一种治疗缺血性脑卒中的壮药复方药物及其制备方法与流程

1.本发明属于中药配方技术领域，具体涉及治疗一种缺血性脑卒中的壮药复方药物及其制备方法。


背景技术：

2.缺血性脑卒中作为一种具有高发病率和高死亡率的疾病，危害着全世界人类的健康，它作为全球性的公共健康问题，引起了广泛的关注。绝大多数卒中病例由两种特殊类型组成，即出血性脑卒中和缺血性脑卒中。
3.出血性脑卒中是由脑部血管破裂引起的，而缺血性脑卒中是白大脑供血中断引起的，可能由于颈内动脉、椎动脉、基底动脉，或最常见的大脑中动脉中血栓或栓子阻塞，导致部分大脑供血受限，切断了氧气和营养的供应从而引起缺血性脑卒中的发生。在脑组织缺氧状态下，缺血半暗区神经元细胞可能停止其正常生理功能，导致不可逆的脑损伤。出血性脑卒中和缺血性脑卒中均能够对机体造成严重损害，但在人类日常生活中，缺血性脑卒中比出血性卒中更为普遍。
4.缺血性脑卒中的致死率很高，已成为世界上60岁以上人群死亡的第二大主要原因。缺血性脑卒中发生后，大脑血液供应受限，流向大脑某些区域的血流减少，从而导致代谢储备的耗尽，细胞内钙离子的累积，以及严重的氧化应激和炎症反应的发生。缺血性脑卒中涉及到的炎症、离子失衡、细胞凋亡、血管生成、兴奋性毒性、氧化损伤、神经系统损伤等一系列事件，为缺血性脑卒中的药物治疗带来巨大挑战。
5.缺血性脑卒中引起的脑损伤同样也是导致残疾和死亡的主要原因。损伤引起的多种机体残疾，包括运动障碍，如偏瘫和面部中枢麻痹：语言障碍，如整体性或混合性失语症和发音困难；意识水平改变；视力受损和大脑血流量减少等切，对卒中患者的生活质量产生了巨大影响。因此，基于现有的缺血性脑率中治疗方法的局限性，进一步的针对缺血性脑卒中的新型治疗药物研究不仅仅要关注病情的治疗，还需对卒中后可能的康复途径进行深入研究，以期获得病程中以及预后的有效治疗药物。
6.虽然各专家学者们针对缺血性脑卒中的发病机制做了大量的研究，但其发病机制仍然未能得到明确，尚在完善的道路上。由于缺血性脑卒中病因病机的复杂性，故而临床病患的起病原因往往无法确定，在西医治疗方面，其治疗措施难以针对病因进行，只能进行对症处理。
7.因此，研发疗效好、副作用小的治疗缺血性脑卒中的治疗药方，迫在眉睫。而壮医壮药不仅历史悠久、实践经验丰富、辨证论治体系完整，还因其临床疗效好、治法多样、副作用少、安全性高、复发率低等优点而被普遍推崇。
8.在中医治疗方面：
9.中国发明专利cn201410519066.1公开了一种治疗脑中风的中药组合物及制备方法，该中药组合物由当归、牛膝、人参、红花、麝香、川芎、续断、鸡血藤8味原料药制备而成，其制备方法包括将当归、牛膝、人参、川穹、续断、鸡血藤中药原料筛选去杂、清洗、干燥，并
切割成块或段，置于瓦罐或瓦片上用木炭火加热烘干，分别粉碎研成粉末，将红花、麝香分别筛选去杂、干燥，研成粉末，按各中药原料的重量比称重，置于容器混合均匀制成粉剂，将粉剂按医药的常规方法制成口服液体制剂或胶囊剂或丸剂等；经临床验证，脑中风患者服用后能有效的极大限度的发挥排毒泻浊、去腐生新、彻底清除血液中沉积的毒素污秽，并使之最后伴随人体的代谢而排出体外，从而达到治愈修复重现新的活力，达到实现康复的最终目的。
