布瑞哌唑口服混悬液的制作方法

布瑞哌唑口服混悬液
1、技术领域
1.本发明属于药物制剂领域，涉及一种包含布瑞哌唑的口服混悬液及其制备方法。
2、

背景技术：

2.精神分裂症是一组常见的病因未明的严重精神疾病，常有知觉、思维、情感和行为等方面的障碍，一般无意识及智能障碍。病程多迁延，约占精神科住院病人的一半以上，最终结果约一半左右的病人出现精神残疾，给社会以及病人和家属带来严重的负担。最新的研究认为，该病是脑功能失调的一种神经发育性障碍，复杂的遗传因素与生物及环境因素的相互作用导致了该病的发生。
3.精神分裂症已经被世界卫生组织列为引起全球疾病负担的前十种疾病之一，在任何国家都是重点防治的主要精神疾病。早在2004年，财政部等将重性精神疾病监管治疗项目列入中央补助地方卫生经费项目，成为该年度中央财政专项资金中唯一的非传染病项目。此后，我国将精神分裂症、抑郁症等列为重点防治的精神疾病。
4.布瑞哌唑(brexpiprazole)是新颖的5-羟色胺(5-ht)-多巴胺(da)活性调节剂(sdam)。在临床相关浓度下，其主要作用包括5-ht1a受体、多巴胺d2受体的部分激动活性，5-ht2a及α1b肾上腺素受体的拮抗活性。布瑞哌唑各靶点产生的药理作用如下：多巴胺d2受体部分激动剂(改善阳性和阴性症状，认知功能障碍和抑郁症状)；5-ht2a受体拮抗剂(改善阴性症状，认知功能障碍，抑郁症状，失眠)；肾上腺素α1受体拮抗剂(改善精神分裂症的阳性症状)；5-ht摄取/再摄取的抑制作用(改善抑郁症状)；5-ht1a受体部分激动剂(抗焦虑和抗抑郁活性)；5-ht7受体拮抗剂(体温调节，昼夜节律，学习和记忆，睡眠)。
[0005][0006]
2014年7月11日，布瑞哌唑片剂用于治疗精神分裂症、重度抑郁症的新药申请在美国递交。2015年7月10日在美国获得fda上市批准，规格为0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg，商品名为rexulti
tm
，上市制剂为片剂。在国内，大冢制药株式会社于2016年6月23日向中国cfda提出依匹哌唑片的进口注册申报请求，2017年12月14日获批临床。
[0007]
根据布瑞哌唑美国上市说明书，布瑞哌唑用于重症抑郁症的辅助治疗时，推荐起始剂量是一天一次0.5mg或1mg，口服，与或不与食物。滴定至每天一次1mg，然后达到每天一次2mg的目标剂量。根据患者的临床反应和耐受性，每周一次增加剂量。最大推荐日剂量为3mg。需定期评估以确定持续的需求和适当的治疗剂量。布瑞哌唑用于精神分裂症治疗时，推荐起始剂量是第1天至第4天一天一次1mg，口服，与或不与食物。目标推荐剂量是一天一次2mg至4mg，根据患者的临床反应和耐受性，从第5天到第7天每天滴定至2mg，然后在第8天滴定至4mg。推荐最大日剂量为4mg。可见，在布瑞哌唑治疗精神分裂症或重症抑郁时，通常需要调整或中断治疗，因此，为了方便单位制剂增减剂量、灵活给药，现有口服固体制剂往往具有3个或更多规格。
[0008]
中国发明专利申请cn201180035800.1中提供了一种防止活性成分颗粒在悬浮液中聚集的方法。组分为布瑞哌唑、悬浮剂、硅油、冻干保护剂，磷酸二氢钠、氢氧化钠与水，制备为一种冻干块状物，可作为注射剂使用。
[0009]
中国发明专利申请cn201280051524.2中提供了一种口服溶液的制备方法。组分为布瑞哌唑和选自乳酸、磷酸、羟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸和乙酸中的至少一种化合物，并且具有2.5-4.5的ph值。此外，口服溶液剂的制备需要加入大量的增溶剂、稳定剂，同时还需严格控制温度和ph值以维持理化稳定性。
[0010]
