb、-rcora或-s(o)
p
r8；或苯基、c1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、c
1-c2烷基环丙基和c
1-c2烷基环丁基、噁唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、c
1-c2烷基噁唑烷基、c
1-c2烷基吡咯烷基、c
1-c2烷基哌啶基、c
1-c2烷基哌嗪基、c
1-c2吗啉基、c
1-c2四氢吡喃基、c
1-c2四氢呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、c
1-c2烷基吡唑基、c
1-c2烷基咪唑基、c
1-c2烷基吡啶基、c
1-c2烷基嘧啶基或c
1-c2烷基吡嗪基，其各自任选地被各自独立地至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、氰基和羟基；并且其中ra和rb各自独立地是h、甲基或乙基；rc是甲基、乙基或丙基；并且r8是甲基、乙基、环丙基或苯基；并且其中所述环丙基和所述苯基各自任选地被至少一个选自以下的取代基取代：c
1-c4烷基、卤素、c
1-c4烷氧基、-cf3和-ocf3；并且环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhch2c(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a1a)化合物，其中r0是h或甲基，r1和r3各自是甲基；r5是h；r6是丙基；r4是h、甲基、乙基、丙基或异丙基；或环丙基、环丁基、环己基、苯基、-c1苯基、哌啶基、-c1哌啶基、-c2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2h-吡喃、吡唑基、嘧啶基或吡啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、f、cl、氰基、-n(ch3)2和-cf3：并且环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、c(o)ch3、-nhch2c(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a1a)表f化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是非抗菌式(1-a1a)表f化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
[0085]
在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括式(1-a1a)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括式(1-a1a)表f化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括非抗菌式(1-a1a)表f化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，所述组合物进一步包括药学上可接受的载体。
[0086]
在另一方面，是一种通过向有需要的动物施用治疗有效量的式(1-a1a)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种通过向有需要的动物施用治疗有效量的式(1-a1a)表f化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种通过向有需要的动物施用治疗有效量的非抗菌式(1-a1a)表f化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种用于治疗
或预防动物的炎性应答的方法，其中所述炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在所述方法的另一方面，治疗或预防所述动物的所述炎性应答预防或减轻了所述动物的呼吸道疾病或病症的进展。在所述方法的另一方面，所述动物是家畜；并且其中所述呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在所述方法的另一方面，所述动物中的tnf-α和il-6下调。
[0087]
在另一方面，是一种式(1-a1a)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物。在另一方面，是一种式(1-a1a)表f化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物。在另一方面，是一种非抗菌式(1-a1a)表f化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物。在所述用途的另一方面，所述炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在所述用途的另一方面，所述药物的用于治疗或预防所述动物的炎性应答的所述用途预防或减轻了呼吸道疾病或病症的进展。在所述用途的另一方面，所述动物是家畜。在所述用途的另一方面，所述呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在所述用途的另一方面，向所述动物施用所述药物以治疗或预防所述动物的炎性应答的用途使所述动物中的tnf-α和il-6下调。
[0088]
在本发明的又另一方面，是式(1-a1a)化合物，其中r3和r4与其所共享的氮原子连接在一起形成环a，所述环为式(1-a1b)化合物，其中r0、r1、r5、r6、r
10
、环a、环c和n
[0089][0090]
如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在又另一方面，是式(1-a1b)化合物，其中r0是h或甲基；并且r1、r5、r6、r
10
、环a、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在又另一方面，是式(1-a1b)化合物，其中r0是h或甲基；r1是甲基；并且r5、r6、r
10
、环a、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a1b)化合物，其中r0是h或甲基；r1是甲基；r5是h、甲基、乙基、丙基或异丙基；r6是h、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-cf3、-ocf3、-c(o)nrar8、-rcs(o)
p
r8、-rcnrarb、-rcora或-s(o)
p
r8；或苯基、c1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊
基、环己基、c
1-c2烷基环丙基和c
1-c2烷基环丁基、噁唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、c
1-c2烷基噁唑烷基、c
1-c2烷基吡咯烷基、c
1-c2烷基哌啶基、c
1-c2烷基哌嗪基、c
1-c2吗啉基、c
1-c2四氢吡喃基、c
1-c2四氢呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、c
1-c2烷基吡唑基、c
1-c2烷基咪唑基、c
1-c2烷基吡啶基、c
1-c2烷基嘧啶基或c
1-c2烷基吡嗪基，其各自任选地被各自独立地至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、氰基和羟基；并且其中ra和rb各自独立地是h、甲基或乙基；rc是甲基、乙基或丙基；并且r8是甲基、乙基、环丙基或苯基；并且其中所述环丙基和所述苯基各自任选地被至少一个选自以下的取代基取代：c
1-c4烷基、卤素、c
1-c4烷氧基、-cf3和-ocf；环a是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、f、cl、氧基和-cf3；或者环a是任选地被至少一个氧基取代的四氢喹啉基、二氢苯并噁嗪基或二氢苯并噻嗪基；并且环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhch2c(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a1b)化合物，其中r0是h或甲基；r1是甲基；r5是h；r6是丙基；环a是哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、f、cl、氧基和-cf3；并且环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhch2c(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a1b)表g化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是非抗菌式(1-a1b)表g化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
[0091]
在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括式(1-a1b)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括式(1-a1b)表g化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括非抗菌式(1-a1b)表g化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，所述组合物进一步包括药学上可接受的载体。
[0092]
在另一方面，是一种通过向有需要的动物施用治疗有效量的式(1-a1b)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种通过向有需要的动物施用治疗有效量的式(1-a1b)表g化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种通过向有需要的动物施用治疗有效量的非抗菌式(1-a1b)表g化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种用于治疗或预防动物的炎性应答的方法，其中所述炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在所述方法的另一方面，治疗或预防所述动物的所述炎性应答预防或减轻了所述动物的呼吸道疾病或病症的进展。在所述方法的另一方面，所述动物是家畜；并
nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhch2c(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在又另一方面，是式(1-a1c)化合物，其中r0和r2各自独立地是h或甲基；r1是甲基；环b是哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自以下的r9取代基取代：甲基、乙基、f、cl、氰基、羟基、氧基和-cf3；并且环c是任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代的苯基：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhch2c(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a1c)表h化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
[0097]
在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括式(1-a1c)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括式(1-a1c)表h化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，所述组合物进一步包括药学上可接受的载体。
[0098]
在另一方面，是一种通过向有需要的动物施用治疗有效量的式(1-a1c)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种通过向有需要的动物施用治疗有效量的式(1-a1c)表h化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种用于治疗或预防动物的炎性应答的方法，其中所述炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在所述方法的另一方面，治疗或预防所述动物的所述炎性应答预防或减轻了所述动物的呼吸道疾病或病症的进展。在所述方法的另一方面，所述动物是家畜；并且其中所述呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在所述方法的另一方面，所述动物中的tnf-α和il-6下调。
[0099]
在另一方面，是一种式(1-a1c)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物。在另一方面，是一种式(1-a1c)表h化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物。在所述用途的另一方面，所述炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在所述用途的另一方面，所述药物的用于治疗或预防所述动物的炎性应答的所述用途预防或减轻了呼吸道疾病或病症的进展。在所述用途的另一方面，所述动物是家畜。在所述用途的另一方面，所述呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在所述用途的另一方面，向所述动物施用所述药物以治疗或预防所述动物的炎性应答的用途使所述动物中的tnf-α和il-6下调。
[0100]
在本发明的又另一方面，是式(1)化合物，其中w是式(a)并且式(a)是式(a2)，所述式(1)化合物是式(1-a2)化合物，
[0101][0102]
其中r0、r1、r2、r7、r
10
、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在又另一方面，是式(1-a2)化合物，其中r0是h、甲基、乙基或丙基；并且r1、r2、r7、r
10
、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在又另一方面，是式(1-a2)化合物，其中r0是h或甲基；并且r1、r2、r7、r
10
、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
[0103]
在本发明的又另一方面，是式(1)化合物，其中w是式(a)并且式(a)是式(a3)，所述式(1)化合物是式(1-a3)化合物，
[0104][0105]
其中r0、r1、r2、r7、r
10
、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在又另一方面，是式(1-a3)化合物，其中r0是h、甲基、乙基或丙基；并且r1、r2、r7、r
10
、环c
和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在又另一方面，是式(1-a3)化合物，其中r0是h或甲基；并且r1、r2、r7、r
10
、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
[0106]
在本发明的又另一方面，是式(1)化合物，其中w是式(a)并且式(a)是式(a4)，所述式(1)化合物是式(1-a4)化合物，
[0107][0108]
其中r0、r1、r2、r
10
、x'、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在又另一方面，是式(1-a4)化合物，其中r0是h、甲基、乙基或丙基；并且r1、r2、r
10
、x'、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在又另一方面，是式(1-a4)化合物，其中r0是h或甲基；并且r1、r2、r
10
、x'、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
[0109]
在本发明的又另一方面，是式(1)化合物，其中w是式(a)并且式(a)是式(a5)，所述式(1)化合物是式(1-a5)化合物，
[0110][0111]
其中r0、r1、r2、r
10
、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在又另一方面，是式(1-a5)化合物，其中r0是h、甲基、乙基或丙基；并且r1、r2、r
10
、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在又另一方面，是式(1-a5)化合物，其中r0是h或甲基；并且r1、r2、r
10
、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
[0112]
在本发明的又另一方面，是式(1)化合物，其中w是式(a)并且式(a)是式(a6)，所述式(1)化合物是式(1-a6)化合物，
[0113][0114]
其中r0、r1、r2、r
10
、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在又另一方面，是式(1-a6)化合物，其中r0是h、甲基、乙基或丙基；并且r1、r2、r
10
、环c和n如
本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在又另一方面，是式(1-a6)化合物，其中r0是h或甲基；并且r1、r2、r
10
、环c和n如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a2)化合物、式(1-a3)化合物、式(1-a4)化合物、式(1-a5)化合物或式(1-a6)化合物，其中r0是h或甲基；r1是甲基；r2和环c如本文所定义；并且对于式(1-a2)和(1-a3)，r7如本文所定义；并且对于式(1-a4)，x'如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a2)化合物、式(1-a3)化合物、式(1-a4)化合物、式(1-a5)化合物或式(1-a6)化合物，其中r0是h或甲基；r1是甲基；r2是h、甲基或-c(o)nr3r4；并且环c如本文所定义；并且对于式(1-a2)和(1-a3)，r7如本文所定义；并且对于式(1-a4)，x'如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a2)化合物、式(1-a3)化合物、式(1-a4)化合物、式(1-a5)化合物或式(1-a6)化合物，其中r0是h或甲基；r1是甲基；r2是h、甲基或-c(o)nr3r4；其中r3是h、甲基、乙基、环丙基或苯基；r4是h、甲基、乙基、丙基或异丙基；或环丙基、环丁基、环己基、苯基、-c1苯基、哌啶基、-c1哌啶基、-c2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2h-吡喃、吡唑基、嘧啶基或吡啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的r9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、f、cl、氰基、-n(ch3)2和-cf3；环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhch2c(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基；并且对于式(1-a2)和(1-a3)，r7是h、甲基、乙基、丙基、异丙基或ch2n(ch3)2；并且对于式(1-a4)，x'是f或cl；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-a2)化合物、式(1-a3)化合物、式(1-a4)化合物、式(1-a5)化合物或式(1-a6)化合物，其中r0是h或甲基；r1是甲基；r2是h或甲基；环c是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1h)-酮、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基，其各自任选地被至少一个选自以下的r
10
取代基取代：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-chf2、-cf3、-ocf3、f、cl、-nhch3、-n(ch3)2、-s(o)2ch3、硝基、氰基、-c(o)ch3、-nhch2c(o)ch3、-nhch2ch2c(o)ch3、-c(o)nhch3和羟基；并且对于式(1-a2)和(1-a3)，r7是h、甲基、乙基、丙基、异丙基或-ch2n(ch3)2；并且对于式(1-a4)，x'是f或cl；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
[0115]
在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括式(1-a2)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括式(1-a3)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括式(1-a4)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括式(1-a5)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种组合物，所述组合物包括式(1-a6)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，所述组合物进一步包括药学上可接受的载体。
[0116]
在另一方面，是一种用于通过向动物施用治疗量的式(1-a2)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种用于通过向动物施用治疗量的式(1-a3)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种用于通过向动物施用治疗
量的式(1-a4)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种用于通过向动物施用治疗量的式(1-a5)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种用于通过向动物施用治疗量的式(1-a6)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗或预防所述动物的炎性应答的方法。在另一方面，是一种用于治疗或预防动物的炎性应答的方法，其中所述炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在所述方法的另一方面，治疗或预防所述动物的所述炎性应答预防或减轻了所述动物的呼吸道疾病或病症的进展。在所述方法的另一方面，所述动物是家畜；并且其中所述呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在所述方法的另一方面，所述动物中的tnf-α和il-6下调。
[0117]
在另一方面，是一种式(1-a2)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物。在另一方面，是一种式(1-a3)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物。在另一方面，是一种式(1-a4)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物。在另一方面，是一种式(1-a5)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物。在另一方面，是一种式(1-a6)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物。在所述用途的另一方面，所述炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在所述用途的另一方面，所述药物的用于治疗或预防所述动物的炎性应答的所述用途预防或减轻了呼吸道疾病或病症的进展。在所述用途的另一方面，所述动物是家畜。在所述用途的另一方面，所述呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在所述用途的另一方面，向所述动物施用所述药物以治疗或预防所述动物的炎性应答的用途使所述动物中的tnf-α和il-6下调。
[0118]
在另一方面，是一种式(1)化合物，其为非抗菌式(1-a0)表a化合物，所述化合物选自由以下组成的组：实例a-6、a-9、a-11、a-12、a-18、a-19、a-21、a-23至a-33、a-35、a36、a-37、a-39、a-40、a-41、a-45和a-47；或非抗菌式(1.1)表b化合物，所述化合物选自由实例b-1至b-13组成的组；或非抗菌式(1.1a)表c化合物，所述化合物选自由实例c-1至c-11、c-12、c-14至c34和c-36至c-54组成的组；或非抗菌式(1.1b)表d化合物，所述化合物选自由d-1至d-4组成的组；或非抗菌式(1-a1)表e化合物，所述化合物选自由以下组成的组：实例e-3、e-4、e6、e8、e-10、e-11、e-12、e-13、e-15、e-19、e24至e-28；e-30、e-31、e-34、e-37至e-43；e-45至e-52；e-57、e-60、e-62、e-63、e-64、e-68、e-69、e-71、e-72、e-75、e-76、e-78、e-79、e-81、e-84、e-86、e-87、e-89、e-91至e-94；e-98至e-100；e-102、e-108、e-109、e-111至e-117；e-120、e-121、e-124至e-132；e-135、e-136、e-138、e-139和e-141至e-144；e-156和e157；或非抗菌式(1-a1a)表f化合物，所述化合物选自由f-1至f-9、f-12至f-19、f-22、f-23和f-25至f-32组成的组；或非抗菌式(1-a1b)表g化合物，所述化合物是实例b-3；或非抗菌式(1-a1c)表h化合物，所述化合物选自由实例h-1至h-4和h-6组成的组；其立体异构体以及其药学上可接受的盐；一种组合物，所述组合物包括这些非抗菌化合物中的一种化合物；一种使用这些非抗菌化合物中的一种化合物来治疗或预防动物的炎性应答的方法；或这些非抗菌
化合物中的一种化合物用于制备用于治疗或预防动物的炎性应答的药物的用途。
[0119]
讨论
附图说明
[0120]
图1：在brd进展背景下的免疫调节剂的机制
[0121]
图2：临床和基因组学时间数据汇总
[0122]
图3：到达饲养场的处于brd风险的小牛的血浆细胞因子(il-6、il-8、il-10和ifn-γ)水平
[0123]
图4：用于m9气管内肺激发的生物标志物评估；il-6(4a)和cd163生物标志物(4b)结果
[0124]
