一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物

1.本发明涉及医药技术领域，更具体地说是涉及一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物。


背景技术：

2.动脉粥样硬化(atherosclerosis，as)是一种常见的以慢性炎症反应为主要特征的血管系统疾病，是导致心血管病变的重要危险因素，主要累及大中型血管动脉内膜。血管内皮细胞受损为其起始环节，继而大量血脂沉积、单核细胞集聚和泡沫细胞形成、血管内皮细胞功能紊乱和平滑肌细胞增生，最终导致动脉粥样硬化病变。动脉粥样硬化斑块形成是动脉硬化的标志性病变。动脉粥样硬化斑块分为稳定斑块和不稳定斑块，不稳定斑块又称易损斑块，易出现纤维帽溃疡、斑块破裂、斑块内出血，是心绞痛、心肌梗死、脑卒中的发生基础。在动脉管腔变窄或斑块侵蚀、破裂引发急性事件之前，动脉粥样硬化通常保持“临床沉默”。易损斑块的早期准确评估及有效干预具有重要意义。。经典的反映斑块稳定性的血清标志物有c反应蛋白(crp)、基质金属蛋白酶(mmp)、tnf-α、白细胞介素-6(il-6)、白细胞介素-1β(il-1β)、纤维蛋白原(fib)、脂蛋白相关磷脂酶a2(lp-pla2)、同型半胱氨酸(hcy)、单核细胞趋化因子-1(mcp-1)等。通过降低动脉粥样硬化易损斑块患者中上述血清标志物的含量，可以增强斑块稳定性，降低心血管事件概率。
3.动脉粥样硬化通常伴随总胆固醇(tc)、总甘油三酯(tg)、低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)含量的升高，和高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)含量的降低。研究表明，血液中硒的水平与总胆固醇(tc)、总甘油三酯(tg)、低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)呈明显地负相关。还有研究表明，硒能够增强血管抗氧化能力，硒以硒代半胱氨酸的形式存在于蛋白之中，硒代半胱氨酸残基上的硒氢基(-seh)具有很强的还原性。机体缺硒使硒蛋白合成减少，抗氧化能力降低，而一些不含硒的抗氧化剂收到ros的攻击而受损，从而总的抗氧化能力降低。补充硒可以增加硒蛋白的合成，一些含硒抗氧化酶活性增加，进而提高血管抗氧化能力。此外，血管平滑肌细胞(vsmc)凋亡是动脉粥样硬化发病机理的重要环节。氧化型固醇可明显诱导血管平滑肌细胞凋亡，具有量小关系，而补充硒可以明显抑制剂血管平滑肌细胞凋亡。
4.在本技术发明人的在先研究中，研究了硒核苷或硒核苷与碳酸酐酶抑制剂的组合在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化药物中的应用，所述硒核苷或硒核苷与碳酸酐酶抑制剂的组合能够降低动脉粥样硬化患者血脂水平，降低动脉粥样硬化患者血液中炎性细胞因子水平，抑制动脉粥样硬化斑块形成，有效防治急性心血管事件发生。然而，硒核苷或硒核苷对于动脉粥样硬化的改善效果仍然有限，因此，有必要提出一种新的治疗动脉粥样硬化的药物组合物，使其对于动脉粥样硬化有更好的治疗效果。