10.中国发明专利cn201710416310.5公开了一种熄风宁的中药胶囊，由：黄芪、黄苓、决明子、石决明、天麻、桅子、钩藤、荷叶、红山查、防风、川牛膝、田七、夜交藤、归尾、赤芍、红花、地龙等17味中药组方配伍，本发明平肝息风、清热活血、补益肝肾、清肝泻火、重镇安神宁心，补虚驱瘀，通络祛风。1、对正常生理功能无影响，或甚小，无毒副作用。2、作用是非特异的和广谱的。3、有调节肝阳上亢肝肾阴虚，气火上扰，肝肾阴液精血亏虚，血不养筋，气虚血淤之中风由正气亏虚、气虚血滞、脉络瘀阻引起的中风。对肝阳上元、气虚血瘀之中风有恢复功能的作用。4、能对中风病人有效改善症状体征，熄风清热、补益肝肾，祛邪而不伤正。
11.中国发明专利cn99114020.6公开了一种用于治疗中风偏瘫的中药丸，其特征是具有如下组成：黄芪、毛冬青、水蛭、地龙、银杏粉、川芎、丹参、赤芍、鸡血藤、豨签草、穿心莲、石菖卜、大蒜、桑枝、田七、僵蚕、地鳖虫。本发明可有效治疗脑血栓形成、脑梗塞、脑动脉硬化所致中风后遗症的中药丸。既可防治中风复发，又可恢复偏瘫之肢体功能。
12.以上3个专利的药物配方均包含了多味药物成分，发明配方组分复杂，成本较高，不利于推广使用。
13.龙路与火路是壮医对人体内虽未直接与大自然相通，但却是维持人体生机和反映疾病动态的两条极为重要的内封闭通路的命名。壮族传统认为龙是制水的，龙路在人体内即是血液的通道(故有些壮医又称为血脉、龙脉)，其功能主要是为内脏骨肉输送营养。龙路有干线，有网络，遍布全身，循环往来，其中枢在心脏。火为触发之物，其性迅速(“火速”之谓)，感之灼热。壮医认为火路在人体内为传感之道，用现代语言来说也可称“信息通道”。其中枢在“巧坞”。火路同龙路一样，有干线及网络，遍布全身，使正常人体能在极短的时间内，感受外界的各种信息和刺激，并经中枢“巧坞”的处理，迅速作出反应，以此来适应外界的各种变化，实现“三气同步”的生理平衡。火路阻断，则人体失去对外界信息的反应、适应能力，导致疾病甚至死亡。


技术实现要素：

14.本发明目的在于提出一种治疗缺血性脑卒中的壮药复方药物及其制备方法，以解决上述现有技术存在的针对现有各种治疗缺血性脑卒中西药存在的不足，能有效治疗治疗缺血性脑卒的壮药复方，疗效显著、毒副作用低的技术问题。
15.为此，本发明提出一种治疗缺血性脑卒中的壮药复方药物，包括以下重量份的原料：田七30-40份，鸡血藤30-40份，红花30-40份。
16.优选地，所述的治疗缺血性脑卒中的壮药复方药物，包括以下重量份的原料：田七30份，鸡血藤30份，红花40份。
17.优选地，使用方法为：原料制成药液后，取150ml，早晚2次饭后温服。
18.优选地，8周为一个疗程。
19.本发明还提供该治疗缺血性脑卒中的壮药复方药物的制备方法包括以下步骤：
20.s1：按照重量份称取田七、鸡血藤、红花，备用；
21.s2：将所有原料洗净，过滤除杂，用冷水浸泡；
22.s3：浸泡结束后，用武火煮沸，文火煎煮2次，冷却、过滤之后，合并滤液，即得药液。
23.优选地，步骤s2中，用冷水浸泡以水漫过药面1～2cm。
24.优选地，步骤s2中，浸泡时间为50～70min。
25.优选地，步骤s3中，每次文火煎煮的时间为20～40min。
26.优选地，步骤s3中，所得药液体积为150～170ml。
27.本发明原料的来源及功效为：
28.田七：五加科植物三七panaxnotoginseng(burk.)f.h.chen的干燥根。甘微苦温，归肝，胃经。功效：散瘀止血，消肿定痛。主治：咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外伤出血，胸腹刺痛，跌仆肿痛。
