一种克立硼罗的制备方法与流程

1.本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种克立硼罗的制备方法。


背景技术：

2.克立硼罗(crisaborole)，化学名称为4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈，分子式为c
14h10
bno3，分子量为251.05，其结构式如下：
[0003][0004]
是辉瑞于2016年5月收购anacor公司所获得一款非甾体pde4抑制剂。
[0005]
过敏性皮炎是一种常见的复发性慢性皮肤病，患者通常表现为以皮损对称分布、多形损害和瘙痒等为典型症状，基于数量庞大的轻度至中度过敏性皮炎/湿疹患者群体缺少安全有效的局部治疗药物，本领域存在着显著未获满足的巨大医疗需求。而克立硼罗主要用于儿童及成人轻度至中度过敏性皮炎的局部治疗，具有良好的安全性和耐受性，临床应用价值高。
[0006]
cn201811270792中公开了一种克立硼罗的制备方法，邻氰基苯硼酸与浓硝酸发生硝化反应得到2-氰基-4-硝基苯硼酸，再经过两步还原反应得到2-羟甲基-4-硝基苯硼酸，再缩合得到2-羟基甲基-5硝基苯硼酸半酯，接着又还原、重氮化水解得到2-羟基甲基-5-羟基苯硼酸半酯，最后与对氟苯甲腈进行醚化反应得到克立硼罗。该路线合成步骤长，起始物料邻氰基苯硼酸价格贵，需要用到危险的二丁基铝试剂，有硝化、重氮化反应的危险类别反应，且用到钯催化高压氢化，不适合工业化，硝化反应和重氮化反应容易生成很多杂质，特别是基因毒性杂质。
[0007]
wo2018150327中也公开了一种克立硼罗的制备方法，先发生硝化反应上硝基，接着用乙二醇保护了醛基，之后与4-羟基苯腈发生缩合，再还原硝基成氨基、重氮化，硼酸酯偶联，最后水解关环，得到成品。但该方法没有详细举例，从反应来看，用到硝化反应和重氮反应，也不利于放大生产，有很大的操作风险。
[0008]
因此，开发一种工艺简单、安全性高且能得到高品质克立硼罗的方法是有必要的。


技术实现要素：

[0009]
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种克立硼罗的制备方法，其特征在于，化合物b与酸在醇类溶剂下发生环合反应，经后处理得到克立硼罗，
[0010]
[0011]
优选的，所述酸选自浓硫酸、浓盐酸、浓硝酸中的一种，更优选为浓盐酸；优选的，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙二醇中的至少一种。
[0012]
优选的，所述化合物b与酸的摩尔用料比为1:(9.5-12.5)，进一步优选的，所述化合物b与酸的摩尔用料比为1:(10.5-11.5)，更优选的，所述化合物b与酸的摩尔用料比为1:11。
[0013]
优选的，所述反应温度为45～75℃，更优选为55～65℃。
[0014]
优选的，所述后处理过程，具体如下：趁热过滤，滤液降温，析晶，甲醇洗滤饼，滤饼减压干燥，得到克立硼罗粗品，将粗品和乙酸乙酯混合，加热搅拌溶清，开始滴加正庚烷，滴毕，降温，抽滤，滤饼减压干燥，得到克立硼罗。
[0015]
优选的，进一步包括化合物b的合成方法，其特征在于，化合物b由化合物a和双联频哪醇硼酸酯(b2pin2)为原料，乙酸盐为反应试剂，醚类作溶剂，在催化剂的条件下发生反应，反应完成后经后处理得到，
[0016][0017]
优选的，所述乙酸盐选自乙酸钾、乙酸钠和乙酸锌中的一种，更优选为乙酸钾；优选的，所述醚类溶剂选自1,4-二氧六环、乙二醇二乙醚、丙二醇二甲醚、环己醚、苯甲醚中的至少一种。
[0018]