应理解，本发明不限于本文所定义的特定方法、方案和试剂等，并且因此可以变化。本文所使用的术语仅出于描述实施例的目的，并且不旨在限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求限定。
[0125]
除非另外定义，否则结合本文所定义的本发明的化合物使用的科学和技术术语应当具有本领域的普通技术人员通常理解的含义。进一步地，除非上下文另外需要，否则单数术语应包含复数并且复数术语应包含单数。通常，与本文所定义的化学合成、大环内酯类和免疫调节结合使用的命名法和其技术是本领域所公知并且常用的。
[0126]
定义
[0127]
出于本发明的目的，如本文所描述和所要求保护的，以下术语和短语定义如下：
[0128]
如本文所使用的，除非另有说明，否则“另外的药剂”是指如本文所定义的，提供用于治疗动物的细菌感染和/或调节免疫应答的治疗有效量的所述药剂的其它药物化合物或产物。
[0129]
如本文所使用的，除非另有说明，否则“烷氧基”是指具有另外的烷基取代基的氧部分。烷氧基基团的烷基部分(即，烷基部分)的定义与如下文所定义的相同。非限制性实例包含：-och3、-och2ch3、-och(ch3)2等等。
[0130]
如本文所使用的，除非另有说明，否则“烷基”是指通式c
nh2n 1
的饱和单价烃烷烃自由基。烷烃自由基可以是直链或支链，并且可以是未经取代的或经取代的。例如，术语“(c
1-c6)烷基”是指含有1个至6个碳原子的单价、直链或支链脂肪族基团，类似地，c
1-c3烷基是指含有1个至3个碳原子的单价直链或支链脂肪族基团，等等。(c
1-c6)烷基基团的非排他性实例包含但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、2-甲基戊基、己基等等。烷基部分可以通过脂肪链的碳原子中的任何一个碳原子连接到化学部分。烷基基团如本文所定义的任选地被取代。进一步地，当用于如烷基苯基等复合词中时，所述烷基部分具有与本文所定义的相同的含义，并且可以通过脂肪链的碳原子中的任何一个碳原子连接到化学部分。复合词c
0-c4烷基苯基的非限制性实例包含：c0苯基(苯基)、c1烷基苯基(-ch2苯基、苄基)、c2烷基苯基(-ch2ch2苯基)等等。
[0131]
如本文所使用的，除非另有说明，否则“动物”是指作为哺乳动物的单个动物。具体地，哺乳动物是指人和非人脊椎动物，其为分类学上哺乳纲的成员。非人哺乳动物的非排他性实例包含伴侣动物和家畜。伴侣动物的非排他性实例包含：狗、猫和马。家畜的非排他性
实例包含：猪、骆驼、兔、山羊、绵羊、鹿、麋鹿、牛(家牛和野牛)。优选的家畜是牛。
[0132]
如本文所使用的，除非另有说明，否则“抗菌”是指对于brd病原体，即溶血性曼氏杆菌(m.haemolytica)和多杀巴斯德菌(p.multocida)，最小抑制浓度(mic)≤64μg/ml的化合物。如本文所使用的，除非另有说明，否则“非抗菌”是指对于brd病原体，即溶血性曼氏杆菌和多杀巴斯德菌，mic》64μg/ml的化合物。
[0133]
如本文所使用的，除非另有说明，否则“芳基”是指6碳元的不饱和芳香族单环或10碳元至14碳元的不饱和芳香族多环。此类芳基环的实例包含并且不限于苯基、萘基(naphthalenyl)或蒽基。进一步地，当用于如烷基芳基(例如，烷基苯基)等复合词中时，所述烷基和芳基部分具有与本文所定义的含义相同的含义，并且可以通过脂肪链或环碳的碳原子中的任何一个碳原子连接到化学部分。c
0-c3烷基苯基的实例，例如：c0烷基苯基是苯基；c
1-烷基苯基是-ch2苯基(苄基)；并且c
2-烷基苯基是-ch2ch2苯基。苯基环如本文所定义的任选地被取代。
[0134]
如本文所使用的，除非另有说明，否则“氮环内酯”是指在大环内酯类环中含有氮原子的一类大环内酯类，其赋予了不同的药代动力学特性，并且与分子的更高稳定性相关。
[0135]
如本文所使用的，除非另有说明，否则“手性”是指分子的结构特性，使其不能够在其镜像上将其叠加(例如，“r”和“s”对映异构体)。
[0136]
如本文所使用的，除非另有说明，否则“组合物”是指用至少一种药学上可接受的载体进行调配以用于给药施用的本发明的化合物。
[0137]
如本文所使用的，除非另有说明，否则“本发明的化合物(compounds of the present invention/compounds of the invention)”包含式(1)、(1a)、(1.1)、(1.1a)、(1.1b)、(1-a0)、(1-a0a)、(1-a1)、(1-a1a)、(1-a1b)、(1-a1c)、(1-a2)、(1-a3)、(1-a4)、(1-a5)和(1-a6)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。所述术语还包含与15元大环内酯类平衡的相应13元大环内酯类。术语“o-het/芳基”是指式(1)的o-het(即，o-杂芳基)和o-芳基部分两者；其进一步定义为方案(空间背景)中的-orf和权利要求和说明书内的-o-环c，并且其中环c可以被(r
10
)n取代。
[0138]
如本文所使用的，除非另有说明，否则“环烷基”包含完全饱和或部分饱和的碳环烷基部分，即仅含有碳原子的3元至6元环，并且可以是单环或稠环的一部分或桥环部分。饱和的碳环(环烷基)的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。部分饱和的环烷基的非限制性实例包含：环丙烯、环丁烯等等。优选环烷基是3元至6元饱和单环，包含环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基基团可以通过碳环内的碳原子中的任何一个碳原子连接到化学部分。环烷基基团任选地被至少一个取代基取代。进一步地，当用于如烷基环烷基等复合词中时，所述烷基和环烷基部分具有与本文所定义的含义相同的含义，并且可以通过脂肪链的碳原子中的任何一个碳原子连接到化学部分。c
0-c4烷基c
3-c6环烷基的实例包含例如：c0烷基c
3-c6环烷基是c
3-c6环烷基(即，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；c
1-烷基c
3-c6环烷基是-ch2c
3-c6环烷基(例如，-ch
2-环丙基、-ch
2-环己基等等)；c
2-烷基c
3-c6环烷基是-ch2ch2c
3-c6环烷基(例如，-ch2ch
2-环丙基、-ch2ch
2-环戊基)等等。环烷基部分如本文所定义的任选地被取代。
[0139]
如本文所使用的，除非另有说明，否则“细胞因子”是指作用于/影响所有类型的细胞并且影响免疫应答和非免疫生物过程的生物分子的通用类别。所述定义意在包含但不限
于那些局部或全身起作用的生物分子，以及当用于本发明的组合物或方法时，用于调控或调节动物的免疫应答的生物分子。用于实践本发明的示例性细胞因子包含但不限于白介素(例如，il-1至il-29，具体地，il-1、il-1β、il-6、il-9、il-10和il-12)、趋化因子(例如，ccl2-5、ccl10、ccl11、cxcl8(il-8)和cxcl10)、肿瘤坏死因子(例如，tnf-α和tnf-β)，并且具体地，nfk-b，其介导诱导单核细胞和巨噬细胞中的促炎细胞因子，如tnf-α、il-1和il-6。
[0140]
如本文所使用的，除非另有说明，否则“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴和碘。进一步地，当用于如“卤代烷基”、“卤代烷氧基”或“卤代烯基”等复合词中时，所述烷基、烷氧基和烯基可以用可以相同或不同的卤素原子部分或全部地取代，并且所述烷基、烷氧基、烯基部分与上述含义相同并且可以通过脂肪链的碳原子中的任何一个碳原子连接到化学部分。“卤代烷基”的实例包含f3c-、clch
2-、cf3ch
2-和cf3cci
2-等等。术语“卤代烷氧基”与术语“卤代烷基”类似地进行定义。“卤代烷氧基”的实例包含cf3o-、ccl3ch2o-、hcf2ch2ch2o-和cf3ch2o-等等。术语“卤代烯基”与术语“卤代烷基”类似地进行定义，除了脂肪链含有至少一个碳碳双键。“卤代烯基”的实例包含cf3c＝c-、ccl3c＝c-、hcf2c＝c-和cf3c＝cc-等等。
[0141]
如本文所使用的，除非另有说明，否则“杂芳基”或“het”是指5元至6元芳香族单环或8元至10元稠合芳香族环，其中所述单环部分和所述稠合环部分含有各自独立地选自n、o和s的一个或多个杂原子，优选地一个至四个杂原子。单环杂芳基的非排他性实例包含吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等等。稠合杂芳基的非排他性实例包含：苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、苯并[1,2,5]噻二唑等等。杂芳基基团可以通过单环或稠合环内碳原子或氮杂原子中的任何一个原子附接到化学部分。进一步地，当用于如烷基杂芳基(例如，c
0-c4烷基杂芳基)等复合词中时，所述烷基部分和所述杂芳基部分具有与如本文所定义的含义相同的含义，并且可以通过脂肪链的碳原子中的任何一个碳原子连接到化学部分。例如，c0烷基杂环是杂环(例如，吡唑基、咪唑基、吡啶基、哌嗪基等等)，c1烷基杂芳基是-ch2杂芳基(例如，-ch2咪唑基、-ch2吡啶基等等)，c2烷基杂芳基是-ch2ch2杂芳基(例如，-ch2ch2吡唑基、-ch2ch2噁唑基、-ch2ch2嘧啶基等等)，等等。杂芳基如本文所定义的任选地被取代。
[0142]
如本文所使用的，除非另有说明，否则“杂环”是指部分饱和或饱和的3元至10元单环、稠合环或桥接环结构，其含有各自独立地选自n、o和s的一个或多个杂原子，优选地一个至四个杂原子。杂环的非排他性实例包含环氧乙烷基、环硫乙烷基(thiaranyl)、氮丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thiatanyl)、四氢呋喃基、吡喃基、吡唑烷基、噁唑烷基、四氢苯硫基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂噻烷基(oxathianyl)、四氢吡啶基、2h-氮杂环丙烯基(2h-azirinyl)、2,3-二氢-氮杂环丁烯基(2,3-dihydro-azetyl)、3,4-二氢-2h-吡咯基等等。杂环基团可以通过环内碳原子或氮杂原子中的任何一个原子连接到化学部分。进一步地，当用于如烷基杂环(例如，c
0-c4烷基杂环)等复合词中时，所述烷基部分和所述杂环部分具有与本文所定义的含义相同的含义，并且可以通过脂肪链的碳原子中的任何一个碳原子连接到化学部分。例如，c0杂环是杂环(例如，哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基等等)，c1烷基杂环是-ch2杂环(例如，-ch2吗啉基等等)，c2烷基杂环是-ch2ch2杂环(例如，ch2ch2吡咯烷基、-ch2ch2硫代吗啉基等等)，等等。杂环如本文所定义的任选地被取代。
[0143]
如本文所使用的，除非另有说明，否则“大环内酯类”是指特征在于含有通过糖苷键，即一个或多个脱氧糖连接的12个至16个碳原子的大内酯环的化合物；并且包含氮环内酯种类。
[0144]“任选地经取代的”在本文中可与短语经取代的或未经取代的互换使用。除非另有说明，否则任选地经取代的基团可以在基团的每个可取代位置处具有取代基，并且每个取代彼此独立。任选地经取代的基团也可以没有取代基。因此，短语“任选地被至少一个取代基取代”意指取代基的数量可以从零变化到多个可用于取代的位置。在r9和r
10
的情况下，至少一个任选的取代意指取代的数量可以从零变化到三(n)，这也取决于可用于取代的位置的数量。
[0145]
如本文所使用的，除非另有说明，否则“药学上可接受的”指示物质或组合物必须与包括调配物、组合物的其它成分和/或其要治疗的动物在化学上和/或毒理学上相容。术语“药学上”或“药学”的含义与如“兽医学上”或兽医学所列举的含义相同。
[0146]
如本文所使用的，除非另有说明，否则“饱和”或“部分饱和”是指具有3-6个碳原子的环烷基环和包括2-5个碳原子和至少一个选自n、o和s的杂原子的杂环；并且其中每个饱和的环含有介于相互邻近的碳原子或碳杂原子之间的单键；例如：环丁烷、环戊烷、环己烷、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、哌啶等等。部分饱和的环含有介于相互邻近的碳原子或碳杂原子之间的至少一个双键；例如：环丁烯、环戊烯、环己-1,3-二烯、2,3-二氢氮杂环丁二烯、2,5-二氢呋喃、2h-硫代吡喃等等。
[0147]
如本文所使用的，除非另有说明，否则“立体异构体”是指具有多于一个不对称碳原子的本发明的化合物。在本文所描绘的通式中，实心楔形键指示键在纸的平面上方，并且断裂楔键指示键在纸的平面下方。本发明的化合物可以作为单个对映异构体或非对映异构体或其混合物，包含外消旋混合物出现。所有此类同分异构形式都包含在本发明内。
[0148]
如本文所使用的，除非另有说明，否则“应激”或“应激的”是程度上不同的特异性或非特异性应答。应激源是影响动物的健康的特定事件、经历或环境刺激，其可以是急性的、慢性的、破坏性的或被认为是不可控的。动物健康中的应激源的非排他性实例包含：自然灾害(例如，洪水、火灾和地震)、主要生活事件(例如，搬迁/运输、断奶、母体分离和畜群分离、来自不同来源的动物的协同、断尾、针拔牙、疼痛、饲料和水匮乏和急性或慢性疾病)以及急性/慢性破坏(例如，温度和湿度变化、监禁、运送、不恰当的营养和水合、风暴、大噪音(例如，雷声、吠叫、烟花等等)、环境变化和污染物等等)。
[0149]
如本文所使用的，除非另有说明，否则“治疗有效量”是指本发明的化合物的(i)治疗或预防特定疾病或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或推迟特定疾病或病症的一种或多种症状的发作的量。
[0150]
如本文所使用的，除非另有说明，否则“治疗”、“治疗”等是指通过减轻免疫应答来控制、预防措施、逆转、缓解、减弱或抑制由环境、细菌、病毒、真菌或寄生虫感染和/或内部疾病所驱动的炎症。如本文所使用的，这些术语还涵盖，根据动物的病状，预防病症或病状的发作，或与病症或病状相关的症状，包含降低病症或病状或与之相关的症状的严重程度。治疗也可以是指向在施用时未受感染、患有免疫发作或患有疾病病症或复合的动物施用本发明的化合物。如可以理解的是，并不总是能够区分“预防”与“抑制”疾病或病症，因为最终的诱导事件可能是未知的或潜在的。
[0151]
除了在操作实例中或在另外指出的地方之外，在所有实例中，本文中使用的表示成分或反应条件的量的所有数量应被理解为由术语“约”所修饰。
[0152]
本发明的化合物具有若干个不对称中心。具有不对称中心的化合物产生对映异构体(光学异构体)、非对映异构体(构型异构体)或两者，并且旨在使混合物中所有可能的对映异构体和非对映异构体，以及纯的或部分纯化的化合物包含在本发明的范围内。本发明意在涵盖本发明的化合物的所有立体形式。本发明包含本发明的化合物的所有立体异构体。
[0153]
立体异构化富集的化合物的独立合成或其色谱分离可以如本领域已知的通过本文所公开的方法的适当修饰来完成。如果必要的话，其完全立体化学可以用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂通过结晶产物或所衍生的结晶中间体的x射线晶体学来确定。如果需要的话，可以分离化合物的外消旋混合物，使得分离单个对映异构体或非对映异构体。可以通过本领域公知的方法，如化合物的外消旋混合物的偶联来实施分离，然后通过标准方法，如分级结晶或色谱法来分离各个立体异构体。偶联反应通常使用对映异构化纯酸或碱形成盐。
[0154]
然后衍生物可以通过切割所添加的手性残基来转化为纯化的立体异构体。化合物的外消旋混合物还可以使用手性固定相通过色谱方法直接分离，所述方法是本领域所公知的。可替代地，可以通过本领域所公知的方法使用已知构型的光学纯的起始材料或试剂通过立体选择性合成来获得化合物的任何立体异构体。
[0155]
在用于制备本发明的化合物的任何方法期间，保护任何相关分子上的敏感或反应性基团可能是必要和/或期望的。这可以通过常规的保护性基团，如《有机化学中的保护性基团(protective groups in organic chemistry)》,j.f.w.mcomie编辑,普莱纳姆出版社(plenum press),1973；和t.w.greene和p.g.m.wuts,《有机合成中的保护性基团(protective groups in organic syn thesis)》,约翰
·
威利父子出版公司(john wiley&sons),1991中所描述的那些基团来实现。可以使用根据本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护性基团。
[0156]
大环内酯类化学
[0157]
已知大环内酯类对于细菌核糖体的50s亚基的p位点具有强的结合亲和力并且用于抑制蛋白质合成。大环内酯类的红霉脱氧糖胺基团的修饰通过修饰二甲基氨基基团以阻断盐桥和/或通过修饰影响氢键形成的相邻羟基来阻断了此相互作用，由此去除了本发明的所述化合物的抗菌活性。虽然红霉支糖修饰对于细菌核糖体结合的作用相对较小，但其有可能影响化合物的物理化学特性、药代动力学和细胞通透性。通过修饰大环内酯类结构，因此隔离分子进入细菌或增强细菌的流出，即使具有结合细菌核糖体的能力，这也会降低或消除抗菌活性。
[0158]
亲脂性
[0159]
有机化合物的亲脂性可以用分配系数logp来描述，所述分配系数可以被定义为有机相与水相之间平衡时的未电离化合物的浓度的比率。通常，更亲脂的化合物在水性介质中更不可溶。logp的负值意指化合物对于水相具有更高的亲和力(亲水性的)；当logp＝0时，化合物在脂相与水相之间等分；logp的正值指示在脂相中具有更高的浓度(亲脂性的)。亲脂性是化合物吸收、在体内分布、渗透穿过重要膜和生物屏障、代谢和排泄的主要决定因
素。本发明的化合物是亲脂性的(logp为约2.234至6.449)，这有助于所述化合物运输并吸收到呼吸道组织，例如肺中。
[0160]
组合物/调配物
[0161]
本发明的药物组合物可以通过本领域所公知的工艺制造，例如通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣丸制备、磨细、乳化、封装、包埋、冻干工艺或喷雾干燥。根据本发明使用的药物组合物可以使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式进行调配，这促进了活性化合物加工成制剂以用于施用于有需要的动物。本发明的调配物可以被设计成短效、快速释放、长效和缓释的。因此，药物调配物还可以被调配成用于控释或用于缓释；并且取决于所选择的施用途径。
[0162]
药学上可接受的赋形剂和载体对于本领域技术人员而言通常是已知的并且因此包含在本发明中。在以下文献中描述了此类赋形剂和载体(包含水)，例如“雷明顿药物科学(remington's pharmaceutical sciences)”新泽西州马克出版有限公司(mack pub.co.,new jersey)(1991)。
[0163]
对于brd和srd，药物组合物通常例如在液态载体中进行调配以用于肠胃外施用，或适于重构成液态溶液或悬浮液以用于肠胃外施用。通常，此类组合物通常包括药学上可接受的载体。根据本发明的药物载体可以是无菌液体，如但不限于水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液；和/或油，包含石油、动物、植物或合成来源，如大豆油、矿物油、芝麻油等。适合的药物载体描述于e.w.martin的“雷明顿药物科学”,第18版中。包括本发明的化合物的药物组合物可以经口服、局部或肠胃外(即，肌肉内、皮下、静脉内和皮内注射)施用。包括本发明的化合物的药物组合物还可以通过乳房内和子宫内注射进行施用。
[0164]
如本文所定义的药物组合物和调配物可以通过将具有所期望纯度的本发明的化合物与呈冻干调配物或水溶液形式的一种或多种药学上可接受的载体混合来制备。术语“载体”是指与本发明的化合物一起施用的稀释剂、赋形剂或媒剂。药学上可接受的载体通常在所采用剂量和浓度下对接受者无毒，并且包含但不限于：缓冲剂(例如，naoh、koh、hcl、磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸(例如，柠檬酸、乙酸、苯甲酸、苹果酸等等)；抗氧化剂(例如，丁基羟基茴香醚(bha)、丁基羟基甲苯(bht)、焦亚硫酸钠、硫代甘油、没食子酸丙酯等等)；防腐剂(例如，十八烷基二甲基苄基氯化铵、氯化六烃季铵、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯酚、丁基或苯甲醇、氯丁醇、硫柳汞、对羟基苯甲酸烷基酯，如对羟基苯甲酸甲脂或对羟基苯甲酸丙酯、邻苯二酚、间苯二酚、环己醇、3-戊醇、间甲酚等等)；亲水性聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙二醇(peg)、聚乙烯醇(pva)、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、黄原胶等等)；氨基酸(例如，甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸等等)；螯合剂，如edta；单糖、二糖和包含糖的其它碳水化合物，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖或糊精；和如钠等成盐反离子；金属复合物(例如，zn-蛋白质复合物)。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等等)和其合适的混合物的溶剂或重构介质或分散介质。对于静脉内施用，适合的载体包含生理盐水、抑菌水或磷酸盐缓冲盐水(pbs)。可以通过在组合物中包含延迟吸收的药剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射组合物的延长吸收。
[0165]
用于肠胃外施加的溶液或悬浮液通常包含以下组分中的一种或多种：无菌载体，如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，如苄醇或
对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸、bha、bht、硫代甘油或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节渗透压的药剂，如氯化钠或右旋糖。可以用如盐酸、柠檬酸或氢氧化钠等酸或碱调节ph。此类制剂可以包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。用于体内施用的调配物通常是无菌的。无菌可以例如通过穿过无菌滤膜过滤和辐射来容易地实现。可注射组合物可以含有的活性组分(药物)的量范围为约1至250mg/ml，并且更优选地，浓度范围为约1至100mg/ml。在不限制组成组分的范围的情况下，包括式(1)化合物的可注射组合物、其药学上可接受的盐(例如，乙酸盐)可以通过将化合物(例如，1至25mg/ml)溶解于包括柠檬酸、丙二醇、水和任选地抗氧化剂(例如，硫代甘油)的组合物中来制备。如本文所描述的，组合物可以含有式(1)化合物的约90％(
±
约6％)的内酯a和10％内酯b(
±
约6％)。组合物的ph可以按需用naoh和/或hcl进行调整。用于制备此类调配物的方法对本领域技术人员而言将是显而易见的，并且可以根据美国专利us6514945中所描述的程序进行制备。
[0166]
对于口服使用，本发明的药物组合物可以例如以片剂或胶囊、粉末、分散颗粒剂或扁囊剂，或以水溶液或悬浮液的形式施用。口服组合物通常包含惰性载体或可食用载体。所述口服组合物可以被包封在明胶胶囊中或被压制成片剂。对于口服施用，治疗剂可以与载体组合并且以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。可以包含药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等等可以含有以下成分中的任何成分或者具有类似性质的化合物；粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如海藻酸、primogel、乙醇酸淀粉钠或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或硬脂酸；助流剂，如胶态二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂。
[0167]
剂量
[0168]
适于在本发明中使用的药物组合物包含其中含有足以实现其预期目的的量的活性成分的组合物。更具体地，治疗有效量意指本发明的化合物有效预防、缓解或改善疾病的症状/体征或延长被治疗的动物的存活期的量。药物组合物和其单位剂型中的作为本发明的化合物的活性组分的量可以根据施用方式、特定化合物的效力和期望浓度广泛地变化或调整。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。通常，活性组分的量将在介于组合物重量的0.01％至99％之间的范围内。
[0169]
通常，治疗有效量的活性组分的剂量将在体重的约0.01mg/kg至约10mg/kg，优选地体重的约0.02mg/kg至约1mg/kg，更优选地体重的约0.04mg/kg至约0.8mg/kg，甚至更优选地体重的约0.06mg/kg至约0.6mg/kg的范围内。优选剂量方案是通过皮下注射肠胃外施用体重的约0.05mg/kg至约0.8mg/kg。应理解，剂量可以根据每个动物的需求和要治疗的病症或疾病的严重程度而变化。在治疗疗程期间，期望剂量可以方便地以单个剂量或以适当间隔施用的分次剂量提供。优选施用途径是肠胃外。肠胃外施用包含静脉内、肌肉内和皮下注射。优的施用途径是通过皮下注射。本发明的化合物可以在出现应激或细菌感染的第一体征时，在从农场或牧场运送之前或到达饲养场时施用于动物。
[0170]
本发明的化合物可以以药学上可接受的形式单独施用，或与调节哺乳动物免疫系统的一种或多种另外的药剂或与抗炎药剂或与一种或多种抗菌剂组合施用。另外，本发明的化合物还可以与维生素和/或矿物共施用。抗炎药剂的非限制性实例包含：酮洛芬、环孢菌素a、雷帕霉素、fk-506(他克莫司)、来氟米特、脱氧精胍菌素、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、达克
珠单抗(daclizumab)、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、吡罗昔康(piroxicam)和抗炎类固醇(例如，泼尼松龙或地塞米松)。抗菌剂的非限制性实例包含：新生霉素(novobiocin)、氨基糖苷类(例如，庆大霉素(gentamicin)、新霉素(neomycin)、双氢链霉素(dihydrostreptomycin)、壮观霉素(spectinomycin)等)、氟苯尼考(florfenicol)、头孢噻呋(florfenicol)、头孢匹林(cephapirin)、奥美普林(ormetoprim)、达氟沙星(danofloxacin)、恩诺沙星(enrofloxacin)、班贝霉素(bambermycins)、离子载体(例如，莱特洛霉素(laidlomycin)、拉沙里菌素(lasalocid)、莫能菌素(monensin)、那拉霉素(narasin)、沙利霉素(salinomycin)、林可霉素(lincomycin)、吡利霉素(pirlimycin)、大环内酯类(例如，红霉素(erythromysin)、加米霉素(gamithromycin)、泰地罗新(tildipirosin)、替米考星(tilmicosin)、泰拉霉素(tulathroymycin)、泰拉霉素的m9-代谢物、泰乐菌素(tylosin)、泰伐洛星(tylvalosin)等)、卑霉素(avilamycin)、青霉素类(例如，阿莫西林(amoxicillin)、氨苄青霉素(ampicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、盘尼西林(penicillin)等)、泰妙菌素(tiamulin)、多粘菌素b(polymyxin b)、杆菌肽(bacitracin)、卡巴多司(carbadox)、维及霉素(virginiamycin)、磺胺地索辛、磺胺甲基嘧啶、氯四环素、氧四环素和四环素。矿物的非限制性实例包含：钙、镁、磷、钾、钠、硫、钴、硫、铜、碘、铁、锰、硒、铬和锌。维生素的非限制性实例包含：维生素a、d、e、k和b，维生素b包含：硫胺素(b1)、核黄素(b2)、烟酸(b3)、泛酸(b5)、吡哆醇(b6)、生物素(b7)、叶酸(b9)和b12。这些另外的组合药剂可以作为相同或单独剂型的一部分，通过相同或不同的施用途径，并根据本领域技术人员已知的标准医学或兽医实践以相同或不同的施用方案进行施用。