29.鸡血藤：为豆科植物密花豆spatholobus suberectus dunn的干燥藤茎；性味苦、甘，温；归肝、肾经。功效：活血补血，调经止痛，舒筋活络。主治：用于月经不调，痛经，经闭，风湿痹痛，麻木瘫痪，血虚萎黄。
30.红花：为菊科、红花属一年生草本植物；味辛、温。归心、肝经。功效：活血通经、散瘀止痛。主治：闭经、难产、死胎、产后恶露不行、产后瘀血作痛、痈肿、跌打损伤等症。
31.本发明与现有技术对比的有益效果包括：
32.1.本发明的复方能够疏通龙路、火路之毒邪瘀滞。且仅采用3味药进行配伍，是从与多个药物对比效果实验中筛选精简而得，极大的简化了药物配方，节约了药物资源，同时简化了申报新药物的复杂性，能改善缺血性脑卒中患者症状，疗效显著、确切、稳定，无毒副作用；
33.2.本发明的复方药物仅使用了红花、鸡血藤、田七3味药，方中红花具有活血通经、消肿止痛之效，通调龙路，使淤血去则新血生，有恢复神经血管内血液流通的作用；鸡血藤具有活血补血、调节脂质代谢之效，通补龙路，改善心脑血管系统，使能够促进造血，改善贫血，有降血脂抗血栓形成的作用；田七具有活血排毒，化瘀散结之功效，通调火路，使瘀毒消散并外排，减少对神经血管的侵损，有正气得复，积块消融的作用。三者结合，一方面疏通龙路，使缺血性脑卒中患者供应大脑血液主要动脉的阻塞情况得到有效改善，大脑组织的血流灌注量回升；另一方面疏通火路之毒邪瘀滞，降低炎性反应的影响，从而保护了缺血区脑组织的神经血管不被破坏，故疏通龙路火路之滞，祛散三道两路之毒邪，使天地人三气得以同步运行而治疗缺血性脑卒中，是治疗缺血性脑卒中的有效药物。
具体实施方式
34.实施例1：
35.一种治疗缺血性脑卒中的壮药复方药物，包括以下重量份的原料：田七40g，鸡血藤30g，红花30g。
36.所述的治疗缺血性脑卒中的壮药复方药物，制备方法包括以下步骤：
37.s1：按照重量份称取田七、鸡血藤、红花，备用；
38.s2：将所有原料洗净，过滤除杂，使冷水漫过药面1cm浸泡50min；
39.s3：浸泡结束后，用武火煮沸，文火煎煮20min，冷却至室温，过滤；再次加冷水至漫过药面2cm，文火煎煮40min，冷却至室温，过滤；合并滤液，即得药液160ml。
40.所述的治疗缺血性脑卒中的壮药复方药物使用方法为：取药液150ml，早晚2次饭后，温服；8周为一个疗程。
41.实施例2：
42.一种治疗缺血性脑卒中的壮药复方药物，包括以下重量份的原料：田七30g，鸡血藤30g，红花40g。
43.所述的治疗缺血性脑卒中的壮药复方药物，制备方法包括以下步骤：
44.s1：称取田七40份，鸡血藤40份，红花40份，备用；
45.s2：将所有原料洗净，过滤除杂，使冷水漫过药面2cm浸泡70min；
46.s3：浸泡结束后，用武火煮沸，文火煎煮40min，冷却至室温，过滤；再次加冷水至漫过药面2cm，文火煎煮20min，冷却至室温，过滤；合并滤液，即得药液170ml。
47.所述的治疗缺血性脑卒中的壮药复方药物使用方法为：取药液150ml，早晚2次饭后，温服；8周为一个疗程。
48.实施例3：
49.一种治疗缺血性脑卒中的壮药复方药物，包括以下重量份的原料：田七30g，鸡血藤40g，红花30g。
50.所述的治疗缺血性脑卒中的壮药复方药物，制备方法包括以下步骤：