优选的，所述化合物a与b2pin2的摩尔用料比为1：(1.6-2.3)，进一步优选的，所述化合物a与b2pin2的摩尔用料比为1：(1.8-2.1)，更优选的，所述化合物a与b2pin2的摩尔用料比为1：2。
[0019]
优选的，所述乙酸盐的浓度为90％-95％，更优选为92％；优选的，所述化合物a与乙酸盐的摩尔用料比为1：(3.5-4.7)，进一步优选的，所述化合物a与乙酸盐的摩尔用料比为1：(3.8-4.3)，更优选的，所述化合物a与乙酸盐的摩尔用料比为1：4。
[0020]
优选的，所述催化剂为pdcl2(dppf)，进一步优选的，所述化合物a与pdcl2(dppf)的摩尔用料比为1：(0.05-0.07)，更优选的，所述化合物a与pdcl2(dppf)的摩尔用料比为1：0.06。
[0021]
优选的，所述反应温度为105～115℃；优选的，所述后处理过程，具体如下：冷却降温，加水搅拌，抽滤，无水乙醇洗涤，减压干燥，得到化合物b。
[0022]
进一步的，本发明提供一种克立硼罗的检测方法：
[0023]
用十八烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱；以0.4％磷酸水溶液-甲醇为流动相按下表进行梯度洗脱：
[0024][0025]
检测波长为236nm，流速为0.8ml/min，柱温35℃，进样量5μl，稀释剂为乙腈。按照以上提供的hplc检测方法，可以检测到克立硼罗的含量。
[0026]
利用本发明的技术方案具有如下有益效果：
[0027]
本发明提供了一种克立硼罗的制备方法，与现有技术相比，本发明的技术方案工艺简单、可操作性强、所需成本低，整个反应过程避免了有毒物质的生成，安全性极高，此外，整个反应杂质生成也很少，所得产物收率高、纯度高，收率可达95％，纯度可达99.97％，非常适合产业化。
附图说明
[0028]
图1为实施例1中所述方法制备得到克立硼罗的hplc分析图谱。
具体实施方式
[0029]
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步说明，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0030]
实施例1：克立硼罗的制备
[0031]
反应瓶中加入80g化合物a、117.4g双联频哪醇硼酸酯、90.7g乙酸钾和1600ml 1,4-二氧六环。氮气置换，氮气保护下加入10g pdcl2(dppf)。加热升温至110℃，反应4h，取样检测。反应毕，冷却降温至25
±
5℃，加入200ml水搅拌30min，抽滤，无水乙醇洗，减压干燥，得化合物b。反应瓶中加入60.0g化合物b和600ml甲醇，搅拌分散。加入61.2g浓盐酸，60℃保温反应4h，原料反应完全，趁热过滤，滤液降温至0～10℃，析晶2～4h，甲醇洗滤饼，滤饼50℃减压干燥，得到克立硼罗粗品。反应瓶中加入克立硼罗粗品和50ml乙酸乙酯，加热至70～75℃搅拌溶清。开始滴加100ml正庚烷，滴毕，降温至10～30℃，继续保温2h，抽滤，滤饼80℃减压干燥，得到克立硼罗成品，收率为95％，经hplc检测，纯度为99.97％。hplc积分数据如下表1所示：
[0032]
表1
[0033]
保留时间(min)峰面积峰面积百分比(％)峰宽(min)峰高4.5300.643960.0040.830.0611.80315794.0192699.9654.59873.1216.6084.120170.0260.740.2334.8210.840970.0050.760.06
[0034]
实施例2：克立硼罗的制备
[0035]