因此，研究一种易于给药、成本低、无菌限制少的布瑞哌唑制剂，并且可以灵活、方便地满足布瑞哌唑临床不同情形下的剂量调整所需，提高患者顺应性，更有利于精神分裂症患者疾病的治疗，是本领域亟待解决的问题。
3、

技术实现要素：

[0011]
本发明的目的是解决现有技术中存在的问题，提供了一种布瑞哌唑口服混悬液及其制备方法。
[0012]
本发明提供了一种布瑞哌唑口服混悬液，
[0013][0014]
所述混悬液ph值为4.0～8.0。所述混悬液ph值优选为5.5～7.0。
[0015]
本发明提供了一种布瑞哌唑口服混悬液，包括以下按质量浓度计的组分：
[0016][0017]
本发明所述助悬剂为黄原胶、阿拉伯胶、分散性纤维素(艾维素rc-591、cl-611)、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种，优选黄原胶与艾维素rc-591，最优选黄原胶。
[0018]
本发明所述润湿剂为聚山梨酯、泊洛沙姆、磷脂、十二烷基硫酸钠的一种或几种，优选聚山梨酯80。
[0019]
本发明所述溶剂为丙二醇或甘油；其中，所述的溶剂还具有低分子助悬作用。
[0020]
本发明所述缓冲剂为枸橼酸缓冲盐、磷酸缓冲盐。
[0021]
本发明所述防腐剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠中的一种或几种，优选羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯甲酸钠。
[0022]
本发明所述甜味剂为木糖醇、甘露醇、糖精钠、三氯蔗糖、蔗糖、阿斯巴甜中的一种或几种，优选三氯蔗糖。
[0023]
本发明所述所述矫味剂为草莓香精、樱桃香精、橙子香精、香蕉香精、薄荷醇中的一种或几种，优选草莓香精。
[0024]
本发明提供了一种布瑞哌唑口服混悬液，包括以下按质量浓度计的组分：
[0025][0026]
本发明提供了一种布瑞哌唑口服混悬液，包括以下按质量浓度计的组分：
[0027][0028]
本发明所述布瑞哌唑口服混悬液，其中，布瑞哌唑微粒粒度d(90)为5～600μm；优选为5～100μm。
[0029]
本发明所述的布瑞哌唑为无水物晶型，2θ
°
表示的粉末x-射线衍射在14.4
°
、19.1
°
、20.2
°
、21.3
°
和23.2
°
处有特征峰。更近一步的，所述的布瑞哌唑为无水物晶型，2θ
°
表示的粉末x-射线衍射在6.8
°
、14.4
°
、14.9
°
、17.4
°
、19.1
°
、20.2
°
、21.3
°
、23.2
°
、24.6
°
、25.7
°
、26.9
°
和29.5
°
处有特征峰。
[0030]
本发明还提供了一种布瑞哌唑混悬液的制备方法，包括以下步骤：
[0031]
(1)将防腐剂加入到50～60％纯化水中，搅拌溶解，制成防腐剂溶液；
[0032]
(2)将缓冲剂、甜味剂、矫味剂加入步骤(1)制得的防腐剂溶液中，搅拌溶解，备用；
[0033]
(3)在搅拌作用下，将分散于溶剂中的助悬剂加入到步骤(2)制得溶液中，将其分散均匀，制备成均匀的助悬体系；
[0034]
(4)将10～20％纯化水与润湿剂混合制备成溶液；
[0035]
(5)将微粉化的布瑞哌唑与步骤(4)中制得的溶液混合均匀，用匀浆机(匀浆速度8000～12000rpm)充分匀化后，加入到步骤(3)所得的助悬体系中，定容混匀即得。
[0036]
本发明所述的布瑞哌唑口服混悬液制备方法，其中，步骤(1)所述防腐剂为羟苯酯类，加热至70～80℃溶解；所述防腐剂为苯甲酸钠，室温溶解。
[0037]
本发明所述的布瑞哌唑口服混悬液制备方法，其中，步骤(3)所述助悬剂为艾维素rc-591或cl-611时，直接加水分散，用高剪切设备(匀浆速度10000～24000rpm)将艾维素rc-591或cl-611分散均匀。