51.s1：称取田七30份，鸡血藤40份，红花30份，备用；
52.s2：将所有原料洗净，过滤除杂，加冷水至漫过药面2cm，浸泡60min；
53.s3：浸泡结束后，用武火煮沸，文火煎煮30min，在室温下冷却至26℃、过滤；再次加冷水至漫过药面1cm，文火煎煮30min，过滤；合并滤液，即得药液150ml。
54.所述的治疗缺血性脑卒中的壮药复方药物使用方法为：取药液150ml，早晚2次饭后，温服；8周为一个疗程。
55.对比例1
56.与实施例3基本相同，唯有不同的是，制备的原料只包含田七100g。
57.对比例2
58.与实施例3基本相同，唯有不同的是，制备的原料只包含鸡血藤100g。
59.对比例3
60.与实施例3基本相同，唯有不同的是，制备的原料只包含红花100g。
61.一、动物实验
62.1.实验材料
63.实验用动物及饲养：健康雄性spf级sd大鼠90只，体重250
±
50g，动物合格证号430727211101291332，实验动物许可证号：scxk(湘)2019-0004。所有实验步骤均经广西中医药大学伦理委员会批准(dw20200415-53)。饲养条件：室温在22～24℃之间，湿度在40～70％之间，明暗交替照明时间为12h，自由饮水摄食。
64.2.mcao/r模型制备：
65.采用longa线栓法制备大鼠mcao/r模型，腹腔注射10％的10ml
·
kg-1水合氯醛对大鼠进行麻醉，在颈部正中纵向切开皮肤，钝性分离颈部皮下腺体及组织，分离右侧颈总动
脉，在颈总动脉近心端穿线，向头部分离，从颈总动脉分叉处向上分离颈外动脉和颈内动脉，结扎颈总动脉近心端及颈外动脉近心端，在颈总动脉残端下备线，用小型动脉夹暂时夹闭颈内动脉用眼科剪在颈总动脉残端剪一小口，将颈总动脉残端的结扎线牵拉，使颈总动脉残端与颈内动脉方向一致，然后插入线栓的球端使其进入颈内动脉，线栓球端进入2cm，并用备线适度结扎，缝合颈部皮肤，2h后把线栓拔出制作mcao/r模型，采用ttc染色观察是否出现脑梗死灶来判定模型是否成功。
66.3.给药与取样检测：
67.大鼠随机分为对照组、模型组、假手术组、6个药液组，每组10只。
68.对照组：正常饲养，自由饮水，灌胃等体积的生理盐水，每天上、下午各1次；
69.模型组：建立大鼠mcao/r模型，造模后正常饲养，自由饮水，灌胃等体积的生理盐水，每天上、下午各1次；
70.假手术组：手术步骤与模型组相同，不结扎动脉，术后动物清醒后，正常饲养，自由饮水，灌胃等体积的生理盐水，每天上、下午各1次；
71.药物组：建立大鼠mcao/r模型，麻醉清醒后1h，分别灌胃实施例1～3、对比例1～3的药液，灌胃剂量为每次1.4ml/100g大鼠，每天上、下午各1次。
72.神经功能障碍评分：给药结束后24h进行神经功能障碍评分。
73.脑梗死体积测定：给药3d后大鼠断头处死，迅速取出脑组织，去除嗅球、小脑及低位脑干，-20℃冰冻10min。自前极(anteriorpole)连续切取1mm厚度脑冠状切片，置2％的2，3，5-氯化三苯基四氮唑(2，3，5-triphenyltetrazoliumchloride，ttc，购自sigma公司)生理盐水溶液中37℃避光孵育10min，10％甲醛中性缓冲液(ph7.4)固定过夜。微距相机拍摄，image pro plus 6.0图像分析软件计算并统计脑梗死体积，结果如表2所示。