反应瓶中加入80g化合物a、105.6g双联频哪醇硼酸酯、90.7g乙酸钾和1600ml 1,4-二氧六环。氮气置换，氮气保护下加入10g pdcl2(dppf)。加热升温至108℃，反应4h，取样检测。反应毕，冷却降温至25
±
5℃，加入200ml水搅拌30min，抽滤，无水乙醇洗，减压干燥，得化合物b。反应瓶中加入60.0g化合物b和600ml甲醇，搅拌分散。加入61.2g浓盐酸，60℃保温反应4h，原料反应完全，趁热过滤，滤液降温至0～10℃，析晶2～4h，甲醇洗滤饼，滤饼50℃减压干燥，得到克立硼罗粗品。反应瓶中加入克立硼罗粗品和50ml乙酸乙酯，加热至70～75℃搅拌溶清。开始滴加100ml正庚烷，滴毕，降温至10～30℃，继续保温2h，抽滤，滤饼80℃减压干燥，得到克立硼罗成品，收率为94.3％，经hplc检测，纯度为99.5％。
[0036]
实施例3：克立硼罗的制备
[0037]
反应瓶中加入80g化合物a、117.4g双联频哪醇硼酸酯、97.5g乙酸钾和1600ml乙二醇二乙醚。氮气置换，氮气保护下加入8.5g pdcl2(dppf)。加热升温至110℃，反应3.6h，取样检测。反应毕，冷却降温至25
±
5℃，加入200ml水搅拌30min，抽滤，无水乙醇洗，减压干燥，得化合物b。反应瓶中加入60.0g化合物b和600ml甲醇，搅拌分散。加入61.2g浓盐酸，60℃保温反应4h，原料反应完全，趁热过滤，滤液降温至0～10℃，析晶2～4h，甲醇洗滤饼，滤饼50℃减压干燥，得到克立硼罗粗品。反应瓶中加入克立硼罗粗品和50ml乙酸乙酯，加热至70～75℃搅拌溶清。开始滴加100ml正庚烷，滴毕，降温至10～30℃，继续保温2h，抽滤，滤饼80℃减压干燥，得到克立硼罗成品，收率为90％，经hplc检测，纯度为99.3％。
[0038]
实施例4：克立硼罗的制备
[0039]
反应瓶中加入80g化合物a、117.4g双联频哪醇硼酸酯、90.7g乙酸钾和1600ml乙二醇二乙醚。氮气置换，氮气保护下加入10g pdcl2(dppf)。加热升温至110℃，反应4h，取样检测。反应毕，冷却降温至25
±
5℃，加入200ml水搅拌30min，抽滤，无水乙醇洗，减压干燥，得化合物b。反应瓶中加入60.0g化合物b和600ml甲醇，搅拌分散。加入58.4g浓盐酸，55℃保温反应4.2h，原料反应完全，趁热过滤，滤液降温至0～10℃，析晶2～4h，甲醇洗滤饼，滤饼50℃减压干燥，得到克立硼罗粗品。反应瓶中加入克立硼罗粗品和50ml乙酸乙酯，加热至70～75℃搅拌溶清。开始滴加100ml正庚烷，滴毕，降温至10～30℃，继续保温2h，抽滤，滤饼80℃减压干燥，得到克立硼罗成品，收率为89.8％，经hplc检测，纯度为99.5％。
[0040]
实施例5：克立硼罗的制备
[0041]
反应瓶中加入80g化合物a、117.4g双联频哪醇硼酸酯、86.2g乙酸钾和1600ml乙二醇二乙醚。氮气置换，氮气保护下加入11.8g pdcl2(dppf)。加热升温至110℃，反应4h，取样检测。反应毕，冷却降温至25
±
5℃，加入200ml水搅拌30min，抽滤，无水乙醇洗，减压干燥，得化合物b。反应瓶中加入60.0g化合物b和600ml甲醇，搅拌分散。加入69.5g浓盐酸，60℃保温反应4h，原料反应完全，趁热过滤，滤液降温至0～10℃，析晶2～4h，甲醇洗滤饼，滤饼50℃减压干燥，得到克立硼罗粗品。反应瓶中加入克立硼罗粗品和50ml乙酸乙酯，加热至70～75℃搅拌溶清。开始滴加100ml正庚烷，滴毕，降温至10～30℃，继续保温2h，抽滤，滤饼80℃减压干燥，得到克立硼罗成品，收率为88.2％，经hplc检测，纯度为99.4％。
[0042]
实施例6：克立硼罗的制备
[0043]