[0038]
本发明的有益效果为：
[0039]
(1)本发明的制备得到的布瑞哌唑口服混悬液质量稳定、口感良好、便于分剂，有利于精神分裂症患者所接受；
[0040]
(2)本发明的布瑞哌唑口服混悬液制备方法简单，采用普通制剂设备即可，适合于工业化生产；
[0041]
(3)本发明的布瑞哌唑口服混悬液稳定性高，若采用触变胶，在服用时振摇10～30秒的时间，胶体消失，混悬液的粘度即下降为5～100mpa.s，方便具有吞服困难的患者使用，保证给药剂量的准确性，提高药物的安全性和有效性；
[0042]
(4)本发明的布瑞哌唑口服混悬液溶出度良好，45min溶出80％以上。
4、附图说明
[0043]
图1为布瑞哌唑原料药在37℃条件下的ph-溶解度曲线。
[0044]
图2为布瑞哌唑原料药在不同ph、37℃条件下24小时晶型稳定性图谱。
[0045]
图3布瑞哌唑原料药(无水物晶型)在不同ph、60℃条件下10天晶型稳定性图谱。
[0046]
图4为布瑞哌唑原料药(无水物晶型-二水物混合晶型)在不同ph、60℃条件下10天晶型稳定性图谱。
[0047]
图5为布瑞哌唑不同粒度的混悬剂在ph4.3介质中的溶出曲线图。
5、具体实施方式
[0048]
下面详细描述本发明的具体实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
[0049]
实施例1：布瑞哌唑在不同ph条件下的溶解性
[0050]
试验方法，包括以下步骤：
[0051]
(1)试液配制：参照usp43-nf36 buffer solutions，分别配制ph1.2、ph2.0、ph3.8、ph4.3、ph5.4、ph6.8、ph7.4与ph8.0的缓冲盐溶液。
[0052]
(2)供试品溶液配制：分别量取上述不同ph值的缓冲盐溶液与超纯水各25ml于50ml量瓶中，加入布瑞哌唑原料药(无水物晶型)0.1g，手动振摇样品应未完全溶解，即作为供试品储备液。
[0053]
将供试品储备液置37℃恒温水浴振荡器中，于24小时取样，保温滤过，取续滤液适量作为溶解度测定的供试品溶液，参照本品含量测定方法进行定量分析。
[0054]
此外，将24小时试验剩余的供试品储备液，经滤过、干燥(50℃，3小时)得到供试品粉末，进行pxrd检验。
[0055]
试验结果如下：
[0056]
布瑞哌唑原料药在不同ph值的缓冲盐溶液中的溶解情况及晶型稳定性情况见表1、图1、图2。ph-溶解度测定结果显示，布瑞哌唑在ph4.3介质中溶解度为0.1218mg/ml(极微溶解)外，在其余ph缓冲盐溶液中均几乎不溶解。37℃24小时试验后得到的固体粉末pxrd图谱显示，在ph1.2、ph2.0、ph3.8的溶液中，布瑞哌唑原料药无水物晶型会发生改变(并非转变为二水物晶型)，提示不能在ph3.8以下开发制剂产品。
[0057]
表1布瑞哌唑原料药在不同ph缓冲盐中的溶解情况与晶型变化汇总表(37℃)
[0058][0059]
实施例2：布瑞哌唑原料药在不同ph条件下的晶型稳定性
[0060]
为进一步考察布瑞哌唑无水物晶型与二水物晶型的稳定性，分别将布瑞哌唑原料药(无水物晶型)、布瑞哌唑原料药无水物-二水物晶型(1:1)混合物置于ph4.0、ph5.0、ph6.0、ph7.0与ph8.0的缓冲盐溶液中，在60℃水浴恒温振荡器中振摇10天，pxrd结果显示，晶型稳定性均良好，结果见图3与图4。
[0061]
实施例3：布瑞哌唑混悬液
[0062]
处方1：
[0063]
成分名称用量(g/100ml)布瑞哌唑0.1聚山梨酯800.2羧甲基纤维素钠2丙二醇5枸橼酸钠0.07羟苯甲酯0.1羟苯丙酯0.02三氯蔗糖0.08草莓香精0.1纯化水加至100ml
[0064]
制备方法：
[0065]
