作为ACSS2抑制剂的被酰胺官能取代的缩合的吡啶衍生物的制作方法

技术特征：
1.式i-a、i-b或i-c的酰胺衍生物其中彼此独立地r1表示ar
a
或hetar
a
；r2表示ar
b
或hetar
b
；r3表示c
1-6-脂族或-o-c
1-6-脂族；r4表示h、d、c
1-6-脂族或-o-c
1-6-脂族；r5表示h、d、c
1-6-脂族、-o-c
1-6-脂族或卤素；r6表示hetar
c
或-ch
2-hetar
c
；ar
a
为具有5、6、7、8、9、10、11个环碳原子的单芳基或二芳基，其中该芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
和/或r
a5
取代；ar
b
为具有5、6、7、8、9、10、11个环碳原子的单芳基或二芳基，其中该芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基r
b1
、r
b2
、r
b3
、r
b4
和/或r
b5
取代；hetar
a
为具有5、6、7、8、9、10、11个环原子的单环或二环杂芳基，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个是选自n、o和/或s的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
和/或r
a5
取代；hetar
b
为具有5、6、7、8、9、10、11个环原子的单环或二环杂芳基，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个是选自n、o和/或s的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基r
b1
、r
b2
、r
b3
、r
b4
和/或r
b5
取代；hetar
c
为具有5、6、7、8、9、10、11个环原子的单环或二环杂芳基，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个是选自n、o和/或s的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基r
c1
、r
c2
、r
c3
、r
c4
和/或r
c5
取代；r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
、r
a5
、r
b1
、r
b2
、r
b3
、r
b4
、r
b5
、r
c1
、r
c2
、r
c3
、r
c4
、r
c5
彼此独立地为h、d、卤素、c
1-6-脂族、-o-c
1-6-脂族；卤素表示f、cl、br或i；或其任何衍生物、任何n-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物。
2.根据权利要求1所述的酰胺衍生物，或其任何衍生物、任何n-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中r1和r2具有相同的含义。3.根据权利要求1所述的酰胺衍生物，或其任何衍生物、任何n-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中r1和r2具有不同的含义。4.根据前述权利要求中任一项所述的酰胺衍生物，或其任何衍生物、任何n-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中ar
a
为苯基，其可以是未取代的或被r
a1
和/或r
a2
单-或二取代，其中r
a1
和/或r
a2
如前述权利要求中任一项所定义；或为三氘苯基、四氘苯基或五氘苯基；ar
b
为苯基，其可以是未取代的或被r
b1
和/或r
b2
单-或二取代，其中r
b1
和/或r
b2
如前述权利要求中任一项所定义；或为三氘苯基、四氘苯基或五氘苯基；hetar
a
为具有5或6个环原子的单环杂芳基或具有10个环原子的双环杂芳基，其中所述环原子中的1或2个是选自n、o和/或s的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基r
a1
和/或r
a2
取代；hetar
b
为具有5或6个环原子的单环杂芳基，其中所述环原子中的1或2个是选自n、o和/或s的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基r
b1
和/或r
b2
取代。5.根据权利要求4所述的酰胺衍生物，或其任何衍生物、任何n-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中r
a1
、r
a2
、r
b1
、r
b2
彼此独立地为h、d、f、cl、c
1-4-脂族、-o-c
1-4-脂族。6.根据前述权利要求中任一项所述的酰胺衍生物，或其任何衍生物、任何n-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中彼此独立地r3表示取代或未取代的c
1-4-烷基；r4表示h；r5表示h、c
1-4-烷基、-o-c
1-4-烷基、f或cl。7.根据前述权利要求中任一项所述的酰胺衍生物，或其任何衍生物、任何n-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，
其中r6表示-ch
2-hetar
c
或hetar
c
；hetar
c
为具有5或6个环原子的单环杂芳基，其中所述环原子中的1、2或3个是选自n、o和/或s的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基r
c1
和/或r
c2
取代；r
c1
、r
c2
表示h或取代或未取代的c
1-4-烷基，其中r
c1
和r
c2
中的至少一个不是h。8.根据前述权利要求中任一项所述的酰胺衍生物，或其任何衍生物、任何n-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中r6表示hetar
c
；hetar
c
为具有5个环原子的单环杂芳基，其中所述环原子中的2或3个是选自n和/或o的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或被一个取代基r
c1
取代；r
c1
表示乙基、2-氨基乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基。9.根据前述权利要求中任一项所述的酰胺衍生物，或其任何衍生物、任何n-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中彼此独立地r3表示甲基、乙基、2-二甲基氨基乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基；r4表示h；r5表示h、甲基、乙基、甲氧基、f或cl；r6表示hetar