[0171]
医学和兽医用途
[0172]
本文所定义的方法通常对有需要的动物执行。有需要的动物可以是患有、被诊断为患有、疑似患有或有风险患上与细菌感染、病毒感染、寄生虫感染、炎症或免疫应答相关的疾病、病症或病状的动物。疾病或病症可以包含呼吸道疾病、生殖疾病如乳腺炎或子宫炎、炎性肠病、牛病毒性腹泻病毒(bvdv)、牛传染性鼻气管炎(ibr)、牛呼吸道合胞病毒(brsv)、副流感病毒、牛冠状病毒、银屑病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、过敏性自身炎性疾病或自身免疫性疾病。通常，本发明的化合物的安全且有效的量是例如将引起动物的期望治疗效果同时最小化不期望的副作用的所述量。在各个实施例中，本发明的化合物的有效量可以基本上减弱炎症或免疫应答，减缓与炎症或免疫应答相关的疾病、病症或病状的进展，或限制与炎症或免疫应答相关的疾病、病症或病状的发展。
[0173]
本发明的化合物是缺乏针对brd病原体的抗菌活性的大环内酯类(氮环内酯)类似物，并且已经显示出具有预防和/或控制人工感染的家牛的brd的症状的免疫调节特性。因此，这些大环内酯类是对于用于治疗和/或控制可能由环境刺激、应激和细菌感染引发的呼吸道疾病有用的治疗剂。用于治疗brd的一些非限制性大环内酯类包含：(泰拉霉素)、(泰地罗新)和(加米霉素)等等。
[0174]
作为一种可注射溶液被指出用于治疗与溶血性曼氏杆菌、多杀巴斯德菌、睡眠嗜组织菌(histophilus somni)和牛支原体(mycoplasma bovis)相关的牛呼吸道疾病(brd)；并且用于控制有高风险患上与溶血性曼氏杆菌、多杀巴斯德菌、睡眠嗜组织菌
和牛支原体相关的brd的家牛的呼吸道疾病。家牛接受2.5mg/kg皮下剂量的在猪中，被指出用于治疗与胸膜肺炎放线杆菌(actinobacillus pleuropneumoniae)、多杀巴斯德菌、支气管败血波氏杆菌(bordetella bronchiseptica)、副猪嗜血杆菌(haemophilus parasuis)和猪肺炎支原体(mycoplasma hyopneumoniae)相关的猪呼吸道疾病(srd)；并且用于控制已被诊断srd的猪群中与胸膜肺炎放线杆菌、多杀巴斯德菌和猪肺炎支原体相关的srd。猪接受2.5mg/kg肌肉内注射的
[0175]
本发明的化合物可以治疗、减少或预防与炎症或免疫应答相关的疾病、病症或病状。炎症是对可能的危险信号和身体器官中的损伤的关键应答。通常称为炎性级联，可能是急性或慢性的。急性炎症作为免疫应答的一部分，是身体对由身体创伤、感染、应激或全部三者的组合引起的损伤或袭击的立即应答。急性炎症有助于预防另外的损伤并且促进了愈合和恢复过程。然而当炎症变得自我延续时，其可能导致慢性或长期炎症。
[0176]
创伤、炎症或感染导致激活炎性级联。最初，发生了促炎激活，但此后几乎立即发生反应性抑制抗炎应答。此全身性炎性应答(sir)通常表现为促炎物种和抗炎物种两者的全身性表达都增加。全身性炎性应答开始于炎症，作为对外源性(微生物、物理或化学)药剂或内源性(免疫学或神经病学)因素的应答。当如巨噬细胞等位于炎症位点的炎性细胞被激活并且快速产生tnf-α和il-1时，应答被引发。这些细胞因子进而激活细胞因子级联，导致产生促炎细胞因子il-6和il-8以及其它趋化因子。炎性刺激还触发抗炎细胞因子和特异性细胞因子抑制剂的合成，以控制炎性应答的程度。如il-4、il-10、il-11和il-13等抗炎细胞因子抑制促炎细胞因子的合成，而天然存在的促炎细胞因子抑制剂通过与促炎细胞因子受体、诱饵受体拮抗剂和细胞因子结合蛋白质结合来中和促炎细胞因子活性。这些促炎细胞因子、抗炎细胞因子与天然存在的细胞因子抑制剂之间的相互作用决定了炎性应答以及其抑制炎性应答并使引发过程消退的有效性。参与sirs演变的主要已知介质是细胞因子、一氧化氮、血小板激活因子(paf)和类二十烷酸。对感染的全身性应答是通过靶向响应于损伤或感染的末梢器官受体的巨噬细胞源性的细胞因子介导的。然而，还将产生抗炎蛋白质和脂质分子，以减弱和停止炎性应答。这些介质开始直接影响内皮、心血管、血流动力学和凝血机制的重叠过程。如果未建立促炎物质与抗炎物质之间的平衡并恢复体内平衡，则继而可能发生大规模的促炎反应(即，sirs)和多器官功能障碍(mods)。因此，在首次促炎介质被释放之后，身体对初始炎性应答进行补偿性抗炎反应。抗炎反应可能与促炎应答一样强烈，并且有时甚至比促炎应答更强烈。除了促炎细胞因子之外，还产生其它介质，如no、paf、前列腺素和白三烯。这些分子也负责激活补体、凝固和激肽级联。
[0177]
与炎症或免疫应答相关的疾病可以包含例如但不限于：细菌感染；病毒性感染；真菌感染；寄生虫感染；哮喘；过敏；年龄相关性黄斑变性；皮炎；疼痛；乳腺炎；子宫炎；自身炎性疾病；自身免疫性疾病；炎性肠病；皮炎；多发性硬化症；骨关节炎；骨质疏松症；银屑病；类风湿和骨关节炎；滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生、气道和呼吸道疾病(例如，马气道疾病和犬传染性呼吸道疾病)；呼吸道疾病复合症(牛和猪)、缺血再灌注、猫慢性肾病、猫和犬退行性二尖瓣病(炎性复合症；例如，心力衰竭中的通过上调细胞因子、趋化因子和粘附分子的瓣膜和心肌表达促炎细胞因子)、银屑病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、自身炎性疾病、消化性溃疡、结核病、牙周炎、中耳炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病(crohn's disease)、狼疮、鼻窦炎、肝炎、乳糜泻、盆腔炎性疾病、肾小球肾炎、移植排斥、慢性阻塞性肺病、痛风、强
直性脊柱炎、肌炎、蹄叶炎、牙龈炎、硬皮病、血管炎、疟疾、莱姆病(lyme)、巴贝西虫病(babesiosis)、埃立克体病(ehrlichiosis)、无形体病(anaplasmosis)、兔热病(tularemia)、阿米巴病(amebiasis)、贾第鞭毛虫病(giardiasis)、片吸虫病(fascioliasis)、姜片虫病(fasciolopsiasis)、象皮病(elephantitis)、隐孢子虫病(cryptosporidiosis)、利什曼病(leishmaniasis)、微孢子虫病(microsporidiosis)、锥虫病(trypanosomiasis)、弓形虫病(toxoplasmosis)等；以及其它炎性和免疫疾病和病症。本发明的化合物可以通过调节细胞因子、趋化因子和炎性标志物，例如il6、il-1β、nfkb、csp136、lcn、cxcl8(il-8)、tnfα来治疗与炎症相关的疾病、病症或病状，并诱导tlr4信号传导。
[0178]
大环内酯类免疫调节
[0179]
大环内酯类的化学作用为了解其免疫调节作用提供了基础。大环内酯类被定义为阳离子两亲性药物；细胞渗透主要由其在生理ph下的亲脂性和阳离子性质来确定。大环内酯类的细胞膜渗透导致磷脂的去极化，导致药物和磷脂两者都倾向于进入到细胞溶质和溶酶体中，最终导致磷脂病的细胞状态。细胞内与磷脂，主要是磷脂酰胆碱的极性相关抑制了通过磷脂酶的自然降解；导致如花生四烯酸等原代细胞信号传导组分减少。假设花生四烯酸的减少预防了类二十烷酸代谢物，包含前列腺素、血栓素、白三烯和脂质素的正常产生。另外，观察到了间接抑制炎性介质的cox家族、nfkb和ap-1的以及其所得促炎细胞因子产生。细胞在细胞内和细胞外发出信号的能力降低取决于宿主的环境。在健康动物中，大环内酯类治疗已被证明刺激嗜中性粒细胞和巨噬细胞对疾病刺激的应答。然而，在存在急性或慢性炎症状态的情况下，观察到炎症的抑制或逆转。
[0180]
由阿奇霉素和其它大环内酯类抗生素对宿主防御的调节是通过与结构细胞，如上皮细胞或内皮细胞、平滑肌细胞或成纤维细胞，以及与白细胞(巨噬细胞、多核白细胞或嗜中性粒细胞、单核白细胞或单核细胞、t细胞和树突状细胞)的相互作用进行的。大环内酯类的细胞积累是被动运输到细胞中的机制，这不需要细胞能量、载体蛋白，并且是不饱和的。所述机制和与抗生素活性相关的核糖体结合不同，并且因此不相关。作为实例，展示出无抗生素活性的阿奇霉素配基展示出高水平的诱导磷脂病(j.parnham等人,/《药理学和治疗学(pharmacology&therapeutics)》143(2014)225-245)。阿奇霉素渗透细胞膜双层并使膜稳定，从而降低流动性并中和内小叶膜上的磷脂电荷。这导致脂肪酸的释放减少，并且由静电电荷结合的酶释放到膜上，导致调节信号传导通路并且抑制激活包含ap-1和nfκb的转录因子。最受影响的信号传导通路可能取决于特定细胞、其激活状态和激活其的刺激。取决于带阴电荷的磷脂的分子也受影响。阿奇霉素积聚在溶酶体中，从而通过溶酶体膜中的脂质重塑调节酶和脂质的mpr运输。充分证明的方面之一是其减轻炎性应答的能力，如通过nfκb通路下调加剧的细胞因子产生(il-1β、tnf-α、il-6)和对粒细胞的作用所展示的那样；以及基因表达。
[0181]
免疫活性也可以通过分析cd163来进行评估。cd163是与血红蛋白/触珠蛋白结合的清道夫受体，并在被认为参与先天免疫传感的巨噬细胞上表达，这有助于清除激活的巨噬细胞，因此防止对组织的氧化损伤。
[0182]
cd163还充当革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的先天免疫传感器。因此，巨噬细胞中的高cd163表达是组织响应于炎症的特性，被认为是炎症的高度相关的生物标志物。清
除氧化和促炎血红蛋白导致刺激血红素加氧酶-1并且抗炎血红素代谢物的产生表明cd163由此间接有助于抗炎应答(《氧化还原信号(antioxid redox signal.)》,etzerodt等人,2013,18(17),第2352-2363页)。cd163可能参与导致brd中肺病变的过程。cd163的表达也可能与如brd中观察到的il-6水平升高相关，cd163表面表达在与il-6温育时在单核细胞和巨噬细胞中在实验上诱导了253 /-4.9％(《白细胞生物学杂志(journal of leukocyte biology)》；buechler等人,第67卷2020年1月；第97-103页)。可替代地，cd163在肺泡巨噬细胞上与单克隆抗体的交联诱导了蛋白酪氨酸激酶依赖性信号，所述信号导致缓慢型钙动员、肌醇三磷酸产生以及il-6和gm-csf的分泌(《白细胞生物学杂志》；van de heuvel等人,第66卷1999年11月；第858-866页)。抗炎免疫调节药物他克莫司显示出轻微增加了cd163的表达(《公共科学图书馆
·
综合(plos one)》；kannegleter等人,2017年1月；第1-19页)；其中随后研究(《美国卫生与公众服务部公共访问(hhs public access)》；motta等人,《口腔疾病(oral dis.)》2018,24(4)p.580-590)报道称所述疗法没有导致cd163表达改变。类似地，阿奇霉素(《英国药理学杂志(british journal of pharmacology)》,vrancic等人；2012,165；第1348-1360页)报道了cd163的增强的表达。cd163表达上调了糖皮质激素、il-6、il-10和血红蛋白；并且下调了il-4、ifn-γ、tnf-、cxcl4和gm-csf。相比之下，cd163在用m9和2-21处理的家牛中被抑制，这与所提出的炎性状态减少的机制相关。
[0183]
细胞因子被认为是一类在细胞信号传导中起重要作用的广泛且松散的小蛋白质(5-20kda)。其释放对周围细胞的行为起作用。可以说，细胞因子作为免疫调节剂参与自分泌信号传导、旁分泌信号传导和内分泌信号传导。细胞因子通常已知包含趋化因子、干扰素、白介素、淋巴因子和肿瘤坏死因子(tnf)，但通常不包含激素或生长因子。细胞因子可以由多种细胞产生，包含如巨噬细胞、嗜中性粒细胞、b淋巴细胞、t淋巴细胞和肥大细胞等免疫细胞，以及上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和各种基质细胞；给定的细胞因子可以由多于一种类型的细胞产生。细胞因子可以通过受体起作用，并且在免疫系统中尤其重要。细胞因子可以调节基于体液的免疫应答与基于细胞的免疫应答之间的平衡，并且所述细胞因子可以调节特定细胞群的成熟、生长或响应性。一些细胞因子可以以复杂的方式增强或抑制其它细胞因子的作用。细胞因子在健康和疾病中，具体地在宿主对感染、免疫应答、炎症、应激、创伤、败血症、癌症和繁殖的应答中可能很重要。
[0184]
白介素6(il-6)是充当促炎细胞因子和抗炎肌细胞因子两者的多效性细胞因子。il-6由多种细胞产生和分泌，所述细胞包含b细胞、t细胞、内皮细胞和巨噬细胞，以使在与跨膜il-6受体(il-6r)结合时通过经典信号传导通路，或在与il-6r的可溶性形式(sil-6r)结合时通过反式信号传导通路刺激免疫应答；在感染期间和组织创伤之后导致炎症。反式信号传导负责il-6的促炎作用和大部分病理作用。据报道，il-6通路失调与包含各种炎性病症的若干种疾病状态的发展相关。据报道，il-6诱导血管内皮生长因子产生，这增强了血管生成并增加了血管通透性，这是若干种炎性病症的特征。il-6还与嗜中性粒细胞的增强，单核细胞/巨噬细胞的募集和抗炎t调节性细胞的阻断有关。在慢性炎症中，il-6具有有害作用，并导致单核细胞积聚在损伤部位处。这可能导致il-6和sil-6r的血清水平的升高，从而为慢性炎性应答的扩增步骤提供了基础。il-6通过增加血液和骨髓中的嗜中性粒细胞募集和嗜中性粒细胞存活期两者而与肺嗜中性粒细胞的发展有关。il-6作为抗炎细胞因子的作用是通过其对tnf-α和il-1的抑制作用以及il-1ra和il-10的激活来介导的。
[0185]
与其它炎性细胞因子一样，il-6已显示出在人和小鼠的不同肺疾病中升高。il-6在牛brd(溶血性曼氏杆菌)激发中升高，并且与升高的直肠温度、肺病变和死亡率相关。本发明的化合物m9和泰拉霉素显著降低了il-6水平，这也与动物的整体存活期相关。因此，本发明的免疫调节化合物减轻了il-6的病理增加，这与剂量和临床结果一致。
[0186]
il-36是细胞因子的il-1超家族的成员，并且包含三种激动剂(il-36α、il-36β和il-36γ)和一种拮抗剂(il-36ra)。il-36激动剂与异二聚体il-36受体(il-36r)复合物结合以产生促炎应答。拮抗剂与il-36r结合，由此禁止il-36信号传导。il-36信号传导通过异三聚体复合物il-36、il-36r和il-1acp(il-1辅助蛋白)的形成而发生，并激活衔接子蛋白骨髓分化蛋白88(myd88)、丝裂原激活的蛋白激酶(mapk)和核因子-κb(nf-κb)信号传导通路并诱导炎性应答。il-36ra阻止il-1acp与受体配体复合物之间的相互作用。il-36蛋白在t细胞、角质细胞以及皮肤细胞、肺细胞和肠道细胞中广泛表达。il-36激动剂与受体[il-36r和il-1受体辅助蛋白(il-1racp)]结合并且然后激活。最终，这些通路开始靶基因的调控。最近的证据表明，il-36调控非免疫细胞和免疫细胞两者的功能；并参与免疫细胞激活、抗原呈递和促炎因子产生。il-36因其在炎性疾病中的失调而引起了极大的关注。例如，在如银屑病、类风湿性关节炎和炎性肠病等炎性和免疫疾病和病症中，血清和组织il-36的表达增加。
[0187]
趋化因子
[0188]
趋化因子是小细胞因子家族，或由细胞分泌的信号传导蛋白。其名称源自其在附近的应答性细胞(即，趋化细胞因子)中诱导定向趋化性的能力；这刺激了白细胞的募集。趋化因子的主要功能是在炎性过程和稳态过程中管理白细胞在相应解剖位置中的迁移(归巢)。所述趋化因子为继发性促炎介质，由如il-1或tnf等原发性促炎介质所诱导。基于半胱氨酸残基的位置，存在两个主要的趋化因子亚家族，即cxc和cc。cxc趋化因子亚家族的所有成员在前两个半胱氨酸之间都有中间氨基酸；cc趋化因子亚家族的成员具有两个相邻半胱氨酸。作为一般规则，cxc趋化因子的成员对嗜中性粒细胞具有趋化作用，并且cc趋化因子对单核细胞和淋巴细胞的小子集具有趋化作用。一些趋化因子被认为是促炎的，并且可以在免疫应答期间诱导免疫系统的细胞募集到感染或组织损伤部位，而其它趋化因子被认为是稳态的，并且参与控制细胞在组织维持或发育的正常过程(例如，血管生成)中的迁移。
[0189]
炎性趋化因子在病理条件下(在促炎刺激，如il-1、tnf-α、lps或病毒下)形成，并积极参与炎性应答，从而将免疫细胞吸引到炎症部位，并且所述炎性趋化因子包含：cxcl8(il-8)、ccl2、ccl3、ccl4、ccl5、ccl11、cxcl10。这些炎性趋化因子在感染或损伤期间以高浓度产生，并确定炎性白细胞迁移到受损区域中。典型实例是cxcl8，其充当嗜中性粒细胞的化学引诱物。与稳态趋化因子受体相反，存在与结合受体和炎性趋化因子相关的显著混杂(冗余)。
[0190]
白介素-8(il-8)是吸引和激活免疫细胞和炎性细胞的促炎趋化因子之一。il-8介导一系列生物效应，包含若干种涉及嗜中性粒细胞的生物效应：炎性细胞激活和趋化性、活性氧物种的产生、整合素cd11b-cd18表达的增加、细胞对内皮细胞的粘附增强、血管生成的促进和组胺释放的调节。il-8由许多细胞产生，所述细胞包含响应于先天外源性/内源性刺激的嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、血管内皮细胞、基质细胞和上皮细胞。在靶细胞中，il-8诱导一系列迁移和吞噬作用所需的生理应答，如胞内ca
2
增加和胞吐作用
(例如，组胺释放)。
[0191]
募集炎性细胞，如响应于如感染等组织损伤的嗜中性粒细胞是消除感染原、去除受损或死亡细胞并开始治愈过程的正常生理应答。然而，这些细胞的过度募集、延长的停留时间和细胞的死亡导致组织损伤。因此，过量炎性细胞的流入被认为有助于肺疾病，如在人炎性病状，如慢性阻塞性肺病(copd)、急性呼吸窘迫综合征(ards、哮喘、肺纤维化和细菌性肺炎)的病理生理学。在牛呼吸道疾病(brd)和细菌性肺炎中也观察到了这一点。控制这些细胞在肺中的募集和激活将是治疗干预的有吸引力的策略。在所有这些条件下，il-8似乎对于进入到呼吸道中的嗜中性粒细胞和t细胞的募集和激活很重要。
[0192]
在含有溶血性曼氏杆菌，brd的主要病原体之一的实验性家牛激发研究中，血清和组织中的il-8水平上调。在此激发模型中，本发明的化合物显示出下调了il-8的产生，并且这与减弱的抗炎应答和疾病相关。
[0193]
brd的生物学
[0194]
长期以来一直认为brd的病理生物学起源于应激诱导的免疫抑制，使小牛在从育犊母牛场转移到饲养场期间容易受到其遇到的无数微生物的影响。此教理表明，刺激先天免疫系统将对临床结果产生积极影响。然而，迄今为止，与这一教理相一致的干预措施几乎没有取得什么成功，包含使用dna免疫刺激剂为了更好地了解brd的进展，早期的研究表明，导致brd进展的是早期未解决的增强的炎性状态，而不是免疫抑制。
[0195]
基于当前驱动brd病因的研究，对免疫学状态的新理解已表明，虽然在有风险的家牛中普遍存在增强的促炎状态，但此状态的解决/减弱的持续存在或缺乏与疾病结果相吻合。在运送到达饲养场之后，促炎状态的特征尤其在于先天免疫组分，如鼻粘膜上皮细胞屏障损伤和预先形成的介质，如il-1细胞因子家族的成员的释放。危险相关分子模式(damp)的激活，包含模式识别受体(prr)tlr-4和炎性小体信号传导，表明上皮细胞和驻留骨髓细胞对上气道中共定位微生物的应答。由于如脂多糖(lps；脂聚糖和内毒素)等细菌组分诱导tlr4信号传导，如nf-κb等转录因子诱导参与维持炎性过程的关键细胞因子如il-1β、il-6和tnf-α的表达，并且包含巨噬细胞和嗜中性粒细胞的骨髓源性粒细胞被募集和激活。这些级联导致通常局限于上气道的细菌可能越界进入到肺中并引起疾病的环境。与临床疾病相关的是炎性过程的生物标志物，如升高水平的分泌细胞因子，如il-6和急性期蛋白质。还与临床疾病相关的是嗜中性粒细胞细胞激活的标志物，例如清道夫受体cd163在巨噬细胞和相关介质，如lcn和cxcl8上的表达。本发明的化合物通过平衡免疫应答并减少病理性炎性级联，有效地减轻了有风险的家牛中增强的促炎状态。在brd进展的背景下，免疫调节剂的此机制描述于图1。
[0196]
本发明的化合物表示了针对高度复杂疾病的新方法，并且有可能显著降低brd的发病率和对抗生素治疗的需求。其有效地减轻了在运送期间发生的病理性先天性炎症，使动物能够在与临床疾病保护相一致的时间范围内恢复稳态。
[0197]
方案和试验
[0198]
在以下方案和制剂中，以下首字母缩略词包含：四氢呋喃(thf)；甲醇(meoh)、乙醇(etoh)、二氯甲烷(dcm)、乙酸乙酯(etoac)；三氟乙酸(tfa)、过氧化氢(h2o2)、氰化钾(kcn)、tea.3hf(三乙基胺三氢氟酸盐)、叔丁醇(t-buoh或tba)；三乙胺(tea)、异丙醇(ipa)、二甲基甲酰胺(dmf)、溴(br2)、二氯乙烷(dce)、钯/碳(pd/c)；乙二胺-四乙酸二钠(edta)、乙酸
(acoh)、二甲基亚砜(dmso)、氢氧化铵(nh4oh)、乙腈(mecn或acn)、三乙酰氧基硼氢化钠(stab)、甲醇钠(naonme)、氯化铈(iii)(cecl3)、叠氮化钠(nan3)、碳酸氢钠(nahco3)、氯化铵(nh4cl)、硫酸镁(mgso4)、硫酸钠(na2so4)、硫酸铵((nh4)2so4)、硫酸铜(cuso4)、乙酸铜(ii)(cu(oac)2)、氰基硼氢化钠(nabh3cn)、1-丁醇(n-buoh)、六氟丙酮((cf3)2co-h2o)、n-甲基-2-吡咯烷(nmp)；甲基叔丁基醚(mtbe)；n,n-二异丙基乙胺(dipea)；苯基(ph)；和乙酸铜ii(cu(oac)2)、小时(hr、hrs)、过夜(on)和室温(rt)。
[0199]
泰拉霉素a是15元(内酯a)闭环抗菌大环内酯类(氮环内酯)。氮环内酯转化为13元(内酯b)闭环泰拉霉素b。此转化呈约9:1(a:b)的平衡比率，并且描述于下文。
[0200][0201]
泰拉霉素氮环内酯还可以用以下结构表示：
[0202][0203]
泰拉霉素是(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；并且泰拉霉素的前体泰拉霉素环氧化物(tula-epx)是(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((3s,4s,6r,8r)-8-甲氧基-4,8-二甲基-1,5-二氧杂螺[2.5]辛-6-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮。
[0204]
泰拉霉素a的代谢物之一是去甲基氮环内酯(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)-四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-羟基-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮(m9)，其描述于下图：
[0205][0206]
泰拉霉素b也代谢为b-去甲基氮环内酯。
[0207]
m9类似物可以用作用于制备本发明的化合物的起始材料。制造去甲基泰拉霉素(m9)的过程是从泰拉霉素a开始的两步过程，并且中间体通常不分离，但可以分离。第一步是使用任何数量的已知用于使叔胺氧化的氧化剂使叔胺氧化为n-氧化物。第二步是波洛诺夫斯基型去甲基化(polonovski-type demethylation)，其可以利用任何已知的金属来使所述类型的转化起作用。通常是铁，但也可以使用铜盐(cu(ii))。
[0208]
向泰拉霉素a(4.0g，5.0mmol)于正丁醇(20ml)中的冷(《0℃)溶液添加1.22g(5.1mmol)的商用32％过乙酸溶液。在30分钟之后，将产物提取到0.25m的edta水溶液(15ml)中。将水溶液用浓缩的氨水碱化至ph 9.5，并用叔丁基甲基醚(20ml)提取。将n-氧化物产物浓缩成稠油，但并未分离，[m h]
＝822。将油溶解于甲醇(16ml)中。添加五水合硫酸铜(ii)(1.5g，6.1mmol)和乙酸(0.28ml)，并且将反应加热至60℃，持续1-2小时。将溶液冷却至25℃并添加含盐酸羟胺(0.75g，10mmol)的水(8ml)。在2小时之后，将产物在水(28ml，用氨水调节至ph 9.5)与二氯甲烷(20ml)之间进行分配。将有机物浓缩成油，并且将产物由热乙腈(40ml)结晶。将所得白色结晶粉末干燥以提供3.2g的m9。lcms[m h]
＝792.5。hplc纯度》98％。1h nmr(600mhz,d
6-dmso)：n-me(3h,2.42ppm,s)相较于泰拉霉素nme2(6h,2.26ppm)。
[0209]
可替代地，m9可以通过以下来制备：将泰拉霉素a(4.0g，5.0mmol)于正丁醇(10ml)中的20℃溶液混合，并且然后添加六氟丙酮三水合物(0.27g，1.2mmol)，然后添加30％过氧化氢水溶液(0.62g，5.5mmol)。在4小时之后，添加乙酸(0.31g，5.5mmol)，然后添加甲基叔丁基醚(6ml)和水(25ml)。将上部层有机层丢弃。添加甲基叔丁基醚(8ml)，并且用氨水将水层的ph调节至9.8。将下部水层丢弃。将n-氧化物产物浓缩成稠油，但并未分离。[m h]
＝822。将油溶解于甲醇(12ml)中。添加无水硫酸铜(ii)(0.97g，6.1mmol)和乙酸(0.28ml)，并且将反应加热至60℃，持续1小时。将溶液冷却至25℃并且添加含盐酸羟胺(0.75g，10mmol)的水(8ml)。在2小时之后，将产物在水(28ml，用氨水调节至ph 9.5)与二氯甲烷(20ml)之间进行分配。将有机物浓缩成油，并且将产物由热乙腈(40ml)结晶。将所得白色结晶粉末干燥以提供3.2g的产物；lcms[m h]
＝792.5。hplc纯度》98％。1h nmr(600mhz,d6-dmso)：n-me(3h,2.42ppm,s)相较于泰拉霉素nme2(6h,2.26ppm)。
[0210]
可替代地，m9可以通过以下来制备：将泰拉霉素a的环氧化物前体(2r,3s,4r,5r,
8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((3s,4s,6r,8r)-8-甲氧基-4,8-二甲基-1,5-二氧杂螺[2.5]辛-6-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮(tula-epx)(20.0g，27mmol)于甲醇(40ml)中的溶液混合，并且然后添加乙酸(1.6ml，30mmol)、六氟丙酮三水合物(0.38ml，3mmol)并且然后添加30％过氧化氢水溶液(0.62g，30mmol)。
[0211][0212]
在35℃下持续4小时之后，将反应冷却至20℃，并且添加无水硫酸铜(ii)(4.5g，29mmol)，并且将反应加热至60℃，持续1小时。在冷却至20℃之后，添加60ml二氯甲烷和80ml水。用浓缩的氨水将混合物碱化至大约ph 9.8。将有机物在真空下浓缩至固体，并且然后添加2-丙醇(40ml)和正丙胺(40ml)。加热至65℃并搅拌15个小时。在真空下浓缩以去除溶剂。添加乙腈(120ml)并加热至78℃。冷却至10℃，并且过滤分离产物。将所得白色结晶粉末干燥以提供12g的产物；lcms[m h]
＝792.5。hplc纯度》98％。1h nmr(600mhz,d6-dmso)：n-me(3h,2.42ppm,s)相较于泰拉霉素nme2(6h,2.26ppm)。
[0213]