(1)取60％处方体积的纯化水加热至70～80℃，加入羟苯甲酯、羟苯丙酯，搅拌溶解，冷却至40℃以下；
[0066]
(2)将三氯蔗糖、枸橼酸钠、草莓香精加入步骤(1)制得的溶液中，搅拌溶解；
[0067]
(3)在搅拌桨下，将分散于丙二醇中的羧甲基纤维素钠加入到步骤(2)制得的溶液中，将其分散均匀，制备成均匀的助悬体系；
[0068]
(4)将10％处方体积的纯化水与聚山梨酯80混合均匀，制备成溶液；
[0069]
(5)将布瑞哌唑与步骤(4)中制得的溶液混合均匀，用匀浆机(匀浆速度8000～12000rpm)充分匀化后，加入到步骤(3)所得的助悬体系中，加纯化水定容，搅拌混合均匀，即得。
[0070]
实施例4：布瑞哌唑混悬液
[0071]
处方2：
[0072]
成分名称用量(g/100ml)布瑞哌唑0.1聚山梨酯800.1黄原胶0.5丙二醇10磷酸二氢钠0.04羟苯甲酯0.1羟苯丙酯0.02三氯蔗糖0.1草莓香精0.1纯化水加至100ml
[0073]
制备方法：
[0074]
(1)取60％处方体积的纯化水加热至70～80℃，加入羟苯甲酯、羟苯丙酯，搅拌溶解，冷却至40℃以下；
[0075]
(2)将三氯蔗糖、磷酸二氢钠、草莓香精加入步骤(1)制得的溶液中，搅拌溶解；
[0076]
(3)在搅拌桨下，将分散于丙二醇中的黄原胶加入到步骤(2)制得的溶液中，将其分散均匀，制备成均匀的助悬体系；
[0077]
(4)将10％处方体积的纯化水与聚山梨酯80混合均匀，制备成溶液；
[0078]
(5)将布瑞哌唑与步骤(4)中制得的溶液混合均匀，用匀浆机(匀浆速度8000～12000rpm)充分匀化后，加入到步骤(3)所得的助悬体系中，加纯化水定容，搅拌混合均匀，即得。
[0079]
实施例5：布瑞哌唑混悬液
[0080]
处方3：
[0081]
成分名称用量(g/100ml)布瑞哌唑0.1羟丙甲基纤维素2.0丙二醇10泊洛沙姆1881.0枸橼酸0.1枸橼酸钠0.24苯甲酸钠0.2三氯蔗糖0.1橙子香精0.2纯化水加至100ml
[0082]
制备方法：
[0083]
(1)取60％处方体积的纯化水，加入苯甲酸钠，搅拌溶解；
[0084]
(2)将枸橼酸、枸橼酸钠、三氯蔗糖、橙子香精加入步骤(1)制得的溶液中，搅拌溶解；
[0085]
(3)在搅拌桨下，将分散于丙二醇中的羟丙甲基纤维素加入到步骤(2)制得的溶液中，将其分散均匀，制备成均匀的助悬体系；
[0086]
(4)将10％处方体积的纯化水与泊洛沙姆188混合均匀，制备成溶液；
[0087]
(5)将布瑞哌唑与步骤(4)中制得的溶液混合均匀，用匀浆机(匀浆速度8000～12000rpm)充分匀化后，加入到步骤(3)所得的助悬体系中，加纯化水定容，搅拌混合均匀，即得。
[0088]
实施例6：布瑞哌唑混悬液
[0089]
处方4：
[0090]
成分名称用量(g/100ml)布瑞哌唑0.1羟丙基纤维素5.0十二烷基硫酸钠0.1枸橼酸0.1枸橼酸钠0.24苯甲酸钠0.2三氯蔗糖0.1
橙子香精0.2纯化水加至100ml
[0091]
制备方法：
[0092]
(1)取60％处方体积的纯化水，加入苯甲酸钠，搅拌溶解；
[0093]
(2)将枸橼酸、枸橼酸钠、三氯蔗糖、橙子香精加入步骤(1)制得的溶液中，搅拌溶解；
[0094]
(3)在搅拌桨下，将羟丙基纤维素加入到步骤(2)制得的溶液中，将其分散均匀，制备成均匀的助悬体系；
[0095]
(4)将10％处方体积的纯化水与十二烷基硫酸钠混合均匀，制备成溶液；
[0096]
(5)将布瑞哌唑与步骤(4)中制得的溶液混合均匀，用匀浆机(匀浆速度8000～12000rpm)充分匀化后，加入到步骤(3)所得的助悬体系中，加纯化水定容，搅拌混合均匀，即得。
[0097]
实施例7：布瑞哌唑混悬液
[0098]
处方5：
[0099]