74.4.实验结果
75.4.1神经功能障碍评分：根据五分制评分标准，对各组大鼠进行神经运动功能障碍评分：0分，正常，无神经学征象；1分，不能完全伸展左前肢；2分，行走时左侧转圈；3分，行走时左侧倾倒；4分，无自主行走并伴有意识水平降低；5分，死亡。结果如表1所示。
76.表1大鼠神经功能障碍评分结果
77.组别得分对照组0模型组4.4假手术组3.8实施例12.7实施例22.8实施例32.5对比例14.2对比例23.8对比例34.0
78.由上表可知，模型组大鼠手术后出现损伤对侧的左前肢不能伸展，行走时左侧转圈或倾倒，甚至无法自主行走、意识水平降低或死亡等显著的缺血性脑卒中神经功能障碍症状。本发明红花、鸡血藤、田七对大鼠短暂性脑缺血导致的神经功能活动障碍均具有保护
作用，三者混用时，保护作用增强，其中实施例3保护作用最强。说明本发明红花、鸡血藤、田七复方药物具有减轻大鼠短暂性脑缺血导致神经功能障碍的作用，对缺血性脑卒中神经损伤具有较好的保护作用。
79.表2大鼠脑梗死体积计算结果
80.组别脑梗死体积/mm3对照组0模型组0.43假手术组0.37实施例10.27实施例20.26实施例30.25对比例10.41对比例20.35对比例30.39
81.由上表可知，本发明红花、鸡血藤、田七均有一定程度降低大鼠脑梗死体积的作用，且三者混用时保护作用增强，其中实施例3保护作用最强。
82.二、临床研究
83.1.病历资料
84.1.1选取人数
85.选取缺血性脑卒中患者120例。
86.1.2诊断标准
87.参照国家中医药管理局医政司脑病急症协作组制定的《中风病诊断与疗效评定标准中的疾病诊断标准》执行。
88.中风病诊断标准：
89.(1)主症：半身不遂，神识昏蒙，言语蹇涩或不语，偏身感觉异常，口舌歪斜；
90.(2)次症：头痛，眩晕，瞳神变化，饮水发呛，目偏不瞬，共济失调；
91.(3)起病方式：急性起病，发病前多有诱因，常有先兆症状；
92.(4)发病年龄：多在40岁以上。
93.具备2个主症以上，或1个主症2个次症，结合起病、诱因、先兆症状、年龄，再结合影像学检查结果，即可确诊。
94.1.3病例纳入标准
95.(1)符合缺血性卒中的中西医诊断标准；
96.(2)年龄在45～75岁；
97.(3)此次发病后未使用过治疗中风的中成药及汤剂或相关的西药；
98.(4)经医院伦理委员会批准，每例入组患者均须签署知情同意书。
99.1.4病例排除标准
100.凡具备有下列情况之一者除外：
101.(1)tia；
102.(2)脑梗死后出血转化者；
103.(3)由脑部外伤、颅内肿瘤、脑内寄生虫病、房颤等引起的脑栓塞者；
104.(4)过敏体质者；
105.(5)合并肝脏、肾脏、代谢系统和血液系统等原发病，难以对研究安全性进行评价者；
106.(6)精神病患者，无法准确表达者。
107.1.5剔除与脱落标准
108.(1)与纳入标准不符或是被误入的病例；
109.(2)受试者病情在一段时间内未达到预期控制程度；
110.(3)影响疗效判定者，如未按规定用药或临床资料不全等；
111.(4)因各种原因，受试者自行要求退出试验；
112.(5)研究过程中出现严重的其他并发疾病者；
113.(6)研究期间服用可能影响疗效评价的其他药物。
114.2.方法
115.2.1治疗方法
116.将180例缺血性脑卒中患者随机分为6组，每组30人.