阿奇霉素(如下文所描绘的)是类似于泰拉霉素的氮环内酯，除了核心环n被甲基基团(1')取代并且红霉支糖并未被乙基丙胺(2')进一步取代；如下文所描绘的。
[0214][0215]
阿奇霉素可以衍生化以制备类似于m9的去甲基类似物。另外的衍生化可以根据本文所定义的方案和实验进行，以制备针对brd细菌病原体不具有活性(即非抗菌)的免疫调节阿奇霉素衍生物。除了阿奇霉素之外，其它大环内酯类，例如红霉素、替米考星、克拉霉
素、加米霉素、非达霉素、罗红霉素、泰利霉素、地红霉素(dirithromycin)、交沙霉素(josamycin)、麦迪霉素(midecamycin)、竹桃霉素(oleandomycin)、罗红霉素等等可以以与m9类似的方式修饰以制备针对包含人的动物中的brd和其它细菌病原体缺乏抗菌特性的免疫调节类似物。
[0216]
出于说明性目的，下文所描绘的反应方案证实了用于合成本发明的关键中间体和化合物的潜在路线。关于各个反应步骤的更详细说明，请参见下文实例部分。本领域技术人员将理解，其它合适的起始材料、试剂和合成路线可以用于合成本发明的中间体和化合物和其多种衍生物。进一步地，通过下文所描述的方法制备的许多化合物可以使用常规化学制备和/或修饰。
[0217]
本发明的化合物可以以其天然形式使用或作为盐使用。在期望形成稳定的无毒酸盐的情况下，将化合物作为药学上可接受的盐进行施用可能是合适的。出于本发明的目的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学评估范围内，适合用于与动物的组织和器官接触而没有表现出毒性、刺激、过敏应答等并与合理的益处/风险比率相称的那些盐。进一步地，本发明的化合物具有仲胺或叔胺基团，其具有碱性特征，并且因此可以形成酸加成盐，所述酸加成盐可以是药学上可接受的酸。因此，根据本发明的药学上可接受的盐包含那些与有机和无机酸形成的药学上可接受的酸加成盐和那些与光学活性酸形成的药学上可接受的盐。代表性酸加成盐包含但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯磺酸盐(besylate)、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸酯、樟脑磺酸盐(camphorsulfonate)、樟脑磺酸盐(camsylate)、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、乙二磺酸盐、酮戊二酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、六氟磷酸盐、己酸盐、海苯酸盐(hexanoate)、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸酯、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
[0218]
在以下方案中，当氧化胺与酰化剂反应时，发生去甲基化或波洛诺夫斯基反应。公认的机制涉及质子去除以得到氮叶立德，所述产物失去攻击与氮原子相邻的碳的乙酸盐(使用乙酸酐)，从而得到α-乙酰氧胺。
[0219]
波洛诺夫斯基反应的中心特征是n-氧化物转化为亚胺离子中间体。根据所采用的底物和酸酐或其它激活试剂的结构，亚胺离子的形成可以通过α氢的损失或通过cα-碳键的碎片化而发生。同样，根据条件，反应将在此阶段停止并且亚胺离子成为波洛诺夫斯基产物，或者所述反应继续进行以得到烯胺或叔胺和/或仲胺和醛。
[0220]
原则上，可以使用任何能够激活n-氧化氧朝向亚胺离子形成从而触发波洛诺夫斯基反应的试剂。然而，可以使用三种主要类型的激活剂酸酐和氯化物(包含氯甲酸酯)、铁盐或铜盐和复合物以及二氧化硫。
[0221]
在以下方案中，变量rf为环c。为避免疑义，环c是苯基、萘基、5元-6元单环杂芳基环或9元-11元稠合杂芳基环；其中杂芳基环各自含有至少一个选自由n、o和s组成的组的杂原子；并且其中环c任选地被至少一个r
10
取代基取代；所有这些都在本文中定义；并且仅在
空间背景的方案中被描述为rf。式(1)化合物可以根据以下方案和程序制备：
[0222]
方案1a：制备式(1)化合物(1-a1)至(1-a6)：
[0223][0224]
式(1-a1)至(1-a6)类似物可以使用方案1a中概述的3步程序制备。首先，可商购获得的泰拉霉素环氧化物中间体可以在但不限于波洛诺夫斯基反应下进行去甲基化。n-氧化物可以使用不同的氧化剂，如但不限于过氧乙酸或过氧化氢来形成。n-氧化物的去甲基化可以由此类试剂但不限于铁盐或铜盐触发。第二步是对于红霉脱氧糖胺羟基具有选择性的chan-lam型偶联。当芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯在存在如吡啶等弱碱、如分子筛等干燥剂和氧气的情况下与如但不限于乙酸铜盐(ii)等铜盐一起搅拌时，其可以选择性地与红霉脱氧糖胺羟基偶联。在最后的步骤中，可以使用不同的亲核试剂，如伯胺和仲胺、醇、硫醇、氰化物、叠氮化物或卤素阴离子等在较高温度下在醇溶剂，如但不限于1-丙醇、1-丁醇或2-丙醇中使环氧化物官能团开环，以得到最终的o-het/芳基类似物。如nahco3等弱碱或如nh4cl或(nh4)2so4等盐有时可以加速环氧化物开环反应。此第三步在方案1b中详细示出。对于此处呈现的任何方案，经取代的红霉支糖环的“亲核试剂”可以包含但不限于以下：hnr5r6、hor7、hs(o)
p
r7、nan3、cecl3、tea.3hf和kcn，其中r5、r6、r7和p如本文所定义。
[0225]
方案1b：方案1a步骤3的细节
[0226][0227]
对于(s1b-a1)类似物，可以使用醇溶剂，如但不限于甲醇、乙醇、1-丙醇等中的不同伯胺或仲胺来使环氧化物官能团开环，以得到最终类似物。对于(s1b-a2)类似物，可以使用用作溶剂的不同醇，如但不限于甲醇、乙醇、1-丙醇等来使环氧化物官能团开环，以得到最终o-het/芳基类似物。如nahco3等弱碱或如nh4cl或(nh4)2so4等盐有时可以加速环氧化物开环反应。对于(s1b-a3)类似物，可以使用醇溶剂，如但不限于乙醇或1-丙醇中的不同硫醇，如但不限于乙硫醇、丙硫醇、异丙基硫醇等来使环氧化物官能团开环，以得到最终o-het/芳基类似物。如但不限于nahco3等弱碱用于加速环氧化物开环反应。对于(s1b-a4)类似物，可以使用醇溶剂，如但不限于乙醇或1-丙醇中的来自试剂的不同卤化物，如但不限于cecl3或br2来使环氧化物官能团开环，以得到最终o-het/芳基类似物。如nahco3等弱碱或如
nh4cl或(nh4)2so4等盐有时可以加速环氧化物开环反应。对于(s1b-a5)类似物，可以使用醇溶剂，如但不限于乙醇或1-丙醇中的叠氮化物阴离子的不同来源，如但不限于nan3来使环氧化物官能团开环，以得到最终o-het/芳基类似物。如nahco3等弱碱或如nh4cl或(nh4)2so4等盐有时可以加速环氧化物开环反应。对于(s1b-a6)类似物，可以使用醇溶剂，如但不限于ipa或1-丙醇中的氰化物阴离子的不同来源，如但不限于kcn来使环氧化物官能团开环，以得到最终o-het/芳基类似物。如nahco3等弱碱或如nh4cl或(nh4)2so4等盐有时可以加速环氧化物开环反应。
[0228]
方案2a：制备式(1)化合物(1-a1)至(1-a6)
[0229][0230]
可替代地，类似物可以按照方案2a中概述的反应制备。在第一步骤中，将可商购获得的泰拉霉素环氧化物中间体用各种亲核试剂，如但不限于伯胺和仲胺、乙醇、硫醇、氰化物、叠氮化物或卤素阴离子等在较高温度下在醇溶剂，如但不限于1-丙醇、1-丁醇或2-丙醇中进行处理。如nahco3等弱碱或如nh4cl或(nh4)2so4等盐有时可以加速环氧化物开环反应。此步骤在以下方案2b中详述。在第二步中，红霉脱氧糖胺上的叔二甲基胺可以使用如上文所描述的波洛诺夫斯基型条件进行去甲基化。步骤2的细节示出于方案2c中。最终类似物可以通过在存在如吡啶等弱碱和如分子筛等干燥剂和氧气的情况下，使波洛诺夫斯基反应产物与芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯和如但不限于乙酸铜(ii)等铜盐一起反应来制备。此第三步骤和最终步骤的细节示出于方案2d中。
[0231]
方案2b：方案2a步骤1的细节(亲核环氧化物开环)
[0232][0233]
对于(s2b-a1)化合物，可以使用醇溶剂，如但不限于甲醇、乙醇、1-丙醇等中的不同伯胺或仲胺来使环氧化物官能团开环。对于(s2b-a2)化合物，可以使用用作溶剂的不同醇，如但不限于甲醇、乙醇、1-丙醇等来使环氧化物官能团开环。如nahco3等弱碱或如nh4cl或(nh4)2so4等盐有时可以加速环氧化物开环反应。对于(s2b-a3)化合物，可以使用醇溶剂，如但不限于乙醇或1-丙醇中的不同硫醇，如但不限于乙硫醇、丙硫醇、异丙基硫醇等来使环氧化物官能团开环。如但不限于nahco3等弱碱用于加速环氧化物开环反应。对于(s2b-a4)化合物，可以使用醇溶剂，如但不限于乙醇或1-丙醇中的来自试剂的不同卤化物，如但不限于cecl3或br2来使环氧化物官能团开环。如nahco3等弱碱或如nh4cl或(nh4)2so4等盐有时可
以加速环氧化物开环反应。对于(s2b-a5)化合物，可以通过叠氮化物阴离子，使用醇溶剂，如但不限于乙醇或1-丙醇中的叠氮化物阴离子的不同来源，如但不限于nan3来使环氧化物官能团开环。如nahco3等弱碱或如nh4cl或(nh4)2so4等盐有时可以加速环氧化物开环反应。对于(s2b-a6)化合物，可以通过氰化物阴离子使用醇溶剂，如但不限于ipa或1-丙醇中的氰化物阴离子的不同来源，如但不限于kcn来使环氧化物官能团开环。如nahco3等弱碱或如nh4cl或(nh4)2so4等盐有时可以加速环氧化物开环反应。
[0234]
方案2c：方案2a步骤2的细节(去甲基化)：
[0235][0236]
所有化合物(s2b-a1)至(s2b-a6)可以经受如上文所描述的波洛诺夫斯基型去甲基化，以得到对应化合物(s2c-a1)至(s2c-a6)。n-氧化物可以使用不同的氧化剂，如但不限于过氧乙酸或过氧化氢来形成。n-氧化物的去甲基化可以由此类试剂但不限于铁或铜盐触发。
[0237]
方案2d：方案2a步骤3的细节：(o-het/芳基化)
[0238][0239]
在顺序的最后的步骤中，最终类似物可以通过在存在如吡啶等弱碱和如分子筛等干燥剂和氧气的情况下，使波洛诺夫斯基反应产物与芳基或杂芳基硼酸和如但不限于乙酸铜(ii)等铜盐一起反应来制备。
[0240]
方案3a：制备式(1)化合物(1-a1)至(1-a6)：
[0241][0242]
可替代地，类似物可以如方案3a所描绘的来制备。在第一步骤中，可商购获得的泰拉霉素环氧化物中间体可以在但不限于如上文所描述的波洛诺夫斯基反应下进行去甲基化。因此形成的m9-环氧化物可以与各种亲核试剂，如但不限于伯胺和仲胺、乙醇、硫醇、氰化物、叠氮化物或卤素阴离子等在较高温度下在醇溶剂，如但不限于1-丙醇、1-丁醇或2-丙醇中发生反应以使环氧化物部分开环。如nahco3等弱碱或如nh4cl或(nh4)2so4等盐有时可以加速环氧化物开环反应。此第二步骤的细节示出于以下方案3b中。在最后的步骤中，最终o-het/芳基类似物可以通过在存在如吡啶等弱碱和如分子筛等干燥剂和氧气的情况下，使来自第二步骤的产物与芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯和如但不限于乙酸铜(ii)等铜盐一起反应来制备。此最后转化的细节示出于以下方案3c中。
[0243]
方案3b：方案3a步骤2的细节(亲核环氧化物开环)
等盐有时可以加速环氧化物开环反应；(s3b-a5)-具有醇溶剂，如但不限于乙醇或1-丙醇中的来自来源的叠氮化物阴离子，如但不限于nan3。如nahco3等弱碱或如nh4cl或(nh4)2so4等盐有时可以加速环氧化物开环反应；以及(s3b-a6)-具有醇溶剂，如但不限于ipa或1-丙醇中的来自来源的氰化物阴离子，如但不限于kcn。如nahco3等弱碱或如nh4cl或(nh4)2so4等盐有时可以加速环氧化物开环反应。
[0247]
方案3c：方案3a步骤3的细节：(o-het/芳基化)
[0248][0249]
在最后的步骤中，式(s3c-a1)、(s3c-a2)、(s3c-a3)、(s3c-a4)、(s3c-a5)和(s3c-a6)的最终类似物可以通过在存在如吡啶等弱碱和如分子筛等干燥剂的情况下，使相应(s3b-a#)类似物与芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯和如但不限于乙酸铜(ii)等铜盐一起反应来制备
[0250]
方案4a：制备式(1)化合物(1-a1)至(1-a6)：
[0251][0252]
可替代地，类似物可以如方案4a所描绘的来制备。在第一步骤中，可商购获得的泰拉霉素环氧化物可以与各种亲核试剂，如但不限于伯胺和仲胺、乙醇、硫醇、氰化物、叠氮化物或卤素阴离子等在较高温度下在醇溶剂，如但不限于1-丙醇、1-丁醇或2-丙醇中发生反应来使环氧化物部分开环。如nahco3等弱碱或如nh4cl或(nh4)2so4等盐有时可以加速环氧化物开环反应。此第一步骤的细节示出于以下方案4b中。在第二步骤和最后的步骤中，最终o-het/芳基类似物可以通过在存在如吡啶等弱碱和如分子筛等干燥剂和氧气的情况下，使来自第一步骤的产物与芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯和如但不限于乙酸铜(ii)等铜盐一起反应来制备。此最后转化的细节示出于以下方案4b中。
[0253]
方案4b：方案4a步骤1的细节(亲核环氧化物开环)
[0254][0255]
tula环氧化物可以进行反应，以得到具有下式的以下化合物：
[0256]
(s4b-a1)-具有醇溶剂，如但不限于甲醇、乙醇或1-丙醇中的各种伯胺或仲胺；(s4b-a2)-具有用作溶剂的各种醇，如但不限于甲醇、乙醇或1-丙醇。如nahco3等弱碱或如nh4cl或(nh4)2so4等盐有时可以加速环氧化物开环反应；(s4b-a3)-具有醇溶剂，如但不限于乙醇或1-丙醇中的各种硫醇，如但不限于乙硫醇、丙硫醇、异丙基硫醇等。如但不限于nahco3等弱碱用于加速环氧化物开环反应；(s4b-a4)-具有醇溶剂，如但不限于乙醇或1-丙醇中的来自试剂的卤化物，如但不限于cecl3或br2。如nahco3等弱碱或如nh4cl或(nh4)2so4
等盐有时可以加速环氧化物开环反应；(s4b-a5)-具有醇溶剂，如但不限于乙醇或1-丙醇中的来自来源的叠氮化物阴离子，如但不限于nan3。如nahco3等弱碱或如nh4cl或(nh4)2so4等盐有时可以加速环氧化物开环反应；以及(s4b-a6)-具有醇溶剂，如但不限于ipa或1-丙醇中的来自来源的氰化物阴离子，如但不限于kcn。如nahco3等弱碱或如nh4cl或(nh4)2so4等盐有时可以加速环氧化物开环反应。
[0257]
方案4c：方案4a步骤2的细节：(o-het/芳基化)
[0258][0259]
在最后的步骤中，式(s4c-a1)、(s4c-a2)、(s4c-a3)、(s4c-a4)、(s4c-a5)和(s4c-a6)的最终类似物可以通过在存在如吡啶等弱碱和如分子筛等干燥剂的情况下，使相应(s4b-a#)产物与芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯和如但不限于乙酸铜(ii)等铜盐一起反应来制备。
[0260]
方案5：通过还原胺化制备烷基化核氮式(1)化合物
[0261][0262]
烷基-tula-epx中间体可以通过各种方法由tula环氧化物(tula-epx)来容易地合成，如但不限于用对应醛和如但不限于stab或nabh3cn等氢化物来源在如醇或dmf等溶剂中以及在介于0℃与60℃之间的温度下进行还原胺化。通过用例如r2烷基化泰拉霉素环氧化物中间体(烷基-tula-epx)替代所有方案1-4中的起始材料tula-环氧化物(其中r2是丙基)，用于制备本发明的化合物(其中大环内酯类核氮用各种r2基团进行烷基化)的后续化学反应可以用方案1-4(例如，波洛诺夫斯基型去甲基化、环氧化物开环和chan-lam偶联)完成。
[0263]
方案6：被各种r1和r2基团取代的式(1)化合物的制备：常见的中间体m8环氧化物(m8-epx)的制备
[0264][0265]
(m8-epx)中间体可以通过各种方法由m9环氧化物容易地合成，如用i2和naome或三重序列进行二次去甲基化，其中m9环氧化物首先用4-甲氧基苄基基团进行保护，并且然后使用波洛诺夫斯基去甲基化进行去甲基。通过在氢解条件下使用醇溶剂，如但不限于甲
醇、乙醇或三氟乙醇中的pd/c和h2气体去除保护性基团来揭露m8环氧化物。m8环氧化物可以以各种方式使用以用于制备本发明的化合物，如以下方案7所示。
[0266]
方案7：来自m8环氧化物(m8-epx)的被各种r1和r2基团取代的式(1)化合物的制备
[0267][0268]
m8环氧化物可以在chan-lam偶联条件下进行反应，以得到本发明的化合物。在使用乙酸铜(ii)、芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯以及如吡啶等弱碱和如分子筛等干燥剂和氧气的条件下，可以完成用于红霉脱氧糖胺氧的选择性反应，以得到如方案7所示的期望化合物。
[0269]
m8环氧化物还可以用对应r1醛和如但不限于stab或nabh3cn等氢化物来源在如醇、
dmf、dcm或dce等溶剂中以及在介于0℃与60℃之间的温度下经受还原胺化。通过经取代的r1(m8-r1)替代所有方案1-3中的起始材料m9-环氧化物，用于制备本发明的化合物(其中r1不是ch3，因为在泰拉霉素衍生的类似物中)的后续化学反应可以用方案1-3(例如，环氧化物开环和chan-lam偶联)完成。类似地，m8环氧化物还可以用对应r1醛和r2醛和如但不限于stab或nabh3cn等氢化物来源在如醇、dmf、dcm或dce等溶剂中以及在介于0℃与60℃之间的温度下经受两次连续的还原胺化。通过用经取代的r1和r2(m8-r1r2)替代所有方案1-3中的起始材料m9-环氧化物，用于制备本发明的化合物(其中r1和r2不是ch3，因为在泰拉霉素衍生的类似物中)的后续化学反应可以用方案1-3(例如，环氧化物开环和chan-lam偶联)完成。
[0270]
方案8：通过由阿奇霉素进行还原胺化的式(1)的式(1-a0)化合物的制备
[0271][0272]
阿奇霉素可以用作起始材料以用于合成本发明的式(1)化合物，如方案7所示。阿奇霉素可以与硼酸或硼酸酯进行反应以在chan-lam偶联条件下制备类似物。阿奇霉素还可以在类似条件，如但不限于本文所定义的波洛诺夫斯基反应下经受与泰拉霉素类似的去甲
基化反应。去甲基化的阿奇霉素可以与硼酸或硼酸酯进行反应以在chan-lam偶联条件下使用如乙酸铜等铜盐和如吡啶等弱碱在如dmf等非质子溶剂中制备类似物。
[0273]
此外，去甲基阿奇霉素可以使用i2和naome经受如上文所描述的二次去甲基化，然后用r1对应醛进行还原胺化。r2取代的去甲基阿奇霉素也可以在本文所示的chan-lam条件下进行反应以制备本发明的化合物。双去甲基化的阿奇霉素材料也可以在chan-lam条件下进行反应，以得到本发明的化合物。
[0274]
方案9：式(1)脲化合物的制备
[0275][0276]
另外地用红霉脱氧糖胺上的脲基团取代的式(1)化合物(即，式(1-a1a)可以根据方案9中所示的顺序进行合成。顺序的前三步详细示出于方案2a、2b、2c和2d中，并且由使泰拉霉素环氧化物的环氧化物部分开环，然后波洛诺夫斯基去甲基化和chan-lam偶联组成(细节参见以上方案2a-d)。顺序的最后的步骤是采用试剂如但不限于氨基甲酰氯、异氰酸盐或光气，以及非质子溶剂中对应胺和如但不限于tea或dipea等弱碱进行脲形成反应，以得到期望类似物。
[0277]
方案10：式(1.1)去红霉支糖化合物的制备
[0278][0279]
式(1.1)的去红霉支糖化合物可以由任何式(1a)化合物容易地合成，通过在乙酸水溶液或盐酸水溶液中在介于0℃与60℃之间的温度下在如但不限于thf、mecn或h2o等溶剂中搅拌所述化合物，持续1小时至72小时，如方案10所示。
[0280]
方案11：式(1.1)去红霉支糖脲化合物的制备
[0281][0282]
式(1.1)的去红霉支糖脲化合物可以根据方案11中所示的顺序进行合成。阿奇霉素可以根据本文所描述的波洛诺夫斯基去甲基化条件进行去甲基。去甲基阿奇霉素的红霉支糖可以在酸性水溶液条件下用如乙酸或盐酸等酸和溶剂中的其它如thf或乙腈进行裂解。在如dmf等非质子溶剂中存在如吡啶等弱碱和如分子筛等干燥剂和氧气的情况下，使用乙酸铜以及芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯，o-het/芳基(环c)官能可以选择性安装在红霉脱氧糖胺糖氧上。在最后的步骤中，红霉脱氧糖胺糖上的仲胺可以与氨基甲酰氯或异氰酸盐或已用光气激活的各种胺进行反应，以形成期望的脱红霉支糖脲化合物的脲官能团。
[0283]
实例
[0284]
式(1-a0)的实例a-9的制备：
[0285][0286]
步骤1：在0℃下在n2大气下向500ml圆底烧瓶中依次添加含阿奇霉素(20g，26.77mmol，1当量)的meoh(40ml)和冰乙酸(3.4ml，53.54mmol，2.2当量)、六氟丙酮(1.9ml，13.38mmol，0.5当量)和h2o2(30％w/w于h2o中，5ml)。将反应混合物在室温(25℃)下搅拌16个小时，然后添加无水cuso4(6.4g，40.15mmol，1.5当量)。圆底配备有回流冷凝器，并且将反应混合物在n2大气下在80℃下搅拌6个小时。然后将反应混合物冷却至室温，浓缩以去除meoh并用dcm(300ml)稀释。将溶液通过硅藻土过滤并且将滤液用氨水溶液碱化至ph 10。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并且浓缩，以获得粗材料。将粗材料用戊烷-二乙醚(2:1)溶液研磨，以获得呈灰白色固体的期望的去甲基化阿奇霉素(13g，66.2％)。
[0287]
步骤2：将来自步骤1的去甲基阿奇霉素(250mg，0.34mmol，1.0当量)、(4-氟苯基)硼酸(74mg，0.51mmol，1.5当量)、乙酸铜(ii)(154mg，0.85mmol，2.5当量)、分子筛(激活，0.5g)和吡啶(55μl，2当量，0.68mmol)于dmf(5.0ml)中的混合物在室温下在干燥空气下搅拌3天。如通过lcms分析判断的反应完成后，将混合物倒入到mtbe(20ml)和1ml 10％ nh3中，然后经硅藻土过滤。然后将混合物分离，并在蒸发之前用水(10ml)、2m naoh(1ml)和盐水(10ml)洗涤，以得到呈粗材料的淡紫色固体。以0.5％ acoh作为改性剂，将粗料在c18柱上通过反向快速色谱法纯化。将含有期望产物的级分冻干，以得到呈乙酸盐的期望产物(143mg，47％)
[0288]
式(1-a0)的实例a-19的制备：
[0289][0290]
将阿奇霉素(250mg，0.33mmol，1.0当量)、苯硼酸(72mg，0.50mmol，1.5当量)、乙酸铜(ii)(152mg，0.83mmol，2.5当量)、分子筛(激活，0.5g)和吡啶(54μl，2当量，0.67mmol)于dmf(5.0ml)中的混合物在室温下在干燥空气下搅拌3天。如通过lcms分析判断的反应完成后，将混合物倒入到mtbe(20ml)和1ml 10％ nh3中，然后经硅藻土过滤。然后将混合物分离，并在蒸发之前用水(10ml)、2m naoh(1ml)和盐水(10ml)洗涤，以得到呈粗材料的淡紫色固体。以0.5％ acoh作为改性剂，将粗料在c18柱上通过反向快速色谱法纯化。将含有期望产物的级分冻干，以得到呈乙酸盐的期望产物(121mg，44％)
[0291]
来自表a的式(1-a0)化合物可以通过从阿奇霉素开始并在chan lam偶联步骤中改变硼酸试剂在类似条件下以与上文针对实例a-9和a-19所示的方式类似地进行制备。偶联可以有效地用于阿奇霉素或去甲基阿奇霉素两者，如上文实例所示。
[0292]
来自实例e-1的式(1.1)的去红霉支糖实例b-4的制备
[0293][0294]
向实例(e-1)(500.0mg)中添加2n hcl(10.0ml)，并将所得混合物在45℃下加热2小时，然后冷却至室温。将粗反应混合物倒入到冰冷的nh4oh溶液(ph》7)中，搅拌5分钟，然后浓缩并冻干。使用乙酸铵作为缓冲剂，通过制备型hplc对粗材料进行纯化，并将纯化的材料穿过scx柱，以得到期望的游离碱产物。来自表b的式(1.1)化合物可以在类似条件下但针对式(1-a0)和(1-a1)起始材料以与上文针对实例b-4所示的方式类似地进行制备。
[0295]
来自实例f-7的式(1.1a)的去红霉支糖实例c-7的制备
[0296][0297]
向实例f-7(200.0mg)中添加1n hcl(10.0ml)，并将所得混合物在室温下加热12小时，然后冷却至室温。将粗反应混合物倒入到冰冷的nh4oh溶液(ph》7)中，搅拌5分钟，然后浓缩并冻干。使用乙酸铵作为缓冲剂，通过制备型hplc对粗材料进行纯化，并将纯化的材料穿过scx柱，以得到期望的游离碱产物。
[0298]
来自表c的衍生自泰拉霉素的式(1.1a)化合物可以在类似条件下但针对式(1-a1)起始材料以与上文针对实例c-7所示的方式类似地进行制备。
[0299]
式(1.1a)的去红霉支糖实例c-12的制备
[0300][0301]
步骤1：在0℃下在n2大气下向500ml圆底烧瓶中依次添加含阿奇霉素(20g，26.77mmol，1当量)的meoh(40ml)和冰乙酸(3.4ml，53.54mmol，2.2当量)、六氟丙酮(1.9ml，13.38mmol，0.5当量)和h2o2(30％w/w于h2o中，5ml)。将反应混合物在室温(25℃)下搅拌16个小时，然后添加无水cuso4(6.4g，40.15mmol，1.5当量)。圆底配备有回流冷凝器，并且将反应混合物在n2大气下在80℃下搅拌6个小时。然后将反应混合物冷却至室温，浓缩以去除meoh并用dcm(300ml)稀释。将溶液通过硅藻土过滤并且将滤液用氨水溶液碱化至ph 10。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并且浓缩，以获得粗材料。将粗材料用戊烷-二乙醚(2:1)溶液研磨，以获得呈灰白色固体的期望的去甲基化阿奇霉素(13g，66.2％)。
[0302]
步骤2：向来自步骤1的去甲基阿奇霉素(500.0mg)中添加1n hcl(10.0ml)，并将所得混合物在室温下加热12小时，然后冷却至室温。将粗反应混合物倒入到冰冷的nh4oh溶液(ph》7)中，搅拌5分钟，然后浓缩并冻干。使用0.1％tfa作为改性剂，通过制备型hplc对粗材料进行纯化。将期望级分合并，用nh4oh调整ph至约9.8，并用dcm萃取3次。将有机层合并，经无水硫酸镁干燥，并将挥发物在减压下去除，以得到呈灰白色无定形固体的期望材料。
[0303]
步骤3：将来自步骤2的去红霉支糖去甲基阿奇霉素(250mg，0.42mmol，1.0当量)、苯硼酸(80mg，0.63mmol，1.5当量)、乙酸铜(ii)(192mg，1.1mmol，2.5当量)、分子筛(激
活，0.5g)和吡啶(59μl，2当量，0.84mmol)于dmf(5.0ml)中的混合物在室温下在干燥空气下搅拌3天。如通过lcms分析判断的反应完成后，将混合物倒入到mtbe(20ml)和1ml 10％ nh3中，然后经硅藻土过滤。然后将混合物分离，并在蒸发之前用水(10ml)、2m naoh(1ml)和盐水(10ml)洗涤，以得到呈粗材料的淡紫色固体。使用0.1％ tfa作为改性剂，通过制备型hplc对粗材料进行纯化。将期望级分合并，用nh4oh调整ph至约9.8，并用dcm萃取3次。将有机层合并，经无水硫酸镁干燥，并将挥发物在减压下去除，以得到呈灰白色无定形固体的期望材料。
[0304]
步骤4：在干燥的圆底烧瓶中将来自步骤3的材料(200mg，0.31mmol，1.0当量)溶解于干燥的dcm(5ml)中，并且添加dipea(0.134ml，2.5当量)，然后添加n-甲基-n-苯基-氨基甲酰氯(62mg，1.2当量，0.37mmol)。将混合物搅拌过夜，之后lcms分析指示所有起始材料都被消耗了。将挥发物在n2流下去除，并使用0.1％ tfa作为改性剂在制备型hplc上通过反相色谱法对粗材料进行纯化。将含有期望产物的级分合并，用nh4oh将ph调整至ph约12，并用50ml dcm萃取3次，以得到期望的游离碱产物(93mg，产率39％)。