成分名称用量(g/100ml)布瑞哌唑0.1艾维素rc-5911.2聚山梨酯800.05磷酸二氢钠0.28磷酸氢二钠0.05苯甲酸钠0.2蔗糖2橙子香精0.2纯化水加至100ml
[0100]
制备方法：
[0101]
(1)取60％处方体积的纯化水，加入苯甲酸钠，搅拌溶解；
[0102]
(2)将磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、蔗糖、橙子香精加入步骤(1)制得的溶液中，搅拌溶解；
[0103]
(3)在搅拌桨下，将艾维素rc-591加入到步骤(2)制得的溶液中，搅拌均匀。采用高剪切设备(匀浆速度10000～24000rpm)将其分散激发触变性，制备成均匀的助悬体系；
[0104]
(4)将10％处方体积的纯化水与聚山梨酯80混合均匀，制备成溶液；
[0105]
(5)将布瑞哌唑与步骤(4)中制得的溶液混合均匀，用匀浆机(匀浆速度8000～12000rpm)充分匀化后，加入到步骤(3)所得的助悬体系中，加纯化水定容，搅拌混合均匀，即得。
[0106]
实施例8布瑞哌唑混悬液
[0107]
检测处方1～处方5制备的布瑞哌唑混悬液的性质。
[0108]
参照《中国药典》2020年版第四部0123、测定处方1～处方5样品的沉降体积比，并由健康志愿者品尝口感。
[0109]
参照《中国药典》2020年版第四部0982粒度和粒度分布测定法—光散射法，采用丹
东百特粒度测定仪进行测定。
[0110]
参照《中国药典》2020年版第四部0633黏度测定法第一法平氏毛细管黏度计测定法。
[0111]
检查结果见表2。
[0112]
表2：布瑞哌唑混悬液检测结果
[0113][0114]
根据口服混悬液的评价标准，沉降体积比越接近1则药物分散越均匀；在满足沉降体积比的前提下，尽量选用粘度较小的配方，以便于给药。从表10可看出，采用黄原胶作为助悬剂的处方2和艾维素rc-591作为助悬剂的处方5，沉降体积比、粒度、黏度、40℃1m放置稳定性情况均较为理想，制备的布瑞哌唑口服混悬液质量稳定、口感良好，便于分剂量及提高患者用药的顺应性。
[0115]
实施例9：布瑞哌唑混悬液缓冲体系
[0116]
考察不同缓冲体系对稳定性的影响，选择枸橼酸盐和磷酸盐缓冲体系进行考察，处方及稳定性结果见下表3。
[0117]
表3处方信息
[0118]
[0119][0120]
制备方法：
[0121]
(1)取60％处方体积的纯化水加热至70～80℃，加入羟苯甲酯、羟苯丙酯，搅拌溶解，冷却至40℃以下；
[0122]
(2)将三氯蔗糖、枸橼酸缓冲盐或磷酸缓冲盐加入步骤(1)制得的溶液中，搅拌溶解；
[0123]
(3)在搅拌桨下，将分散于丙二醇中的黄原胶加入到步骤(2)制得的溶液中，将其分散均匀，制备成均匀的助悬体系；
[0124]
(4)将10％处方体积的纯化水与聚山梨酯80混合均匀，制备成溶液；
[0125]
(5)将布瑞哌唑与步骤(4)中制得的溶液混合均匀，用匀浆机(匀浆速度8000～12000rpm)充分匀化后，加入到步骤(3)所得的助悬体系中，加纯化水定容，搅拌混合均匀，即得。
[0126]
表4布瑞哌唑口服混悬液缓冲体系考察有关物质汇总表
[0127][0128]
由表4可知，本品在ph6.0下，两种缓冲体系60℃30天、40℃30天稳定性未有明显差异，磷酸盐缓冲体系略优于枸橼酸盐缓冲体系。
[0129]
实施例10：布瑞哌唑混悬液ph值
[0130]
对制备的不同ph值布瑞哌唑口服混悬液进行60℃30天、40℃30天稳定性试验，以考察ph对药物制剂稳定性的影响。
[0131]
制备的布瑞哌唑口服混悬液处方信息见下表5。
[0132]
表5布瑞哌唑口服混悬液不同ph处方
[0133][0134]
备注
：0.1mol/l naoh或0.1mol/l hcl调节ph后，纯化水加至100ml。