c
；ar
a
为苯基；单-、二-、三-、四-或五氘苯基，优选五氘苯基；氟苯基，优选2-氟苯基；甲基苯基(甲苯基)，优选2-甲基苯基；甲氧基苯基，优选2-甲氧基苯基；二氟甲氧基，优选4-二氟甲氧基；4-二氟甲氧基-2-氟苯基；ar
b
为苯基；单-、二-、三-、四-或五氘苯基，优选五氘苯基；氟苯基，优选2-氟苯基；甲基苯基(甲苯基)，优选2-甲基苯基；二氟甲氧基，优选4-二氟甲氧基；hetar
a
为甲基吡唑基，优选1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基；噻吩-2-基、噻吩-3-基；甲基噻吩基，优选5-甲基噻吩-2-基；噻唑基，优选1,3-噻唑-2-基；吡啶基，优选吡啶-2-基；嘧啶基，优选嘧啶-4-基；哒嗪基，优选哒嗪-3-基；喹啉基，优选喹啉-2-基；hetar
b
为噻吩-2-基、噻吩-3-基；甲基噻吩基，优选5-甲基噻吩-2-基；吡啶基，优选吡啶-2-基；hetar
c
为乙基吡唑基，优选1-乙基吡唑-3-基、1-乙基吡唑-4-基；羟乙基吡唑基，优选1-(2-羟乙基)吡唑-4-基；甲氧基乙基吡唑基，优选1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基；乙基咪唑基，优选1-乙基-1h-咪唑-4-基；乙基噁唑基，优选4-乙基-1,3-噁唑-2-基、5-乙基-1,3-噁唑-2-基；乙基三唑基，优选1-乙基-1h-1,2,4-三唑-3-基、2-乙基-2h-1,2,3-三唑-4-基；氨基乙基三唑基，优选1-(2-氨基乙基)-1h-1,2,4-三唑-3-基；羟乙基三唑基，优选1-(2-羟乙基)-1h-1,2,4-三唑-3-基；甲氧基乙基三唑基，优选1-(2-甲氧基乙基)-1h-1,2,4-三唑-3-基；乙基噁二唑基，优选5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基。
10.根据前述权利要求中任一项所述的酰胺衍生物，或其任何衍生物、任何n-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中所述酰胺衍生物选自在表1(其分成表1a、1b、1c和1d)中所示的化合物。11.根据权利要求1-10中任一项所述的酰胺衍生物，或其任何衍生物、任何n-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其用作药物。12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其任何衍生物、任何n-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其用于预防和/或治疗通过抑制acss2受影响的医疗病况或疾病。13.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其任何衍生物、任何n-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其用于预防和/或治疗选自以下的医疗病况或疾病：癌症，特别是肿瘤，包括实体瘤；炎性病症或疾病，特别是克罗恩病、溃疡性结肠炎、特发性肺纤维化、肌营养不良、类风湿性关节炎和系统性硬化症(硬皮病)；神经组织生成病症或疾病，特别是亨廷顿舞蹈病；脂质代谢病症，例如nash(非酒精性脂肪性肝炎)、nafld(非酒精性脂肪肝病)、脂肪肝病；病毒感染，例如被巨细胞病毒感染；创伤后应激障碍(ptsd)；双相性精神障碍、抑郁、图雷特综合征、精神分裂症、强迫症、焦虑症、惊恐症、恐怖症、对例如酒精、烟草、阿片样物质的成瘾、镇静剂、催眠药、抗焦虑药、可卡因、大麻、苯丙胺、迷幻剂、吸入剂、苯环己哌啶、冲动控制障碍、行为成瘾。14.药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种根据权利要求1-10中任一项所述的酰胺衍生物，或其任何衍生物、任何n-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，以及药学上可接受的载体。15.根据权利要求14所述的药物组合物，其进一步包含第二活性成分或其任何衍生物、n-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及前述的每一种的药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中该第二活性成分不是如权利要求1-10中任一项所定义的式i-a、i-b或i-c的酰胺衍生物。16.套装(试剂盒)，其包含以下的单独的包装：a)有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的式i-a、i-b或i-c的酰胺衍生物，或其任何衍生物、任何n-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物；和b)有效量的其它活性成分，所述其它活性成分不是如权利要求1-10中任一项所定义的式i-a、i-b或i-c的酰胺衍生物。17.用于制造根据权利要求1-10中任一项所述的式i-a、i-b或i-c的酰胺衍生物的方法，或其任何衍生物、任何n-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，所述方法的特征在于(a)通式ii-a的羧酸
其中r1、r2、r3、r4和r5如权利要求1-10中任一项所定义，经受与式iii的化合物的酰胺化反应：r
6-nh2(iii)其中r6如权利要求1-10中任一项所定义，任选地在合适的催化剂存在下，以产生式i-a的酰胺衍生物：其中r1、r2、r3、r4、r5和r6如权利要求1-10中任一项所定义；或者(b)通式ii-b的羧酸其中r1、r2、r3、r4和r5如权利要求1-10中任一项所定义，经受与式iii的化合物的酰胺化反应：r
6-nh2(iii)其中r6如权利要求1-10中任一项所定义，任选地在合适的催化剂存在下，以产生式i-b的酰胺衍生物：
其中r1、r2、r3、r4、r5和r6如权利要求1-10中任一项所定义；或者c)通式ii-c的羧酸其中r1、r2、r3、r4和r5如权利要求1-10中任一项所定义，经受与式iii的化合物的酰胺化反应：r
6-nh2(iii)其中r6如权利要求1-10中任一项所定义，任选地在合适的催化剂存在下，以产生式i-c的酰胺衍生物：其中r1、r2、r3、r4、r5和r6如权利要求1-10中任一项所定义。18.式ii-a、ii-b或ii-c的羧酸
其中r1、r2、r3、r4、r5和r6如权利要求1-10中任一项所定义。

技术总结
本发明涉及取代的酰胺衍生物。这些化合物可用于预防和/或治疗若干医疗病况，包括过度增殖病症和疾病。增殖病症和疾病。


技术研发人员：L
受保护的技术使用者：雷沃医疗有限公司
技术研发日：2021.03.16
技术公布日：2022/12/5