[0305]
来自表c的衍生自阿奇霉素的式(1.1a)化合物可以通过改变chan lam偶联步骤中的硼酸和最后的步骤中的脲形成试剂在类似条件下以与上文针对实例c-12所示的方式类似地进行制备。
[0306]
来自表d的衍生自泰拉霉素的式(1.1b)化合物可以在类似条件下但针对式(1-a1a)起始材料以与上文针对实例c-7所示的方式类似地进行制备。来自表d的衍生自阿奇霉素的式(1.1b)化合物可以通过改变chan lam偶联步骤中的硼酸和最后的步骤中的脲形成试剂在类似条件下以与上文针对实例c-12所示的方式类似地进行制备。
[0307]
式(1-a1)的实例e-1的制备：
[0308][0309]
步骤1：将(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((3s,
中，然后经硅藻土过滤。然后将混合物分离，并在蒸发之前用水(50ml)、2m naoh(10ml)和盐水(10ml)洗涤，以得到呈粗材料的淡紫色固体(5.0g)。以0.5％ acoh作为改性剂，将粗料在c18柱上通过反向快速色谱法纯化。将含有期望产物的级分冻干，以得到呈乙酸盐的期望化合物。
[0316]
来自表e的衍生自泰拉霉素的式(1-a1)化合物(r1和r2是甲基)可以通过改变chan lam偶联步骤中的硼酸在类似条件下以与上文针对实例e-3所示的方式类似地进行制备。
[0317]
式(1-a1)的实例e-157的制备使用方案5的修改，其中第一步骤中使用的醛是丙醛，并且在最后的步骤中用来使环氧化物开环的亲核试剂是1-丙胺：
[0318][0319]
步骤1：向(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((3s,4s,6r,8r)-8-甲氧基-4,8-二甲基-1,5-二氧杂螺[2.5]辛-6-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮(tula-epx)(1.0g，1.34mmol)于干燥dmf(10ml)中的溶液添加stab并且将所得溶液在35℃下搅拌4小时。在如通过lcms判断起始材料被消耗之后，将反应冷却至0℃，并且添加2ml的nh4cl饱和溶液，并将溶液搅拌5分钟。然后将反应
混合物用dcm(30ml和h2o)稀释并转移到分液漏斗。用nh4oh将ph调整至ph约12，并用20ml dcm萃取3次。将有机物合并并经mgso4干燥，并在减压下去除，以得到粗材料，通过反相色谱法在c18柱上以1％ acoh/mecn的梯度和h2o纯化所述粗材料。将含有期望产物的级分合并，用nh4oh将ph调整至ph约12，并用50ml dcm萃取3次，以得到呈游离碱的期望产物(600mg，产率57％)。
[0320]
步骤2：将来自步骤1的600mg产物(0.76mmol，1.00当量)溶解于10ml干燥的etoh中并且添加过氧乙酸(于乙酸中的32％稀释溶液；1.2当量，192ul)。将所得溶液在室温下搅拌45分钟，之后lcms显示出完全转化为对应n-氧化物。然后将反应混合物用dcm(30ml和h2o)稀释并转移到分液漏斗。用nh4oh将ph调整至ph约12，并用20ml dcm萃取3次。将有机物合并，并且经mgso4干燥，并在减压下去除，以得到粗n-氧化物。将粗n-氧化物(0.76mmol，1.0当量)溶解于10ml干燥的乙醇中，并且添加五水硫酸铜(ii)(5.0当量；950mg)，并且将溶液在65℃下搅拌16个小时，之后lcms显示出完全反应。将反应混合物用20ml dcm和h2o稀释，并且用nh4oh将ph调整至约12。将粗材料用dcm萃取3次，并且将有机物合并，经mgso4干燥，并且将挥发物在减压下去除，以得到lcms纯度》90％的粗的期望产物，所述产物用于以下步骤。
[0321]
步骤3：将来自步骤2的(丙基-m9-epx)(250mg，0.32mmol，1.0当量)、苯硼酸(61mg，0.48mmol，1.5当量)、乙酸铜(ii)(0.15g，2.5当量，0.81mmol)、分子筛(激活，0.2g)和吡啶(52μl，2当量，0.64mmol)于dcm(5ml)中的混合物在室温下在干燥空气中搅拌3天。如通过lcms判断的反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将挥发物在减压下去除。以0.5％ acoh作为改性剂，将粗料在c18柱上通过反向快速色谱法纯化。将含有期望产物的级分合并，用nh4oh将ph调整至ph约12，并用50ml dcm萃取3次，以得到游离碱(56mg，产率20％)。
[0322]
步骤4：向压力小瓶添加来自步骤3的产物(56mg，0.066mmol，1当量)和n-丙醇(2ml)，然后添加n-丙胺(65ul，0.79mmol，12当量)。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。然后将反应混合物在真空下浓缩，并且通过反相色谱法使用c18柱以1％ acoh/mecn的梯度和h2o纯化粗产物。将含有期望产物的级分冻干，以得到呈乙酸盐的期望产物(16mg，产率27％)。
[0323]
来自表e的衍生自烷基化泰拉霉素的式(1-a1)化合物(r0不同于h)可以在类似条件下以与上文针对实例e-157所示的方式类似地进行制备。通过在顺序的第一步骤中用任何其它烷基醛，如但不限于甲醛或乙醛等来替代丙醛，核氮上的烷基基团r0可以变化。类似于本文所示的其它实例，chan lam偶联步骤中的硼酸以及环氧化物开环步骤中的胺类可以变化。
[0324]
式(1-a1)的实例e-155的制备使用方案7的修改，其中在最后的步骤中用于使环氧化物开环的亲核试剂是n-丙胺，并且使得r1是h并且r2是来自用异丁醛进行的还原胺化反应的异丙基。
[0325][0326]
步骤1：在50ml圆底烧瓶中将1.0g(1.36mmol，1.00当量)的m9环氧化物溶解于10ml干燥的dmf中，并且添加2.0当量对甲氧基苯甲醛(0.332ml，2.73mmol)，然后添加1.17g三乙酰氧基硼氢化钠(stab，4.0当量，5.5mmol)。将所得溶液在40℃下加热2小时。添加另外的0.6g(2.7mmol，2.0当量)stab并且将所得溶液在40℃下加热过夜，之后lcms分析显示出起始材料被消耗了。然后将反应混合物冷却至0℃并添加5ml的nh4cl饱和溶液，并将溶液搅拌5分钟。然后将反应混合物用dcm(30ml和h2o)稀释并转移到分液漏斗。用nh4oh将ph调整至ph约12，并用20ml dcm萃取3次。将有机物合并并经mgso4干燥，并在减压下去除，以得到粗材料，通过反相色谱法在以1％ acoh/mecn的梯度和h2o洗脱的c18柱上纯化所述粗材料。将含有期望产物的级分合并，用nh4oh将ph调整至ph约12，并用50ml dcm萃取3次，以得到呈游离碱的期望产物(1008mg，87％)
[0327]
步骤2：将来自步骤1的1008mg产物(1.18mmol，1.00当量)溶解于10ml干燥的etoh中并且添加过氧乙酸(32％稀释于乙酸中的溶液；1.5当量304ul)。将所得溶液在室温下搅
拌45分钟，之后lcms显示出完全转化为对应n-氧化物。之后添加无水硫酸铜(ii)(3.0当量；566mg)，并且将溶液在65℃下搅拌4小时，之后lcms显示出与41％去苄基化产物和44％去甲基化产物完全反应。将反应混合物用20ml dcm和h2o稀释，并且用nh4oh将ph调整至约12。将粗材料用dcm萃取3次，并且将有机物合并，经mgso4干燥，并且将挥发物在减压下去除。通过反向色谱法在c18柱上以1％ acoh/mecn的梯度和h2o纯化粗料。将含有期望产物的级分合并，用nh4oh将ph调整至ph约12，并用50ml dcm萃取3次，以得到游离碱(250mg，产率25％)。
[0328]
步骤3：将来自步骤2的产物(250mg，0.30mmol，1.0当量)溶解于10ml cf3ch2oh中。添加5％ pd/c(25mg)，并且将所得浆料在球囊压h2下在40℃下氢化过夜，之后lcms显示出完全反应。在硅藻土上过滤pd/c，并将挥发物在减压下去除，以得到呈白色粉末的m8环氧化物(m8-epx)(195mg，91％)。
[0329]
步骤4：在25ml圆底烧瓶中将来自步骤3的产物(m8-epx，250mg，1.0当量，0.35mmol)溶解于5ml干燥的meoh中，并且将溶液冷却至0℃。添加丙醛(1.2当量，30ul)，然后分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(5当量，369mg)。将溶液在0℃下搅拌至室温，持续2小时，之后lcms显示出完全转化为期望产物。然后将反应混合物冷却至0℃并添加1ml的nh4cl饱和溶液，并将溶液搅拌5分钟。然后将反应混合物用dcm(30ml和h2o)稀释并转移到分液漏斗。用nh4oh将ph调整至ph约12，并用20ml dcm萃取3次。将有机物合并并且经mgso4干燥并且在减压下去除，以得到呈约80％ lcms纯度的白色固体材料的期望产物(250mg)，其用于后续的环氧化物开环。
[0330]
步骤5：将来自步骤4的产物(65mg，0.084mmol，1.0当量)、苯硼酸(21mg，0.17mmol，2.0当量)、乙酸铜(ii)(38mg，2.5当量，0.21mmol)、分子筛(激活，0.1g)和吡啶(14μl，2当量，0.17mmol)于mecn(2ml)中的混合物在40℃下在干燥空气下搅拌12个小时。如通过lcms判断的反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将挥发物在减压下去除。使用0.1％ tfa作为改性剂，通过制备型hplc对粗料进行纯化。将期望级分合并，用nh4oh调整ph至约9.8，并用dcm萃取3次。将有机层合并，经无水硫酸镁干燥，并将挥发物在减压下去除，以得到呈灰白色无定形固体的期望材料。(25mg，40％产率)。
[0331]
步骤6：向压力小瓶添加来自步骤2的产物(25mg，0.03mmol，1当量)和etoh(2ml)，然后添加n-丙胺(48ul，0.6mmol，20当量)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。然后将反应混合物在真空下浓缩，并且使用0.1％ tfa作为改性剂通过制备型hplc对粗产物进行纯化。将期望级分合并，用nh4oh调整ph至约9.8，并用dcm萃取3次。将有机层合并，经无水硫酸镁干燥，并将挥发物在减压下去除，以得到呈灰白色无定形固体的期望产物(10mg，产率42％)。
[0332]
遵循此实例，通过在顺序的第四步骤中用任何其它烷基醛或酮，如但不限于乙醛或环己酮或甲醛如苯甲醛或2-吡啶基甲醛等来替代丙醛，红霉脱氧糖胺氮上的烷基基团r2可以变化。类似于本文所示的其它实例，环氧化物可以用各种胺开环。
[0333]
式(1-a1a)的实例f-7的制备：
[0334][0335]
步骤1：将(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((3s,4s,6r,8r)-8-甲氧基-4,8-二甲基-1,5-二氧杂螺[2.5]辛-6-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮(tula-epx)(20.0g，27mmol)于甲醇(40ml)中的溶液和乙酸(1.6ml，30mmol)、六氟丙酮三水合物(0.38ml，3mmol)以及然后30％过氧化氢水溶液(0.62g，30mmol)混合在一起并且在35℃下搅拌4个小时。在如通过lcms判断起始材料被消耗之后，将反应冷却至20℃，并且添加无水硫酸铜(ii)(4.5g，29mmol)，并且将反应加热至60℃，持续1小时。在如通过lcms判断的反应完成之后，将反应混合物冷却至20℃并且添加60ml dcm和80ml h2o。用浓缩的氨水将混合物碱化至大约ph 9.8。将混合物在真空下浓缩至固体，并从丙酮/水中重结晶以得到60g白色结晶产物(m9-epx)，其纯度为lcms95％，并用于下一步骤。
[0336]
步骤2：将来自步骤1的10g(13.14mmol)m9-epx和10.9ml正丙胺(10.0当量，
131.4mmmol)于100ml 1-丙醇中的溶液加热至80℃，持续16小时。在如通过lcms分析判断的反应完成之后，将挥发物在减压下去除，然后溶解于100ml dcm和h2o中，并用nh4oh将ph调整至约9.8。将水层用dcm萃取3次，并且将有机层合并，经无水硫酸镁干燥。将挥发物在减压下去除，用1.0％ acoh作为改性剂(含0至100％ mecn的h2o)使用反向快速色谱法，以得到在c18二氧化硅上纯化的粗材料。将期望级分合并，用nh4oh调整ph至约9.8，并用dcm萃取3次。将有机层合并，经无水硫酸镁干燥，并将挥发物在减压下去除，以得到呈灰白色无定形固体的期望材料。
[0337]
步骤3：将来自步骤2的产物(250mg，0.32mmol，1.0当量)、(3,4-二甲氧基苯基)硼酸(88mg，0.47mmol，1.5当量)、乙酸铜(ii)(143mg，2.5当量，0.79mmol)、分子筛(激活，0.2g)和吡啶(51μl，2当量，0.63mmol)于dmf(5.0ml)中的混合物在室温下在干燥空气下搅拌3天。如通过lcms分析判断的反应完成后，将混合物在硅藻土上过滤，并且将挥发物在减压下去除。用1.0％ acoh作为改性剂(含0至100％ mecn的h2o)，使用反向快速色谱法在c18二氧化硅上对粗材料进行纯化。将期望级分合并，用nh4oh调整ph至约9.8，并用dcm萃取3次。将有机层合并，经无水硫酸镁干燥，并将挥发物在减压下去除，以得到呈灰白色无定形固体的期望材料。
[0338]
步骤4：在干燥的圆底烧瓶中将来自步骤3的材料(150mg，0.16mmol，1.0当量)溶解于干燥的dcm(3ml)中，并且添加dipea(69ul，2.5当量)，然后添加n-甲基-n-苯基-氨基甲酰氯(32mg，1.2当量，0.19mmol)。将混合物搅拌过夜，之后lcms分析指示所有起始材料都被消耗了。将挥发物在n2流下去除，并且通过反相色谱法使用c18柱以1％ acoh/mecn的梯度和h2o纯化粗材料。将含有期望产物的级分冻干，以得到呈乙酸盐的期望产物(99mg，产率55％)。
[0339]
来自表f的衍生自去甲基泰拉霉素的式(1-a1a)化合物(r1是甲基并且r2是h)可以通过改变chan lam偶联中的硼酸、环氧化物开环步骤中的胺和脲形成试剂在类似条件下以与上文针对实例f-7所示的方式类似地进行制备。
[0340]
来自表g的衍生自去甲基泰拉霉素的式(1-a1b)化合物(r1是甲基并且r2是h)可以通过改变chan lam偶联中的硼酸、环氧化物开环步骤中的胺和衍生自仲胺的脲形成试剂在类似条件下以与上文针对实例f-7所示的方式类似地进行制备。
[0341]
来自表h的衍生自去甲基泰拉霉素环氧化物(r1是甲基并且r2是h)或泰拉霉素环氧化物(r1和r2是甲基)的式(1-a1c)化合物可以通过改变chan lam偶联步骤中的硼酸和环氧化物开环步骤中的环状仲胺在类似条件下以与上文针对实例e-1所示的方式类似地进行制备。
[0342]
表j(注意：没有表i)中提供表a-h中呈现的实例的nmr。
[0343]
下式(1-a0)化合物使用如本文所定义的方案和制剂进行制备；示出于表a中，其中ra是h。
[0344][0345]
相应化合物名称就提供在表a下方。
[0346]
表a：式(1-a0)化合物
[0347]
[0348]
[0349]
[0350][0351]
对于至少一个brd菌株，
*
mic≤64μg/ml
[0352]
表a实例名称：
[0353]
a-1. 4-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-3-基)氧基)苯甲酰胺；
[0354]
a-2.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(4-乙氧基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0355]
a-3. 2-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-3-基)氧基)苄腈；
[0356]
a-4.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0357]
a-5.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0358]
a-6. 4-(((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-3-基)氧基)苄腈；
[0359]
a-7.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-((2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0360]
a-8.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-(喹啉-6-基氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0361]
a-9.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(4-氟苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0362]
a-10.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(2-氯苯氧基)-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0363]
a-11. 4-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-3-基)氧基)苄腈；
[0364]
a-12.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0365]
a-13.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0366]
a-14.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0367]
a-15.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-((2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0368]
a-16.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,
5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0369]
a-17.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(4-乙氧基苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0370]
a-18.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-6-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0371]
a-19.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0372]
a-20.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(3-甲氧基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0373]
a-21.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0374]
a-22.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(4-氟-3-(甲基磺酰基)苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0375]
a-23.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(4-氟苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0376]
a-24.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(异喹啉-7-基氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0377]
a-25.5-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-3-基)氧基)-2-氟苯腈；
[0378]
a-26.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,
12,14-七甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0379]
a-27.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(3-(乙基磺酰基)苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0380]
a-28.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-6-甲基-3-(喹啉-3-基氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0381]
a-29.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-((6-氯-4-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0382]
a-30.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(2-甲氧基苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0383]
a-31.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-((2-乙氧基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0384]
a-32.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-((2-乙氧基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0385]
a-33.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-((2-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0386]
a-34.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0387]
a-35.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(2,5-二甲氧基苯氧基)-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0388]
a-36. 2-(((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙
基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-3-基)氧基)苄腈；
[0389]
a-37.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-((6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0390]
a-38.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0391]
a-39. 5-(((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-3-基)氧基)-2-氟苯腈；
[0392]
a-40.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(3,4-二甲氧基苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0393]
a-41.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(3-(乙基磺酰基)苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0394]
a-42.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-((2,6-二甲氧基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0395]
a-43.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-((2,6-二甲氧基吡啶-3-基)氧基)-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0396]
a-44.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-(喹啉-3-基氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0397]
a-45.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-((6-氯-4-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0398]
a-46.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(2-甲氧基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0399]
a-47.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-6-甲基-3-(喹啉-6-基氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0400]
a-48.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(3,5-二甲氧基苯氧基)-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮。
[0401]
下式(1.1)去红霉支糖化合物使用
[0402][0403]
如本文所定义的方案和制剂来制备；其示出于表b中。相应化合物名称就提供在表下方。
[0404]
表b：式(1.1)去红霉支糖化合物
[0405][0406][0407]
表b实例名称：
[0408]
b-1.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0409]
b-2.2-(((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-3-基)氧基)苯甲酸乙酯；