[0135]
制备方法：
[0136]
(1)取60％处方体积的纯化水加热至70～80℃，加入羟苯甲酯、羟苯丙酯，搅拌溶解，冷却至40℃以下；
[0137]
(2)将三氯蔗糖加入步骤(1)制得的溶液中，搅拌溶解；
[0138]
(3)在搅拌桨下，将分散于丙二醇中的黄原胶加入到步骤(2)制得的溶液中，将其分散均匀，制备成均匀的助悬体系；
[0139]
(4)将10％处方体积的纯化水与聚山梨酯80混合均匀，制备成溶液；
[0140]
(5)将布瑞哌唑与步骤(4)中制得的溶液混合均匀，用匀浆机(匀浆速度8000～12000rpm)充分匀化后，加入到步骤(3)所得的助悬体系中，通过0.1mol/l hcl或0.1mol/l naoh调节ph至4.0、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、8.0，加纯化水定容，搅拌混合均匀，即得。
[0141]
表6布瑞哌唑口服混悬液ph筛选试验杂质汇总表
[0142]
[0143][0144]
①
注释1：处方8第21032901批60℃30天样品(ph4.0)在偏光显微镜下观察到明显的形态变化。
[0145]
②
注释2：处方14第21032903批60℃30天样品(ph8.0)性状絮凝成团。
[0146]
由表6的结果可知，以黄原胶为助悬剂，从性状的角度，混悬剂药液酸碱度不能选用ph4.0和8.0。从杂质稳定性角度，ph值越低，本品杂质增长越快，于60℃下放置30天，各批次杂质均有增长；其中，21032902批60℃30天混悬液(ph5.0)杂质增长最快，单个最大杂质为0.74％，总杂质由0.05％增长至1.75％。于40℃下放置30天，各批杂质略有增长，总杂质均在0.15％以下。综合杂质稳定性及性状考虑，优选药液ph值范围5.5～7.0，以提高产品稳定性。
[0147]
实施例11：布瑞哌唑混悬液溶出曲线
[0148]
分别采用黄原胶和rc-591作为助悬剂，采用三种不同粒度的原料制备混悬液，考察溶出曲线，探索不同粒度、不同助悬剂的溶出趋势。三种粒度的原料信息及处方信息见表7～表9。
[0149]
表7布瑞哌唑原料药的粒度信息表
[0150]
原料批次粒度(μm)jx20101401d(10)1.20，d(50)3.50，d(90)8.8720201101d(10)4.96，d(50)24.2，d(90)63.115110601d(10)57.0，d(50)228，d(90)570
[0151]
表8布瑞哌唑混悬液处方信息(助悬剂为黄原胶)
[0152]
[0153][0154]
制备方法：
[0155]
(1)取60％处方体积的纯化水加热至70～80℃，加入羟苯甲酯、羟苯丙酯，搅拌溶解，冷却至40℃以下；
[0156]
(2)将三氯蔗糖、磷酸二氢钠(二水)、磷酸氢二钠(十二水)加入步骤(1)制得的溶液中，搅拌溶解；
[0157]
(3)在搅拌桨下，将分散于丙二醇中的黄原胶加入到步骤(2)制得的溶液中，将其分散均匀，制备成均匀的助悬体系；
[0158]
(4)将10％处方体积的纯化水与聚山梨酯80混合均匀，制备成溶液；
[0159]
(5)将布瑞哌唑与步骤(4)中制得的溶液混合均匀，用匀浆机(匀浆速度8000～12000rpm)充分匀化后，加入到步骤(3)所得的助悬体系中，加纯化水定容，搅拌混合均匀，即得。
[0160]
表9布瑞哌唑混悬液处方信息(助悬剂为rc-591)
[0161][0162]
制备方法：
[0163]
(1)取60％处方体积的纯化水加热至70～80℃，加入羟苯甲酯、羟苯丙酯，搅拌溶解，冷却至40℃以下；
[0164]
(2)将丙二醇、三氯蔗糖、磷酸二氢钠(二水)、磷酸氢二钠(十二水)加入步骤(1)制
得的溶液中，搅拌溶解；
[0165]