反应瓶中加入80g化合物a、129.1g双联频哪醇硼酸酯、90.7g乙酸钾和1600ml环己醚。氮气置换，氮气保护下加入10g pdcl2(dppf)。加热升温至110℃，反应4h，取样检测。反
应毕，冷却降温至25
±
5℃，加入200ml水搅拌30min，抽滤，无水乙醇洗，减压干燥，得化合物b。反应瓶中加入60.0g化合物b和600ml甲醇，搅拌分散。加入61.2g浓盐酸，65℃保温反应3.8h，原料反应完全，趁热过滤，滤液降温至0～10℃，析晶2～4h，甲醇洗滤饼，滤饼50℃减压干燥，得到克立硼罗粗品。反应瓶中加入克立硼罗粗品和50ml乙酸乙酯，加热至70～75℃搅拌溶清。开始滴加100ml正庚烷，滴毕，降温至10～30℃，继续保温2h，抽滤，滤饼80℃减压干燥，得到克立硼罗成品，收率为94.7％，经hplc检测，纯度为99.5％。
[0044]
实施例7：克立硼罗的制备
[0045]
反应瓶中加入80g化合物a、117.4g双联频哪醇硼酸酯、90.7g乙酸钾和1600ml dmf。氮气置换，氮气保护下加入10g pdcl2(dppf)。加热升温至110℃，反应4h，取样检测。反应毕，冷却降温至25
±
5℃，加入200ml水搅拌30min，抽滤，无水乙醇洗，减压干燥，得化合物b。反应瓶中加入60.0g化合物b和600ml甲醇，搅拌分散。加入61.2g浓盐酸，60℃保温反应4h，原料反应完全，趁热过滤，滤液降温至0～10℃，析晶2～4h，甲醇洗滤饼，滤饼50℃减压干燥，得到克立硼罗粗品。反应瓶中加入克立硼罗粗品和50ml乙酸乙酯，加热至70～75℃搅拌溶清。开始滴加100ml正庚烷，滴毕，降温至10～30℃，继续保温2h，抽滤，滤饼80℃减压干燥，得到克立硼罗成品，收率为73％，经hplc检测，纯度为95.3％。
[0046]
实施例8：克立硼罗的制备
[0047]
反应瓶中加入80g化合物a、117.4g双联频哪醇硼酸酯、90.7g乙酸钾和1600ml 1,4-二氧六环。氮气置换，氮气保护下加入10g pdcl2(dppf)。加热升温至110℃，反应4h，取样检测。反应毕，冷却降温至25
±
5℃，加入200ml水搅拌30min，抽滤，无水乙醇洗，减压干燥，得化合物b。反应瓶中加入60.0g化合物b和600ml四氢呋喃，搅拌分散。加入61.2g浓盐酸，60℃保温反应4h，原料反应完全，趁热过滤，滤液降温至0～10℃，析晶2～4h，甲醇洗滤饼，滤饼50℃减压干燥，得到克立硼罗粗品。反应瓶中加入克立硼罗粗品和50ml乙酸乙酯，加热至70～75℃搅拌溶清。开始滴加100ml正庚烷，滴毕，降温至10～30℃，继续保温2h，抽滤，滤饼80℃减压干燥，得到克立硼罗成品，收率为84％，经hplc检测，纯度为92.6％。
[0048]
实施例9：克立硼罗的制备
[0049]
反应瓶中加入80g化合物a、117.4g双联频哪醇硼酸酯、90.7g乙酸钾和1600ml dmf。氮气置换，氮气保护下加入10g pdcl2(dppf)。加热升温至110℃，反应4h，取样检测。反应毕，冷却降温至25
±
5℃，加入200ml水搅拌30min，抽滤，无水乙醇洗，减压干燥，得化合物b。反应瓶中加入60.0g化合物b和600ml四氢呋喃，搅拌分散。加入61.2g浓盐酸，60℃保温反应4h，原料反应完全，趁热过滤，滤液降温至0～10℃，析晶2～4h，甲醇洗滤饼，滤饼50℃减压干燥，得到克立硼罗粗品。反应瓶中加入克立硼罗粗品和50ml乙酸乙酯，加热至70～75℃搅拌溶清。开始滴加100ml正庚烷，滴毕，降温至10～30℃，继续保温2h，抽滤，滤饼80℃减压干燥，得到克立硼罗成品，收率为57％，经hplc检测，纯度为89.9％。
[0050]
实施例10：克立硼罗的制备