[0410]
b-3.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(3-氟苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,4,10,13-四羟基-3,5,
8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0411]
b-4.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(4-氟苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0412]
b-5.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0413]
b-6.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0414]
b-7.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(3-氯苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0415]
b-8.4-(((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-3-基)氧基)苯甲酸甲酯；
[0416]
b-9.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-((3,6-二甲氧基哒嗪-4-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0417]
b-10.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0418]
b-11.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(苯并[d]噻唑-6-基氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0419]
b-12.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(5-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；以及
[0420]
b-13.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-((2-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)丙-2-基)(甲基)胺基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮。
[0421]
下式(1.1a)化合物根据本文所定义的方案和程序制备，呈现于表c中，其中r1和r3各自是甲基。相应化合物名称示出于下表。
[0422][0423]
表c：式(1.1a)化合物
[0424]
[0425]
[0426]
[0427][0428]
对于至少一个brd菌株，
*
mic≤64μg/ml
[0429]
表c实例名称：
[0430]
c-1. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0431]
c-2. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0432]
c-3. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-(4-氰基苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0433]
c-4. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-(4-氟苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0434]
c-5. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-(4-氯苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0435]
c-6. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-(3-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0436]
c-7. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-(3,4-二甲氧基苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0437]
c-8. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-(3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0438]
c-9. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0439]
c-10. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0440]
c-11. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-(苯并[d]噻唑-6-基氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0441]
c-12. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0442]
c-13. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0443]
c-14. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-(5-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0444]
c-15. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-((3,6-二甲氧基哒嗪-4-基)氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0445]
c-16. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；
[0446]
c-17. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(嘧啶-2-基)脲；
[0447]
c-18. 1-(4-氯苯基)-3-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲；
[0448]
c-19. 1-环己基-3-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲；
[0449]
c-20. 1-环丙基-3-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,
14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲；
[0450]
c-21. 1-环丁基-3-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲；
[0451]
c-22. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(嘧啶-2-基)脲；
[0452]
c-23. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-丙基脲；
[0453]
c-24. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；
[0454]
c-25. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3,3-三甲基脲；
[0455]
c-26. 1-(1,5-二甲基-1h-吡唑-3-基)-3-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲；
[0456]
c-27. 1-环丙基-3-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲；
[0457]
c-28. 1-环丁基-3-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲；
[0458]
c-29. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(嘧啶-2-基)脲；
[0459]
c-30. 1-(1,5-二甲基-1h-吡唑-3-基)-3-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲；
[0460]
c-31. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-丙基脲；
[0461]
c-32. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙
基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0462]
c-33. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0463]
c-34. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0464]
c-35. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-(喹啉-6-基氧基)四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0465]
c-36. 1-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-((2s,3r,4s,6r)-3-(3-乙氧基苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲；
[0466]
c-37. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-(3-乙氧基苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0467]
c-38. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-(2-氯苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0468]
c-39. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-3-异丙基-1,3-二甲基脲；
[0469]
c-40. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-(3-氯苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-3-环丁基-1,3-二甲基脲；
[0470]
c-41. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-((2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基
–
3-苯基脲；
[0471]
c-42. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0472]
c-43. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-(2-氯苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-3-(4-氰基苯基)-1,3-二甲基
甲酰胺；以及
[0493]
d-4. 4-乙基-n-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
[0494]
下式(1-a1)化合物使用如本文所定义的方案和制剂来制备；并且另外其中r0、r1、r2、r5、r6和环c(
±r10
)如表e内所定义。r1是甲基；并且r0是表的上部部分的h并且r0是表的下部部分的甲基；所述化合物示出于表e中。相应化合物名称就提供在表下方。
[0495][0496]
表e：式(1-a1)化合物
[0497]
[0498]
[0499]
[0500]
[0501]
[0502]
[0503]
(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0512]
e-6.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-(喹啉-5-基氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0513]
e-7.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(3-氟苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0514]
e-8.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0515]
e-9.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0516]
e-10.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0517]
e-11.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0518]
e-12.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(4-乙氧基苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0519]
e-13.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(3-乙氧基苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0520]
e-14.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(2-氯苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(2-羟基苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0541]
e-35.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-(4-硝基苯氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0542]
e-36.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(3,4-二氟苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0543]
e-37.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(4-氟苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0544]
e-38.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0545]
e-39.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-(喹啉-3-基氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0546]
e-40.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-(((1h-咪唑-1-基)氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0547]
e-41.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(3-(乙基磺酰基)苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0548]
e-42.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0549]
e-43.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0550]
e-44.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0551]
e-45. 3-(((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-3-基)氧基)苄腈；
[0552]
e-46.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-(4-(四氢吡咯-1-羰基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0553]
e-47.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-(2-硝基苯氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0554]
e-48.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(4-氟苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0555]
e-49. 2-(((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-3-基)氧基)苄腈；
[0556]
e-50.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(2-氨基苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0557]
e-51. 2-(((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-(((5-氰基噻唑-2-基)(丙基)氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-3-基)氧基)噻唑-5-腈；
[0558]
e-52.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0559]
e-53.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(2-氟-5-甲基苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,4,10-三羟
(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-((2-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0570]
e-64.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0571]
e-65.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-((1h-吲哚-7-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0572]
e-66.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-(2-(甲基磺酰基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0573]
e-67.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((苯基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0574]
e-68.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(2-甲氧基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0575]
e-69.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-6-甲基-3-(喹啉-6-基氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0576]
e-70.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-6-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0577]
e-71.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-6-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0578]
e-72.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(4-乙氧基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0579]
e-73.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(3-甲氧基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0580]
e-74.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(3,4-二甲氧基苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0581]
e-75.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(2,5-二甲氧基苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0582]
e-76.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(3-乙氧基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0583]
e-77.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-((2,6-二甲氧基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0584]
e-78.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(2-乙氧基苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0585]
e-79.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-6-甲基-3-(喹啉-3-基氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0586]
e-80.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0587]
e-81.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(4-氟-3-(甲基磺酰基)苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0588]
e-82.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(4-(1h-吡咯-1-基)苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四
氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0589]
e-83.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(2-氯苯氧基)-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0590]
e-84.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0591]
e-85.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(异喹啉-7-基氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0592]
e-86. 5-(((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-3-基)氧基)-2-氟苯腈；
[0593]
e-87.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0594]
e-88.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0595]
e-89.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(2-甲氧基苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0596]
e-90.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-(3,4,5-三氟苯氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0597]
e-91.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0598]
e-92.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(3,5-二甲氧基苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟
基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0599]
e-93.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-((6-氯-4-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0600]
e-94.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(3-甲氧基苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0601]
e-95.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-6-甲基-3-(4(吡咯烷-1-羰基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0602]
e-96.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(2-乙氧基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0603]
e-97.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0604]
e-98.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0605]
e-99.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-6-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0606]
e-100.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-((6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0607]
e-101.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0608]
e-102.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-((2-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0609]
e-103.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-(对甲苯氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0610]
e-104.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0611]
e-105. 2-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-3-基)氧基)苄腈；
[0612]
e-106.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(4-氯苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0613]
e-107.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-(((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0614]
e-108.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-((2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0615]
e-109.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-6-甲基-3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0616]
e-110. 4-(((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-3-基)氧基)苯甲酰胺；
[0617]
e-111. 4-(((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨
(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0637]
e-131.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-5-(((3-甲氧基丙基)氨基)甲基)-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0638]
e-132.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0639]
e-133.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0640]
e-134.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(3,4-二甲氧基苯氧基)-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0641]
e-135.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-((6-氯-4-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0642]
e-136.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-(((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0643]
e-137.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((苯基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0644]
e-138.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-(((1h-咪唑-1-基)氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0645]
e-139.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-(((1h-吡唑-1-基)氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0646]
e-140.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-((环丙基氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0647]
e-141.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-((环丁基氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0648]
e-142.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-5-((异丙基氨基)甲基)-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0649]
e-143.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-(((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0650]
e-144.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-(((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0651]
e-145.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0652]
e-146.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-5-(((3-甲氧基丙基)氨基)甲基)-4,6-二甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0653]
e-147.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0654]
e-148.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(苄基(甲基)氨基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0655]
e-149.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基(吡啶-3-基甲
基)氨基)-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0656]
e-150.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基(噻唑-2-基甲基)氨基)-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0657]
e-151.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0658]
e-152.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0659]
e-153.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-11-(((2s,3r,4s,6r)-3-(4-氟苯氧基)-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0660]
e-154.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(环己基氨基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0661]
e-155.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(异丁基氨基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0662]
e-156.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二乙基氨基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；以及
[0663]
e-157.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-6-丙基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮。
[0664]
下式(1-a1a)化合物根据本文所定义的方案
[0665][0666]
和程序来制备，其中r0是h，r1和r3各自是甲基，r5是h，并且r6是丙基；所述化合物示出于表f中。实例名称提供于表格下方。
[0667]
表f：式(1-a1a)化合物
[0668]
[0669][0670]
对于至少一个brd菌株，
*
mic≤64μg/ml
[0671]
表f实例名称：
[0672]
f-1. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-(4-氟苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0673]
f-2. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-(4-氰基苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0674]
f-3. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0675]
f-4. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0676]
f-5. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-(3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0677]
f-6. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-(3-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0678]
f-7. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-(3,4-二甲氧基苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0679]
f-8. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(嘧啶-2-基)脲；
[0680]
f-9. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；
[0681]
f-10. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-(2-氯苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0682]
f-11. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-丙基脲；
[0683]
f-12. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(嘧啶-2-基)脲；
[0684]
f-13. 1-环己基-3-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲；
[0685]
f-14. 1-(4-氯苯基)-3-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲；
[0686]
f-15. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十
五烷-11-基)氧基)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0687]
f-16. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3,3-三甲基脲；
[0688]
f-17. 1-环丁基-3-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲；
[0689]
f-18. 1-环丙基-3-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲；
[0690]
f-19. 1-(1,5-二甲基-1h-吡唑-3-基)-3-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲；
[0691]
f-20. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-(3-乙氧基苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0692]
f-21. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-(4-氰基苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0693]
f-22. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0694]
f-23. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲
[0695]
f-24. 1-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-((2s,3r,4s,6r)-3-(3-乙氧基苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲；
[0696]
f-25. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-(喹啉-6-基氧基)四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0697]
f-26. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-(3-氯苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-3-环丁基-1,3-二甲基脲；
[0698]
f-27. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-3-异丙基-1,3-二甲基脲；
[0699]
f-28. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
[0700]
f-29. 1-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-(喹啉-6-基氧基)四氢-2h-吡喃-4-基)-3-异丙基-1,3-二甲基脲；
[0701]
f-30.1-((2s,3r,4s,6r)-3-(2-氯苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-3-(4-氰基苯基)-1,3-二甲基脲；
[0702]
f-31. 1-((2s,3r,4s,6r)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；以及
[0703]
f-32. 1-环丙基-3-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-(喹啉-6-基氧基)四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲。
[0704]
下式(1-a1b)化合物根据
[0705][0706]
本文所定义的方案和程序来制备，其中r0是h，r1是甲基，r5是h，并且r6是丙基；所述化合物示出于表g中。实例名称提供于表格下方。
[0707]
表g：式(1-a1b)化合物
[0708][0709]
对于至少一个brd菌株，
*
mic≤64μg/ml
[0710]
表g实例名称：
[0711]
g-1.n-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2h)-甲酰胺；
[0712]
g-2.n-((2s,3r,4s,6r)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基-2,3-二氢-4h-苯并[b]
[1,4]噁嗪-4-甲酰胺；以及
[0713]
g-3.n-((2s,3r,4s,6r)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯氧基)-2-(((2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-4-乙基-n-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
[0714]
下式(1-a1c)化合物使用本文所定义的程序和方案来制备；其中r0是h并且r1是甲基；所述化合物示出于表h中。化合物名称提供于表格下方。
[0715][0716]
表h：式(1-a1c)化合物
[0717][0718][0719]
表h实例名称：
[0720]
h-1.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-(吗啉甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧
基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0721]
h-2.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0722]
h-3.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-6-甲基-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-(吗啉甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；
[0723]
h-4.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-(硫代吗啉甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-(((2s,3r,4s,6r)-6-甲基-4-(甲基氨基)-3-苯氧基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；以及
[0724]
h-5.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(4-氟苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-(吗啉甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；以及
[0725]
h-6.(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-(((2s,3r,4s,6r)-4-(二甲基氨基)-3-(4-氟苯氧基)-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2r,4r,5s,6s)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮。
[0726]
表j：示例nmr
[0727]
[0728]
[0729]
[0730]
[0731]
[0732]
[0733]
[0734]
[0735]
[0736]
[0737]
[0738]
[0739]
[0740]
[0741]
[0742]
[0743]
[0744]
[0745]
[0746]
[0747]
[0748]
[0749]
[0750][0751]
^乙酸盐
[0752]
生物
[0753]
brd病原体包含例如多杀巴斯德菌、溶血性曼氏杆菌、睡眠嗜组织菌和牛支原体。关于牛支原体是否是其它brd药剂的原发性病原体、继发性感染原或诱发因素存在着一些争论。brd的多微生物性质使得难以将特异性病原体归因于brd的个体病例，因为受影响的动物通常呈现出非特异性临床体征。brd的流行病学是公知的，其中病例发生在进入到饲养场6-10天内(图1)。因此，对于被认为有高风险患上brd的到达家牛，抗菌预防性用药(antimicrobial metaphylaxis)是常规程序。低风险家牛也可以施用肠胃外预防性用药。大环内酯类往往是施用到高风险家牛的主要抗微生物剂。
[0754]
本发明的化合物的初级筛选包含根据clsi指南通过确定微生物抑制浓度(mic)来评估类似物的抗菌活性。筛选面板包含相关brd病原体：1)溶血性曼氏杆菌(例如，12726、46571和49023，所有都是ahdrcc；和33396(atcc))；和2)多杀巴斯德菌(例如，34135和46572(均为ahdrcc)和43137(atcc))。在一些情况下，睡眠嗜组织菌(h.somni)(a700025k)病原体也包含在筛选面板中。ahdrcc菌株起源于硕腾公司(zoetis)brd/srd监测计划，并且是指动物健康发展和研究培养物收集。另外，筛选将金黄色葡萄球菌(s.aureus)(29213atcc)评估作为代表性革兰氏阳性分离菌，将粪肠球菌(e.faecalis)(19433atcc)评估作为共生革兰氏阳性胃肠道细菌，并且大肠杆菌(e.coli)(100、3110和25922(atcc))用于评估流出可能性。在确定式(1)化合物的抗菌活性时，对筛选面板brd病原体进行评估。
[0755]
最初以十一点稀释系列中64μg/ml的式(1)化合物的最高浓度筛选所有相关brd病原体。然后基于其对brd病原体的最小抑制浓度(mic)值对类似物进行表征，其中目标是对于进展》64μg/ml，并且所述类似物被认为是非抗生素化合物。如果对于溶血性曼氏杆菌菌株和多杀巴斯德菌菌株的病原体mic》64μg/ml，则式(1)化合物被认为是非抗菌的。另外，如果还针对睡眠嗜组织菌菌株对被认为是非抗菌的式(1)化合物进行测试，则mic也》64μg/ml。通常，如果类似物对于brd病原体的mic》64μg/ml，则所报道的针对金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和大肠杆菌的mic也》64μg/ml。在大多数情况下，初级筛选brd病原体mic结果》64μg/ml的本发明的化合物测试都未超过此最高浓度，因为此mic值是缺乏抗菌活性的决定因素。另外，应注意的是，表中描述的被标记为抗菌(即，mic≤64μg/ml)的一些实例实际上可能是非抗菌的，如果没有在其制备中使用的潜在残留(微小杂质)抗菌起始材料(即，泰拉霉素环氧化物、m9环氧化物、m8环氧化物或阿奇霉素)的话。如果进一步纯化实例，则在筛选面板中测试的所有菌株中，mic基本上移动上升了两个稀释度。
[0756]
体外mic模型
[0757]
通过将dmso中的化合物稀释到适当的储液浓度，以通过半自动肉汤微量稀释方法(clsi参考方法)与qc菌株和抗微生物剂一起确定最小抑制浓度(mic)，分析化合物针对一
组动物健康特异性革兰氏阳性和革兰氏阴性临床菌株的抗菌活性。具体地，将细菌在tsa w/5％绵羊血琼脂板上生长过夜，并在盐水缓冲液中稀释到mcfarland标准0.5，然后在阳离子调节的mueller-hinton肉汤中进一步稀释到大约5
×
105cfu/ml的最终浓度。将100μl接种的培养基添加到96孔板中，其中每行添加3μl连续稀释的化合物。根据菌株(参见clsi参考方法)，在5％ co2或厌氧的情况下，将细菌在35℃-37℃下在环境空气中温育18-22个小时(至多48小时)。
[0758]
体外免疫学测定
[0759]
全血测定-将新鲜的全牛血样品收集到肝素化真空采血管中。用在96个圆底孔中以不同浓度在pbs中稀释的25μl药物制备测定板，然后添加225μl血液并将板在37℃下温育4个小时。通过以1μg/ml的最终浓度向板添加25μl，用lps(或pbs用于对照)刺激细胞，并在37℃下温育18个小时。为了收集血浆，将板以2,000xg离心10分钟，并将100μl上清液转移到密封并储存在-80℃下的96孔聚丙烯板中。使用meso scale discovery(msd)平台测定样品的细胞因子(如下文所描述)。此相同msd平台用于评估直接从药物治疗的动物中收集的血浆中的细胞因子。