(3)在搅拌桨下，将艾维素rc-591加入到步骤(2)制得的溶液中，搅拌均匀。采用高剪切设备(匀浆速度10000～24000rpm)将其分散激发触变性，制备成均匀的助悬体系；
[0166]
(4)将10％处方体积的纯化水与聚山梨酯80混合均匀，制备成溶液；
[0167]
(5)将布瑞哌唑与步骤(4)中制得的溶液混合均匀，用匀浆机(匀浆速度8000～12000rpm)充分匀化后，加入到步骤(3)所得的助悬体系中，加纯化水定容，搅拌混合均匀，即得。
[0168]
溶出曲线测定法
[0169]
以50mmol/l醋酸钠缓冲液(ph4.3)
注释1
900ml为溶出介质，桨法，转速为50转，依法投样测定
注释2
，经5、10、15、20、30、45、60分钟时取样10ml，同时补液操作。
[0170]
供试品溶液：采用溶出专用过滤头，取溶出液10ml，以12000转/分钟，离心25分钟，做为供试品溶液。
[0171]
注释：
①
注释1
溶出介质配制方式：取无水乙酸钠12.00g，2n乙酸溶液(精密量取冰乙酸114.0ml，稀释定容至1000ml水中，混合均匀)177.7ml，加水溶解并稀释至10l，摇匀，即得。
[0172]
②
注释2
投样方式：轻摇供试品混合均匀后，使用2.5ml注射器吸取2ml(缓慢抽取，排除气泡并擦拭干净注射器外壁)，打开溶出仪上盖，将注射器垂直放置置于溶出杯中上部、溶出介质液面以下，缓慢推送注射器将药液排出；然后使用溶出介质将注射器清洗干净。
[0173]
溶出曲线定量方法
[0174]
检查方法：hplc法(中国药典2020年版通则0512)
[0175]
试验条件：高效液相色谱仪，检测波长为220nm
[0176]
色谱柱：agela venusil mp c18，150mm
×
4.6mm，5μm或效能相当的色谱柱
[0177]
流动相：10mmol/l磷酸氢二钾(取磷酸氢二钾2.28g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节ph值至7.5)-乙腈(60﹕40)
[0178]
流速：1.0ml/min
[0179]
柱温：30℃
[0180]
运行时间：12分钟
[0181]
进样体积：50μl
[0182]
具体操作：
[0183]
空白辅料干扰试验：量取2ml空白辅料(相应处方)，置于1000ml量瓶中，加900ml溶出介质超声溶解，摇匀，滤过，取续滤液作为当前处方制剂空白辅料。
[0184]
对照品溶液：精密称定布瑞哌唑对照品20mg，置100ml量瓶中，加甲醇超声溶解，并用甲醇定容至刻度，摇匀，作为对照品储备液。精密量取对照品储备液1ml置于100ml量瓶中，用甲醇稀释定容至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为对照品溶液。
[0185]
精密量取空白辅料、对照品与供试品溶液50ul，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品各时间点的累积度。溶出曲线结果如图5所示。
[0186]
由图5可知，以黄原胶为助悬剂，原料药d(90)10μm左右的混悬液45min溶出80％以上，原料药d(90)70μm左右的混悬液45min溶出60％以上；原料药d(90)600μm左右的混悬液45min溶出25％以上。
[0187]
以艾维素rc-591作助悬剂，原料药d(90)10μm左右的混悬液45min溶出70％以上，原料药d(90)70μm左右的混悬液45min溶出45％以上；原料药d(90)600μm左右的混悬液45min溶出25％以上。
[0188]
尽管上面已经出示和描述了本发明的实施例，但本发明的保护范围不限于此。本领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。