[0051]
反应瓶中加入80g化合物a、117.4g双联频哪醇硼酸酯、90.7g乙酸钾和1600ml环己醚。氮气置换，氮气保护下加入10g pdcl2(dppf)。加热升温至110℃，反应4h，取样检测。反应毕，冷却降温至25
±
5℃，加入200ml水搅拌30min，抽滤，无水乙醇洗，减压干燥，得化合物b。反应瓶中加入60.0g化合物b和600ml甲醇，搅拌分散。加入61.2g浓盐酸，60℃保温反应4h，原料反应完全，趁热过滤，滤液降温至0～10℃，析晶2～4h，甲醇洗滤饼，滤饼50℃减压
干燥，得到克立硼罗粗品。反应瓶中加入克立硼罗粗品和50ml乙酸乙酯，加热至70～75℃搅拌溶清。开始滴加100ml正庚烷，滴毕，降温至10～30℃，继续保温2h，抽滤，滤饼80℃减压干燥，得到克立硼罗成品，收率为90％，经hplc检测，纯度为99.2％。
[0052]
实施例11：克立硼罗的制备
[0053]
反应瓶中加入80g化合物a、117.4g双联频哪醇硼酸酯、90.7g乙酸钾和1600ml 1,4-二氧六环。氮气置换，氮气保护下加入10g pdcl2(dppf)。加热升温至110℃，反应4h，取样检测。反应毕，冷却降温至25
±
5℃，加入200ml水搅拌30min，抽滤，无水乙醇洗，减压干燥，得化合物b。反应瓶中加入60.0g化合物b和600ml异丙醇，搅拌分散。加入61.2g浓盐酸，60℃保温反应4h，原料反应完全，趁热过滤，滤液降温至0～10℃，析晶2～4h，甲醇洗滤饼，滤饼50℃减压干燥，得到克立硼罗粗品。反应瓶中加入克立硼罗粗品和50ml乙酸乙酯，加热至70～75℃搅拌溶清。开始滴加100ml正庚烷，滴毕，降温至10～30℃，继续保温2h，抽滤，滤饼80℃减压干燥，得到克立硼罗成品，收率为93％，经hplc检测，纯度为98.9％。
[0054]
实施例12：克立硼罗的制备
[0055]
反应瓶中加入80g化合物a、117.4g双联频哪醇硼酸酯、75.8g乙酸钠和1600ml 1,4-二氧六环。氮气置换，氮气保护下加入10g pdcl2(dppf)。加热升温至110℃，反应4h，取样检测。反应毕，冷却降温至25
±
5℃，加入200ml水搅拌30min，抽滤，无水乙醇洗，减压干燥，得化合物b。反应瓶中加入60.0g化合物b和600ml甲醇，搅拌分散。加入61.2g浓盐酸，60℃保温反应4h，原料反应完全，趁热过滤，滤液降温至0～10℃，析晶2～4h，甲醇洗滤饼，滤饼50℃减压干燥，得到克立硼罗粗品。反应瓶中加入克立硼罗粗品和50ml乙酸乙酯，加热至70～75℃搅拌溶清。开始滴加100ml正庚烷，滴毕，降温至10～30℃，继续保温2h，抽滤，滤饼80℃减压干燥，得到克立硼罗成品，收率为94.4％，经hplc检测，纯度为98.7％。
[0056]
实施例13：克立硼罗的制备
[0057]
反应瓶中加入80g化合物a、117.4g双联频哪醇硼酸酯、90.7g乙酸钾和1600ml 1,4-二氧六环。氮气置换，氮气保护下加入10g pdcl2(dppf)。加热升温至110℃，反应4h，取样检测。反应毕，冷却降温至25
±
5℃，加入200ml水搅拌30min，抽滤，无水乙醇洗，减压干燥，得化合物b。反应瓶中加入60.0g化合物b和600ml甲醇，搅拌分散。加入164.6g浓硫酸，60℃保温反应4h，原料反应完全，趁热过滤，滤液降温至0～10℃，析晶2～4h，甲醇洗滤饼，滤饼50℃减压干燥，得到克立硼罗粗品。反应瓶中加入克立硼罗粗品和50ml乙酸乙酯，加热至70～75℃搅拌溶清。开始滴加100ml正庚烷，滴毕，降温至10～30℃，继续保温2h，抽滤，滤饼80℃减压干燥，得到克立硼罗成品，收率为90.8％，经hplc检测，纯度为98.4％。