技术实现要素：

5.基于上述背景技术，本发明所要解决的技术问题在于提供一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物。为了实现本发明的发明目的，拟采用如下技术方案：
6.本发明一方面涉及一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，所述药物组合物含有活性成分酵母硒和他汀类药物。
7.本发明的一个优选实施方式中，所述他汀类药物包括但不限于辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀和瑞舒伐他汀，优选为瑞舒伐他汀。
8.本发明的一个优选实施方式中，酵母硒中硒的含量与他汀类药物的质量比为1：200～500，优选为1：220-400，特别优选为1：240-260，例如1：250。
9.本发明的一个优选实施方式中，所述药物组合物含有或者不含有其它活性成分。
10.在本发明的一个优选实施方式中，所述药物组合物还含有一种或多种药学上或食品学上可接受的辅料。
11.在本发明的一个优选实施方式中，所述药物组合物为固态或液态形式的制剂。固态形式的制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒、胶囊、药丸及栓剂。适当的用于固态形式的制剂的辅料可以是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或者乳糖。片剂、粉剂、药丸及胶囊为适于口服用的固态剂型。液态形式的制剂包括溶液、悬浮液及乳液。
12.在本发明的另一方面，本发明还涉及上述药物组合物在制备治疗和/或预防动粥样硬化的药物中的应用。
13.根据本发明，“预防和/或治疗”的概念表示任一适用于治疗动脉粥样硬化及相关疾病的措施，或者对于这种表现的疾病或所表现出来的症状进行预防性治疗，或者避免这种疾病的复发，例如在结束了治疗时间段之后的复发或对已经发作的疾病的症状进行治疗，或预先介入性的防止或抑制或减少该类疾病或症状的发生。
14.有益效果
15.本发明通过酵母硒和他汀类药物以一定的比例进行组合，能够降低动脉粥样硬化患者血脂水平，降低动脉粥样硬化患者血液中炎性细胞因子水平，因此二者联用产生了良好的协同作用，成为干预动脉粥样硬化潜在的治疗方案，具有良好的实际推广应用之价值。
附图说明
16.图1为病例一治疗前动脉造影照片；
17.图2为病例一治疗后动脉造影照片；
18.图3为病例二治疗前动脉造影照片；
19.图4为病例二治疗后动脉造影照片。
具体实施方式
20.为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
21.如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。
22.实施例1：动物学实验
23.将42只5周齡雄性apoe-/-小鼠随机分成6组，分别给予不同的饲料喂养：(1)对照
组：正常喂食组；(2)模型组：高脂饮食组；(3)酵母硒组：高脂饮食 酵母硒(4μg/kg/d，以硒含量计)组；(4)瑞舒伐他汀组：高脂饮食 瑞舒伐他汀(1mg/kg/d)组；(5)联合给药组1：高脂饮食 酵母硒(2μg/kg/d，以硒含量计) 瑞舒伐他汀(0.5mg/kg/d)组；(6)联合给药组2：高脂饮食 酵母硒(2μg/kg/d，以硒含量计) 瑞舒伐他汀(0.8mg/kg/d)组。饲养于牡丹江医学院动物实验中心，实验期间保证各组小鼠均自由进食、饮水，自然昼夜照明，室内通风良好，相对湿度为40％-70％，室温保持在18-22℃。不同药物组干预16周后，各组小鼠采用眼球取血，装有血液的ep管室温静置30分钟后3000rpm离心10分钟，吸出上层血清，无菌ep管分装后-80℃冰箱保存备用。用血脂测定试剂盒(购买自北京中生北控生物技术有限公司)，检测血清总胆固醇(tc)、甘油三酯(tg)、低密度脂蛋白(ldl-c)、高密度脂蛋白(hdl-c)含量，实验结果见表1。采用酶联免疫试剂盒(购买自北京中生北控生物技术有限公司)检测其中炎症因子hs-cpr、tnf-α、il-6、il-1β水平，实验结果见下表2。
24.表1生化检测结果
[0025][0026]
从表1的结果可知，高脂饲料喂养后，模型组小鼠体重与正常对照组小鼠相比明显增加(p《0.01)，与模型组相比，酵母硒组，瑞舒伐他汀组以及两组联合给药组均有助于降低体重，特别是联合给药组对于体重的影响尤为明显(p＜0.05)。模型对照组(apoe-/-)小鼠tc、tg、hdl-c和ldl-c显著增加，与正常对照组相比有极显著差异(p《0.001)。与模型对照组(apoe-/-)、酵母硒组和瑞舒伐他汀组相比，联合给药组1和联合给药组2显著降低tc、tg和ldl-c水平(p《0.05,p《0.01)，提高hdl-c水平(p《0.05，p《0.01)，说明联合给药有显著地降血脂作用，酵母硒和瑞舒伐他汀对于降低血脂有协同增效的作用。特别是联合给药组1，其降血脂的效果更为明显，说明酵母硒和瑞舒伐他汀的配比对于协同增效作用也有一定的影响。
[0027]
表2炎症因子检测结果
[0028]
组别hs-cpr(μg/ml)tnf-α(pg/ml)il-6(pg/ml)il-1β(pg/ml)对照组0.168
±
0.0247.38
±
1.8923.42
±
16.3413.35
±
3.12模型组0.421
±
0.08138.48
±
11.3293.34
±
40.3934.26
±
9.81酵母硒组0.380
±
0.07625.69
±
10.5849.35
±
15.6726.79
±
5.37
瑞舒伐他汀组0.258
±
0.06822.32
±
11.3440.31
±
18.3623.38
±
4.68联合给药组10.212
±
0.06713.58
±
5.7726.58
±
10.5415.48
±
3.57联合给药组20.225
±
0.07714.35
±
6.2425.36
±
11.2516.34
±
2.31
[0029]
从表2的结果可知，高脂饲料喂养后，模型组小鼠血清中高敏c-反应蛋白(hs-crp)以及炎性因子tnf-α、il-6、il-1β与正常对照组小鼠相比明显增加(p《0.01)，与模型对照组相比，酵母硒组，瑞舒伐他汀组以及两组联合给药组均有助于降低血清中高敏c-反应蛋白(hs-crp)以及炎性因子tnf-α、il-6、il-1β，特别是联合给药组对于血清中高敏c-反应蛋白(hs-crp)以及炎性因子tnf-α、il-6、il-1β的影响尤为明显(p＜0.05)。说明联合给药对动脉粥样硬化炎症反应的改善有明显的协同增效作用。
[0030]
实施例2：部分临床实验
[0031]
病例一：王某，男，61岁，于2022年3月到牡丹江医学院附属红旗医院就诊。患者体重65千克，患有糖尿病性心脏病6年时间，经常伴有胸闷、气短现象，有时出现心绞痛或者心前区不适感，动脉造影可显示前降支中段重度狭窄，如图1所示，长期服用他汀类药物病情均无明显好转，就诊后每日服用酵母硒100μg/kg/d(以硒含量计) 瑞舒伐他汀25mg/kg/d，服药1个疗程后，胸闷、气短现象等症状明显好转，服药2个月后，经动脉造影可显示前降支中段重度狭窄得到明显改善，如图2所示。
[0032]
病例二：朱某，女，53岁，于2022年4月到牡丹江医学院附属红旗医院就诊。患者体重52千克，经常出现胸闷胸痛、心悸不宁、心跳过速等现象，动脉造影可显示右冠中段重度狭窄，如图3所示，长期服用双氯非那胺病情均无明显好转，就诊后每日服用酵母硒100μg/kg/d(以硒含量计) 瑞舒伐他汀25mg/kg/d，服药1个疗程后，闷胸痛、心悸不宁、心跳过速等症状明显减轻，服药2个月后，经动脉造影可显示右冠中段重度狭窄部位得到明显改善，如图4所示。
[0033]
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。