[0760]
细胞因子检测-msd u-plex细胞因子测定根据msd u-plex方案指南开发，并且包含针对以下的生物素化捕获抗体：牛白介素(il)-1β(伯乐公司(biorad))、牛il-6(r&d系统公司(r&d systems))和牛肿瘤坏死因子(tnf)-α(r&d系统公司)。根据制造商说明，使用ez-link磺基-nhs-生物素(赛默科技公司(thermo scientific))以1:20的激发比率对抗il-1β抗体进行生物素化。将测定校准品(翠丰集团(kingfisher))在对照肝素锂血浆中稀释到40,000pg/ml的浓度，然后4倍连续稀释到血浆中。将检测抗体按照msd快速指南缀合方案使用1:20的激发比率进行磺基标记。以以下浓度使用抗体：1μg/ml的抗il-1β、1μg/ml的抗il-6和0.5μg/ml的抗tnf-α。根据制造商的说明，使用化学发光读数对细胞因子进行定量。简而言之，将0.5ml所有生物素化抗体用稀释剂100稀释到10μg/ml，并通过添加750μl所供应的接头溶液使所述生物素化抗体与其相应接头配对，并温育30分钟，然后添加终止溶液，持续另外30分钟。然后将连接的抗体稀释10倍到终止溶液中。通过每孔添加50μl抗体溶液来涂覆板，并在室温下覆盖温育并振荡1小时。在每孔添加30μl样品或标准品并如上述温育之前，用pbs/tween20将板洗涤三次。与上述相同，在检测抗体与2％山羊和兔子血清一起添加以进行阻断并温育之前，将板洗涤三次。在添加150μl 2x读取缓冲液之前，将板洗涤另外三次，并立即在si6000仪器(msd)上读取。对于可溶性蛋白水平，使用bca蛋白质试剂盒(赛默飞世尔科技公司(thermofisher))。将细胞因子浓度(pg/ml)相对于每个样品的总蛋白质水平归一化。[bassel等人,《英国医学委员会兽医研究(bmc veterinary research)》(2020)16:168]
[0761]
通过流式细胞术表达cd163-将新鲜的全牛血样品收集到edta真空采血管中，将其放置于冰上并在收集两小时内处理。将血液以每孔30μl放置于96孔圆形底板中，添加5μl山羊血清作为阻断试剂，并将板在4℃下摇动大约15分钟。为了标记细胞，将包含抗cd14(百进生物公司(biolegend)#301854)、抗cd172a(伯乐公司#mca2041c)、抗cd163(翠丰集团#wsc0832b-100)和抗cd16(伯乐公司#mca5665f)的10μl的一组主混合抗体添加到样品中，并返回到4℃下(避光)30分钟。包含了用于荧光补偿基质的单染色对照。通过添加200μl裂解缓冲液，并在摇动时在室温下温育10分钟，去除了红细胞。然后将板以270xg离心三分钟并
去除上清液。重复此步骤，直至上清液澄清。向每个孔中添加200μl facs缓冲液以洗涤细胞，如上述进行离心，重悬于80μl facs缓冲液中，并立即在数字facs canto ii hts(bd生物科学公司(bd bioscience))流式细胞仪上读取。使用flowjo软件(bd生物科学公司)对数据进行分析。使用cd172、cd14、cd16标志物确定巨噬细胞亚群并评估cd163的表达。
[0762]
体内小鼠肺感染激发模型(鼠)
[0763]
激发微生物是多杀巴斯德菌46572。目标激发浓度是5x 102cfu/小鼠。将在胰蛋白酶大豆琼脂(tsa ii)血板上过夜生长(37℃，5％ co2)的分离菌落转移到室温脑心浸液肉汤(bhib)中。将肉汤培养物温育3.5-4个小时到对数生长中期，如在600nm(od600，0.200)处的前向光散射所测量的。将培养物离心以收集细菌沉淀物。将沉淀物重悬于bhib中并进行调整，以在0.04ml中以最高浓度提供2.7log
10
菌落形成单位(cfu)的大约浓度。激发接种物浓度通过连续稀释用于cfu计数的接种物来证实。在第-5天，接受cd-1雌性小鼠。给予小鼠标准啮齿动物饮食和随意饮水。在第0天，将细菌接种物(0.04ml)鼻内施用于每只小鼠(n＝36)。将本发明的于缓冲的(约ph 5.4)丙二醇、单硫代甘油和水溶液中的化合物通过皮下注射以20mg/kg(0.1ml)给药。从第1-10天观察动物。在第10天终止研究。另外，一些治疗组在细菌激发后6小时、24小时和48小时采样，以用于肺组织的rna序列分析。
[0764]
体内牛肺感染激发模型
[0765]
激发微生物是溶血性曼氏杆菌(osu-012103-bhi)。将激发微生物在250ml带挡板烧瓶中的100ml脑心浸液(bhi)培养基中生长，并用0.1ml解冻的储备细菌培养物进行接种。将培养物在37℃下的振荡器-温育箱中以150rpm温育过夜(约15-18小时)。过夜培养物的2ml等分试样用于以约1/3的肉汤与烧瓶总体积比率将每100ml培养基接种在含有新鲜bhi培养基的带挡板烧瓶中。将培养物在37℃下以150rpm温育约2小时至6小时。当650nm处的光密度(od)达到0.800(大约1x 109cfu/ml)时，将培养物在冰浴中冷却。将培养物离心以收集细菌沉淀物。将沉淀物重悬于磷酸盐缓冲盐水(pbs)中以达到原始吸光度值。将所得悬浮液进一步稀释到适当的激发浓度。对于每个激发剂量，将适量的储备培养物添加到预先测量体积的pbs培养基中以制备120ml剂量。稀释就在激发施用之前准备。在施用激发材料后立即将30ml量的bhi培养基或pbs输注到肺中。第-10天接受雄性(或阉)荷斯坦家牛。动物接受运送前剂量的并且a)溶血性曼氏杆菌白细胞毒素抗体滴度低于分配前的0.85s/p比率，如溶血性曼氏杆菌的白细胞毒素的血清学elisa所测定的；b)如在到达之前通过耳切口采样所确定的，持续性bvdv感染呈阴性；c)没有全身性疾病或免疫功能低下的迹象；并且d)身体健康。向动物喂食非抗生素饮食，并随意提供水。激发前动物组(n＝4只/组)在第-8天接受激发剂量(约3.3x 108cfu/剂量或约1x 109cfu/剂量)和治疗(10mg/kg)以确定最佳激发剂量。在局部利多卡因(lidocaine)麻醉后，通过塑料插管将激发材料施用到肺。治疗剂量通过皮下注射施用，并将治疗药物溶解在包括丙二醇和水的缓冲(约ph 5-6)组合物中。在第0天，对剩余的动物(n＝24/组)进行激发，并且然后用0.2、0.5、2.5或10mg/kg量的研究化合物(100mg/ml)进行处理。在研究持续时间内评估动物的疾病临床体征，所述研究在第6天终止。对肺进行擦拭以发现细菌的存在，并基于所确定的总体肺受累％和呼吸道严重程度对肺病变进行评分。
[0766]
体内时间研究
[0767]
进行了临床和基因组学时间研究，以模仿导致brd发展的典型管理家牛实践。设计
包含广泛的纵向基因组学采样，包含气道，以及全面的临床评估，其中目的是将疾病机制与临床表型联系起来。如标准临床评分标准所评估的，研究导致了20％的典型brd发病率。为了进行数据分析，根据饲养场标准基于临床体征、肺病变和治疗资格，将动物分配到表型组。所述研究作为框架来解释在到达饲养场的典型干预点时导致健康、亚临床和患病动物的生物学过程。例如，对类似于到达饲养场的时间时(当药物施用经常发生，但在呈递全brd之前)收集的鼻咽拭子的全转录组rna测序数据进行的比较可以与来自研究结果的已知临床结果保持一致。
[0768]
研究证实，与教理相反，与有brd风险的家牛在运送时和运送后饲养场到达时间点所经历的应激相关的先天性炎性通路上调。不论最终的临床结果，但在几乎所有动物都看到了此升高的炎性状态。对综合数据的另外分析揭露，进展到患上brd的动物的气道中表达的先天性炎性通路特征继续升高，而健康和亚临床动物(健康队列)在几天内显示出炎性信号的自我调节减少(图2)。
[0769]
重要的是，在brd动物队列中，在第4-6天存在未解决的恶化炎症状态，这导致睡眠嗜组织菌和溶血性曼氏杆菌的差异性细菌受累以及向全brd疾病复合症的过渡。通过rna序列分析证实，从第-1天至第4天，健康队列和患病队列两者均的病毒和细菌暴露均类似。健康队列(无疾病和亚临床)能够在第0天或第1天早期解决炎症状态。brd(患病)队列没有解决病理性炎症，并进展到全brd复合症。典型的brd相关微生物(牛支原体、睡眠嗜组织菌和溶血性曼氏杆菌)的显著增加直到在第4-6天未能解决先天性炎性通路之后才被检测到。据信，正是未解决的、转化为慢性炎性过程使得能够进展到全brd复合症。
[0770]
根据此时间研究，确定了干预通路。这些包含模式识别受体(prr)tlr-4激活、炎性小体信号传导、nf-κb和stat转录，其目标在于减少疾病发作前的病理性先天性炎性级联。一些关键的炎性细胞因子包含il-1β、il-6、il-8、il-17、il-10、il-36、ifn-γ和tnf-α，其中许多炎性细胞因子通过体外基于细胞的测定和离体牛感染模型进一步证实。所述研究还用于鉴定与疾病严重程度相关的生物标志物(cd163、il-6和触珠蛋白)。
[0771]
在到达饲养场时从有风险的小牛中收集血浆样品，评估细胞因子水平。如通过七天临床评分所评估的，数据与最终疾病(brd)相关。在队列中，有14只动物是健康的，并且24只动物被诊断为患有brd。如针对brd病因和发病机制所预测的，nf-κb介导的细胞因子，包含il-6在将患上临床brd的动物中最高。有趣的是，在到达时与未进展为临床brd的动物相关的动物中的较高水平的ifn-γ之间存在相关性(图3)。此数据进一步证明，在到达饲养场时小牛的一些促炎细胞因子(il-6和il-8)水平升高与不良的临床结果相关，而小牛的ifn-γ，即与病原体清除相关的细胞因子增加则与保持健康相关并且不会进展为brd。
[0772]
体外研究
[0773]
本发明的化合物对于溶血性曼氏杆菌和多杀巴斯德菌的多种brd致病性细菌菌株以及来自包含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和粪肠球菌的其它被认为非抗菌的致病性细菌菌株具有mic值(即mic》64μg/ml)。细菌菌株包含以下：大肠杆菌(a25922k/t、w3110wt、ag100t、ag100at)；粪肠球菌(a19433k/t)；溶血性曼氏杆菌(12726k、46571k/t、a33396k/t、49023t等)；多杀巴斯德菌(46572k、43137k、34135t等)和金黄色葡萄球菌(a29213k/t)。k和t表示两个不同研究位点位置处的特定菌株。除了本发明的几种化合物外，大多数化合物针对brd致病性菌株(即非抗菌)的mic值》64μg/ml，并且针对非brd菌株也是如此。
[0774]
相比之下，针对相同的溶血性曼氏杆菌菌株和多杀巴斯德菌菌株，加米霉素的mic值的范围分别为约0.5-1μg/ml和1-2μg/ml；并且针对睡眠嗜组织菌菌株，mic值的范围为约0.25-8μg/ml。针对相同的睡眠嗜组织菌菌株，氟苯尼考和恩诺沙星的mic的范围分别为0.12-2μg/ml和《0.06-1μg/ml；从而清楚地表明其对这些细菌菌株的抗菌潜力。另外，泰拉霉素(tula)和m9针对以下细菌分离菌的mic(μg/ml)示出于表1中。
[0775]
表1：针对细菌分离菌的比较性mic(μg/ml)
[0776][0777]
*
指示牛功效激发菌株
[0778]
**
指示鼠功效激发菌株。
[0779]
总之，表a-h中呈现的非抗菌化合物证实对brd临床相关致病性菌株(溶血性曼氏杆菌和多杀巴斯德菌)缺乏体外活性，并且已经确定缺乏针对迄今为止所测试的所有动物源性细菌的临床相关mic。
[0780]
本发明的化合物与母体大环内酯类共享最常描述的免疫作用，包含调节促炎细胞因子产生和粒细胞的运输/命运。已经观察到本发明的化合物的il-1β、il-6和tnfα减少，并且与阳性临床结果(小鼠鼠)相关。因此，本发明的化合物的潜在机制很可能是广谱调节先天性炎性应答。
[0781]
利用单细胞类型的早期体外系统在其证明化合物的免疫调节作用的能力方面取得了微不足道的成功。这表明需要更复杂的多细胞系统来概括受影响的免疫通路。因此，以lps作为刺激物(tlr-4激动剂)并且以il-1β和tnf-α为读出数，开发了新鲜的全牛血测定。针对阳性对照评估本发明的化合物抑制lps诱导的il-1β和tnf-α的能力，作为对靶向通路的相对功效和调节的总体评估。
[0782]
第二免疫调节体外测定评估了本发明的化合物在牛肺泡巨噬细胞中用于磷脂病的可能性。磷脂病测定用作用于评估细胞摄取的方便方法。此测定利用了英杰公司(invitrogen)的可商购获得的hcs lipidtox检测试剂盒与incucyte实时荧光读取仪来观察基于化合物浓度的ec
50
和磷脂病谱中的变化(表2)。导致免疫标志物的“》”值的化合物表明发生了一些内在模型效果，使得ic
50
和/或os结果不能够准确确定。在相同测定中，鼠腹膜内巨噬细胞还用于评估与小鼠功效结果潜在相关的物种变异性。牛全血测定和磷脂病测定的组合使得排序能够进展到鼠激发模型中的体内测试。
[0783]
表2：免疫调节测定结果
[0784]
[0785][0786]
表2中呈现的结果证实，如与类似浓度药物(250μm)的m9相比，tnfα和il-6对于本发明的化合物的抑制显著增加。对于m9，500μm的最高剂量不足以确定il-1β的过度刺激，这被记录为不适用(n/a)。增强的应答表明在il-1β细胞因子的浓度在指示的药物浓度下增加。当化合物超出范围(高浓度)并刺激细胞毒性信号时，通常会观察到这一点。支持此假设的另外的数据包含在小鼠中使用多杀巴斯德菌感染的鼠研究。例如，当纵向收集气道组织并进行转录组学分析评估时，m9具有临床有效性。实例a-13和b-4也被认为具有临床有效性。使用这些结果，评估了与一些关键brd通路(prr、细胞因子、stat)和细胞串扰活性相一致的特异性转录表达已证实的调节因子。
[0787]
tnfα是细胞信号传导蛋白，即细胞因子，当以过量上调的量产生时，其在全身性炎症中起着关键作用。在牛全血体外筛选测定中，tnfα的抑制是由脂多糖(lps)刺激所诱导的，并且是如通过半数最大抑制浓度(ic
50
)所测量的，其被认为是用本发明的化合物预处理时免疫调节效力的主要生物标志物。il-1β是炎症应答的介质，并且参与包含增殖、分化和凋亡的许多细胞活动。il-1β还在细胞应激或细胞毒性或在tlr刺激时释放。在牛全血测定中，测试化合物浓度增加时il-1β释放的刺激被视为如通过测试化合物诱导的可能细胞毒性信号。为了根据体外测定估计治疗指数，利用了tnfαic
50
(免疫调节效力)与感知到的细胞毒性浓度(il-1β释放或过度刺激)之间的差异。在假设足够的治疗指数》2的情况下，较低的
tnfαic
50
将表明体内总mg/kg剂量较低。随着体外测定指数接近1，建议免疫调节与细胞毒性之间的平衡差距将很小以在体内达到有效剂量。
[0788]
由于其概括brd的关键组分的能力，利用了用于鉴定化合物的筛选测定。包含tlr和下游转录因子nfkb的通路的激活与brd中的疾病状态相关。这些通路的调节或缓解与疾病保护相关，并且因此抑制通路激活的标志物用于鉴定所关注的化合物。脂多糖(lps)是细菌膜(包含溶血性曼氏杆菌和多杀巴斯德菌，其与毒力相关)的组分，其与cd14和toll样受体4(tlr4)结合并通过其发出信号。这些受体在巨噬细胞上表达，所述巨噬细胞是表达cd163(brd疾病标志物)的细胞类型，并且所述受体与病理生物学brd相关。在lps结合发生之后，通过nfκb的信号传导导致包含il-1β、il-6和tnf-α的细胞因子的上调，这与包含brd的许多不同疾病相关。减少nfκb-调节的细胞因子是经常用于具有病理生物学的炎症组分的疾病的方法。新的理解是所述炎症，以及具体地il-1β、il-6和tnfα、是brd病因的组分。
[0789]
小鼠鼠研究
[0790]
基于筛选面板中对于所有细菌菌株都显著增加的mic(目标》64μg/ml)，选择本发明的化合物以用于进展到鼠功效及更高。此评估与等于或优于m9的体外免疫调节效力进行组合，对于两种细胞因子tnf-α和il-1β，ic
50
约250μm，并且对于磷脂病的ec
50
≤3.74mm。
[0791]
优化了鼠功效模型(多杀巴斯德菌激发)，并且推动治疗组规模，以能够观察到免疫调节化合物的存活期在统计学上显著增加到预期范围。实验设计是随机的完整块设计。单独鉴定小鼠，并且将治疗组在笼子内混合，其中每个治疗组在笼子中相等地表示。死亡率是主要变量。使用具有固定的治疗效果和随机块效应的广义混合模型分析死亡率数据。还使用sas phreg(存活期分析)程序分析存活期时间，以检查治疗组与对照组之间是否存在显著差异。在此模型中以20mg/kg的剂量测试了本发明的许多化合物和m9(阳性对照)(表3)。基于研究之间激发接种物和感染率的变化，无治疗对照的典型存活期％在0-20％的范围内。与m9的mic(8μg/ml)相比，所测试的类似物对激发菌株的mic≥64μg/ml。小鼠对m9的存活期为约90-100％，从而进一步支持了其针对细菌菌株的残留抗菌性质。相对于媒剂(
“‑”
对照)和m9(“ ”对照)存活期数据，协调的存活期占存活期％的比例(表3)。“*”表示对于多杀巴斯德菌激发菌株的mic≤64μg/ml(46572k)；并且存活期也可能部分归因于抗菌活性。
[0792]
表3：小鼠鼠存活期％
[0793]
实例编号存活期％实例编号存活期％a-261f-1935b-40h-38b-61h-1136c-133h-1359c-254h-3944c-1212h-640c-268i-24c-300i-411e-157i-1311e-236i-2111
e-337i-2539e-836k-70e-3022
ꢀꢀ
e-11122
ꢀꢀ
e-11253
ꢀꢀ
[0794]
在一项鼠多杀巴斯德菌鼻内激发研究中，在细菌激发(5x 103cfu/小鼠)之后18小时通过皮下注射向小鼠施用泰拉霉素(16mg/kg；t02)、m9(32mg/kg；t03)或头孢噻呋(9mg/kg；t04)，以用于肺组织rna序列分析。与安慰剂的0％相比，在第7天针对t02、t03和t04的存活期分别是约80％、50％和90％。来自总肺组织rna序列分析的差异基因表达指示，针对t03，至少226个独特基因被上调或下调(具有重要意义)。来自这些独特基因的独创性通路分析的结果预测了相关通路的主要上游调节因子。基于与给定上游调节因子相关的在同一方向上被调节的基因数量来分析数据。激活z评分为2或更大被认为是显著的，并且方向变化由 (激活)或
–
(抑制)来指示。前5种通路包含：il-9信号传导、糖皮质激素受体信号传导、催乳素信号传导、jak stat信号传导和il-17信号传导。前6种上游调节因子(激活z评分)包含：脂多糖(-6.725)、tnf(-4.669)、ifnγ(-5.759)、il-1β(-5.947)、stat1(-2.787)和poly rl:rc-rna(-5.289)。尽管此研究是在鼠模型中进行的，但被鉴定为由m9调节的靠前上游调节因子与自然疾病研究中鉴定的作为brd关键介质的通路几乎无处不在地重叠，并且因此正在调节brd病理生物学中高度相关的通路。
[0795]
使用上述全血测定进行单个细胞rna测序，证实了药物诱导的蛋白细胞因子表达的变化，以通过本发明的化合物进一步证实细胞类型和通路调节。全血含有多种类型的免疫细胞，包含骨髓源性细胞(例如，嗜中性粒细胞和巨噬细胞)和淋巴源性细胞(例如，t细胞和b细胞)两者以及进一步分化的细胞类型特定亚群。将具有转录相似性的细胞聚类在一起，并基于标志物参考列表预测同一性，所述列表针对所建立的基于牛抗体的标志物面板进行靠前的差异表达基因交叉检查。在30分钟、4小时和20小时刺激时(lps，如上文所描述的)对样品进行测序，其中在20小时时观察到相对最大的变化。差异表达值最大的基因包含但不限于如il-1β等细胞因子、如cxcl2和cxcl8等趋化因子以及干扰素刺激的基因(isg)家族成员(数据未示出)。
[0796]
集中于药物影响相关性中鉴定的细胞簇，显著调节的基因列表(经调整的p《0.05和绝对对数(变化倍数)》0.25)用于确定相关通路的预测上游调节因子。这些调节因子包含(但不限于)brd中假设的病理学通路的核心组分，如tnfα、lps(tlr4激动剂)、nfκb、il-1β和il-6。如先前所描述的，brd中这些炎性通路减轻的增加与积极的临床结果相关。在此实验系统中，施用lps以激活在有brd风险的小牛中所观察到的炎性通路，并且全转录组测序用于确定对这些关键通路的药物作用。在骨髓细胞群、嗜中性粒细胞/激活的巨噬细胞簇和单核细胞簇内，药物减轻了上述大多数炎性通路的激活。在b淋巴细胞群内，药物减轻了所鉴定的几乎所有靠前通路调节因子内的lps诱导的激活。此结果是有意义的，因为此处所描述的prr相关通路在骨髓细胞群与b细胞之间一致地表达(两者都可以充当专业的抗原呈递细胞)。t细胞表达prr家族的程度要小得多，因此药物靶向的通路在此细胞类型中受影响较小。有趣的是，通过药物在刺激(在骨髓细胞簇和t细胞簇内)的背景下增加的通路调节因子组表示了通常与针对病毒型病原体、干扰素和stat(其为干扰素家族的信号传导分子)的免
疫力相关的通路。此结果扩展了上述描述的作用机制，其中药物减轻了与细菌过程病理生物学相关的先天性促炎通路恶化，还可以上调对已知是brd的主要组分的病毒病原体的免疫防御。
[0797]
在天然牛呼吸道疾病研究中，利用抗微生物活性降低的去甲基泰拉霉素代谢物m9。功效的主要临床终点是在14天的观察期内治疗失败/成功。在到达饲养场时对临床上正常的处于中度brd风险的小肉牛(150-200kg)进行给药。动物(n＝114只/组)接受盐水(t01)、5mg/kg m9(t02)、或10mg/kg m9(t03)或zactran(t04)。t01、t02、t03和t04组的失败％分别为43％、19.3％、8.8％和29.8％。在尸检时收集细菌分离菌并评估mic(表4)。在单独的pk研究中，10mg/kg给药后的最大血浆浓度为5μg/ml。基于观察到的mic(表4)和最大血浆浓度，假设m9的残留mic活性不负责显著的总体结果，并且功效主要是由于m9的免疫调节作用。m9在自然brd感染研究中显示出功效，其中在减少肺病变和治疗失败(姿势、直肠温度和呼吸率/呼吸运作和鼻/眼排出物)中，与未经处理的对照组相比，显示出统计学优势。然而，正如对于一些brd细菌分离菌可以观察到的，m9具有抗菌(即mic《64μg/ml)特性。
[0798]
表4：所回收的分离菌的mic：天然牛呼吸道疾病研究
[0799][0800]
为了评估免疫调节作用和潜在的生物标志物，牛溶血性曼氏杆菌(菌株：osu-012103-bhi)气管内肺激发模型研究是在存在和不存在细菌激发和比较剂的情况下利用m9治疗完成的。重要的是，应注意，m9针对激发菌株的mic》64μg/ml，表明观察到的作用主要是通过免疫调节并且没有减少细菌激发。在第-1天通过皮下注射向动物施用0.05ml/kg盐水(t01)、10mg/kg m9(t02)、2.5mg/kg draxxin(t03)和10mg/kg m9(t04)。剂量基于体重。除了t04外，动物在第0天进行激发。在整个研究期间纵向收集血液，以用于生物标志物评估面板(例如，il-6和cd163)，包含治疗前的两个基线样品。研究结果呈现于表5和图4中。图4a描绘了各个动物针对肺病变％评分的il-6蛋白的曲线下面积浓度，并且图4b描绘了各个动物针对肺病变％评分的cd163变化倍数曲线下面积。数据表示为针对il-6蛋白(以pg/ml表达的免疫测定)和cd163(相对于基线的流式细胞术平均荧光强度(mfi)的变化倍数)的曲线下面积(auc)的肺病变％评分。在两种测定中，2倍变化通常被认为是相关的。
[0801]
表5：m9气管内肺激发研究
[0802][0803]
il-6升高，并且与升高的直肠温度(数据未呈现)和死亡率相关。m9和显著降低了il-6水平，这也与动物总存活期或疾病进展相关。cd163受体表达遵循动物的在几
天内显示出brd的临床体征的初始先天性炎性级联信号传导。cd163在单核细胞/巨噬细胞上的表达增加与全血纵向采样的临床疾病进展相关。m9减轻cd163表达中的病理学增加。
[0804]
总之，与溶血性曼氏杆菌激发模型中的盐水(t01)相比，在自然brd感染中，m9显示出统计学上显著的功效。在单独的研究中，10mg/kg的m9在减少肺病变(20％相对于31％，p＝0.023)和死亡率(13％相对于38.9％，p＝0.025)方面，显示出相对于盐水的统计学优势。另外，观察到与所提出的机制一致的生物标志物的减少。然而，m9针对靶向病原体的残留抗菌活性(mic≤64μg/ml)与非抗生素免疫调节剂谱(》64μg/ml)不符。
[0805]
在第二气管内激发研究中，以0.01mg/kg(t02)、0.05mg/kg(t03)或0.1mg/kg(t04)的剂量向家牛(n＝24只/组)施用皮下剂量的非抗菌e-112；或者所述家牛接受0.05ml/kg盐水(t01)或10mg/kg剂量的m9(t05)。t01组、t02组、t03组、t04组和t05组的死亡率(％)分别为54.2、45.8、41.7、20.8和12.5。相比之下，t01与t04在0.20的显著性水平处的p值为0.0225。t04和t05没有显著不同。相应肺病变评分为41、39、41、27和29。与对照相比，接受0.1mg/kg剂量e-112的家牛显示出显著改善(p＝0.0225)，并且肺病变量较低。t04在其剂量比t05(m9)的剂量低100倍的情况下与t05相当，还针对溶血性曼氏杆菌具有抗菌特性。
[0806]
药物结合配偶体作为潜在的生物学靶标
[0807]
本文所提供的相对于本发明的化合物的免疫机理活性的数据与本文所呈现的已发现在brd病理生物学中重要的通路一致。与天然存在的疾病发作相关的关键通路包含nfκ、tlr4(通常由其激动剂表示，如lps)、jak-stat、tnfα和il-1β。这些通路的下游信号传导导致诱导如tnfα和il-1β以及il-6等促炎细胞因子和如cxcl8等趋化因子。这些相同的通路以及其相应组分在体外和体内均由这些化合物调节。另外，已知参与这些通路的细胞类型包含巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞，所述细胞类型已用于通过全血lps刺激形式(体外和离体)证实药物诱导的基因表达、细胞因子表达和细胞表面受体激活的变化。除了典型的免疫细胞之外，组织驻留的上皮细胞和内皮细胞可以表达先天性免疫受体并激活典型通路。
[0808]
为了进一步表征本发明的化合物的直接活性，进行了用于鉴定药物直接结合宿主配偶体的实验，其中目的是鉴定潜在的生物学靶标。将牛原代细胞(外周血单核细胞[pbmc]和多形核细胞[pmn/嗜中性粒细胞])和组织(气管、肺)蛋白匀浆与m9和大环内酯类、加米霉素混合作为比较剂。允许使用异质组装方法(向列型蛋白质组织技术，npot；inoviem科学公司)；和传统的蛋白质印迹形成组织相互作用，以确定与化合物结合的天然结构蛋白质。与加米霉素相比，质谱法分析鉴定了参与与m9进行的相互作用的八种蛋白质。抗菌大环内酯类加米霉素用作比较剂以区分与m9的特异性结合。这些蛋白质被认为是药物的直接结合配偶体或密切参与药物：靶标相互作用(表6)。
[0809]
为了进一步明确结合配偶体鉴定，使用了表面等离子体共振(spr)技术。lcn2和slamf9在与brd中的骨髓细胞胞内隔室和患病组织位点的ph水平一致的ph水平下被鉴定为直接结合靶标。与用于治疗brd的大环内酯类抗生素加米霉素相比，这些靶标是此药物所独有的。这两个靶标都符合免疫作用机制与在brd的失调中具有关键作用且由m9调节的通路相关的范式。lcn2在toll样受体(tlr)激活时由嗜中性粒细胞表达，并且是先天性炎性应答的组分。药物与lcn的结合表明与嗜中性粒细胞的直接相互作用和对嗜中性粒细胞的作用。迄今为止，关于slamf9的信息很少。其是被认为缺乏信号转导能力的信号衔接子蛋白质家
族的成员。最近的研究证实，slamf9可以调节lps诱导的巨噬细胞的tnf应答并影响细胞功能。这一发现与本发明的化合物所证实的免疫作用高度一致，从而进一步证实与关键的先天性炎性通路的相互作用。
[0810]
表6：药物/蛋白质结合配偶体鉴定
[0811][0812]
kd是用于呈现药物/靶标亲和力的平衡解离常数。通过表面等离子体共振(spr)测量与药物相关的经鉴定的靶标以定义kd。如表中可以看到的，在生物学相关ph下，对于lcn2和slamf9具有良好的药物/靶标结合；而对于nlrx1、lpo和tlr4的结合是间接的。
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