117.对照组1：分别口服阿司匹林肠溶片(德国拜耳制药公司，批号：国药准字j20171021)，100mg/次，1次/日；
118.对照组2：静脉滴注依达拉奉注射液(南京先声东元制药有限公司，批号：国药准字h20031342)，10ml/次，1次/日；
119.对照组3：口服丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司，批号：国药准字h20050299)，0.2g/次，3次/日。
120.观察组：在对照组的基础上加用本发明实施例3的药物及方法进行治疗；
121.疗程8周。
122.治疗期间饮食宜清淡，忌辛辣刺激食物；禁服一切可能干扰研究结果的药物。
123.2.2观察指标及评分标准
124.2.2.1神经功能缺损程度
125.神经功能缺损程度评分标准参照美国国立卫生院卒中量表(nihss)评分的标准。
126.2.2.2日常生活活动能力
127.日常生活活动能力评分标准参照巴氏(bi)指数评定量表评分的标准。
128.2.2.3病残程度评价
129.病残程度评价参照改良rankin量表(mrs)评分的标准。
130.2.2.4生活质量评价
131.采用世卫组织推荐的生活质量简表。
132.2.2.5中医证候积分
133.参照《中药新药临床研究指导原则》中《中风病症状分级量化表》拟定：以头晕目眩、头痛、肢体麻木、肢体强急、气短乏力5个症状为评价指标。无症状记0分，症状较轻、尚能忍受记2分，症状较重、影响生活记4分，症状严重、难以忍受记6分。
134.2.2.6血脂
135.测定tc、tg、hdl-c、ldl-c水平。
136.2.1.7不良反应
137.观察患者血、尿、便常规，凝血功能，心肌酶，肝、肾功能、心电图等指标。
138.2.3疗效判定
139.参照全国第四届脑血管学术会议制定的脑卒中患者神经功能缺损评分标准。
140.治愈：症状与体征基本消失，生活可以自理，病残程度0级；
141.显效：症状与体征明显好转，神经功能缺损评分减少≥21分，病残程度1～3级；
142.有效：症状与体征明显好转，神经功能缺损评分减少8～20分；
143.无效：用药前后症状与体征无明显好转，神经功能缺损评分减少《8分。
144.有效率＝(治愈例数 显效例数 有效例数)/总例数
×
100％。
145.2.4合并用药
146.避免使用治疗缺血性中风的中成药。在不影响研究药物疗效评定的前提下，对其他合并症可对症用药
147.2.5数据处理
148.采用spss17.0软件包进行统计学分析。计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验，等级资料采用ridit检验。p大于0.05为无显著性差异，p小于0.05为差异有显著性，p小于0.01差异极显著。
149.3.结果
150.3.1中医症状疗效
151.治疗后，6组生活质量评分及中医证候积分均较前显著改善(p《0.05)。观察组改善优于对照组，差异有统计学意义(p《0.05)。
152.组别治愈/人显效/人有效/人无效/人治愈率/％有效率/％对照组11454746.776.7对照组21672553.383.3对照组31563650.080.0观察组11942563.383.3观察组22034366.790.0观察组32024466.786.7
153.由表5可以看出，在对照组的基础上配合服用本发明的复方药物，能够明显提高治愈率达和总有效率。
154.四、临床应用
155.蔡某某，女，55岁，柳州市人，患者右侧肢体活动能力差，伴随语言不利一个月，脑部供血严重不足，并且内分泌混乱，临床诊断为缺血性脑卒中，按照本发明给予实施例3用药治疗，8周为1疗程，服用1个疗程后，脑梗死部分消失，生化指标恢复正常，体重及饮食大增，语言流畅，右侧肢体活动能力正常。
156.农某某，男，48岁，桂林市人，患者半身不遂、口眼歪斜、谵语发狂，临床诊断为缺血性脑卒中，按照本发明给予实施例1用药治疗，8周为1疗程，1个疗程后，患者半身不遂，语言清楚，口舌歪斜减轻。
157.王某，男，56岁，崇左市人，患者视物模糊不清，右口角流涎，四肢抽搐瘫痪，临床诊断为缺血性脑卒中，按照本发明给予实施例1用药治疗，8周为1疗程，1个疗程后，视物较为
清晰，四肢停止抽搐，基本痊愈。
158.上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。